BR112020013460A2 - composições compreendendo nanopartículas à base de lipídeo para tratar diabetes mellitus - Google Patents

composições compreendendo nanopartículas à base de lipídeo para tratar diabetes mellitus Download PDF

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Abstract

A invenção apresenta métodos de tratamento de um indivíduo que tem diabetes mellitus. A invenção apresenta adicionalmente métodos de aumento do volume de distribuição de insulina em um indivíduo.

Description

“COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO NANOPARTÍCULAS À BASE DE LIPÍDEO PARA TRATAR DIABETES MELLITUS” REFERÊNCIA REMISSIVA AOS PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS
[001]Este pedido reivindica a prioridade de acordo com 35 U.S.C. §119(e) sobre o Pedido de Patente US nº 62/614.109 depositado em 5 de janeiro de 2018, que está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002]Nanopartículas fosfolipídicas de diâmetro inferior a cerca de 100 nm são frequentemente usadas como carreadores para aprimorar a entrega in vivo de ingredientes farmacêuticos ativos (APIs), como peptídeos e aminas biogênicas. O pequeno tamanho de partícula das nanopartículas permite atravessar facilmente as barreiras da membrana. Além disso, as nanopartículas podem fornecer entrega rápida e específica de APIs para os receptores desejados da superfície celular, resultando em ação farmacológica aprimorada e necessidade de doses mais baixas de API. A entrega direcionada de API também leva a uma menor toxicidade, devido à entrega reduzida da API a tecidos indesejados no corpo.
[003]Um exemplo de tais nanopartículas é a vesícula de entrega hepática (HDV), que compreende um componente de direcionamento de hepatócitos e entrega APIs aos receptores de hepatócitos. Em contrapartida, nanopartículas sem componentes direcionados a hepatócitos geralmente se acumulam em macrófagos hepáticos chamados células de Kupffer, juntamente com outras células de macrófagos no corpo.
[004]O diabetes mellitus, abrangendo as formas Tipo 1 e Tipo 2, é um distúrbio que afeta um grande número de pessoas em todo o mundo. O tratamento do diabetes mellitus compreende a normalização dos níveis de glicose sanguínea no indivíduo e isso pode exigir várias injeções diárias de um produto à base de insulina.
Apesar da presença de vários produtos à base de insulina no mercado, ainda há necessidade de formulações contendo insulina inovadoras que controlem os níveis de glicose sanguínea no indivíduo durante um longo período de tempo.
[005]Determinados medicamentos aprovados para tratamento de diabetes mellitus que exige insulina compreendem um análogo de insulina que será administrado de forma subcutânea, geralmente como uma formulação de liberação temporizada. Devido à abundância de receptores de insulina nos tecidos adiposo e muscular periféricos, tal administração libera o análogo da insulina nos tecidos periféricos, mas geralmente não no fígado. Em um aspecto, o tratamento adequado para diabetes mellitus que exige insulina requer uma formulação à base de insulina na qual uma porção da insulina dosada é liberada nos tecidos periféricos ao longo do dia e outra porção da insulina dosada é direcionada para entrega no fígado. Essa necessidade também se estende a outros agentes terapêuticos para os quais a entrega direcionada no fígado tem propriedades terapêuticas e/ou farmacológicas vantajosas.
[006]Dessa forma, há uma necessidade não satisfeita na técnica de composições e métodos para administrar insulina a um indivíduo, de modo que a insulina seja entregue aos tecidos periféricos, bem como ao fígado do indivíduo. Tais composições e métodos podem ser usados para gerenciar os níveis de glicose no sangue em pacientes diabéticos Tipo 1 e Tipo 2. A presente invenção satisfaz essa necessidade.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007]A presente invenção apresenta um método de tratamento de um indivíduo que tem diabetes mellitus. A presente invenção apresenta adicionalmente um método de aumento do volume de distribuição de uma insulina administrada a um indivíduo. A presente invenção apresenta adicionalmente um método de aumento ou aprimoramento do controle glicêmico em um indivíduo ao qual está sendo administrada uma insulina. A presente invenção apresenta adicionalmente um método de aumento ou aprimoramento do controle de glicose basal em um indivíduo ao qual está sendo administrada uma insulina. A presente invenção apresenta adicionalmente um método de aumento ou aprimoramento do controle de glicose basal em um indivíduo ao qual está sendo administrada uma insulina.
[008]Em determinadas modalidades, o método compreende administrar ao indivíduo uma composição que compreende uma nanopartícula à base de lipídeo, em que a insulina é dispersa dentro da nanopartícula.
[009]Em determinadas modalidades, o método compreende administrar de maneira contínua ao indivíduo uma composição que compreende uma nanopartícula à base de lipídeo, em que a insulina é dispersa dentro da nanopartícula.
[010]Em determinadas modalidades, a quantidade da insulina na composição é menor que a quantidade de insulina livre que poderia ser administrada para tratar a diabetes mellitus no indivíduo.
[011]Em determinadas modalidades, a administração da composição resulta no sangue aproximadamente equivalente ou melhor, conforme proporcionado pela quantidade de insulina livre que poderia ser administrada para tratar o diabetes mellitus no indivíduo.
[012]Em determinadas modalidades, a administração da composição não causa hipoglicemia significativa no indivíduo.
[013]Em determinadas modalidades, a nanopartícula é encerrada por uma membrana lipídica bipolar que compreende colesterol, fosfato de dicetila, um lipídeo anfipático e uma molécula de ligação ao receptor de hepatócitos.
[014]Em determinadas modalidades, o lipídeo anfipático compreende pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em 1,2-diestearoil-sn-glicero-3- fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicerol-[3-fosfo-rac-(1-glicerol)], 1,2-distearoil-sn- glicero-3-fosfoetanolamina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinil), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfato, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2- distearoil-sn-glicero-3-fosfato, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato, e 1,2-dipalmitoil- sn-glicero-3-fosfocolina.
[015]Em determinadas modalidades, a pelo menos uma molécula de ligação de receptor de hepatócitos se estende para fora da nanopartícula.
[016]Em determinadas modalidades, o tamanho da nanopartícula varia de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm.
[017]Em determinadas modalidades, a quantidade da insulina na composição não causa hiperinsulinemia iatrogênica significativa no indivíduo.
[018]Em determinadas modalidades, a quantidade de insulina livre que poderia ser administrada para tratar a diabetes mellitus no indivíduo causa hiperinsulinemia iatrogênica significativa no indivíduo.
[019]Em determinadas modalidades, a insulina compreende insulina em bolus.
[020]Em determinadas modalidades, ao indivíduo é adicionalmente administrada uma insulina basal.
[021]Em determinadas modalidades, a insulina basal é formulada em uma composição que compreende uma nanopartícula à base de lipídeo da invenção.
[022]Em determinadas modalidades, a composição é administrada continuamente ao indivíduo durante um período de pelo menos 24 horas.
[023]Em determinadas modalidades, a composição é administrada continuamente ao indivíduo usando uma bomba, ou equipamento de entrega equivalente.
[024]Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 10%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 9,9%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 9,8%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 9,7%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 9,6%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina
A1c igual ou maior que cerca de 9,5%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 9,4%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 9,3%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 9,2%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 9,1%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina
A1c igual ou maior que cerca de 9,0%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 8,9%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 8,8%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 8,7%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 8,6%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina
A1c igual ou maior que cerca de 8,5%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 8,4%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 8,3%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 8,2%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 8,1%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina
A1c igual ou maior que cerca de 8,0%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 7,9%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 7,8%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 7,7%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 7,6%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina
A1c igual ou maior que cerca de 7,5%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 7,4%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 7,3%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 7,2%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 7,1%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 7,0%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 6,9%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 6,8%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 6,7%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que cerca de 6,6%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1C igual ou maior que cerca de 6,5%.
[025]Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 10%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 9,9%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 9,8%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 9,7%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 9,6%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 9,5%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 9,4%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 9,3%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 9,2%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 9,1%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 9,0%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 8,9%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 8,8%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 8,7%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 8,6%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 8,5%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 8,4%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 8,3%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 8,2%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 8,1%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 8,0%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 7,9%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 7,8%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 7,7%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 7,6%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 7,5%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 7,4%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 7,3%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 7,2%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 7,1%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 7,0%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 6,9%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 6,8%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 6,7%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou menor que cerca de 6,6%. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1C igual ou maior que cerca de 6,5%.
[026]Em determinadas modalidades, a membrana compreende adicionalmente pelo menos um agente selecionado dentre o grupo que consiste em um estabilizante e estearoil lisofosfatidilcolina. Em determinadas modalidades, o estabilizante é selecionado dentre o grupo que consiste em m-cresol, álcool benzílico, metil 4-hidroxibenzoato, tiomersal e hidroxitolueno butilado (2,6-di-terc- butil-4-metilfenol). Em determinadas modalidades, o estabilizante varia de cerca de 10% a cerca de 25 % (p/p) na membrana. Em determinadas modalidades, a estearoil lisofosfatidilcolina varia de cerca de 5% a cerca de 30% (p/p) na membrana.
[027]Em determinadas modalidades, a insulina está covalentemente ligada à nanopartícula.
[028]Em determinadas modalidades, a insulina não está covalentemente ligada à nanopartícula.
[029]Em determinadas modalidades, a insulina é suspensa em uma solução aquosa que compreende uma insulina dissolvida livre que não é dispersa dentro da nanopartícula.
[030]Em determinadas modalidades, a insulina dispersa em nanopartícula é selecionada dentre o grupo que consiste em insulina lispro, insulina asparte, insulina regular, insulina glargina, insulina zinco, suspensão prolongada de insulina zinco humana, insulina isofana, insulina regular tamponada humana, insulina glulisina, insulina regular humana recombinante, insulina isofana humana recombinante e quaisquer combinações das mesmas.
[031]Em determinadas modalidades, a insulina dissolvida livre é selecionada dentre o grupo que consiste em insulina lispro, insulina asparte, insulina regular, insulina glargina, insulina zinco, suspensão prolongada de insulina zinco humana, insulina isofana, insulina regular tamponada humana, insulina glulisina, insulina regular humana recombinante, insulina isofana humana recombinante e quaisquer combinações das mesmas.
[032]Em determinadas modalidades, o lipídio anfipático compreende pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em 1,2-diestearoil-sn-glicero-3- fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-[fosfo- rac-(1-glicerol)], 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina e 1,2-dipalmitoil-sn- glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinila).
[033]Em determinadas modalidades, a molécula de ligação ao receptor de hepatócitos compreende biotina. Em determinadas modalidades, a molécula de ligação ao receptor de hepatócitos contendo biotina compreende pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em N-hidroxisuccinimida (NHS) biotina; sulfo-NHS-biotina; biotina de cadeia longa de N-hidroxissuccinimida; Biotina de cadeia longa de sulfo-N-hidroxisuccinimida; D-biotina; biocitina; sulfo-N- hidroxisuccinimida-S-S-biotina; biotina-BMCC; biotina-HPDP; iodoacetil-LC-biotina; biotina-hidrazida; biotina-LC-hidrazida; biocitina hidrazida; biotina cadaverina; carboxibiotina; fotobiotina; trifluoroacetato de ρ-aminobenzoil biocitina; ρ- diazobenzoil biocitina; biotina DHPE (2,3-diacetoxipropil 2-(5-((3aS,6aR)-2-
oxoexaidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido)fosfato de etila); biotina-X- DHPE (2,3-diacetoxipropil 2-(6-(5-((3aS,6aR)-2-oxoexaidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol- 4-il)pentanamido)hexanamido) fosfato de etila); ácido 12- ((biotinil)amino)dodecanoico; succinimidil éster do ácido 12- ((biotinil)amino)dodecanoico; homocisteína de S-biotinila; biocitina-X; biocitina x- hidrazida; biotinetilenodiamina; biotina-XL; biotina-X-etilenodiamina; biotina-XX hidrazida; biotina-XX-SE; biotina-XX, SSE; biotina-X-cadaverina; α-(t-BOC)biocitina; N-(biotinil)-N’-(iodoacetil) etilenodiamina; DNP-X-biocitina-X-SE; biotina-X-hidrazida; cloridrato de norbiotinamina; 3-(N-maleimidilpropionil)biocitina; ARP; biotina-l- sulfóxido; éster metílico de biotina; biotina-maleimida; biotina-poli(etilenoglicol) amina; (+) biotina 4-sal de sódio do ácido amidobenzoico; Biotina 2-N-acetilamino-2- desoxi-β-D-glucopiranosídeo; Biotina-α-D-N-acetilneuraminida; Biotina-α-L- fucosídeo; Biotina lacto-N-biosídeo; Biotina–trissacarídeo de Lewis-A; Biotina– tetrassacarídeo de Lewis-Y; Biotina-α-D-mannopiranosídeo; e biotina 6-O-fosfo-α-D- manopiranosídeo. Em determinadas modalidades, a molécula de ligação ao receptor de hepatócitos contendo biotina compreende pelo menos um grupo selecionado dentre o grupo que consiste em biotina DHPE e biotina-X-DHPE.
[034]Em determinadas modalidades, a composição compreende adicionalmente ftalato acetato de celulose, que é pelo menos parcialmente ligado ao agente terapêutico disperso dentro da nanopartícula.
[035]Em determinadas modalidades, a composição compreende adicionalmente pelo menos uma molécula orgânica carregada ligada ao agente terapêutico disperso dentro da nanopartícula, em que a molécula orgânica carregada é pelo menos uma selecionada dentre o grupo que consiste em protaminas, polilisina, poli (arg-pro-thr)n em uma razão molar de 1:1:1, poli (DL-Ala-poli-L-lys)n em uma razão molar de 6:1, histonas, polímeros de açúcar que compreendem um grupo amino primário, polinucleotídeos com grupos amino primários, proteínas que compreendem resíduos de aminoácidos com grupos funcionais de carboxila (COO −)
ou sulfidral (S−) e polímeros ácidos.
[036]Em determinadas modalidades, o colesterol varia de cerca de 5% a cerca de 25% (p/p) na membrana. Em determinadas modalidades, o fosfato de dicetila varia de cerca de 10% a cerca de 25% (p/p) na membrana. Em determinadas modalidades, o DSPC varia de cerca de 40% a cerca de 75% (p/p) na membrana.
Em determinadas modalidades, a molécula de ligação ao receptor de hepatócitos varia de cerca de 0,5% a cerca de 10% (p/p) na membrana. Em determinadas modalidades, a quantidade da estearoil lisofosfatidilcolina na membrana é cerca de 5% a 30% (p/p) da quantidade de DSPC na membrana.
[037]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, m-cresol, e pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em biotina DHPE e biotina-X-DHPE.
[038]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, m-cresol, e pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em biotina DHPE e biotina-X-DHPE.
[039]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, e pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em biotina DHPE e biotina-X-DHPE.
[040]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, m-cresol e biotina DHPE em uma razão em % (p/p) de cerca de 9,4 : 18,1 : 56,8 : 14,1 : 0,0 : 1,5.
[041]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, m-cresol e biotina DHPE em uma razão em % (p/p) de cerca de 7,7 : 15,0 : 58,6 : 0,0 : 17,4 : 1,3.
[042]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, m-cresol e biotina DHPE em uma razão em % (p/p) de cerca de 8,4 : 16,2 : 47,5 : 7,6 : 19,0 : 1,3.
[043]Em determinadas modalidades, o indivíduo tem diabetes mellitus.
[044]Em determinadas modalidades, o indivíduo tem diabetes Tipo 1 ou diabetes Tipo 2.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[045]Com os propósitos de ilustração da invenção, são mostradas nos desenhos determinadas modalidades da invenção. Entretanto, a invenção não se limita às disposições e instrumentalidades precisas das modalidades mostradas nos desenhos.
[046]As Figuras 1A-1F ilustram as alterações em hipoglicemia, A1c, e insulina pela linha de base A1c. Os valores-p indicam a significância de diferenças entre grupos no ponto de extremidade.
[047]As Figuras 2A-2C ilustram os resultados do estudo de bomba de insulina descrito no Exemplo 2. A Figura 2A ilustra a média diária de valores de glicose (valores absolutos ao longo de duas semanas). A Figura 2B ilustra a alteração absoluta em duas semanas na glicose média noturna (mg/dl). A Figura 2C ilustra as alterações no teste de tolerância à refeição mista a partir da glicemia basal.
[048]As Figuras 3A-3C ilustram os resultados do estudo descrito no Exemplo
3. A Figura 3A ilustra o tempo em intervalos pelo monitoramento contínuo da glicose (CGM), em termos de % de alteração média da semana 1 às semanas 6-7. A Figura 3B ilustra o efeito de HDV lispro sobre a hipoglicemia, em termos de % de alteração média em glicose AUC abaixo de 70 mg/dl e 54 mg/dl. A Figura 3C ilustra diferenças nos valores médios de glicose sanguínea durante as semanas 6-7.
[049]A Figura 4 compreende um gráfico que ilustra os resultados de um estudo de seis semanas em cães com deficiência de insulina, em que a glicemia diária média foi medida. Este gráfico mostra uma redução na glicemia diária média nos cães. Um estudo também mostrou uma redução significativa na hipoglicemia nos cães.
[050]A Figura 5 compreende um gráfico que ilustra os resultados de um estudo T1D humano em 20 indivíduos humanos. Este estudo randomizado, duplo-
cego foi realizado durante duas semanas, em que metade dos indivíduos recebeu tratamento padrão com insulina e o restante recebeu tratamento padrão mais insulina HDV nas refeições. O tratamento com HDV resultou em uma redução significativa na glicemia diária média.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[051]A invenção refere-se em parte à descoberta inesperada que a administração de insulina dispersa dentro de determinadas nanopartículas à base de lipídeo permite um aumento (ou aprimoramento) no volume de distribuição da insulina. A invenção refere-se adicionalmente em parte na descoberta inesperada que a dose de administração de insulina dispersa dentro de determinadas nanopartículas à base de lipídeo deve ser ajustada para tratar a diabetes mellitus sem causar hipoglicemia no indivíduo.
[052]Em determinadas modalidades, o uso da insulina HDV potencializa o efeito sobre a insulina no indivíduo, permitindo o uso de quantidades menores de insulina e, dessa forma, evitando a hiperinsulinemia iatrogênica e/ou a hipoglicemia no indivíduo.
[053]Em determinadas modalidades, o uso da insulina HDV permite o uso de quantidades menores de insulina e, dessa forma, reduz ou elimina os efeitos colaterais associados à hiperinsulinemia (que podem ser derivados do uso de grandes quantidades de insulina), como, porém sem limitação, hipoglicemia, risco aumentado de síndrome do ovário policístico (PCOS), aumento da síntese de VLDL (hipertrigliceridemia), hipertensão (a insulina aumenta a retenção de sódio pelos túbulos renais), doença arterial coronariana (o aumento da insulina danifica as células endoteliais), aumento do risco de doença cardiovascular e/ou ganho de peso e letargia.
[054]Sem se ater a qualquer teoria, o tratamento padrão de um paciente diabético envolve uma razão de 50:50 de insulina em bolus administrada e insulina basal. O uso do HDV pelo menos na insulina em bolus permite uma razão de insulina mais próxima dos níveis fisiológicos (como, por exemplo, usando quantidades de insulina basal mais baixas).
[055]Em determinadas modalidades, as nanopartículas úteis dentro da invenção são descritas nos Pedidos de patente U.S. Nos US20110135725 e US20090087479 e na Publicação de Pedido de patente PCT Nº WO 2018/169954, todas quais estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade. Em determinadas modalidades, as propriedades de agregação reduzidas ou mínimas da nanopartícula da invenção aprimoram sua estabilidade e capacidade de desenvolvimento farmacêutico em comparação com nanopartículas da técnica anterior.
[056]Em determinadas modalidades, a nanopartícula à base de lipídeo da invenção é definida e/ou encerrada por uma membrana lipídica bipolar. Em outras modalidades, a nanopartícula da invenção compreende um composto de direcionamento de hepatócitos, que ajuda a entregar o agente terapêutico (como, porém sem limitação, insulina) associado e/ou disperso dentro da nanopartícula a um hepatócito. Em ainda outras modalidades, a nanopartícula da invenção faz parte de uma composição que compreende adicionalmente um agente terapêutico “livre”, que não está associado e/ou disperso dentro da nanopartícula. A nanopartícula, e quaisquer composições que compreendem a mesma, podem ser administradas por quaisquer vias compatíveis e/ou viáveis, como, porém sem limitação, por injeção (como, por exemplo, por via subcutânea e/ou transdérmica), por via inalatória, bucal e/ou oral, de modo a tratar um indivíduo que se beneficia da administração do agente terapêutico associado e/ou disperso dentro da nanopartícula e/ou do agente terapêutico “livre”, que não está associado a e/ou disperso dentro da nanopartícula.
[057]Os lipossomas geralmente compreendem materiais fosfolipídicos anfipáticos que formam membranas bicamadas que definem e/ou encerram os lipossomos. Os mesmos podem ter uma única membrana (unilamelar) ou múltiplas bicamadas com aparência microscópica similar à cebola. Os lipossomas podem ser bastante grandes, medindo vários mícrons de diâmetro. Os lipossomas geralmente têm um formato esférico (ou quase esférico), em que a superfície intacta não tem bordas “abertas” disponíveis e, portanto, não pode interagir com outro(s) lipossoma(s) de borda “aberta” disponível(is) para sofrer agregação de partículas.
[058]Em contrapartida, as nanopartículas fosfolipídicas com diâmetros iguais ou inferiores a cerca de 200 nm têm uma capacidade restrita de dobrar-se em uma configuração esférica, que deve, em princípio, ser sua estrutura termodinamicamente estável. Como resultado, essas nanopartículas de baixo diâmetro não formam uma partícula perfeitamente esférica, mas uma lâmina quase plana. Sem se ater a qualquer teoria, essas lâminas quase planas podem ser descritas como "nanodiscos" ou "nanodisquetes" ou "nanoFrisbees" ou "bicelas".
Tais nanopartículas têm bordas “abertas” em suas membranas, e essas “bordas” promovem a agregação de nanopartículas. Como resultado, em muitos casos, as nanopartículas são geradas como partículas discretas, que depois se agregam em partículas flutuantes maiores e facilmente visíveis (finas ou semelhantes a penas).
Esse fenômeno pode dificultar o desenvolvimento das nanopartículas de baixo diâmetro como agentes de entrega de fármacos. Em determinadas modalidades, ao contrário do caso de lipossomas, o API não é transportado no volume de núcleo (ou dentro) das bicelas. Em outras modalidades, o API é anexado e/ou ligado à superfície da membrana das bicelas, por meio de uma interação puramente física ou de uma ligação covalente. Em um aspecto, a presente invenção aborda essa questão, fornecendo composições e métodos que permitem fechar as bordas "abertas" das lâminas quase planas (nanodiscos e/ou nanoFrisbees) e, dessa forma, minimizar ou suprimir sua tendência à autoagregação.
[059]Conforme descrito no presente documento, em determinadas modalidades, as nanopartículas à base de lipídeos da invenção são úteis como carreadores farmacêuticos e não formam as estruturas finas e semelhantes a penas descritas em outro lugar no presente documento. Em determinadas modalidades, as nanopartículas da invenção compreendem determinados lipídeos anfipáticos e/ou determinadas moléculas orgânicas que permitem que as bordas “abertas” das membranas de nanopartícula planas sejam alteradas de modo que previna a agregação das nanopartículas.
[060]Em determinadas modalidades, o fechamento adequado das bordas "abertas" da nanopartícula à base de lipídeo é promovido pela substituição de uma porção de distearoil fosfatidilcolina [também conhecida como (S)-2,3- bis(estearoiloxi)propil (2-(trimetilammonio)etil) fosfato ou DSPC, que compreende dois grupos C18 acila covalentemente ligados a uma cadeia principal de glicerol] com uma C12-C24 acil lisofosfatidilcolina [também conhecida como C12-C24 acil lisolecitina, ou 1-(C12-C24 acil)-sn-glicero-3-fosfocolina, ou (S)-2-hidróxi-3-(C12-C24 aciloxi)propil (2-(trimetilammonio)etil) fosfato, que compreende um único C12-C24 grupo acila covalentemente ligado a uma cadeia principal de glicerol]: diestearoil fosfatidilcolina (DSPC) C12-C24 acil lisofosfatidilcolina
[061]Em determinadas modalidades, o fechamento adequado das bordas "abertas" da nanopartícula à base de lipídeo é promovido pela substituição de uma porção de distearoil fosfatidilcolina [também conhecida como (S)-2,3- bis(estearoiloxi)propil (2-(trimetilammonio)etil) fosfato ou DSPC, que compreende dois grupos C18 acila covalentemente ligados a uma cadeia principal de glicerol] com estearoil lisofosfatidilcolina [também conhecida como 1-esteroil-sn-glicero-3- fosfocolina, ou (S)-2-hidróxi-3-(estearoiloxi)propil (2-(trimetilamônio)etil) fosfato, que compreende um único grupo C18 grupo acila covalentemente ligado a uma cadeia principal de glicerol]: diestearoil fosfatidilcolina (DSPC) estearoil lisofosfatidilcolina (SLPC)
[062]Em determinadas modalidades, quando incorporada na membrana, uma C12-C24 acil lisofosfatidilcolina (como, porém sem limitação, estearoil lisofosfatidilcolina) impede e/ou minimiza a agregação que ocorre quando o composto for omitido da membrana. Em outras modalidades, a C12-C24 acil lisofosfatidilcolina (como, porém sem limitação, estearoil lisofosfatidilcolina), com sua cadeia alifática única, permite o fechamento de qualquer “borda” de membrana na nanopartícula.
[063]Em determinadas modalidades, quando incorporado na membrana, qualquer um dentre determinados estabilizantes de moléculas pequenas ou quaisquer sais e/ou solvatos dos mesmos, como, porém sem limitação, m-cresol, álcool benzílico, 4-hidroxibenzoato de metila, tiomersal e hidroxitolueno butilado (também conhecido como 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol), previne e/ou minimiza a agregação que ocorre quando esse composto for omitido da membrana. Em outras modalidades, os estabilizantes de molécula pequena ou quaisquer sais e/ou solvatos dos mesmos permitem o fechamento de quaisquer “bordas” de membrana existentes na nanopartícula.
[064]Em determinadas modalidades, quando incorporadas na membrana, quaisquer combinações de qualquer um dentre determinados estabilizantes de molécula pequena ou quaisquer sais e/ou solvatos dos mesmos, e a C12-C24 acil lisofosfatidilcolina, previne e/ou minimiza a agregação que ocorre quando tal composto for omitido da membrana.
Composições
[065]A invenção apresenta nanopartículas à base de lipídeo e composições que compreendem as mesmas. Em determinadas modalidades, a nanopartícula compreende, e/ou é definida por, uma membrana lipídica bipolar.
[066]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol.
Em outras modalidades, a membrana compreende fosfato de dicetila. Em ainda outras modalidades, a membrana compreende um lipídeo anfipático. Em ainda outras modalidades, a membrana compreende 1,2-diestearoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DSPC). Em ainda outras modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila e DSPC. Ainda em outras modalidades, a membrana compreende uma molécula de ligação ao receptor de hepatócitos.
[067]Em determinadas modalidades, o lipídeo anfipático compreende pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em 1,2-diestearoil-sn-glicero-3- fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicerol-[3-fosfo-rac-(1-glicerol)], 1,2-distearoil-sn- glicero-3-fosfoetanolamina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinil), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfato, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2- distearoil-sn-glicero-3-fosfato, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato, e 1,2-dipalmitoil- sn-glicero-3-fosfocolina. Em outras modalidades, o lipídio anfipático compreende pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em 1,2-diestearoil-sn- glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn- glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)], 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina e 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinila).
[068]Em determinadas modalidades, a molécula de ligação ao receptor de hepatócitos compreende biotina. Em outras modalidades, a molécula de ligação ao receptor de hepatócitos contendo biotina compreende pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em N-hidroxisuccinimida (NHS) biotina; sulfo-NHS- biotina; biotina de cadeia longa de N-hidroxissuccinimida; Biotina de cadeia longa de sulfo-N-hidroxisuccinimida; D-biotina; biocitina; sulfo-N-hidroxisuccinimida-S-S- biotina; biotina-BMCC; biotina-HPDP; iodoacetil-LC-biotina; biotina-hidrazida; biotina- LC-hidrazida; biocitina hidrazida; biotina cadaverina; carboxibiotina; fotobiotina; trifluoroacetato de ρ-aminobenzoil biocitina; ρ-diazobenzoil biocitina; biotina DHPE (2,3-diacetoxipropil 2-(5-((3aS,6aR)-2-oxoexaidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4- il)pentanamido)fosfato de etila); biotina-X-DHPE (2,3-diacetoxipropil 2-(6-(5- ((3aS,6aR)-2-oxoexaidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido)hexanamido) fosfato de etila); ácido 12-((biotinil)amino)dodecanoico; succinimidil éster do ácido 12-((biotinil)amino)dodecanoico; homocisteína de S-biotinila; biocitina-X; biocitina x- hidrazida; biotinetilenodiamina; biotina-XL; biotina-X-etilenodiamina; biotina-XX hidrazida; biotina-XX-SE; biotina-XX, SSE; biotina-X-cadaverina; α-(t-BOC)biocitina; N-(biotinil)-N’-(iodoacetil) etilenodiamina; DNP-X-biocitina-X-SE; biotina-X-hidrazida; cloridrato de norbiotinamina; 3-(N-maleimidilpropionil)biocitina; ARP; biotina-l- sulfóxido; éster metílico de biotina; biotina-maleimida; biotina-poli(etilenoglicol) amina; (+) biotina 4-sal de sódio do ácido amidobenzoico; Biotina 2-N-acetilamino-2- desoxi-β-D-glucopiranosídeo; Biotina-α-D-N-acetilneuraminida; Biotina-α-L- fucosídeo; Biotina lacto-N-biosídeo; Biotina–trissacarídeo de Lewis-A; Biotina– tetrassacarídeo de Lewis-Y; Biotina-α-D-mannopiranosídeo; e biotina 6-O-fosfo-α-D- manopiranosídeo.
[069]Em determinadas modalidades, a molécula de ligação ao receptor de hepatócitos é selecionada dentre o grupo que consiste em fosfato de 2,3- diacetoxipropil 2-(5-((3aS,6aR)-2-oxoexaidro-1H-tieno[3,4-d] imidazol-4- il)pentanamido)etila (biotina DHPE) e biotina-X-DHPE fosfato de (2,3-diacetóxi propil 2-(6-(5-((3aS,6aR)-2-oxoexaidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido) hexanamido)etila).
[070]Em determinadas modalidades, o colesterol varia de cerca de 5% a cerca de 25% (p/p) na membrana. Em outras modalidades, o colesterol está presente na membrana a uma concentração de cerca de 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%,
7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 10,5%, 11%, 11,5%, 12%, 12,5%, 13%, 13,5%, 14%, 14,5%, 15%, 15,5%, 16%, 16,5%, 17%, 17,5%, 18%, 18,5%, 19%, 19,5%, 20%, 20,5%, 21%, 21,5%, 22%, 22,5%, 23%, 23,5%, 24%, 24,5% ou 25% (p/p).
[071]Em determinadas modalidades, o fosfato de dicetila varia de cerca de 10% a cerca de 25% (p/p) na membrana. Em outras modalidades, o fosfato de dicetila está presente na membrana a uma concentração de cerca de 10%, 10,5%, 11%, 11,5%, 12%, 12,5%, 13%, 13,5%, 14%, 14,5%, 15%, 15,5%, 16%, 16,5%, 17%, 17,5%, 18%, 18,5%, 19%, 19,5%, 20%, 20,5%, 21%, 21,5%, 22%, 22,5%, 23%, 23,5%, 24%, 24,5% ou 25% (p/p).
[072]Em determinadas modalidades, o DSPC varia de cerca de 40% a cerca de 75% (p/p) na membrana. Em outras modalidades, o DSPC está presente na membrana a uma concentração de cerca de 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74% ou 75% (p/p).
[073]Em determinadas modalidades, a molécula de ligação ao receptor de hepatócitos varia de cerca de 0,5% a cerca de 10% (p/p) na membrana. Em outras modalidades, a molécula de ligação ao receptor de hepatócitos está presente na membrana a uma concentração de cerca de 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,5 %, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5% ou 10% (p/p).
[074]Em determinadas modalidades, a membrana compreende pelo menos um composto selecionado dentre o grupo que consiste em um estabilizante e uma C12-C24 acil lisofosfatidilcolina.
[075]Em determinadas modalidades, a membrana compreende adicionalmente uma C12-C24 acil lisofosfatidilcolina. Em outras modalidades, a membrana compreende adicionalmente estearoil lisofosfatidilcolina.
[076]Em determinadas modalidades, a membrana compreende adicionalmente m-cresol.
[077]Em determinadas modalidades, o estabilizante é selecionado dentre o grupo que consiste em m-cresol, álcool benzílico, metil 4-hidroxibenzoato, tiomersal e hidroxitolueno butilado (2,6-di-terc-butil-4-metilfenol).
[078]Em determinadas modalidades, o estabilizante varia de cerca de 10% a cerca de 25% (p/p) na membrana. Em outras modalidades, o estabilizante está presente a uma concentração de cerca de 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% ou 25% (p/p).
[079]Em determinadas modalidades, o m-cresol varia de cerca de 10% a cerca de 25% (p/p) na membrana. Em outras modalidades, o m-cresol está presente na membrana a uma concentração de cerca de 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% ou 25% (p/p).
[080]Em determinadas modalidades, a C12-C24 lisofosfatidilcolina varia de cerca de 5% a cerca de 30% (p/p) na membrana. Em outras modalidades, a C 12-C24 lisofosfatidilcolina varia de cerca de 1% a cerca de 30% (p/p) na membrana. Em ainda outras modalidades, a C12-C24 lisofosfatidilcolina está presente na membrana a uma concentração de cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% ou 30% (p/p).
[081]Em determinadas modalidades, a estearoil lisofosfatidilcolina varia de cerca de 5% a cerca de 30% (p/p) na membrana. Em outras modalidades, a estearoil lisofosfatidilcolina varia de cerca de 1% a cerca de 30% (p/p) na membrana. Em ainda outras modalidades, a estearoil lisofosfatidilcolina está presente na membrana a uma concentração de cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% ou 30% (p/p).
[082]Em determinadas modalidades, a quantidade da C12-C24 lisofosfatidilcolina na membrana é cerca de 1% a cerca de 30% (p/p) da quantidade de DSPC na membrana. Em ainda outras modalidades, a quantidade da C12-C24 lisofosfatidilcolina na membrana é cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% (p/p) ou 30% (p/p) da quantidade de DSPC na membrana.
[083]Em determinadas modalidades, a quantidade da C12-C24 lisofosfatidilcolina na membrana é cerca de 1 % em mol a cerca de 50 % em mol da quantidade de DSPC na membrana. Em ainda outras modalidades, a quantidade da C12-C24 lisofosfatidilcolina na membrana é cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 % em mol da quantidade de DSPC na membrana.
[084]Em determinadas modalidades, a quantidade da estearoil lisofosfatidilcolina na membrana é cerca de 1% a cerca de 30% (p/p) da quantidade de DSPC na membrana. Em ainda outras modalidades, a quantidade da estearoil lisofosfatidilcolina na membrana é cerca de 1%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%,, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% ou 30% (p/p) da quantidade de DSPC na membrana.
[085]Em determinadas modalidades, a quantidade da estearoil lisofosfatidilcolina na membrana é cerca de 1 % em mol a cerca de 50 % em mol da quantidade de DSPC na membrana. Em ainda outras modalidades, a quantidade da estearoil lisofosfatidilcolina na membrana é cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 % em mol da quantidade de DSPC na membrana.
[086]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol,
fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, m-cresol, e pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em biotina DHPE e biotina-X-DHPE. Em outras modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, m-cresol e biotina DHPE.
[087]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, m-cresol, e pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em biotina DHPE e biotina-X-DHPE. Em outras modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, m-cresol e biotina DHPE.
[088]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, e pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em biotina DHPE e biotina-X-DHPE. Em outras modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina e biotina DHPE.
[089]Em determinadas modalidades, o estabilizante entra em contato com a membrana, e/ou os componentes lipídicos que se agrupam para formar a membrana (como, porém sem limitação, colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, C12-C24 lisofosfatidilcolina se estiver presente, e biotina DHPE), em uma razão (p/p) da membrana para o estabilizante variando de cerca de 1:1 a cerca de 1:30. Em outras modalidades, o estabilizante entra em contato com a membrana, e/ou os componentes lipídicos que se agrupam para formar a membrana, em uma razão (p/p) da membrana para o estabilizante de cerca de 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5, 1:5, 1:5.5, 1:6, 1:6.5, 1:7, 1:7.5, 1:8, 1:8.5, 1:9, 1:9.5, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1;22, 1:23, 1:24, 1:25, 1:26, 1:27, 1:28, 1:29 ou 1:30.
[090]Em determinadas modalidades, o m-cresol entra em contato com a membrana, e/ou os componentes lipídicos que se agrupam para formar a membrana (como, porém sem limitação, colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, C12-C24 lisofosfatidilcolina se estiver presente, e biotina DHPE), em uma razão (p/p) da membrana para o estabilizante variando de cerca de 1:1 a cerca de 1:30. Em outras modalidades, o m-cresol entra em contato com a membrana, e/ou os componentes lipídicos que se agrupam para formar a membrana, em uma razão (p/p) da membrana para o estabilizante de cerca de 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5, 1:5, 1:5.5, 1:6, 1:6.5, 1:7, 1:7.5, 1:8, 1:8.5, 1:9, 1:9.5, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1;22, 1:23, 1:24, 1:25, 1:26, 1:27, 1:28, 1:29 ou 1:30.
[091]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, m-cresol e biotina DHPE em uma razão em % (p/p) de cerca de 9,4 : 18,1 : 56,8 : 14,1 : 0,0 : 1,5.
[092]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina e biotina DHPE em uma razão em % (p/p) de cerca de 9,4 : 18,1 : 56,8 : 14,1 : 1,5.
[093]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, m-cresol e biotina DHPE em uma razão em % (p/p) de cerca de 7,7 : 15,0 : 58,6 : 0,0 : 17,4 : 1,3.
[094]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC e biotina DHPE em uma razão em % (p/p) de cerca de 9,3 : 18,2 : 71,0 : 1,5.
[095]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, m-cresol e biotina DHPE em uma razão em % (p/p) de cerca de 8,4 : 16,2 : 47,5 : 7,6 : 19,0 : 1,3.
[096]Em determinadas modalidades, a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina e biotina DHPE em uma razão em % (p/p) de cerca de 10,4 : 20 : 58,6 : 9,4 : 1,6.
[097]Em determinadas modalidades, a pelo menos uma molécula de ligação de receptor de hepatócitos se estende para fora da nanopartícula.
[098]A invenção não deve ser interpretada como limitada aos construtos descritos e/ou exemplificados no presente documento. Em vez disso, a invenção apresenta métodos de estabilizar e/ou prevenir a agregação de lipossomas e outras nanopartículas à base de lipídeo, em que a membrana entra em contato com pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em um estabilizante e uma C 12- C24 acil lisofosfatidilcolina. Em determinadas modalidades, o contato remove ou minimiza quaisquer bordas “livres” na membrana que levam à agregação dos lipossomas e outras nanopartículas à base de lipídeo.
[099]Em determinadas modalidades, o estabilizante é selecionado dentre o grupo que consiste em m-cresol, álcool benzílico, metil 4-hidroxibenzoato, tiomersal e hidroxitolueno butilado. Em outras modalidades, o estabilizante como, porém sem limitação, m-cresol, varia de cerca de 10% a cerca de 25% (p/p) na membrana. Em ainda outras modalidades, o estabilizante como, porém sem limitação, m-cresol, está presente na membrana a uma concentração de cerca de 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% ou 25% (p/p).
[0100]Em determinadas modalidades, a C12-C24 lisofosfatidilcolina como, porém sem limitação, estearoil lisofosfatidilcolina, varia de cerca de 5% a cerca de 30% (p/p) na membrana. Em outras modalidades, a C12-C24 lisofosfatidilcolina como, porém sem limitação, estearoil lisofosfatidilcolina, varia de cerca de 1% a cerca de 30% (p/p) na membrana. Em ainda outras modalidades, a C12-C24 lisofosfatidilcolina como, porém sem limitação, estearoil lisofosfatidilcolina, está presente na membrana a uma concentração de cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% ou 30% (p/p).
[0101]Em determinadas modalidades, a membrana compreende pelo menos um lipídeo anfipático selecionado dentre o grupo que consiste em 1,2-diestearoil-sn- glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicerol-[3-fosfo-rac-(1-glicerol)], 1,2- distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-
fosfoetanolamina-N-(succinil), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfato, 1,2-dimiristoil-sn- glicero-3-fosfocolina, 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfato, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3- fosfato, e 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina. Em outras modalidades, o lipídio anfipático é pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em 1,2- diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)], 1,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina e 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinila).
[0102]Em determinadas modalidades, a quantidade da C12-C24 lisofosfatidilcolina na membrana é cerca de 1% a 30% (p/p) da quantidade do pelo menos um lipídeo anfipático na membrana. Em ainda outras modalidades, a quantidade da C12-C24 lisofosfatidilcolina na membrana é cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% ou 30% (p/p) da quantidade do pelo menos um lipídeo anfipático na membrana.
[0103]Em determinadas modalidades, a quantidade da C12-C24 lisofosfatidilcolina na membrana é cerca de 1 % em mol a cerca de 50 % em mol da quantidade do pelo menos um lipídeo anfipático na membrana. Em ainda outras modalidades, a quantidade da C12-C24 lisofosfatidilcolina na membrana é cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 % em mol da quantidade do pelo menos um lipídeo anfipático na membrana.
[0104]Em determinadas modalidades, o estabilizante como, porém sem limitação, m-cresol, entra em contato com a membrana, e/ou os componentes lipídicos que se agrupam para formar a membrana, em uma razão (p/p) que varia de cerca de 1:1 a cerca de 1:30. Em outras modalidades, o estabilizante como, porém sem limitação, m-cresol entra em contato com a membrana, e/ou os componentes lipídicos que se agrupam para formar a membrana, em uma razão (p/p) de cerca de
1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5, 1:5, 1:5.5, 1:6, 1:6.5, 1:7, 1:7.5, 1:8, 1:8.5, 1:9, 1:9.5, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1;22, 1:23, 1:24, 1:25, 1:26, 1:27, 1:28, 1:29 ou 1:30.
[0105]Em determinadas modalidades, o tamanho da nanopartícula varia de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm. Em outras modalidades, o tamanho da nanopartícula é cerca de 10 nm, 20 nm, 30 nm, 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 90 nm, 100 nm, 110 nm, 120 nm, 130 nm, 140 nm ou 150 nm.
[0106]Em determinadas modalidades, um agente terapêutico (como, porém sem limitação, insulina) é disperso e/ou adsorvido na nanopartícula. Em outras modalidades, o agente terapêutico está covalentemente ligado à nanopartícula. Em ainda outras modalidades, o agente terapêutico não está covalentemente ligado à nanopartícula.
[0107]Em determinadas modalidades, o agente terapêutico compreende pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em insulina, análogos de insulina, amilina, interferon, hormônio da paratiroide, calcitonina, serotonina, agonista de serotonina, inibidor de reabsorção de serotonina, hormônio do crescimento humano, GIP, anticorpo monoclonal anti-GIP, metformina, bromocriptina, dopamina, glucagon e GLP-1. Em outras modalidades, o agente terapêutico é insulina.
[0108]Em determinadas modalidades, a nanopartícula é suspensa em uma solução aquosa que compreende um agente terapêutico dissolvido livre que não é disperso dentro da nanopartícula.
[0109]Em determinadas modalidades, a insulina dispersa em nanopartícula e a insulina dissolvida livre são independentemente selecionadas dentre o grupo que consiste em insulina lispro, insulina asparte, insulina regular, insulina glargina, insulina zinco, suspensão prolongada de insulina zinco humana, insulina isofana, insulina regular tamponada humana, insulina glulisina, insulina regular humana recombinante e insulina isofana humana recombinante.
[0110]Em determinadas modalidades, o lipídeo compreende adicionalmente ftalato acetato de celulose. Em determinadas modalidades, o ftalato acetato de celulose é pelo menos parcialmente ligado ao agente terapêutico disperso dentro da nanopartícula.
[0111]Em determinadas modalidades, pelo menos uma molécula orgânica carregada está ligada ao agente terapêutico disperso dentro da nanopartícula. Em outras modalidades, a molécula orgânica carregada é pelo menos uma selecionada dentre o grupo que consiste em protaminas, polilisina, poli (arg-pro-thr)n em uma razão molar de 1:1:1, poli (DL-Ala-poli-L-lys)n em uma razão molar de 6:1, histonas, polímeros de açúcar que compreendem um grupo amino primário, polinucleotídeos com grupos amino primários, proteínas que compreendem resíduos de aminoácidos com grupos funcionais de carboxila (COO−) ou sulfidral (S−) e polímeros ácidos (como polímeros de açúcar contendo grupos carboxila)..
[0112]Em determinadas modalidades, a nanopartícula da invenção, e composições que compreendem a mesma, ajudam a distribuir o agente terapêutico disperso na mesma aos hepatócitos no fígado.
[0113]Em determinadas modalidades, as composições da invenção compreendem uma dose eficaz de uma composição farmacêutica direcionada a hepatócitos que combina fármaco terapêutico livre (como, porém sem limitação, insulina) e fármaco terapêutico associado à nanopartícula à base de lipídeo da invenção. A combinação de fármaco terapêutico livre e fármaco terapêutico associado à nanopartícula à base de lipídeo cria um processo de equilíbrio dinâmico entre as duas formas de fármaco terapêutico que ocorrem in vivo para ajudar a controlar o movimento de fármaco terapêutico livre para os sítios receptores de ação hormonal. No caso de insulina como o fármaco terapêutico, aqueles sítios receptores são os tecidos musculares e adiposos de um paciente diabético. O fármaco terapêutico direcionado a hepatócitos também é liberado ao fígado de um paciente ao longo de um período de tempo designado diferente do fármaco terapêutico livre, introduzindo assim novos perfis farmacodinâmicos de fármaco terapêutico quando o fármaco terapêutico permanecer associado à nanopartícula e/ou quando o fármaco terapêutico é liberado da nanopartícula. Além disso, uma porção de fármaco terapêutico que está associada à nanopartícula é direcionada ao fígado. No caso de insulina como o fármaco terapêutico, o novo perfil farmacodinâmico do produto fornece não só insulina basal para tecidos periféricos, como também estimulação do fármaco terapêutico hepático durante a refeição para o gerenciamento do armazenamento de glicose hepática durante uma refeição. A insulina livre é liberada do local de administração e é distribuída por todo o corpo. A insulina associada à nanopartícula à base de lipídeo é entregue ao fígado. A taxa de liberação de insulina associada à nanopartícula é diferente da taxa de liberação de insulina livre do local de administração. Essas taxas de liberação diferentes de entrega de insulina, combinadas com a entrega direcionada de insulina associada à nanopartícula ao fígado, fornecem a normalização de concentrações de glicose em pacientes com 2 diabetes mellitus Tipo 1 Tipo 2. Em determinadas modalidades, a composição direcionada a hepatócitos compreende qualquer insulina terapeuticamente eficaz ou derivado ou análogo de insulina, ou qualquer combinação de dois ou mais tipos de insulina ou derivado ou análogo de insulina.
[0114]Os compostos descritos no presente documento também incluem compostos isotopicamente marcados em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrada na natureza Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos descritos no presente documento incluem e não se limitam a 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P e 35S. Em determinadas modalidades, os compostos isotopicamente marcados são uteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou tecido de substrato. Em outras modalidades, a substituição por isótopos mais pesados como deutério produz uma estabilidade metabólica maior
(por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou exigências de dosagem reduzidas).
Em ainda outras modalidades, a substituição por isótopos de emissão de pósitron, como 11C, 18F, 15O e 13N, é útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupação de receptor de substrato. Os compostos isotopicamente marcados são preparados por qualquer método adequado ou por processos usando um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado empregado de outro modo.
[0115]Em determinadas modalidades, os compostos descritos no presente documento são marcados por outros meios, incluindo, sem limitação, o uso de cromóforos ou porções fluorescentes, marcadores bioluminescentes, ou marcadores quimiluminescentes.
[0116]Em determinadas modalidades, os compostos da invenção podem formar ácidos ou bases. Em determinadas modalidades, a invenção contempla sais de adição ácidos. Em outras modalidades, a invenção contempla sais de adição básicos. Em ainda outras modalidades, a invenção contempla sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Em ainda outras modalidades, a invenção contempla sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis se referem a sais daquelas bases ou ácidos que são não tóxicos ou, de outro modo, biologicamente indesejados.
[0117]Os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos de ácidos inorgânicos incluem ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico (incluindo sulfato e hidrogenossulfato) e fosfórico (incluindo hidrogenofosfato e di-hidrogenofosfato ). Os ácidos orgânicos adequados podem ser selecionados a partir de classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos e sulfônicos, cujos exemplos incluem ácido fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico,
malônico, sacarina, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, 4- hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, ácido embônico (pamoico), metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, trifluorometanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, p-toluenossulfônico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfônico, esteárico, algínico, β-hidroxibutúrico, salicílico, galactárico e galacturônico.
[0118]Os sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção incluem, por exemplo, sais metálicos incluindo sais de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos e metais de transição, como, por exemplo, sais de cálcio, magnésio, potássio, sódio, lítio e cobre, ferro e zinco. Os sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais orgânicos produzidos a partir de aminas básicas como, por exemplo, N,N’-dibenziletileno- diamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N- metilglucamina) e procaína. Todos esses sais podem ser preparados a partir do composto correspondente pela reação, por exemplo, do ácido ou base adequado com o composto.
[0119]É revelado um kit que compreende qualquer composição da invenção e um material instrucional que descreve a administração da composição a um tecido de um indivíduo, como um mamífero. Esse kit pode compreender um solvente (de preferência estéril) adequado para dissolver ou suspender a composição da invenção antes da administração da composição ao indivíduo, como um mamífero.
Métodos
[0120]A invenção apresenta métodos de preparação da nanopartícula à base de lipídeo da invenção. Em determinadas modalidades, o método compreende colocar em contato colesterol, fosfato de dicetila, lipídeo anfipático e molécula de ligação ao receptor de hepatócitos em um sistema aquoso. Em outras modalidades, o método compreende colocar em contato colesterol, fosfato de dicetila, lipídeo anfipático, molécula de ligação ao receptor de hepatócitos em um sistema aquoso, e pelo menos um composto selecionado dentre o grupo que consiste em um estabilizante e estearoil lisofosfatidilcolina. Em ainda outras modalidades, o método compreende colocar em contato colesterol, fosfato de dicetila, DSPC e biotina-DHPE em um sistema aquoso. Em ainda outras modalidades, o método compreende colocar em contato colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, m-cresol e biotina-DHPE em um sistema aquoso.
[0121]Em determinadas modalidades, a nanopartícula é formada na ausência do agente terapêutico, em que opcionalmente a nanopartícula é pelo menos parcialmente concentrada, purificada ou isolada, e em que o agente terapêutico é colocado em contato com a nanopartícula, pelo qual pelo menos uma porção do agente terapêutico é dispersa dentro das nanopartículas.
[0122]Em determinadas modalidades, a composição é tratada com ftalato acetato de celulose, que pode se ligar não covalentemente a pelo menos uma porção do agente terapêutico disperso dentro da nanopartícula e proteger o agente terapêutico contra a degradação metabólica. Em outras modalidades, o ftalato acetato de celulose está covalentemente ligado ao agente terapêutico e/ou qualquer um dos lipídeos que constituem a nanopartícula.
[0123]Modalidades adicionais referentes a determinados métodos para preparar e/ou processar e/ou purificar uma nanopartícula podem ser encontradas, por exemplo, no Pedido de patente U.S. Nos US20110135725 e US20090087479 e Publicação de Pedido de patente PCT Nº WO 2018/169954, todas quais estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0124]A invenção apresenta adicionalmente um método de tratamento de uma doença em um mamífero. Em determinadas modalidades, o método compreende administrar ao mamífero que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma nanopartícula e/ou uma composição da invenção.
[0125]Em determinadas modalidades, a doença é diabetes mellitus e o agente terapêutico compreende insulina.
Administração/Dosagem/Formulações
[0126]A invenção também abrange composições farmacêuticas e métodos de seu uso. Essas composições farmacêuticas podem compreender um ingrediente ativo (que pode ser uma ou mais composições da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas) opcionalmente em combinação com um ou mais agentes farmaceuticamente aceitáveis. As composições apresentadas no presente documento podem ser usadas individualmente ou em combinação com compostos adicionais para produzir efeitos aditivos, complementares ou sinérgicos.
[0127]O regime de administração pode afetar o que constitui uma quantidade eficaz As formulações terapêuticas podem ser administradas ao indivíduo seja antes ou após o princípio de uma doença ou distúrbio contemplado no presente documento. Ademais, diversas dosagens divididas, bem como dosagens escalonadas podem ser administradas diariamente ou sequencialmente, ou a dose pode ser continuamente infundida, ou pode ser uma injeção em bolus, ou pode ser administrada por via inalatória, bucal e/ou oral. Ademais, as dosagens das formulações terapêuticas podem ser proporcionalmente aumentadas ou reduzidas conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica ou profilática
[0128]A administração das composições da presente invenção a um paciente, de preferência, um mamífero, com mais preferência, um ser humano, pode ser realizada usando procedimentos conhecidos, em dosagens e durante períodos de tempo eficazes para tratar uma doença ou distúrbio contemplado no presente documento Uma quantidade eficaz do composto terapêutico necessário para obter um efeito terapêutico pode variar de acordo com fatores como o estado da doença ou distúrbio no paciente; da idade, sexo e peso do paciente; e a capacidade de o composto terapêutico tratar uma doença ou distúrbio contemplado no presente documento Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ideal. Por exemplo, diversas doses divididas podem ser administradas diariamente ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida, conforme indicado pelas necessidades da situação terapêutica. Um exemplo não limitativo de uma faixa de dose eficaz para um composto terapêutico da invenção é de cerca de 1 e 5.000 mg/kg do peso corporal/por dia. O versado na técnica seria capaz de estudar os fatores relevantes e realizar a determinação referente à quantidade eficaz do composto terapêutico sem uma experimentação indevida.
[0129]Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados a fim de obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composição e modo de administração, sem que seja tóxico ao paciente.
[0130]Em particular, o nível de dosagem selecionado depende de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto particular empregado, do tempo de administração, a taxa de excreção do composto, da duração do tratamento, outros fármacos, compostos ou materiais usados em combinação com o composto, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e histórico médico anterior do paciente sendo tratado, e fatores similares, conhecidos nas técnicas médicas.
[0131]Um médico, por exemplo, médico ou veterinário, tendo conhecimento comum na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica necessária. Por exemplo, o médico ou veterinário pode iniciar doses dos compostos da invenção empregados na composição farmacêutica em níveis menores que aqueles necessários a fim de alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja obtido.
[0132]Em modalidades específicas, é especialmente vantajoso formular o composto em forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem, conforme o uso em questão, se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os pacientes a serem tratados; sendo que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de composto terapêutico calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação ao veículo farmacêutico necessário. As formas unitárias de dosagem da invenção são ditadas por, e diretamente dependente, (a) das características exclusivas do composto terapêutico e do efeito terapêutico particular a ser alcançado, e (b) as limitações inerentes na técnica de composição/formulação desse composto terapêutico para o tratamento de uma doença ou distúrbio contemplado no presente documento.
[0133]Em determinadas modalidades, as composições da invenção são formuladas usando um ou mais excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas da invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0134]O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e similares), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais, desde que o solvente ou o meio de dispersão não rompa significativamente a nanopartícula. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, é preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, ou poliálcoois como manitol e sorbitol, na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser realizada incluindo-se na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.
[0135]Em determinadas modalidades, as composições da invenção são administradas ao paciente em dosagens que variam de uma a cinco vezes ao dia ou mais. Em outras modalidades, as composições da invenção são administradas ao paciente em faixa de dosagens que incluem, mas não se limitam a, uma vez ao dia, a cada dois dias, a cada três dias a uma vez por semana, e uma vez a cada duas semanas É prontamente aparente para um indivíduo versado que a frequência de administração das várias composições de combinação da invenção varia de indivíduo para indivíduo dependendo de muitos fatores incluindo, sem limitação, idade, doença ou distúrbio a ser tratado, gênero, saúde geral, e outros fatores Dessa forma, a invenção não deve ser interpretada como sendo limitada a qualquer regime de dosagem particular e à dosagem precisa e composição a ser administrada a qualquer paciente é determinada pelo médico levando-se todos os outros fatores sobre o paciente em consideração.
[0136]Os compostos da invenção para administração podem estar na faixa de cerca de 1 µg a cerca de 10.000 mg, de cerca de 20 µg a cerca de 9.500 mg, de cerca de 40 µg a cerca de 9.000 mg, de cerca de 75 µg a cerca de 8.500 mg, de cerca de 150 µg a cerca de 7.500 mg, de cerca de 200 µg a cerca de 7.000 mg, de cerca de 350 µg a cerca de 6.000 mg, de cerca de 500 µg a cerca de 5.000 mg, de cerca de 750 µg a cerca de 4.000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 3.000 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 2.500 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 2.000 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 1.500 mg, de cerca de 30 mg a cerca de 1.000 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 900 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 800 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 750 mg, de cerca de 70 mg a cerca de 600 mg, de cerca de 80 mg a cerca de 500 mg, e todos e quaisquer incrementos totais ou parciais entre as mesmas.
[0137]Em determinadas modalidades, a dose de um composto e/ou composição da invenção é de cerca de 1 mg e cerca de 2.500 mg. Em outras modalidades, uma dose de um composto da invenção usado em composições descritas no presente documento é menor que cerca de 10.000 mg, ou menor que cerca de 8.000 mg, ou menor que cerca de 6.000 mg, ou menor que cerca de 5.000 mg, ou menor que cerca de 3.000 mg, ou menor que cerca de 2.000 mg, ou menor que cerca de 1.000 mg, ou menor que cerca de 500 mg, ou menor que cerca de 200 mg, ou menor que cerca de 50 mg. De modo similar, em outras modalidades, uma dose de um seguindo composto conforme descrito no presente documento é menor que cerca de 1.000 mg, ou menor que cerca de 800 mg, ou menor que cerca de 600 mg, ou menor que cerca de 500 mg, ou menor que cerca de 400 mg, ou menor que cerca de 300 mg, ou menor que cerca de 200 mg, ou menor que cerca de 100 mg, ou menor que cerca de 50 mg, ou menor que cerca de 40 mg, ou menor que cerca de 30 mg, ou menor que cerca de 25 mg, ou menor que cerca de 20 mg, ou menor que cerca de 15 mg, ou menor que cerca de 10 mg, ou menor que cerca de 5 mg, ou menor que cerca de 2 mg, ou menor que cerca de 1 mg, ou menor que cerca de 0,5 mg, e todos e quaisquer incrementos totais ou parciais das mesmas.
[0138]Em determinadas modalidades, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica embalada que compreende um recipiente que mantém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto e/ou composição da invenção, individualmente ou em combinação com um segundo agente farmacêutico; e instruções para usar o composto para tratar, prevenir, ou reduzir um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio contemplado no presente documento.
[0139]Em determinadas modalidades, o recipiente retém uma nanopartícula à base de lipídeo, que não compreende um agente terapêutico de interesse, como, porém sem limitação, uma insulina ou um derivado ou análogo do mesmo. Em outras modalidades, o recipiente retém uma nanopartícula à base de lipídeo, que compreende um agente terapêutico de interesse, como, porém sem limitação, uma insulina ou um derivado ou análogo do mesmo. Em ainda outras modalidades, o recipiente retém adicionalmente um agente terapêutico de interesse, como, porém sem limitação, uma insulina ou um derivado ou análogo do mesmo.
Métodos Não Limitativos Ilustrativos de Tratamento de Diabetes Mellitus
[0140]Aos pacientes com diabetes mellitus Tipo 1 ou Tipo 2 pode ser administrada uma quantidade eficaz de uma nanopartícula da invenção que compreende uma insulina. Quando essa composição é administrada por via subcutânea, uma porção da composição entra no sistema circulatório em que a composição é transportada para o fígado e outras áreas. O lipídeo anfipático estendido liga o construto de lipídeo aos receptores de hepatócitos. Uma porção da composição administrada é exposta a um gradiente externo in vivo, em que a insulina pode ser solubilizada e, então, se mover do construto lipídico fornecendo assim insulina ao músculo e tecido adiposo. A insulina que permanece com o construto lipídico mantém a capacidade de ser direcionada para o receptor de ligação a hepatócitos nos hepatócitos no fígado. Portanto, duas formas de insulina são produzidas a partir desse construto lipídico específico. Em um cenário in vivo, insulina livre e associada a lipídios são geradas de maneira dependente do tempo.
[0141]A administração das nanopartículas e composições que compreendem as mesmas pode ocorrer através de qualquer um dos modos de administração aceitos para a insulina que se deseja administrar. Esses métodos incluem formas oral, parenteral, nasal e outras formas sistêmicas ou em aerossol. Esses métodos incluem, ainda, sistemas de entrega de bomba.
[0142]A administração oral de uma nanopartícula da invenção é seguida de absorção intestinal de insulina associada à nanopartícula da invenção no sistema circulatório do corpo, em que a mesma também é exposta ao pH fisiológico do sangue. A nanopartícula é direcionada para entrega ao fígado e pode ser protegida pela presença de ftalato acetato de celulose dentro da nanopartícula da invenção.
No caso de administração oral, a nanopartícula protegida atravessa a cavidade bucal, migra através do estômago e se move para dentro do intestino delgado, em que o pH alcalino do intestino delgado degrada a proteção de ftalato acetato de celulose. A nanopartícula desprotegida é absorvida no sistema circulatório. Isto permite que a nanopartícula seja entregue aos sinusoides do fígado. Uma molécula de ligação ao receptor, como 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(Cap Biotinila) ou qualquer outra molécula específica de hepatócito, fornece um meio para o construto de lipídeo se ligar ao receptor e, então, envolvido ou endocitado pelos hepatócitos. A insulina é, então, liberada da nanopartícula em que, mediante a obtenção de acesso ao ambiente celular, executa a função designada em relação à ação como um agente para controlar diabetes mellitus.
[0143]Aos pacientes com diabetes mellitus Tipo 1 ou Tipo 2 pode ser administrada uma quantidade eficaz de uma nanopartícula que compreende uma mistura de insulina glargina livre e insulina glargina associada à nanopartícula.
Insulina glargina pode ser combinada com outras formas de insulina, como insulina lispro, insulina asparte, insulina regular, insulina zinco, insulina zinco, insulina zinco humana estendida, insulina isofana, insulina regular tamponada humana, insulina glulisina, insulina regular humana recombinante, insulina isofana humana recombinante ou combinações pré-misturadas de qualquer uma das insulinas mencionadas acima, um derivado das mesmas e uma combinação de qualquer uma das insulinas mencionadas acima. A composição pode ser administrada por uma via subcutânea ou oral.
[0144]Após uma composição ser administrada a um paciente por injeção subcutânea, o ambiente fisiológico in situ na área de injeção, a morfologia e as estruturas químicas da insulina livre e da insulina associada à nanopartícula começam a mudar. Por exemplo, à medida que o pH do ambiente ao redor da insulina glargina livre e da insulina glargina associada à nanopartícula aumenta após ser diluída com meios fisiológicos, o pH atinge o ponto isoelétrico da insulina glargina, em que ocorrem reações de floculação, agregação e precipitação para insulina glargina livre e insulina glargina associada à nanopartícula. Em determinadas modalidades, a insulina glargina livre muda de uma forma solúvel na injeção, para uma forma insolúvel em um pH próximo ao seu ponto isoelétrico de pH 5,8 a 6,2 e, então, para uma forma solúvel em pH fisiológico. As taxas em que esses processos ocorrem diferem entre insulina glargina livre e insulina glargina associada à nanopartícula. A insulina glargina livre é diretamente exposta a alterações de pH e diluição. A exposição da insulina glargina associada à nanopartícula a pequenas alterações no pH e diluição no pH fisiológico é atrasada devido ao tempo necessário para a difusão de fluidos ou meios fisiológicos através da bicamada lipídica na nanopartícula. O atraso na liberação de insulina a partir do construto lipídico, bem como o atraso na liberação de insulina associada à nanopartícula é uma característica da invenção, uma vez que afeta e aumenta a resposta biológica e farmacológica in vivo.
[0145]A administração oral de uma composição farmacêutica que combina insulina glargina livre e insulina glargina associada a uma nanopartícula é seguida de absorção intestinal da insulina glargina associada à nanopartícula no sistema circulatório do corpo, em que também é exposto ao pH fisiológico do sangue.. Em determinadas modalidades, a composição compreende uma matriz de liberação retardada que libera glargina HDV por um período prolongado, para alcançar um regime de dose de 24 horas. Toda ou parte da nanopartícula é entregue ao fígado.
[0146]Os pacientes com diabetes mellitus Tipo 1 ou Tipo 2 podem receber uma quantidade eficaz de uma composição direcionada a hepatócitos que compreende uma mistura de insulina isofana humana recombinante livre (NPH) mais insulina regular humana recombinante livre juntamente com insulina isofana humana recombinante e insulina regular humana recombinante que estão associadas a uma nanopartícula. Insulina isofana humana recombinante pode ser combinada com outras formas de insulina, como insulina lispro, insulina asparte, insulina regular, insulina glargina, insulina zinco, insulina zinco, insulina zinco humana estendida, insulina isofana, insulina regular tamponada humana, insulina glulisina, insulina regular humana recombinante, insulina isofana humana recombinante ou quaisquer combinações (pré-misturadas) das mesmas.
[0147]Em determinadas modalidades, a composição compreende uma matriz de liberação retardada que libera HDV NPH por um período prolongado, para alcançar um regime de dose de 24 horas.
[0148]A administração oral de uma composição farmacêutica que combina insulina isofana humana recombinante livre e insulina isofana humana recombinante associada a uma nanopartícula é seguida de absorção intestinal da insulina isofana humana recombinante associada à nanopartícula no sistema circulatório do corpo em que também é exposto ao pH fisiológico do sangue.. Toda ou parte da nanopartícula é entregue ao fígado, enquanto a isofana não-HDV é absorvido lentamente de uma matriz de liberação lenta para liberação na circulação geral.
[0149]À medida que a diluição fisiológica é aumentada in situ no espaço subcutâneo ou ao entrar no sistema circulatório, a insulina isofana humana recombinante livre e a insulina isofana recombinante humana associada à nanopartícula encontram um ambiente fisiológico normal de pH de pH 7,4. Como resultado de diluição, a insulina isofana recombinante humana livre muda de uma forma insolúvel na injeção para uma forma solúvel no pH fisiológico. Na forma solúvel, a insulina isofana humana recombinante migra através do corpo para locais em que é capaz de provocar uma resposta farmacológica. A insulina isofana humana recombinante associada à nanopartícula torna-se solubilizada e liberada a partir da nanopartícula a uma taxa diferente que é mais lenta que a da insulina isofana humana recombinante livre. Isso se deve ao fato de que a insulina isofana humana recombinante associada à nanopartícula precisa atravessar o volume do núcleo e os domínios lipídicos da nanopartícula antes de entrar em contato com o meio da fase de volume.
[0150]A quantidade de insulina administrada dependerá do indivíduo a ser tratado, do tipo e gravidade da aflição, do modo de administração e do julgamento do médico. Embora as faixas de dosagem eficazes para substâncias biologicamente ativas específicas de interesse dependam de uma variedade de fatores e sejam geralmente conhecidas pelos versados na técnica, algumas diretrizes de dosagem podem ser geralmente definidas. Para a maioria das formas de administração, a nanopartícula será suspensa em uma solução aquosa e geralmente não excede 4,0% (p/v) da formulação total. Em determinadas modalidades, o componente de fármaco da formulação será menos que 20% (p/v) da formulação e, em geral, mais que 0,01% (p/v).
[0151]Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende insulina HDV, e sem insulina livre. Em tais casos, toda a insulina dentro da composição é direcionada para o fígado. Em outras modalidades, a composição farmacêutica compreende insulina HDV e insulina livre (insulina sem HDV). A razão entre insulina HDV e insulina livre pode ser, em um exemplo não limitativo, cerca de 0,1:99,9, 0,2:99,8, 0,3:99,7, 0,4:99,6, 0,5:99,5, 0,6:99,4, 0,7:99,3, 0,8:99,2, 0,9:99,1, 1:99, 2:98, 3:97, 4:96, 5:95, 6:94, 7:93, 8:92, 9:91, 10:90, 12:88, 14:86, 16:84, 18:82, 20:80, 22:78, 24:76, 25:75, 26:74, 28:72, 30:70, 32:68, 34:66, 36:64, 38:62, 40:60, 42:58, 44:56, 46:54, 48:52 e/ou 50:50.
[0152]As formas de dosagem ou composições contendo o ingrediente ativo na faixa de 0,005% a 5% com o saldo constituído de carreadores não tóxicos podem ser preparadas.
[0153]A composição exata dessas formulações pode variar significativamente dependendo das propriedades específicas do fármaco em questão. Em determinadas modalidades, as mesmas compreendem de 0,01% a 5% e, de preferência, de 0,05% a 1% de ingrediente ativo para fármacos altamente potentes, e de 2% a 4% para fármacos moderadamente ativos.
[0154]A porcentagem de ingrediente ativo contida em tais composições parenterais é altamente dependente da natureza específica do mesmo, bem como da atividade do ingrediente ativo e das necessidades do indivíduo. Entretanto, as porcentagens de ingrediente ativo de 0,01% a 5% em solução são empregáveis, e serão mais altas se a composição for um sólido, que será subsequentemente diluído até as porcentagens acima. Em determinadas modalidades, a composição compreende 0,2% a 2,0% do agente ativo em solução.
Administração
[0155]As formulações podem ser empregadas em misturas com excipientes convencionais, isto é, substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para administração oral, parenteral, nasal, intravenosa, subcutânea, enteral, ou qualquer outro modo de administração adequado, conhecido na técnica As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e, caso seja desejado, misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar os tampões de pressão osmótica, substâncias de coloração, flavorizantes e/ou aromáticas e similares. As mesmas também podem ser combinadas onde desejado com outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes analgésicos.
[0156]As rotas de administração de qualquer uma das composições da invenção incluem oral, nasal, retal, intravaginal, parenteral, bucal, sublingual ou tópica. Os compostos e/ou composições para uso na invenção podem ser formulados para administração por qualquer rota adequada, tal como para administração oral ou parenteral, por exemplo, transdérmica, transmucosal (por exemplo, sublingual, lingual, (trans)bucal, (trans)uretral, vaginal (por exemplo, trans- e perivaginalmente), (intra)nasal e (trans)retal), intravesical, intrapulmonar, intraduodenal, intragástrica, intratecal, subcutânea, intramuscular, intradérmica, intra-arterial, intravenosa, intrabrônquica, inalação e tópica.
[0157]As composições e formas de dosagem adequadas incluem, por exemplo, tabletes, cápsulas, comprimidos, pílulas, cápsulas gelatinosas, pastilhas, dispersões, suspensões, soluções, xaropes, grânulos, microesferas, emplastros transdérmicos, géis, pós, péletes, magmas, comprimidos, cremos, pastas, emplastros, loções, discos, supositórios, aspersões líquidas para administração nasal ou oral, formulações em pó seco ou aerossolizadas para inalação, composições e formulações para administração intravesical, e similares. Deve-se compreender que as formulações e composições que seriam úteis na presente invenção não se limitam a formulações e composições particulares que são descritas no presente documento
Administração Oral
[0158]Para aplicação oral, particularmente adequados são tabletes, drágeas, líquidos, gotas, supositórios, ou cápsulas, comprimidos e cápsulas gelatinosas. As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica e essas composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em excipientes farmaceuticamente inertes e não tóxicos que sejam adequados para fabricação de tabletes Esses excipientes incluem, por exemplo, um diluente inerte como lactose; agentes de granulação e desintegrantes como amido de milho; agentes aglutinantes como amido; e agentes lubrificantes como estearato de magnésio Os tabletes podem ser não revestidos ou podem ser revestidos através de técnicas conhecidas pela elegância ou ao retardo de entrega dos ingredientes ativos. As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas gelatinosas duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente inerte.
[0159]Para administração oral, os compostos e/ou composições da invenção podem estar sob a forma de tabletes ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis como agentes aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose ou hidroxipropil metilcelulose); cargas (por exemplo, amido de milho, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ou sílica); desintegrantes (por exemplo, glicolato de amido de sódio); ou agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Se for desejado, os tabletes podem ser revestidos usando métodos adequados e materiais de revestimento como sistemas de revestimento com filme OPADRY™ disponíveis junto à Colorcon, West Point, Pa (por exemplo, OPADRY™ Tipo OY, Tipo OYC, Tipo OY-P Entérico Orgânico, Tipo OY-A Entérico Aquoso, Tipo OY-PM e OPADRY™ Branco, 32K18400). A preparação líquida para administração oral pode estar sob a forma de soluções, xaropes ou suspensões. As preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metil celulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis); agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico); e conservantes (por exemplo, metil ou propil p-hidroxi benzoatos ou ácido sórbico).
[0160]As técnicas de granulação são bem conhecidas na técnica farmacêutica para modificar pós de partida ou outros materiais particulados de um ingrediente ativo Os pós são tipicamente misturados com um material aglutinante em aglomerados ou grânulos de fluxo livre permanece maiores ou granules referidos como uma “granulação”. Por exemplo, processos de granulação “úmida” usando solvente são geralmente caracterizados pelo fato de que os pós são combinados com um material aglutinante e umidificados com água ou um solvente orgânico sob condições resultantes na formação de uma massa granulada úmida a partir da qual o solvente deve, então, ser evaporado.
[0161]Em geral, granulação fundida consiste no uso de materiais que sejam sólidos ou semissólidos em temperatura ambiente (isto é, tendo uma faixa de ponto de amolecimento ou fusão relativamente baixa) para promover granulação de materiais em pó ou outros, essencialmente na ausência de água adicionada ou outros solventes líquidos. Os sólidos com baixo ponto de fusão, quando aquecidos a uma temperatura na faixa de ponto de fusão, se liquefazem para atuarem como um meio aglutinante ou de granulação. O sólido liquefeito se espalha sobre a superfície de materiais em pó com os quais ele entra em contato, e em resfriamento, forma uma massa granulada sólida na qual os materiais iniciais são ligados juntos. A granulação fundida resultante pode, então, ser proporcionada a uma pensa de tablete ou ser encapsulada para preparar a forma de dosagem oral. A granulação fundida aperfeiçoa a taxa de dissolução e a biodisponibilidade de um ativo (isto é, fármaco) formando-se uma dispersão sólida ou solução sólida
[0162]A Patente no U.S. 5.169.645 revela grânulos contendo cera diretamente compressíveis tendo propriedades de vazão aperfeiçoadas. Os grânulos são obtidos quando ceras forem misturadas na fusão com determinados aditivos de aperfeiçoamento de fluxo, seguidos pelo resfriamento e granulação da mistura Em determinadas modalidades, somente a própria cera derrete na combinação fundida da(s) cera(s) e aditivo(s), e, em outros casos, a(s) cera(s) e o(s) aditivo(s) derrete(m).
[0163]A presente invenção também inclui um tablete multicamadas que compreende uma camada que proporciona uma entrega retardada de um ou mais compostos e/ou composições da invenção, e uma camada adicional que proporciona uma entrega imediata de um medicamento para tratamento de doenças ou distúrbios. Usando uma mistura de polímero sensível a cera/pH, uma composição insolúvel gástrica pode ser obtida na qual o ingrediente ativo é aprisionado, garantindo sua entrega retardada Administração Parenteral
[0164]Para administração parenteral, os compostos e/ou composições da invenção podem ser formulados para injeção ou infusão, por exemplo, injeção ou infusão intravenosa, intramuscular ou subcutânea, ou para administração em uma dose de bolus e/ou infusão contínua Podem-se usar suspensões, soluções ou emulsões em um veículo oleoso ou aquoso, opcionalmente contendo outros agentes formulatórios como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersão Administração pulmonar
[0165]Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada ou vendida em uma formulação adequada para administração pulmonar através da cavidade bucal. Tal formulação pode compreender partículas secas que compreendem o ingrediente ativo e que têm um diâmetro na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 7 mícrons e, de preferência, de cerca de 1 a cerca de 6 mícrons. Tais composições estão convenientemente sob a forma de pós secos para administração usando um dispositivo que compreende um reservatório de pó seco para o qual um fluxo de propelente pode ser direcionado para dispersar o pó ou usando um recipiente de aplicação de solvente/pó autopropelente como um dispositivo que compreende o ingrediente ativo dissolvido ou suspenso em um propelente de baixo ponto de ebulição em um recipiente vedado. De preferência, tais pós compreendem partículas em que pelo menos 98% das partículas em peso têm um diâmetro maior que 0,5 mícrons e pelo menos 95% das partículas por número têm um diâmetro menor que 7 mícrons. Com mais preferência, pelo menos 95% das partículas em peso têm um diâmetro maior que 1 nanômetro e pelo menos 90% das partículas por número têm um diâmetro menor que 6 mícrons. As composições em pó seco incluem, de preferência, um diluente de pós finos sólidos como açúcar e são convenientemente fornecidos em uma forma de dose unitária.
[0166]Os propelentes de baixo ponto de ebulição incluem, em geral, propelentes líquidos que têm um ponto de ebulição abaixo de 18,33 ºC (65F) à pressão atmosférica. Em geral, o propelente pode constituir 50 a 99,9% (p/p) da composição, e o ingrediente ativo pode constituir 0,1 a 20% (p/p) da composição. O propelente pode compreender adicionalmente ingredientes adicionais como um tensoativo não iônico ou aniônico sólido ou um diluente sólido (de preferência, com um tamanho de partícula da mesma ordem das partículas que compreendem o ingrediente ativo).
[0167]As composições farmacêuticas da invenção formuladas para entrega pulmonar também podem fornecer o ingrediente ativo sob a forma de gotículas de uma solução ou suspensão. Tais formulações podem ser preparadas, embaladas ou vendidas como soluções ou suspensões alcóolicas aquosas ou diluídas, opcionalmente estéreis para administração por injeção, que compreendem o ingrediente ativo, e podem ser convenientemente administradas usando qualquer dispositivo de nebulização ou atomização. Em determinadas modalidades, os compostos e/ou composições da invenção são filtrados de maneira estéril antes da administração ao indivíduo. Tais formulações podem compreender adicionalmente um ou mais ingredientes adicionais incluindo, porém sem limitação, um agente flavorizante como sacarina sódica, um óleo volátil, um agente tamponante, um agente ativo de superfície, ou um conservante como metilidroxibenzoato. As gotículas fornecidas por esta via de administração têm, de preferência, um diâmetro médio na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 200 mícrons.
Entrega Intranasal
[0168]As formulações descritas no presente documento como úteis para entrega pulmonar também são úteis para entrega intranasal de uma composição farmacêutica da invenção.
[0169]Outra formulação adequada para administração intranasal é um pó granuloso que compreende o ingrediente ativo e tem uma partícula média de cerca de 0,2 a 500 mícrons. Tal formulação é administrada da maneira em que o rapé é administrado, isto é, por inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido próximo às narinas.
[0170]As formulações adequadas para administração nasal podem, por exemplo, compreender de cerca de 0,1% (p/p) e 75% (p/p) do ingrediente ativo, e podem compreender adicionalmente um ou mais ingredientes adicionais descritos no presente documento.
Formas de Administração Adicionais
[0171]As formas de dosagem adicionais desta invenção incluem formas de dosagem conforme descrito nas Patentes nos U.S. 6.340.475; 6.488.962; 6.451.808;
5.972.389; 5.582.837; e 5.007.790. As formas de dosagem adicionais desta invenção também incluem formas de dosagem conforme descrito nos Pedidos de Patente nos U.S. 20030147952; 20030104062; 20030104053; 20030044466; 20030039688; e 20020051820. Formas de dosagem adicionais desta invenção também incluem formas de dosagem conforme descrito nos Pedidos PCT nos WO 03/35041; WO 03/35040; WO 03/35029; WO 03/35177; WO 03/35039; WO
02/96404; WO 02/32416; WO 01/97783; WO 01/56544; WO 01/32217; WO 98/55107; WO 98/11879; WO 97/47285; WO 93/18755 e WO 90/11757.
Formulações de Liberação Controlada e Sistemas de Entrega de Fármacos
[0172]Em determinadas modalidades, as formulações da presente invenção podem ser, mas não se limitam a, formulações de rápido deslocamento, curto prazo, bem como, controladas, por exemplo, liberação sustentada, liberação retardada e liberação pulsátil.
[0173]O termo “liberação sustentada” é usado em seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que proporcione uma liberação gradual de um fármaco por um período de tempo estendido, e que possa, embora não necessariamente, resultar em níveis sanguíneos substancialmente constantes de um fármaco por um período de tempo prolongado. O período de tempo pode ser tão longo quanto um mês ou mais e deve ser uma liberação que seja mais longa que a mesma quantidade de agente administrado sob a forma de bolus.
[0174]Para liberação sustentada, as composições podem ser formuladas com um polímero adequado ou material hidrofóbico que proporciona propriedades de liberação sustentada aos compostos e/ou composições. Como tal, as composições e/ou compostos para uso do método da invenção podem ser administrados sob a forma de micropartículas, por exemplo, por injeção ou sob a forma de pastilhas ou discos por implante.
[0175]Em uma modalidade da invenção, os compostos e/ou composições da invenção são administrados a um paciente, individualmente ou em combinação com outro agente farmacêutico, usando uma formulação de liberação sustentada.
[0176]O termo “liberação retardada” é usado no presente documento em seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que proporciona uma liberação inicial do fármaco após algum retardo seguindo a administração de fármaco e que o mate, embora não necessariamente, inclui um retardo de cerca de 10 minutos a cerca de 12 horas.
[0177]O termo “liberação pulsátil” é usado no presente documento em seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que proporciona uma liberação do fármaco de modo a produzir perfis de plasma pulsado do fármaco após administração de fármaco.
[0178]O termo “liberação imediata” é usado em seu sentido convencional para se referir a uma formulação de fármaco que proporciona liberação do fármaco imediatamente após administração de fármaco.
[0179]Conforme o uso no presente documento, “curto prazo” se refere a qualquer período de tempo e incluindo cerca de 8 horas, cerca de 7 horas, cerca de 6 horas, cerca de 5 horas, cerca de 4 horas, cerca de 3 horas, cerca de 2 horas, cerca de 1 hora, cerca de 40 minutos, cerca de 20 minutos, ou cerca de 10 minutos e todos e quaisquer incrementos totais ou parciais das mesmas após a administração de fármaco.
[0180]Conforme o uso em questão, deslocamento rápido se refere a qualquer período de tempo incluindo cerca de 8 horas, cerca de 7 horas, cerca de 6 horas, cerca de 5 horas, cerca de 4 horas, cerca de 3 horas, cerca de 2 horas, cerca de 1 hour, cerca de 40 minutos, cerca de 20 minutos, ou cerca de 10 minutos, e todos e quaisquer incrementos totais ou parciais das mesmas após a administração de fármaco.
Dosagem
[0181]A quantidade terapeuticamente eficaz ou dose de um composto e/ou composição da presente invenção depende da idade, sexo e peso do paciente, da condição médica atual do paciente e da progressão de uma doença ou distúrbio contemplado no presente documento no paciente que está sendo tratado. O versado na técnica é capaz de determinar dosagens adequadas dependendo desses e outros fatores.
[0182]Uma dose adequada de um composto e/ou composição da presente invenção pode estar na faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 5.000 mg ao dia, como de cerca de 0,1 mg a cerca de 1.000 mg, por exemplo, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, como cerca de 5 mg a cerca de 250 mg ao dia. A dose pode ser administrada em uma dosagem única ou em múltiplas dosagens, por exemplo, de 1 a 4 ou mais vezes ao dia. Quando múltiplas dosagens forem usadas, a quantidade de cada dosagem pode ser igual ou diferente. Por exemplo, uma dose de 1 mg ao dia pode ser administrada como duas doses de 0,5 mg, com um intervalo de cerca de 12 horas entre as doses.
[0183]Compreende-se que a quantidade de composto e/ou composição dosado por dia pode ser administrada, e, exemplos não limitantes, todo dia, dia sim dia não, a cada 2 dias, a cada 3 dias, a cada 4 dias, ou a cada 5 dias. Por exemplo, com uma administração dia sim dia não, uma dose de 5 mg ao dia pode ser iniciada na segunda-feira com uma primeira dose subsequente de 5 mg ao dia administrada na quarta-feira, uma segunda dosa subsequente de 5 mg ao dia administrada na sexta-feira, e assim por diante.
[0184][0259]No caso em que a situação do paciente melhora, mediante o critério do médico a administração do inibidor da invenção é opcionalmente dada continuamente; alternativamente, a dose de fármaco sendo administrada é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um determinado período de tempo (isto é, uma “janela medicamentosa“). A duração da janela medicamentosa opcionalmente varia entre 2 dias e 1 ano, incluindo, a título de exemplo, somente, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias ou 365 dias A redução de dose durante um feriado de fármaco inclui de 10% a 100%, incluindo, a título de exemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 100%.
[0185]Uma vez que a melhora das condições do paciente ocorreu, administra-se uma dose de manutenção caso seja necessário. De modo subsequente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, é reduzida como uma função da carga viral, a um nível no qual a doença melhorada é mantida.
Em determinadas modalidades, os pacientes exigem um tratamento intermitente em uma base a longo prazo mediante qualquer recorrência de sintomas e/ou infecção
[0186]Os compostos e/ou composições para uso no método da invenção podem ser formulados em forma de dosagem unitária O termo “forma de dosagem unitária” se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagem unitária para pacientes sendo submetidos ao tratamento, com cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, opcionalmente em associação com um carreador farmacêutico adequado. A forma de dosagem unitária pode servir para uma dose diária única ou uma das múltiplas doses diárias (por exemplo, cerca de 1 a 4 ou mais vezes ao dia). Quando múltiplas doses diárias forem usadas, a forma de dosagem unitária pode ser igual ou diferente para cada dose.
[0187]A toxicidade e eficácia terapêutica desses regimes terapêuticos são opcionalmente determinadas em culturas celulares ou animais experimentais, incluindo, sem limitação, a determinação do LD50 (a dose letal a 50% da população) e o ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico, que é expresso como a razão entre LD50 e ED50. Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura celular e estudos animais são opcionalmente usados na formulação de uma faixa de dosagem para uso em seres humanos. A dosagem desses compostos e/ou composições se situa, de preferência, em uma faixa de concentrações de circulação que incluem o ED50 com toxicidade mínima. A dosagem opcionalmente varia dentro dessa faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada.
Definições
[0188]Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento geralmente têm o mesmo significado como comumente entendido por um versado na técnica a que a invenção pertence.
Em geral, a nomenclatura usada no presente documento e os procedimentos laboratoriais em química orgânica e química de proteínas são aqueles bem conhecidos e comumente empregados na técnica.
[0189]Os artigos “um” e “uma” são usados no presente documento para referir-se a um ou mais de um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. Por exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.
[0190]O termo “A1c” ou “A1C” ou “HbA1C” ou “hemoglobina A1c” ou “HBA1C” ou “HgbA1c” ou “hemoglobina A1c” ou “HbA1c” ou “Hb1c” se refere a uma forma de hemoglobina que está covalentemente ligada à glicose. A1c é formada em uma via de glicação não enzimática por exposição de hemoglobina à glicose plasmática. A1c é medida principalmente para identificar a concentração média de glicose no plasma em três meses e, dessa forma, pode ser usada como um teste diagnóstico para diabetes e como teste de avaliação para controle glicêmico em pessoas com diabetes. A razão de A1c para hemoglobina total (% de A1c) (geralmente medida como massa/massa) é usada para diagnosticar diabetes (de acordo com 1993 Diabetes Control and Complications Trial ou DCCT): indivíduos normais têm menos de 5,7% de A1, indivíduos pré-diabéticos têm 5,7 a 6.4% de A1c, e indivíduos diabéticos têm mais de 6,5% de A1c. O valor de % de A1c de acordo com DCCT pode ser convertido nas unidades da Federação Internacional de Química Clínica e Medicina Laboratorial (IFCC) usando a fórmula: IFCC HbA1c (mmol/mol) = [DCCT HbA1c (%) - 2,14] x 10,929
[0191]Como usado no presente documento, o termo “cerca de” é entendido pelos versados na técnica e varia até certo ponto no contexto em que é usado.
Conforme usado no presente documento, quando refere-se a um valor mensurável como uma quantidade, uma duração temporal, e similares, o termo “cerca de” destina-se a abranger variações de ±20% ou ±10%, com mais preferência, ±5%,
com mais preferência ainda, ±1%, e com mais preferência ainda, ±0,1% a partir do valor especificado, visto que tais variações são adequadas para realizar os métodos revelados.
[0192]Como usado no presente documento, o termo “ingrediente ativo” refere-se a um agente terapêutico que será entregue a um indivíduo para produzir um efeito terapêutico no indivíduo. Exemplos não limitativos de ingredientes ativos contemplados dentro da invenção são insulina, interferon, hormônio da paratiroide, calcitonina, serotonina, agonista da serotonina, inibidor de reabsorção de serotonina, hormônio do crescimento humano, GIP, anticorpo monoclonal anti-GIP, metformina, bromocriptina, dopamina, glucagon e/ou GLP-1.
[0193]O termo “lipídeo anfipático” significa uma molécula lipídica que tem uma extremidade polar e não polar.
[0194]Por “meio aquoso” entende-se água ou água contendo tampão ou sal.
[0195]Como usado no presente documento, o termo “insulina basal” ou “insulina básica” é a insulina que é absorvida para manter os níveis de glicose sanguínea em níveis consistentes durante períodos de jejum. Dessa forma, a insulina basal é necessária para manter os níveis de glicose sanguínea sob controle, e permitir que as células absorvam glicose para obter energia. A insulina basal é geralmente administrada uma ou duas vezes ao dia dependendo da insulina. A insulina basal precisa atuar durante um período de tempo relativamente longo e, dessa forma, é insulina de ação prolongada ou insulina intermediária.
[0196]Como usado no presente documento, o termo “controle de glicose basal” se refere ao controle de glicose que é produzida pelo uso de insulina basal, ou um equivalente da mesma.
[0197]O termo “biodisponibilidade” se refere a uma medição da taxa e extensão em que a insulina atinge a circulação sistêmica e está disponível nos locais de ação.
[0198]Como usado no presente documento, o termo “insulina em bolus” se refere à insulina que é administrada especificamente antes, às ou logo após as refeições para manter os níveis de glicose sanguínea sob controle após uma refeição. A insulina em bolus precisa atuar rapidamente e é geralmente insulina de ação curta ou insulina de ação rápida.
[0199]Como usado no presente documento, o termo “controle de glicose em bolus” se refere ao controle de glicose que é produzida pelo uso de insulina em bolus, ou um equivalente da mesma.
[0200]Em um aspecto, os termos “coadministrado” e “coadministração” como referente a um indivíduo se referem à administração ao indivíduo de um composto da invenção ou sal do mesmo juntamente com um composto que também pode tratar qualquer doença ou distúrbio contemplado no presente documento e/ou com um composto que é útil no tratamento de outras condições médicas, porém que por si só podem causar ou facilitar qualquer doença ou distúrbio contemplado no presente documento. Em determinadas modalidades, os compostos coadministrados são administrados separadamente, ou em qualquer tipo de combinação como parte de uma única abordagem terapêutica. O composto coadministrado pode ser formulado em qualquer tipo de combinação como misturas de sólidos e líquidos sob uma variedade de formulações sólidas, em gel e líquidas, e como uma solução.
[0201]Como usado no presente documento, uma “doença” é um estado de saúde de um indivíduo em que o indivíduo não pode manter a homeostase, e em que se a doença não for melhorada, então, a saúde do indivíduo continua a se deteriorar.
[0202]Conforme usado no presente documento, um “distúrbio” em um indivíduo é um estado de saúde em que o indivíduo é capaz de manter a homeostase, porém em que o estado de saúde do indivíduo é menos favorável do que poderia ser na ausência do distúrbio. Sem tratamento, um distúrbio não causa necessariamente uma redução adicional no estado de saúde do indivíduo.
[0203]Como usado no presente documento, o termo “ED50” se refere à dose eficaz de uma formulação que produz 50% do efeito máximo em indivíduos aos quais a formulação é administrada.
[0204]Como usado no presente documento, uma “quantidade eficaz,” “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade farmaceuticamente eficaz” de um composto é a quantidade de composto que é suficiente para proporcionar um efeito benéfico ao indivíduo ao qual o composto é administrado.
[0205]O termo “ingrediente ativo livre” ou “agente terapêutico livre” se refere a um ingrediente ativo ou agente terapêutico que não é disperso dentro da partícula lipídica (ou seja, situado dentro, adsorvido e/ou ligado à membrana de partícula lipídica).
[0206]Os termos “glargina” e “insulina glargina” se referem a um análogo de insulina humana recombinante que difere de insulina humana pelo fato de que o aminoácido asparagina na posição A21 é substituído por glicina e duas argininas são adicionadas à terminação C da cadeia B. Quimicamente, é a insulina humana 21A- Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg- e tem a fórmula empírica C267H404N72O78S6 e um peso molecular de 6063.
[0207]Como usado no presente documento, o termo “hiperinsulinemia” se refere a uma condição em que há níveis excessivos de insulina circulando no sangue em relação ao nível de glicose. Hiperinsulinemia pode ser um efeito colateral de administração indesejado de insulina exógena em um paciente diabético (sendo assim uma forma de hiperinsulinemia iatrogênica; consultar Cryer, 2008, Diabetes 57(12):3169-76, McCrinson & Sherwin, 2010, Diabetes 59(10):2333-9; Wang, et al., 2013, J. Diab. & Its Compl. 27(1):70-74; todas as quais estão incorporadas no presente documento a título de referência em sua totalidade). Essa condição pode desencadear complicações como doença metabólica, hipoglicemia, aumento do risco de síndrome do ovário policístico (SOP), aumento da síntese de VLDL (hipertrigliceridemia), hipertensão (a insulina aumenta a retenção de sódio pelos túbulos renais), doença arterial coronariana (CAD; o aumento da insulina danifica as células endoteliais), aumento do risco de doença cardiovascular e/ou ganho de peso e letargia.
[0208]"Material instrucional", como esse termo é usado no presente documento, inclui uma publicação, uma gravação, um diagrama ou qualquer outro meio de expressão que possa ser usado para comunicar a utilidade da composição e/ou composto da invenção em um kit. O material instrucional do kit pode, por exemplo, ser afixado em um recipiente que contém o composto e/ou composição da invenção ou ser transportado juntamente com um recipiente que contém o composto e/ou composição. Alternativamente, o material instrucional pode ser enviado separadamente do recipiente com a intenção de que o destinatário use o material de instrução e o composto de forma cooperativa. A entrega do material instrucional pode ser, por exemplo, a entrega física da publicação ou outro meio de expressão que comunique a utilidade do kit, ou alternativamente ser alcançada por transmissão eletrônica, por exemplo, por meio de um computador, como correio eletrônico ou download de um site da Web.
[0209]O termo “insulina” se refere a formas naturais ou recombinantes de insulina, e derivados das insulinas supracitadas. Exemplos de insulina incluem, porém sem limitação insulina lispro (como, por exemplo, ADMELOG®, Sanofi), insulina asparte (como, por exemplo, FIASP®, Novo Nordisk), insulina regular, insulina glargina (como, por exemplo, BASAGLAR®, Lilly), insulina zinco, insulina zinco humana estendida, insulina isofana, insulina regular tamponada humana, insulina glulisina, insulina regular humana recombinante, e insulina isofana humana recombinante. Também estão incluídas insulinas animais, como insulina bovina ou suína.
[0210]Como usado no presente documento, o termo "iatrogênico" refere-se a qualquer doença causada por um exame ou tratamento médico.
[0211]O termo "ponto isoelétrico" refere-se ao pH em que as concentrações de cargas positivas e negativas na proteína são iguais e, como resultado, a proteína expressará uma carga líquida zero. No ponto isoelétrico, uma proteína existirá quase inteiramente sob a forma de um zwiteríon, ou híbrido entre as formas da proteína. As proteínas são menos estáveis em seus pontos isoelétricos e são mais facilmente coaguladas ou precipitadas nesse pH. No entanto, as proteínas não são desnaturadas por precipitação isoelétrica, pois esse processo é essencialmente reversível.
[0212]O termo "construto lipídico" refere-se a uma partícula lipídica e/ou fosfolipídica na qual moléculas lipídicas individuais interagem para criar uma membrana lipídica bipolar que define os limites do construto lipídico.
[0213]Como o termo é usado no presente documento, “modular” ou “modulação” de um processo ou estado biológico ou químico refere-se à alteração do curso normal do processo biológico ou químico, ou à alteração do estado do processo biológico ou químico para um novo estado que é diferente do estado atual.
Por exemplo, a modulação do ponto isoelétrico de um polipeptídeo pode envolver uma mudança que aumenta o ponto isoelétrico do polipeptídeo. Alternativamente, a modulação do ponto isoelétrico de um polipeptídeo pode envolver uma mudança que diminui o ponto isoelétrico de um polipeptídeo.
[0214]O termo “insulina não glargina” se refere a todas as insulinas, tanto naturais como recombinantes que não são insulina glargina. O termo inclui porções semelhantes à insulina, incluindo fragmentos de moléculas de insulina, que têm atividade biológica de insulinas.
[0215]Como usado no presente documento, o termo “composição farmacêutica” ou “composição” se refere a uma mistura de pelo menos um composto útil dentro da invenção com um carreador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um indivíduo.
[0216]Como usado no presente documento, o termo “farmaceuticamente aceitável” se refere a um material, como um carreador ou diluente, que não anula a atividade ou propriedades biológicas do composto útil dentro da invenção e é relativamente não tóxico, ou seja, o material pode ser administrado a um sujeito sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de maneira prejudicial com qualquer um dos componentes da composição em que está contido.
[0217]Como usado no presente documento, o termo “carreador farmaceuticamente aceitável” significa um material, composição ou carreador farmaceuticamente aceitável, como uma carga líquida ou sólida, estabilizante, agente dispersante, agente de suspensão, diluente, excipiente, agente espessante, solvente ou material de encapsulação, envolvido na condução ou transporte de um composto útil dentro da invenção dentro ou para o indivíduo de modo que o mesmo possa realizar sua função pretendida. Tipicamente, tais construtos são conduzidos ou transportados de um órgão ou parte do corpo, para outro órgão ou parte do corpo. Cada carreador deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação, incluindo o composto útil dentro da invenção, e não prejudicial ao indivíduo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos, como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, como propileno glicol; polióis, como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; agentes ativos de superfície; ácido algínico; água isenta de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções tampão de fosfato; e outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas. Como usado no presente documento, “carreador farmaceuticamente aceitável” também inclui quaisquer e todos os revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, e agentes retardadores de absorção, e similares que são compatíveis com a atividade do composto útil dentro da invenção, e são fisiologicamente aceitáveis ao indivíduo.
Compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições. O "carreador farmaceuticamente aceitável" pode incluir adicionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do composto útil dentro da invenção. Outros ingredientes adicionais que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas utilizadas na prática da invenção são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), que está incorporado no presente documento a título de referência.
[0218]Como usado no presente documento, a linguagem "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal do composto administrado preparado a partir de ácidos e bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos, bases inorgânicas, ácidos orgânicos, bases inorgânicas, solvatos, hidratos e clatratos dos mesmos.
[0219]O termo "impedir", "prevenir" ou "prevenção", conforme usado no presente documento, significa evitar ou atrasar o aparecimento de sintomas associados a uma doença ou condição em um sujeito que não tenha desenvolvido esses sintomas no momento em que a administração de um agente ou composto começa. Doença, condição e distúrbio são usados de forma intercambiável no presente documento.
[0220]Pelo termo "se ligam especificamente" ou "se liga especificamente", conforme usado no presente documento, entende-se que uma primeira molécula se liga preferencialmente a uma segunda molécula (por exemplo, um receptor ou enzima específico), mas não necessariamente se liga apenas a essa segunda molécula.
[0221]Como usado no presente documento, um “indivíduo” pode ser um ser humano ou mamífero não humano ou um pássaro. Os mamíferos não humanos incluem, por exemplo, gado e animais de estimação, como mamíferos ovinos, bovinos, suínos, caninos, felinos e murinos. Em determinadas modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[0222]O termo "tratar", "trata" ou "tratamento", como usado no presente documento, significa reduzir a frequência ou gravidade com que os sintomas de uma doença ou condição são experimentados por um indivíduo em virtude da administração de um agente ou composto ao indivíduo.
[0223]Ao longo desta revelação, vários aspectos da invenção podem ser apresentados em um formato de intervalo. Deve ser entendido que a descrição em formato de intervalo é meramente apresentada por motivos de conveniência e brevidade e não deve ser interpretada como uma limitação inflexível do escopo da invenção. Consequentemente, a descrição de uma faixa deve ser considerada como tendo revelado especificamente todas as possíveis subfaixas, bem como valores numéricos individuais dentro daquela faixa e, quando adequado, números inteiros parciais dos valores numéricos dentro das faixas. Por exemplo, a descrição de uma faixa como de 1 a 6 deve ser considerada como tendo revelado especificamente as subfaixas como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6 etc., bem como números individuais daquele intervalo, por exemplo, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 e 6.
Isso se aplica independentemente da amplitude da faixa.
[0224]Os versados na técnica reconhecerão, ou poderão descobrir, usando não mais que a experimentação de rotina, vários equivalentes para os procedimentos específicos, modalidades, reivindicações e exemplos descritos no presente documento. Esses equivalentes são considerados como estando no escopo desta invenção e abrangidos pelas reivindicações anexas. Por exemplo, deve-se compreender que modificações em condições de reação, incluindo, sem limitação, tempos de reação, tamanho/volume de reação, e reagentes experimentais, como solventes, catalisadores, pressões, condições atmosféricas, por exemplo, atmosfera de nitrogênio, e agentes de redução/oxidantes, com alternativas reconhecidas na técnica e usando não mais que uma experimentação de rotina, estão dentro do escopo do presente pedido
[0225]Deve-se compreender que quaisquer que sejam os valores e faixas proporcionados no presente documento, todos os valores e faixas abrangidos por esses valores e faixas, são destinados a serem abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Ademais, todos os valores eu se enquadrarem nessas faixas, bem como limites superiores ou inferiores de uma faixa de valores, também são contemplados pelo presente pedido.
[0226]Os exemplos a seguir ilustram, ainda, aspectos da presente invenção.
No entanto, os mesos não representam de forma alguma uma limitação dos ensinamentos ou da revelação da presente invenção conforme apresentado no presente documento.
EXEMPLOS EXPERIMENTAIS
[0227]Agora, a invenção será descrita com referência aos Exemplos a seguir. Esses Exemplos são fornecidos apenas com o propósito de ilustração e a invenção não deve, de forma alguma, ser construída como sendo limitada a esses Exemplos, mas, de preferência, deve ser construída de modo a abranger toda e qualquer variação que se tornar evidente como resultado dos ensinamentos proporcionados no presente documento.
[0228]Sem descrição adicional, se crê que o perito na técnica pode, usando a descrição precedente e os seguintes exemplos ilustrativos, preparar e utilizar os compostos da presente invenção e praticar os métodos reivindicados. Os exemplos de trabalho a seguir, portanto, apontam modalidades específicas da presente invenção e não devem ser interpretados de forma alguma como limitadores do restante da revelação.
[0229]Os materiais e métodos usados nos experimentos apresentados neste Exemplo Experimental são descritos agora.
Exemplo 1: Efeitos Hipoglicêmicos Divergentes da Insulina Prandial
Direcionada Hepática - Um Estudo de Seis Meses em Diabetes Mellitus Tipo 1 (T1DM)
[0230]Em um aspecto, HDV-I é um sistema de administração agnóstico à insulina que utiliza um lipídeo contendo biotina (como, porém sem limitação, biotina- fosfatidiletanolamina) em uma matriz fosfolipídica, direcionando a insulina para o fígado. Imitando a entrega de veias portais, a injeção subcutânea (SC) de HDV-I fornece um paradigma de tratamento mais fisiológico. O tratamento com insulina regular humana SC HDV (RHI) reduz as excursões pós-prandiais de glicose em comparação com SC RHI. Sem se ater a qualquer teoria, o efeito dose-resposta plano da HDV-I sobre o equilíbrio hepático da glicose em estudos pré-clínicos suporta uma combinação fixa de tratamento.
[0231]No presente estudo, avaliou-se o uso de HDV-insulina lispro (HDV-L) vs. insulina lispro (LIS) no tratamento do diabetes mellitus tipo 1 (T1DM). HDV-L nesse estudo continha 1% de LIS ligada a HDV e 99% de LIS não ligada.
[0232]ISLE-1 foi um estudo de 26 semanas, Fase 2b, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e de não inferioridade. Entre 176 pacientes randomizados (HDV-L, n=118; LIS, n=58), a diferença na mudança da linha de base A1c na Semana 26 foi de +0,09% (95% de CI-0,18% a 0,35%), confirmando a não inferioridade (margem pré-especificada 0,4%). A linha de base A1c modificou o efeito do grupo de tratamento no risco de hipoglicemia (valor-p de interação <0,001), com menor risco de hipoglicemia (e menor dosagem de insulina com resultado de A1c similar) com HDV-L em comparação com LIS em A1c mais alto, porém efeitos opostos de hipoglicemia em A1c mais baixo (apesar de dosagem de A1c e insulina similar). Não foram identificados sinais de segurança. Os presentes resultados indicam que a biodistribuição hepática de HDV-L parece potencializar o efeito da insulina em T1DM.
a.Projeto e Métodos
[0233]Projeto e participantes
[0234]O ISLE-1 foi um estudo de 26 semanas, Fase 2b, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, em T1DM tratado com múltiplas injeções diárias de insulina (MDI). O objetivo principal era a não inferioridade de A1c com 26 semanas de HDV-L versus LIS.
[0235]Os principais critérios de inclusão foram: idade ≥ 18 anos; DM1 por ≥12 meses; A1c ≥7,0 (≥58 mmol/mol) a ≤10,5% (≤91 mmol/mol); tratados com insulinas glargina ou detemir para cobertura basal. Os principais critérios de exclusão foram: dose total de insulina ≥1,5 IU/kg/dia ou insulina NPH como basal.
Procedimentos
[0236]Os participantes foram randomizados 2:1 ([HDV-L:LIS), estratificados por triagem A1c (<8,5% [69 mmol/L] vs. ≥8,5%). Os medicamentos do estudo foram HDV-L (solução de 0,8 ml de HDV em 10 ml de LIS comercial) e o comparador, LIS (diluído comparativamente com água).
[0237]A dosagem prandial de HDV-lispro ou lispro controle foi de 15 minutos antes da refeição e as insulinas basais foram administradas como uma dose diária única ou dividida duas vezes ao dia, a cada 12 horas.
[0238]Informados da diluição de ~10%, os participantes continuaram seus parâmetros de insulina atuais. A hipoglicemia foi registrada nos Formulários de Relatórios de Casos (CRFs), com base nos diários dos indivíduos e nos registros SMBG, subjetivamente julgada pelos investigadores como "leve", "moderada", "grave" ou "com risco de vida". O monitoramento contínuo de glicose cego (CGM) (Dexcom G4) foi usado por 5 a 7 dias para avaliar a glicose na linha de base, semanas 13 e 26. A1c, lipídeos e enzimas hepáticas foram medidos aproximadamente mensalmente. MRIs de teor de gordura no fígado foram realizadas em um subconjunto.
Análise Estatística
[0239]A população com intenção de tratar (ITT) incluiu todos os indivíduos randomizados que receberam pelo menos uma dose do tratamento do estudo. As análises de segurança incluíram todos os indivíduos randomizados. Um tamanho de amostra de 150 com A1c SD assumido de 0,8% e diferença de tratamento assumida de A1c de 0,4% tinha 99,9% de poder de não inferioridade, margem de 0,4% pré- especificada. A alteração média da A1c foi analisada usando ANCOVA na coorte com intenção de tratar (ITT) em cada consulta. Análises post hoc de subgrupos (linha de base A1c <8,5% vs ≥8,5%) foram realizadas, este ponto de corte corresponde a estratos de randomização pré-especificados. Modelos de probabilidade direta foram usados para comparações do braço de tratamento A1c,% de tempo <54 mg/dl, insulina em bolus e insulina basal nos dois subgrupos A1c. Os modelos de regressão de Poisson que se ajustam ao local como efeito aleatório compararam as taxas de incidência de hipoglicemia "severa" nos grupos A1c, testando a linha de base A1c pela interação do grupo de tratamento. O número/assunto do evento foi truncado em 15, representando valores extremos.
b.Discussão
[0240]Os indivíduos eram HDV-L aleatoriamente atribuídos (n = 118) ou LIS (n = 58). 62% dos pacientes com HDV-L eram do sexo masculino, com 72% do sexo masculino de LIS. A idade média de linha de base (±SD) foi de 46,7±14,4 (HDV-L) e 44,1±15,7 (LIS). HbA1c média de linha de base (±SP) foi de 8,12±0,79 (HDV-L) e 8,22±0,90 (LIS).
[0241]A mudança média na linha de base de A1c até a Semana 26 foi de - 0,09% com (HDV-L) e -0,16% (LIS), (diferença de tratamento estimada [ETD], HDV-L - LIS: +0,09% [95% de CI –0,18 a 0,35]), confirmando a não inferioridade de HDV-L.
A análise de resultados da hipoglicemia mostrou que o status basal de A1c modificou o efeito do grupo de tratamento na incidência de hipoglicemia "grave" (valor-p para interação <0,001), com menos hipoglicemia em HDV-L em comparação com LIS com controle insatisfatório, porém maior risco no HDV-L com melhor controle.
[0242]Análises adicionais foram baseadas em subgrupos (A1c ≥8,5% vs.
<8,5%). Os indivíduos tratados com HDV-L com A1c de linha de base ≥8,5%
apresentaram uma taxa de incidência relatada por CRF de hipoglicemia "grave" significativamente menor que LIS (69 vs. 97 eventos/100 pessoas-anos, p=0,03) e sua porcentagem de tempo <54 mg/dl durante a Semana 26 (Figura 1A) mostraram tendência de redução (mediana 0,7% vs. 2,6% para HDV-L e LIS, respectivamente, p=0,09). Por outro lado, com A1c de linha de base <8,5%, CRFs relataram maior incidência de hipoglicemia "grave" com HDV-L do que LIS (191 vs. 21, p=0,001) e tempo <54 mg/dl durante a semana 26 (Figura 1B) com tendência mais alta (mediana 2,0% vs. 0,6%, p=0,16). Não foram registrados eventos com risco de vida.
[0243]Explorando essas descobertas divergentes de hipoglicemia, a dosagem de insulina foi analisada. Os indivíduos com A1c ≥8,5% apresentaram reduções de A1c similares para ambos os tratamentos na Semana 26 (p = 0,35) (Figura 1C). Entretanto, Os indivíduos tratados com HDV-L alcançaram reduções de A1c com25% menos insulina em bolus do que indivíduos com LIS (média de 0,29 U*kg-1*dia-1 vs. 0,38, respectivamente, p=0,02), com doses basais comparáveis (média de 0,38 U*kg-1*dia-1 vs. 0,45, respectivamente , p=0,37) no final do estudo (Figura 1E). Os indivíduos HDV-L e LIS com A1c de linha de base <8,5% mostraram pouca alteração em A1c ao longo do tempo (Figura 1D) sem diferença na dosagem de insulina em bolus/basal no ponto de extremidade (p=0,86 e 0,90 para basal e em bolus, respectivamente) (Figura 1F).
[0244]Os lipídeos permaneceram praticamente estáveis ao longo do estudo; no entanto, uma redução significativa no colesterol total com HDV-L (-6,5 mg/dL) vs.
LIS (7,3 mg/dL) foi observada (ETD: HDV-L - LIS: -12,0 mg/dl [95% de CI –21,1 a - 2,9, p=0,01). Os testes de função hepática nas Semanas 5 e 19 mostraram níveis estáveis de ALT/AST e bilirrubina em ambos os tratamentos. Dos 21 indivíduos estudados com MRI, 4 tinham gordura hepática de linha de base mensurável; um indivíduo (tratado com HDV-L) apresentou aumento mensurável da gordura hepática (linha de base de 3,1%; ponto de extremidade de 11,4%), sem outras evidências de disfunção hepática. Não foram relatados eventos adversos graves relacionados ao tratamento.
[0245]Este é o primeiro estudo de seis meses a demonstrar eficácia e segurança de uma formulação de insulina de ação rápida direcionada ao fígado em T1DM. HDV-L não foi inferior a LIS por alteração em A1c, com redução significativa do colesterol total e nenhum evento adverso grave relacionado ao tratamento. Ao contrário dos resultados de segurança de peglispro (Jacober, et al., 2016, Diabetes Obes Metab. 18(Suppl 2):3-16), o presente estudo não mostrou diferença entre os grupos em ALT.
[0246]Em determinadas modalidades, a administração de HDV-L fornece mais distribuição fisiológica de insulina do que a administração de insulina livre. Em outras modalidades, ao entregar uma porção da dose de SC diretamente ao fígado, ~30 a 60% do carboidrato oral são sequestrados como glicogênio hepático, reduzindo a exposição periférica à glicose e exigindo redução na exposição periférica à insulina.
[0247]Sem se ater a qualquer teoria, os indivíduos com HDV-L menos bem controlados não alteraram significativamente as doses de HDV-L ao longo do tempo (enquanto LIS aumentou em cerca de 25%), porém experimentaram menos hipoglicemia grave relatada por CRF e menos tempo <54 mg/dl em comparação com LIS, sem diferença em A1c entre ou dentro dos tratamentos. Sem se ater a qualquer teoria, os indivíduos com HDV-L melhor controlados não conseguiram reconhecer um aumento funcional na potência da insulina, resultando em uma tendência ao aumento do tempo gasto <54 mg/dl e aumento significativo na hipoglicemia relatada por CRF, apesar de não haver diferença na dosagem de insulina ou nos resultados de A1c. Os achados de risco de hipoglicemia surpreendentemente divergentes e os ajustes de dose de insulina diferentes observados nos subgrupos insatisfatoriamente controlados versus melhor controlados podem ser unificados pela hipótese de que, alterando-se a biodistribuição da insulina SC para melhor incluir o fígado, HDV aumenta a potência funcional da insulina em ambos os subgrupos de A1c altos e baixos.
[0248]Uma consequência a jusante do aumento do armazenamento de glicogênio deve ser a disponibilidade aprimorada de glicose hepática para combater a hipoglicemia; isso pode ter ocorrido com HDV-L em A1c de linha de base ≥8,5%, mostrando reduções relativas (em comparação com LIS) e absolutas no tempo abaixo de 54 mg/dl (Figura 1A). Em contrapartida, o subgrupo A1c inferior foi aparentemente superinsulinizado devido ao aumento da potência funcional de HDV- L e não possuía "tampão" hiperglicêmico para limitar o risco hipoglicêmico absoluto.
[0249]Os presentes resultados indicam que HDV-L não é inferior a LIS e seu componente direcionado ao fígado potencializa o efeito da insulina. O HDV, quando adicionado à insulina lispro, distribui glicose nas refeições para o fígado e, como resultado, reduz a glicose no sangue periférico. Em indivíduos com DM1 insatisfatoriamente controlados com HbA1c> 8,5%, foi observado melhor controle glicêmico e hipoglicemia reduzida, mesmo com doses reduzidas de insulina HDV- lispro ao longo do estudo. No entanto, em indivíduos mais bem controlados, aqueles com HbA1c <8,5%, a redução na carga periférica de glicose levou ao aumento da incidência e gravidade da hipoglicemia, que acredita-se que se deva aos pacientes que não reduziram sua dose de insulina basal (não HDV). Em determinadas modalidades, a adição de HDV a uma insulina faz com que a insulina pareça ser mais potente, necessitando de uma reavaliação da refeição (HDV-lispro) com a dosagem de insulina basal, que abrange os períodos de jejum, especialmente durante a noite.
Exemplo 2: Estudo de Bomba
[0250]Foi realizado um estudo comparando a eficácia de HDV lispro vs.
lispro no tratamento de diabetes mellitus Tipo 1 em adultos quando administrado por bomba. O estudo envolveu 7 indivíduos e foi um estudo cruzado, randomizado, duplo-cego, cruzado. A duração da dosagem foi de 3 semanas em insulina padrão x de 3 semanas em insulina HDV com infusão através de bombas de insulina comerciais padrão, e um teste de refeição mista foi empregado; o monitoramento contínuo da glicose foi realizado através do Monitor de Glicose Contínuo Dexcom G4 Platinum cego. HbA1c de linha de base foi de 7,19 e HbA1c final foi de 7,21 (para o grupo HDV) e 7,08 (para o grupo lispro).
[0251]Os valores médios diários de glicose (valores absolutos ao longo de duas semanas) são ilustrados na Figura 2A. A alteração absoluta em duas semanas na glicose média noturna (mg/dl) é ilustrada na Figura 2B. A Figura 2C ilustra as alterações no teste de tolerância à refeição mista a partir da glicemia basal. O estudo mostrou uma redução nos níveis de glicose no sangue médios diários e noturnos mediante o uso de insulina HDV na bomba.
[0252]O estudo indica que a insulina HDV alcança melhores resultados na redução dos níveis médios diários de glicose no sangue e nos níveis noturnos médios de glicose no sangue, em comparação com a insulina de controle que não foi formulada com HDV (consultar a Figura 2B, por exemplo). Em determinadas modalidades, tal resultado é obtido sem alterar os níveis totais de insulina durante um período de tempo de 24 horas, em comparação com a insulina de controle que não tinha HDV (insulina livre). Em outras modalidades, tal resultado é obtido usando níveis totais de insulina mais baixos durante um período de tempo de 24 horas, em comparação com a insulina de controle que não tinha HDV (insulina livre). Em ainda outras modalidades, a administração contínua de insulina HDV ao indivíduo permite o controle superior de glicose no período noturno (controle de glicose basal).
Exemplo 3:
[0253]Foi realizado um estudo randomizado duplo cego comparando a eficácia de HDV lispro vs. lispro no tratamento de diabetes mellitus Tipo 1 em adultos. O estudo envolveu 43 indivíduos (1:1) (considerados com controle satisfatório, com níveis de HbA1c entre 7 a 8%) e foi um estudo de projeto paralelo de seis semanas, com múltiplas injeções diárias. O HbA1c de linha de base era 7,35 (grupo HDV) e 7,39 (grupo lispro). O ponto final primário foi uma redução de duas horas no tempo de glicose fora da faixa.
[0254]A Figura 3A ilustra o tempo em intervalos pelo monitoramento contínuo da glicose (CGM), em termos de % de alteração média da semana 1 às semanas 6-7. A Figura 3B ilustra o efeito de HDV lispro sobre a hipoglicemia, em termos de % de alteração média em glicose AUC abaixo de 70 mg/dl e 54 mg/dl. A Figura 3C ilustra diferenças nos valores médios de glicose sanguínea durante as semanas 6-7. Os resultados mostram uma redução na glicose média diária e uma tendência à hipoglicemia menos frequente e grave, o que significa um melhor controle geral de diabetes mellitus.
[0255]A Tabela 1 ilustra os efeitos de HDV sobre o tempo no intervalo e no tempo no alvo para os Exemplos 2-3.
Tabela 1: Exemplo 2 Exemplo 3 Tempo no Intervalo (70 a 180 mg/dl) aumento de 1 hora aumento de 0,78 hora* Tempo no Alvo (70 a 140 mg/dl) aumento de 1,5 hora aumento de 0,72 hora* Tempo < 54 mg/dl aumento de 40% redução de 38%** Área < 54 mg/dl aumento de 39% redução de 47%*** Tempo ≤ 70 mg/dl aumento de 24% redução de 22%**** Área ≤ 70 mg/dl aumento de 34% redução de 35%***** aumento de 30% aumento de 33,5% ACU de Glicose (MMTT) (1 hora; 75 g de CHO) (0 a 5 h; 100 g de CHO) *Sem Alteração no Grupo Lispro **aumento de 2% no Grupo Lispro ***aumento de 7% no Grupo Lispro ****redução de 16% no Grupo Lispro *****aumento de 7% no Grupo Lispro
[0256]As revelações de cada e todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citados no presente documento são, deste modo, incorporadas ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Embora esta invenção tenha sido revelada com referência a modalidades específicas, ficará aparente que outras modalidades e variações desta invenção podem ser desenvolvidas por outros versados na técnica sem que se desvie do espírito e escopo da invenção.
As reivindicações em anexo se destinam a ser interpretadas para incluir todas essas modalidades e variações equivalentes.

Claims (37)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de um indivíduo CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar ao indivíduo uma composição que compreende uma nanopartícula à base de lipídeo, em que a insulina é dispersa dentro da nanopartícula; em que a quantidade da insulina na composição é menor que a quantidade de insulina livre que poderia ser administrada para tratar a diabetes mellitus no indivíduo; em que os resultados de administração no controle de glicose no sangue aproximadamente equivalente ou melhor, conforme proporcionado pela quantidade de insulina livre que poderia ser administrada para tratar o diabetes mellitus no indivíduo e não causa hipoglicemia significativa no indivíduo; em que a nanopartícula é encerrada por uma membrana lipídica bipolar que compreende colesterol, fosfato de dicetila, um lipídeo anfipático e uma molécula de ligação ao receptor de hepatócitos; em que o lipídeo anfipático compreende pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn- glicerol-[3-fosfo-rac-(1-glicerol)], 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinil), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3- fosfato, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfato, 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato, e 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina; em que a pelo menos uma molécula de ligação de receptor de hepatócitos se estende para fora da nanopartícula; e em que o tamanho da nanopartícula varia de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade da insulina na composição não causa hiperinsulinemia iatrogênica significativa no indivíduo.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de insulina livre que poderia ser administrada para tratar a diabetes mellitus no indivíduo causa hiperinsulinemia iatrogênica significativa no indivíduo.
4. Método de aumentar o volume de distribuição de uma insulina administrada a um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar ao indivíduo uma composição que compreende uma nanopartícula à base de lipídeo, em que a insulina é dispersa dentro da nanopartícula; em que a nanopartícula é encerrada por uma membrana lipídica bipolar que compreende colesterol, fosfato de dicetilaa, um lipídeo anfipático e uma molécula de ligação ao receptor de hepatócitos; em que o lipídeo anfipático compreende pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn- glicerol-[3-fosfo-rac-(1-glicerol)], 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinil), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3- fosfato, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfato, 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato, e 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina; em que a pelo menos uma molécula de ligação de receptor de hepatócitos se estende para fora da nanopartícula; e em que o tamanho da nanopartícula varia de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm.
5. Método de aumentar ou aprimorar o controle glicêmico em um indivíduo ao qual é administrada uma insulina, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar ao indivíduo uma composição que compreende uma nanopartícula à base de lipídeo, em que a insulina é dispersa dentro da nanopartícula; em que a nanopartícula é encerrada por uma membrana lipídica bipolar que compreende colesterol, fosfato de dicetilaa, um lipídeo anfipático e uma molécula de ligação ao receptor de hepatócitos; em que o lipídeo anfipático compreende pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn- glicerol-[3-fosfo-rac-(1-glicerol)], 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinil), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3- fosfato, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfato, 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato, e 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina; em que a pelo menos uma molécula de ligação de receptor de hepatócitos se estende para fora da nanopartícula; e em que o tamanho da nanopartícula varia de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm.
6. Método de aumentar ou aprimorar o controle de glicose basal em um indivíduo ao qual é administrada uma insulina, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar ao indivíduo uma composição que compreende uma nanopartícula à base de lipídeo, em que a insulina é dispersa dentro da nanopartícula; em que a nanopartícula é encerrada por uma membrana lipídica bipolar que compreende colesterol, fosfato de dicetilaa, um lipídeo anfipático e uma molécula de ligação ao receptor de hepatócitos; em que o lipídeo anfipático compreende pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn- glicerol-[3-fosfo-rac-(1-glicerol)], 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinil), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3- fosfato, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfato, 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato, e 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina; em que a pelo menos uma molécula de ligação de receptor de hepatócitos se estende para fora da nanopartícula; e em que o tamanho da nanopartícula varia de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a insulina compreende insulina em bolus.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que ao indivíduo é adicionalmente administrada uma insulina basal.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a insulina basal é formulada em uma composição que compreende uma nanopartícula à base de lipídeo, em que a insulina basal é dispersa dentro da nanopartícula.
em que a nanopartícula é encerrada por uma membrana lipídica bipolar que compreende colesterol, fosfato de dicetilaa, um lipídeo anfipático e uma molécula de ligação ao receptor de hepatócitos; em que o lipídeo anfipático compreende pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn- glicerol-[3-fosfo-rac-(1-glicerol)], 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinil), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3- fosfato, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfato, 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato, e 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina; em que a pelo menos uma molécula de ligação de receptor de hepatócitos se estende para fora da nanopartícula; e em que o tamanho da nanopartícula varia de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm.
10. Método de aumentar ou aprimorar o controle de glicose basal em um indivíduo ao qual é administrada uma insulina, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende administrar de maneira contínua ao indivíduo uma composição que compreende uma nanopartícula à base de lipídeo, em que a insulina é dispersa dentro da nanopartícula;
em que a nanopartícula é encerrada por uma membrana lipídica bipolar que compreende colesterol, fosfato de dicetilaa, um lipídeo anfipático e uma molécula de ligação ao receptor de hepatócitos; em que o lipídeo anfipático compreende pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn- glicerol-[3-fosfo-rac-(1-glicerol)], 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinil), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3- fosfato, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfato, 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato, e 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina; em que a pelo menos uma molécula de ligação de receptor de hepatócitos se estende para fora da nanopartícula; e em que o tamanho da nanopartícula varia de cerca de 10 nm a cerca de 150 nm.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é administrada continuamente ao indivíduo durante um período de pelo menos 24 horas.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição é administrada de maneira contínua ao indivíduo usando uma bomba.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c igual ou maior que 8,5%.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1c menor que 8,5%, opcionalmente em que o indivíduo tem um nível de hemoglobina A1C igual ou maior que 6,5%.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a membrana compreende adicionalmente pelo menos um agente selecionado dentre o grupo que consiste em um estabilizante e estearoil lisofosfatidilcolina.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o estabilizante é selecionado dentre o grupo que consiste em m-cresol, álcool benzílico, metil 4-hidroxibenzoato, tiomersal e hidroxitolueno butilado (2,6-di- terc-butil-4-metilfenol).
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o estabilizante varia de cerca de 10% a cerca de 25 % (p/p) na membrana.
18. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a estearoil lisofosfatidilcolina varia de cerca de 5% a cerca de 30% (p/p) na membrana.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a insulina está covalentemente ligada à nanopartícula.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a insulina não está covalentemente ligada à nanopartícula.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a insulina é suspensa em uma solução aquosa que compreende uma insulina dissolvida livre que não é dispersa dentro da nanopartícula.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a insulina dispersa em nanopartícula e a insulina dissolvida livre são independentemente selecionadas dentre o grupo que consiste em insulina lispro, insulina asparte, insulina regular, insulina glargina, insulina zinco, suspensão prolongada de insulina zinco humana, insulina isofana, insulina regular tamponada humana, insulina glulisina, insulina regular humana recombinante, insulina isofana humana recombinante, e quaisquer combinações dos mesmos.
23. Método, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o lipídeo anfipático compreende pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1- glicerol)], 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina e 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina-N-(succinila).
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a molécula de ligação ao receptor de hepatócitos compreende biotina.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a molécula de ligação ao receptor de hepatócitos contendo biotina compreende pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em N- hidroxisuccinimida (NHS) biotina; sulfo-NHS-biotina; biotina de cadeia longa de N- hidroxissuccinimida; Biotina de cadeia longa de sulfo-N-hidroxisuccinimida; D- biotina; biocitina; sulfo-N-hidroxisuccinimida-S-S-biotina; biotina-BMCC; biotina- HPDP; iodoacetil-LC-biotina; biotina-hidrazida; biotina-LC-hidrazida; biocitina hidrazida; biotina cadaverina; carboxibiotina; fotobiotina; trifluoroacetato de ρ- aminobenzoil biocitina; ρ-diazobenzoil biocitina; biotina DHPE (2,3-diacetoxipropil 2- (5-((3aS,6aR)-2-oxoexaidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido)fosfato de etila); biotina-X-DHPE (2,3-diacetoxipropil 2-(6-(5-((3aS,6aR)-2-oxoexaidro-1H- tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamido)hexanamido) fosfato de etila); ácido 12- ((biotinil)amino)dodecanoico; succinimidil éster do ácido 12- ((biotinil)amino)dodecanoico; homocisteína de S-biotinila; biocitina-X; biocitina x- hidrazida; biotinetilenodiamina; biotina-XL; biotina-X-etilenodiamina; biotina-XX hidrazida; biotina-XX-SE; biotina-XX, SSE; biotina-X-cadaverina; α-(t-BOC)biocitina; N-(biotinil)-N’-(iodoacetil) etilenodiamina; DNP-X-biocitina-X-SE; biotina-X-hidrazida; cloridrato de norbiotinamina; 3-(N-maleimidilpropionil)biocitina; ARP; biotina-l-
sulfóxido; éster metílico de biotina; biotina-maleimida; biotina-poli(etilenoglicol) amina; (+) biotina 4-sal de sódio do ácido amidobenzoico; Biotina 2-N-acetilamino-2- desoxi-β-D-glucopiranosídeo; Biotina-α-D-N-acetilneuraminida; Biotina-α-L- fucosídeo; Biotina lacto-N-biosídeo; Biotina–trissacarídeo de Lewis-A; Biotina– tetrassacarídeo de Lewis-Y; Biotina-α-D-mannopiranosídeo; e biotina 6-O-fosfo-α-D- manopiranosídeo.
26. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a molécula de ligação ao receptor de hepatócitos contendo biotina compreende pelo menos um grupo selecionado dentre o grupo que consiste em biotina DHPE e biotina-X-DHPE.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição compreende adicionalmente ftalato acetato de celulose, que é pelo menos parcialmente ligado ao agente terapêutico disperso dentro da nanopartícula.
28. Método, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição compreende adicionalmente pelo menos uma molécula orgânica carregada ligada ao agente terapêutico disperso dentro da nanopartícula, em que a molécula orgânica carregada é pelo menos uma selecionada dentre o grupo que consiste em protaminas, polilisina, poli (arg-pro-thr)n em uma razão molar de 1:1:1, poli (DL-Ala-poli-L-lys)n em uma razão molar de 6:1, histonas, polímeros de açúcar que compreendem um grupo amino primário, polinucleotídeos com grupos amino primários, proteínas que compreendem resíduos de aminoácidos com grupos funcionais de carboxila (COO−) ou sulfidral (S−) e polímeros ácidos.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o colesterol varia de cerca de 5% a cerca de 25% (p/p) na membrana.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,
CARACTERIZADO pelo fato de que o fosfato de dicetila varia de cerca de 10% a cerca de 25% (p/p) na membrana.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o DSPC varia de cerca de 40% a cerca de 75% (p/p) na membrana.
32. Método, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a molécula de ligação ao receptor de hepatócitos varia de cerca de 0,5% a cerca de 10% (p/p) na membrana.
33. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade da estearoil lisofosfatidilcolina na membrana é cerca de 5% a 30% (p/p) da quantidade de DSPC na membrana.
34. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a membrana compreende um dos seguintes: (a) colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, m- cresol, e pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em biotina DHPE e biotina-X-DHPE; (b) colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, m-cresol, e pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em biotina DHPE e biotina-X-DHPE; e (c) colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, e pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em biotina DHPE e biotina-X- DHPE.
35. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a membrana compreende colesterol, fosfato de dicetila, DSPC, estearoil lisofosfatidilcolina, m-cresol e biotina DHPE em uma razão em % (p/p) selecionada dentre o grupo que consiste em: (a) cerca de 9,4 : 18,1 : 56,8 : 14,1 : 0,0 : 1,5; (b) cerca de 7,7 : 15,0 : 58,6 : 0,0 : 17,4 : 1,3; e (c) cerca de 8,4 : 16,2 : 47,5 : 7,6 : 19,0 : 1,3;
36. Método, de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo tem diabetes mellitus.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo tem diabetes Tipo 1 ou diabetes Tipo 2.
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