JPH01226827A - 腎臓疾患治療用医薬製剤 - Google Patents
腎臓疾患治療用医薬製剤Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の分類〕
本発明は、糸球体濾過もしくは腎血漿流(renal
plasma flow)を改善するための、又は腎機
能の損傷を治療するための、インシュリン様成長因子1
(IGF−1)を含んで成る医薬に関する。
plasma flow)を改善するための、又は腎機
能の損傷を治療するための、インシュリン様成長因子1
(IGF−1)を含んで成る医薬に関する。
急性及び慢性の腎疾患はヒトの間に拡がっている。腎疾
患の例には糸球体腎炎、腸性腎炎、腎孟腎炎、糸球体硬
化症、例えば糖尿病患者におけるキンメルトスチール・
ウィルソン(Ki−輪61stieiWilson)
、及び腎臓移植後免疫拒絶がある。これらの疾患はそれ
ぞれ、自己免疫過程、種々の薬物、細菌侵入、又は変性
病変(degenerativc Iesion)によ
り惹起される。腎疾患の治療は原因に依存し、例えば細
菌侵入は抗生物買の適用により治療され、あるいは他の
例として、腎臓移植後免疫拒絶は免疫抑制(グルココル
チエイド類、サイクロスポリンA等)により治療される
。低下した糸球体濾過及び腎血漿流は上記の機構のいず
れによっても起こり、そして今日まで治療できなかった
。可能な場合はいつでも、上記の腎疾患の治療は上記の
病原機楕の原因を除去することから成る。低下した糸球
体濾過及び腎血漿液の結果、窒素含有式J(産物、例え
ばクレアチニン、尿素及び尿酸、薬物及びその代謝物、
並びに無機又は有機塩基の陽イオン及び陰イオンの血中
レベルが上昇する。これらの代謝産物及びイオンのある
ものは毒性であり、そしてそれ故にある種の疾患又は少
なくとも不快効果の理由となる。
患の例には糸球体腎炎、腸性腎炎、腎孟腎炎、糸球体硬
化症、例えば糖尿病患者におけるキンメルトスチール・
ウィルソン(Ki−輪61stieiWilson)
、及び腎臓移植後免疫拒絶がある。これらの疾患はそれ
ぞれ、自己免疫過程、種々の薬物、細菌侵入、又は変性
病変(degenerativc Iesion)によ
り惹起される。腎疾患の治療は原因に依存し、例えば細
菌侵入は抗生物買の適用により治療され、あるいは他の
例として、腎臓移植後免疫拒絶は免疫抑制(グルココル
チエイド類、サイクロスポリンA等)により治療される
。低下した糸球体濾過及び腎血漿流は上記の機構のいず
れによっても起こり、そして今日まで治療できなかった
。可能な場合はいつでも、上記の腎疾患の治療は上記の
病原機楕の原因を除去することから成る。低下した糸球
体濾過及び腎血漿液の結果、窒素含有式J(産物、例え
ばクレアチニン、尿素及び尿酸、薬物及びその代謝物、
並びに無機又は有機塩基の陽イオン及び陰イオンの血中
レベルが上昇する。これらの代謝産物及びイオンのある
ものは毒性であり、そしてそれ故にある種の疾患又は少
なくとも不快効果の理由となる。
このような毒性効果の治療のための現在の方法の主たる
欠点は、進行した腎疾患の場合にはこれらがほとんど無
効だということである。従来、糸球体濾過及び腎血漿液
を改善する使用可能な薬物は存在しない。これらの欠点
を克服することが決定的に必要である。
欠点は、進行した腎疾患の場合にはこれらがほとんど無
効だということである。従来、糸球体濾過及び腎血漿液
を改善する使用可能な薬物は存在しない。これらの欠点
を克服することが決定的に必要である。
驚くべきことに、IC:F−1が糸球体濾過及び腎血漿
液を、特に長期にわたって、改善することが今や見出さ
れた。好ましくは、全身体中の塩/水バランスはIGF
−1による治療の間一定に維持される。
液を、特に長期にわたって、改善することが今や見出さ
れた。好ましくは、全身体中の塩/水バランスはIGF
−1による治療の間一定に維持される。
最近、IGF−1は静脈内ポルス(bolus)注射の
後にヒトにおいて血液グルコースを低下せしめることが
示された(1)。ICF−1の他の効果は、一般に低い
ICF−ルベルを有する幾つかの代謝条件、例えば下垂
体除去されたラットく2)、糖尿病ラット(3)及びS
mell dwarfマウス(4)において証明されて
いる成長促進作用である。さらに、下垂体除去されたラ
ット(5)におけるI(:F−1の延長された皮下注入
は腎臓の有意な重量増加を導いた。
後にヒトにおいて血液グルコースを低下せしめることが
示された(1)。ICF−1の他の効果は、一般に低い
ICF−ルベルを有する幾つかの代謝条件、例えば下垂
体除去されたラットく2)、糖尿病ラット(3)及びS
mell dwarfマウス(4)において証明されて
いる成長促進作用である。さらに、下垂体除去されたラ
ット(5)におけるI(:F−1の延長された皮下注入
は腎臓の有意な重量増加を導いた。
Smell dwarfマウス(4)において類似の知
見が報告された。これらすべての研究において、IGF
−■による腎機能のなんらかの改善を示すものは存在し
ない、特に、IGF−1投与中の糸球体濾過及び腎血漿
液の改善についての報告は存在しない。
見が報告された。これらすべての研究において、IGF
−■による腎機能のなんらかの改善を示すものは存在し
ない、特に、IGF−1投与中の糸球体濾過及び腎血漿
液の改善についての報告は存在しない。
本発明の目的は、糸球体濾過及び腎血漿液を改善し、そ
れによって毒性代謝産物、例えば窒素含有化合物、例え
ばクレアチニン、尿素、尿酸、薬物及びその代謝産物、
並びにイオンの血漿レベルの低下を惹起せしめることで
ある。この発明の他の目的は、単位投与形で且つ前記有
利な効果を達成する量でIGF−1を含有する医薬組成
物を提供することである。
れによって毒性代謝産物、例えば窒素含有化合物、例え
ばクレアチニン、尿素、尿酸、薬物及びその代謝産物、
並びにイオンの血漿レベルの低下を惹起せしめることで
ある。この発明の他の目的は、単位投与形で且つ前記有
利な効果を達成する量でIGF−1を含有する医薬組成
物を提供することである。
この発明は患者における糸球体濾過及び腎血漿液を改善
するための方法に関連し、この方法はICF−1の有効
量を該患者に投与することを特徴とする。
するための方法に関連し、この方法はICF−1の有効
量を該患者に投与することを特徴とする。
糸球体濾過及び腎血漿液の改善は腎疾患を有する患者に
おいて非常に好ましい効果であるから、本発明は、腎疾
患、特に糸球体腎炎、腸性腎炎、腎孟腎炎、糸球体硬化
症、例えば糖尿病患者におけるキンメルスチールーウィ
ルソン、及び腎臓移植後の腎不全の治療法に関連し、こ
の方法は糸球体濾過及び腎血漿液を改善するのに療法的
に有効な量を投与することを含んで成る。
おいて非常に好ましい効果であるから、本発明は、腎疾
患、特に糸球体腎炎、腸性腎炎、腎孟腎炎、糸球体硬化
症、例えば糖尿病患者におけるキンメルスチールーウィ
ルソン、及び腎臓移植後の腎不全の治療法に関連し、こ
の方法は糸球体濾過及び腎血漿液を改善するのに療法的
に有効な量を投与することを含んで成る。
本発明は特に、ヒトIC:F−1を用いるヒトの治療に
関するが、しかしながら、これはまた低下した糸球体濾
過及び腎血漿液を有する動物にも適用される。
関するが、しかしながら、これはまた低下した糸球体濾
過及び腎血漿液を有する動物にも適用される。
糸球体濾過はクレアチニン又はイヌリンのクリアランス
として定義される糸球体濾過速度を決定することにより
測定される。腎血漿液は+2J−ヨウドヒップレー)
(iodohippurate)のクリアランスを決
定することにより測定される。
として定義される糸球体濾過速度を決定することにより
測定される。腎血漿液は+2J−ヨウドヒップレー)
(iodohippurate)のクリアランスを決
定することにより測定される。
天然の又は合成的に製造された任意の由来の1(:F−
1を使用することができる。例えばEP 123228
に従って製造された組換ヒトICF −1(rhlCF
−1)が好ましい。
1を使用することができる。例えばEP 123228
に従って製造された組換ヒトICF −1(rhlCF
−1)が好ましい。
有効量は、糸球体濾過速度及び腎血漿液を、例えばそれ
ぞれ約30%及び約25%増加せしめるものとして定義
される。
ぞれ約30%及び約25%増加せしめるものとして定義
される。
この効果を達成するため、IC:F−1が静脈内に、皮
下に又は筋肉内に約24μs/kg/日〜約720μg
/に8/日の投与量で、あるいは連続的に投与する場合
には約1μs/kg/時〜約30μs/kg/峙て、そ
れぞれ1日2〜3回の注射により、あるいは連続的皮下
注入により投与される。
下に又は筋肉内に約24μs/kg/日〜約720μg
/に8/日の投与量で、あるいは連続的に投与する場合
には約1μs/kg/時〜約30μs/kg/峙て、そ
れぞれ1日2〜3回の注射により、あるいは連続的皮下
注入により投与される。
投与量は言うまでもなく腎不全の程度、投与のルート、
個体の体重治療されるべき患者の一般的状態により調整
されるべきであり、そして最終的には医師の判断に依存
する。血液グルコースをモニターし、そして低血糖症を
予防するように注意すべきである。
個体の体重治療されるべき患者の一般的状態により調整
されるべきであり、そして最終的には医師の判断に依存
する。血液グルコースをモニターし、そして低血糖症を
予防するように注意すべきである。
糸球体濾過及び腎血漿液の改善による腎疾患のための医
薬組成物は有効量のI(:F−1、すなわち約10mg
〜約300mgの量のIGF−1から成る。
薬組成物は有効量のI(:F−1、すなわち約10mg
〜約300mgの量のIGF−1から成る。
一般に、医薬調製物は有効量の活性酸物を、無機又は有
機の固体又は液体の、好ましくは非経腸投与のために好
適な、医薬として許容されるキャリヤーと一緒に、又は
これらと混合して、含有する。
機の固体又は液体の、好ましくは非経腸投与のために好
適な、医薬として許容されるキャリヤーと一緒に、又は
これらと混合して、含有する。
本発明の活性化合物は、医薬調製物、例えば、非経口的
、例えば皮下、筋肉中又は静脈内投与のための製剤又は
注入溶液の形で好適に使用される。
、例えば皮下、筋肉中又は静脈内投与のための製剤又は
注入溶液の形で好適に使用される。
この様な溶液は、例えば活性成分を単独で又は医薬とし
て許容される担体と共に含有する凍結乾燥された調製物
から、使用前に調製することができる、好ましくは等損
性の水性溶液又は懸濁液である。医薬調製物は無菌化す
ることができ、そして/又は添加剤、例えば防腐剤、安
定剤、湿潤剤及び/又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整
塩及び/又は緩衝剤を含有することができる。本発明の
医薬調製物は、他の薬理学的に価値ある物質を含有する
ことができ、それ自体既知の方法により、例えば常用の
溶解法又は凍結乾燥法により製造され、そして約0.1
%〜100%、特に約1%〜約50%、そして凍結乾燥
物の場合には100%までの活性成分を含有する。
て許容される担体と共に含有する凍結乾燥された調製物
から、使用前に調製することができる、好ましくは等損
性の水性溶液又は懸濁液である。医薬調製物は無菌化す
ることができ、そして/又は添加剤、例えば防腐剤、安
定剤、湿潤剤及び/又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整
塩及び/又は緩衝剤を含有することができる。本発明の
医薬調製物は、他の薬理学的に価値ある物質を含有する
ことができ、それ自体既知の方法により、例えば常用の
溶解法又は凍結乾燥法により製造され、そして約0.1
%〜100%、特に約1%〜約50%、そして凍結乾燥
物の場合には100%までの活性成分を含有する。
本発明はさらに、不十分な糸球体濾過及び腎血漿液を導
く腎疾患を有する患者の治療のための医薬製剤の使用に
関する。
く腎疾患を有する患者の治療のための医薬製剤の使用に
関する。
本発明はまた、例えば不十分な糸球体沢過及び腎血漿液
により生ずる腎疾患の治療のための医薬製剤の製造のた
めのIGF−1の使用に関し、この製剤は使用指示書を
伴うことができる。
により生ずる腎疾患の治療のための医薬製剤の製造のた
めのIGF−1の使用に関し、この製剤は使用指示書を
伴うことができる。
本発明はさらに、ICF−1を含んで成る製造又はパッ
クに関し、そしてその使用指示書を伴うことができる。
クに関し、そしてその使用指示書を伴うことができる。
次に、本発明の医薬調製物の例を記載するが、これによ
って本発明の範囲を限定するものではない。これらの例
において、特にことわらない限り組換ヒトI(:F −
I(rhlcH−1)を意味する。
って本発明の範囲を限定するものではない。これらの例
において、特にことわらない限り組換ヒトI(:F −
I(rhlcH−1)を意味する。
阪五設肛@匠
50mg又は300■のICF−Iを含む乾燥アンプル
:それぞれ5社又は!50m1の容量のアンプルに、無
菌濾過した10%(W/V)のIGF−1水溶液それぞ
れ511又は30−1を充填し、そして凍結乾燥する。
:それぞれ5社又は!50m1の容量のアンプルに、無
菌濾過した10%(W/V)のIGF−1水溶液それぞ
れ511又は30−1を充填し、そして凍結乾燥する。
対応する容量(5ml又は30m1)の無菌水、生理的
食塩水又は0.1M酢酸を添加することにより注入溶液
を調製する。
食塩水又は0.1M酢酸を添加することにより注入溶液
を調製する。
医薬セットは1コースの、例えば6日間の治療のために
必要な所望数のアンプルを含み、そして場合によっては
、該医薬が注入されるべき時間を規定する使用指示書を
含む。
必要な所望数のアンプルを含み、そして場合によっては
、該医薬が注入されるべき時間を規定する使用指示書を
含む。
年齢/体重/身長が(1) 38/65/172、及び
<2 ) 34/61/172、である2人の男性をこ
の臨床試験における正常対象者として使用した。彼らの
体重は理想的であり、そして彼らは病気の臨床的証拠を
有さずそしてなんらの治療も受けていなかった。−船釣
血液検査、血液化学及び内分泌パラメーターは正常の範
囲内であった。
<2 ) 34/61/172、である2人の男性をこ
の臨床試験における正常対象者として使用した。彼らの
体重は理想的であり、そして彼らは病気の臨床的証拠を
有さずそしてなんらの治療も受けていなかった。−船釣
血液検査、血液化学及び内分泌パラメーターは正常の範
囲内であった。
犬IL灘
最初の対照期間中に基礎値を得、その後ICF−Iを連
続皮下注入により6日間投与した。この方法及び投与期
間はIにF−Iの一定血清レベルが達成されるように選
択した。この研究は第二の対象期間をもって終了した9
食事の摂取は全研究期間にわたり厳格に制御し、1日当
り2500 Kカロリー(25%の蛋白質、すなわち体
重kg当り蛋白質1.9g、20%の脂肪、及び50%
の炭水化物)とした。
続皮下注入により6日間投与した。この方法及び投与期
間はIにF−Iの一定血清レベルが達成されるように選
択した。この研究は第二の対象期間をもって終了した9
食事の摂取は全研究期間にわたり厳格に制御し、1日当
り2500 Kカロリー(25%の蛋白質、すなわち体
重kg当り蛋白質1.9g、20%の脂肪、及び50%
の炭水化物)とした。
札象=I(1ユ
両対照期間を3日間続けた。治療の第−日日に、ICF
−1をまず32.0μs/kg体重/時の任意量で注入
した。rGF−rのこの投与量が低血糖症を生じさせた
く結果の項を参照のこと)。次の5日間の20.0gg
/kg体重/時は安全であることが見出され、血液グル
コースは正常に維持された。6日間に注入されたIGF
−1の合計量は184.3mgであった。
−1をまず32.0μs/kg体重/時の任意量で注入
した。rGF−rのこの投与量が低血糖症を生じさせた
く結果の項を参照のこと)。次の5日間の20.0gg
/kg体重/時は安全であることが見出され、血液グル
コースは正常に維持された。6日間に注入されたIGF
−1の合計量は184.3mgであった。
片泉4し」
両対照期間を5日間とした。IC:I−1を対象者(1
)と同じ投与量(20,0Hg/kg体重/時)で合計
6日間注入した。IGF−1の投与量は167.3+a
gとなった。
)と同じ投与量(20,0Hg/kg体重/時)で合計
6日間注入した。IGF−1の投与量は167.3+a
gとなった。
迄久讃1−
小型のインシュリン注入装置(MRS 11nfuso
r(商標)、ディセトロニツク(Pisetronic
)八〇。
r(商標)、ディセトロニツク(Pisetronic
)八〇。
Burgdorf、アイス〕を使用した。IGF−1を
0.1M酢酸に溶解した。25μl/時を注入した。I
CF−1を含有する注入器のカートリッジを3日後に再
充填した。マイクロ−カテーテルを腹部の皮下に入れた
。これを3日後に取り替え、そして最初のものから離れ
た位置に入れた。
0.1M酢酸に溶解した。25μl/時を注入した。I
CF−1を含有する注入器のカートリッジを3日後に再
充填した。マイクロ−カテーテルを腹部の皮下に入れた
。これを3日後に取り替え、そして最初のものから離れ
た位置に入れた。
藷毀口
これは毎朝6〜7時の間に採取した。これをすぐに氷上
に置き、そして1時間後に遠心した。血清及び血漿を1
21ずつにわけて一20℃に貯蔵した。すべてのアッセ
イは解凍されたことのないサンプルにおいて行った。
に置き、そして1時間後に遠心した。血清及び血漿を1
21ずつにわけて一20℃に貯蔵した。すべてのアッセ
イは解凍されたことのないサンプルにおいて行った。
2m艮
これは研究期間中続けて(午前6時〜午前6時)採取し
た。幾つかのアリコートを一20℃にて貯蔵した。
た。幾つかのアリコートを一20℃にて貯蔵した。
粧狽ヒトIC:F −I(rhl(:F −1)本発明
の例において用いたI(:F−1はEP 123228
に従って装填されたものであり、化学的及び生理学的に
特徴付けられており、そして抽出され高度に精製された
ヒト[(:F−1と同一であることが見出されている。
の例において用いたI(:F−1はEP 123228
に従って装填されたものであり、化学的及び生理学的に
特徴付けられており、そして抽出され高度に精製された
ヒト[(:F−1と同一であることが見出されている。
ヒトにおける今までの研究(1)において同じ材料が使
用されている。
用されている。
1一定
全ICF−1及び遊1lIGF−1はすでに記載されて
いるラジオイムノアッセイ(6)により測定した。血中
グルコースはYSI23^グルコース分析機により決定
した。他のすべての分析は、チューリッヒ大学病院の臨
床化学部において行われた。
いるラジオイムノアッセイ(6)により測定した。血中
グルコースはYSI23^グルコース分析機により決定
した。他のすべての分析は、チューリッヒ大学病院の臨
床化学部において行われた。
1−果
3日間の対照日(ホルモンを全く用いない)の後、1に
F−I注入を午前6時30分に32.0Hg/kg体重
/時の速度で始めた。血液グルコースは4.4m no
l/lであり、全ICF−1の血清レベルは120mg
/m1であり、そして遊11CF−1ノソhハ20mg
/mlテアった。13.5時間後に、合計28.1Hの
IGI+−1の注入の後及び最後の食事から8時間後、
低血糖症の臨床症状を全く伴わないで血液グルコースは
2.6mmol/1に低下した。この時点までに全1(
:F−1の血清レベルは683mg/w+1に達し、そ
して遊離1(:F−1の血清レベルは123mg/mi
’であった。注入を一夜中止し、そして次の朝6時30
分に20.0Hg/kg体重/時の速度で再開した。こ
の速度を対象者(1)においてその後5日間一定に保ち
、そしてさらに対象者(2)においては6日間の全注入
期間この速度を用いた。
F−I注入を午前6時30分に32.0Hg/kg体重
/時の速度で始めた。血液グルコースは4.4m no
l/lであり、全ICF−1の血清レベルは120mg
/m1であり、そして遊11CF−1ノソhハ20mg
/mlテアった。13.5時間後に、合計28.1Hの
IGI+−1の注入の後及び最後の食事から8時間後、
低血糖症の臨床症状を全く伴わないで血液グルコースは
2.6mmol/1に低下した。この時点までに全1(
:F−1の血清レベルは683mg/w+1に達し、そ
して遊離1(:F−1の血清レベルは123mg/mi
’であった。注入を一夜中止し、そして次の朝6時30
分に20.0Hg/kg体重/時の速度で再開した。こ
の速度を対象者(1)においてその後5日間一定に保ち
、そしてさらに対象者(2)においては6日間の全注入
期間この速度を用いた。
1匹A店
1(:F−1注入の1日日における対ffi者(1)で
の低血糖エピソードは別として、他のこの様な現象は記
録されなかった。両対象者は研究期間中正常のままであ
った。血圧、心拍数、体温、及び体重は安定したままで
あった。
の低血糖エピソードは別として、他のこの様な現象は記
録されなかった。両対象者は研究期間中正常のままであ
った。血圧、心拍数、体温、及び体重は安定したままで
あった。
龜Aン危にジ二りエ
血液グルコースを一夜(12時間以上)の絶食の後毎日
モニターした。研究期間中を通で正常限界内であった。
モニターした。研究期間中を通で正常限界内であった。
対象者(2)においては、I(:F−[注入の一夜の間
に毎時測定した血液グルコースレベルは3.6〜4.4
m mol/ lであった。
に毎時測定した血液グルコースレベルは3.6〜4.4
m mol/ lであった。
全ICF−1の血゛レベル 2゛)
注入を開始して数時間後にICF−1のレベルは上昇し
、そして13〜14時間後700ng / m/!のレ
ベルに達した。2人の対象者のピークレベルはそれぞれ
980mg/m4及び920mg/+afであった。注
入を停止した場合、ICF−ルベルは1日以内に正常範
囲に低下した。
、そして13〜14時間後700ng / m/!のレ
ベルに達した。2人の対象者のピークレベルはそれぞれ
980mg/m4及び920mg/+afであった。注
入を停止した場合、ICF−ルベルは1日以内に正常範
囲に低下した。
a IGF−1の血2レベル
対照日の間遊離ICF−1のレベルは15〜20nH/
社であり、そしてIGF−1の連続注入の問50〜80
ng/II+1てあった(7)。
社であり、そしてIGF−1の連続注入の問50〜80
ng/II+1てあった(7)。
最初、2人の対象者はそれぞれ90μmol/l及び8
7μmol/lの血漿クレアチニンレベルを有しており
、クレアチニンのクリアランスはそれぞれ122m1/
分及び111m17分であった。ICF−1注入の2日
目〜6日目においてクレアチニン両対象者において73
μmol/1 (それぞれベースライン値の81%及び
84%)に低下し、そしてクレアチニンのクリアランス
はそれぞれ157nl/分及び144+i’/分(それ
ぞれ対照の129%及び130%に相当する)に上昇し
た。腎機能のこれらの変化は、注入を停止した後短時間
で注入前のレベルにもどった。
7μmol/lの血漿クレアチニンレベルを有しており
、クレアチニンのクリアランスはそれぞれ122m1/
分及び111m17分であった。ICF−1注入の2日
目〜6日目においてクレアチニン両対象者において73
μmol/1 (それぞれベースライン値の81%及び
84%)に低下し、そしてクレアチニンのクリアランス
はそれぞれ157nl/分及び144+i’/分(それ
ぞれ対照の129%及び130%に相当する)に上昇し
た。腎機能のこれらの変化は、注入を停止した後短時間
で注入前のレベルにもどった。
24時間当りのクレアチニンの排出は注入の間−定のま
ま〔対象者(1)及び(2)においてそれぞれ15.8
±1.1ra mol及び14.2±1.3m mol
:]であった。
ま〔対象者(1)及び(2)においてそれぞれ15.8
±1.1ra mol及び14.2±1.3m mol
:]であった。
素 びノ の血・レベル第4゛
血漿尿素レベルは、最初の対照期間のあいだ、それぞれ
5.1lle mol/1及び7.6m mo1/ 1
であった。
5.1lle mol/1及び7.6m mo1/ 1
であった。
これらは2日以内に3.4va vsol/l’及び4
.2m mo1/1(ベースラインの59%及び55%
に相当する)に低下し、そして注入が停止されるまでこ
のレベルで維持された。24時間当りの尿素の尿排出は
、注入の前、注入中及び注入後において一定(それぞれ
4,59±0.41m mol及び4.76±0.61
m moi’)であった。尿酸の血漿レベルはそれぞれ
、268μmol/1及び311μmo1/1から13
7μmol/l及び180μ111o1/1(それぞれ
、ベースラインの51%及び58%)に低下しな。
.2m mo1/1(ベースラインの59%及び55%
に相当する)に低下し、そして注入が停止されるまでこ
のレベルで維持された。24時間当りの尿素の尿排出は
、注入の前、注入中及び注入後において一定(それぞれ
4,59±0.41m mol及び4.76±0.61
m moi’)であった。尿酸の血漿レベルはそれぞれ
、268μmol/1及び311μmo1/1から13
7μmol/l及び180μ111o1/1(それぞれ
、ベースラインの51%及び58%)に低下しな。
2人の男性〔対象者(1)39才、74kg;対象者(
2)28才、66kg)をこの試験における健康な対象
者として用いた。彼らは病気の臨床症状及び兆候を有さ
ず、そしていかなる治療も受けていなかった。日常的な
実験室試験(血液、血清、尿)は正常限界内にあった。
2)28才、66kg)をこの試験における健康な対象
者として用いた。彼らは病気の臨床症状及び兆候を有さ
ず、そしていかなる治療も受けていなかった。日常的な
実験室試験(血液、血清、尿)は正常限界内にあった。
ICF−1を合計79時間20μg/kg/時の投与量
で投与した。対象者は研究期間中2000kca1/日
の食事を摂り、これは20%の蛋白質(100g/24
時間)、30%の脂肪及び50%の炭水化物を含有した
。塩化ナトリウムの摂取は88/日であった。甲状腺に
放射性ヨウ素が満たされるのを防止するため、非放射性
ヨウ化ナトリウムを24時間当りLongの量で経口投
与した。ICF−1治療の前後数週間にわたり、同じ対
象者にIGF−1の注入を伴わない類似の実験を行った
。
で投与した。対象者は研究期間中2000kca1/日
の食事を摂り、これは20%の蛋白質(100g/24
時間)、30%の脂肪及び50%の炭水化物を含有した
。塩化ナトリウムの摂取は88/日であった。甲状腺に
放射性ヨウ素が満たされるのを防止するため、非放射性
ヨウ化ナトリウムを24時間当りLongの量で経口投
与した。ICF−1治療の前後数週間にわたり、同じ対
象者にIGF−1の注入を伴わない類似の実験を行った
。
凍結乾燥したIGFIを0.IT*1の酢酸に溶解し、
そしてMRS−3−注入器(Disetronic A
に、 Burgdorf、スイス)により26μm/時
の速度で皮下注入した。
そしてMRS−3−注入器(Disetronic A
に、 Burgdorf、スイス)により26μm/時
の速度で皮下注入した。
朝の血液サンプル及び24時間尿を毎日採取した。
糸球体濾過速度(GFR)及び腎血漿液(RPF)を同
時に、72時間目から74時間目の間に、−夜絶食後に
測定した。リチウムのクリアランスを72時間目から7
9時間目の間に測定し、次に注入を停止した。
時に、72時間目から74時間目の間に、−夜絶食後に
測定した。リチウムのクリアランスを72時間目から7
9時間目の間に測定し、次に注入を停止した。
GFRびRPFの゛
午前7時に、80分間にわたり水を経口摂取せしめるこ
とにより強制排尿(10〜15社/分)を行った。各ア
イソトープの最初の静脈内ポルスの後、両アイソトープ
の連続静脈内注入を行った。合計57μciの125■
−ヨードサラメート(iodothalamate)(
IN、 48P、、アメルシャム、パツキンガムシャー
、英国)及び63μCiの131 I−ヨードヒップレ
ート(ioclohippurate)(18,315
P、、アメルシャム、パツキンガムシャー、英国)を2
時間にわたり投与した<8.9)。20分間の6間隔に
わたり尿及び血液サンプルを集めた。血清及び尿中の放
射能を、1mlにつき−MR232−ガイガーカウンタ
ー(コントロン、チューリッヒ)中で計数し、最後の5
個の20分間観察期間の値を用いて計算した。統計的解
析は5tudentのし一検定により行なった。
とにより強制排尿(10〜15社/分)を行った。各ア
イソトープの最初の静脈内ポルスの後、両アイソトープ
の連続静脈内注入を行った。合計57μciの125■
−ヨードサラメート(iodothalamate)(
IN、 48P、、アメルシャム、パツキンガムシャー
、英国)及び63μCiの131 I−ヨードヒップレ
ート(ioclohippurate)(18,315
P、、アメルシャム、パツキンガムシャー、英国)を2
時間にわたり投与した<8.9)。20分間の6間隔に
わたり尿及び血液サンプルを集めた。血清及び尿中の放
射能を、1mlにつき−MR232−ガイガーカウンタ
ー(コントロン、チューリッヒ)中で計数し、最後の5
個の20分間観察期間の値を用いて計算した。統計的解
析は5tudentのし一検定により行なった。
リチウムのクリアランス
液体及びナトリウムの近位及び遠位尿細管再吸収を測定
するため、リチウムの腎クリアランスを測定した。リチ
ウムは近位尿細管(prox+maltubulus)
中では完全に再吸収されるが、これは遠心尿細管(di
stal tubulus)においては全く再吸収され
ない(10)。腎機能研究の前日の午後10時に、対象
者に24mmo1の硫酸リチウム〔リチオフォール(L
ithiofor) (商標)2錠、Viror SA
、シュネーブ〕を投与した。アイソトープのポルス注射
の時から7時間後まで尿を集めた。収集期間の始め及び
終りにおいて血清水のリチウムを測定し、両方の値の平
均を用いて計算した。計算は第1表中の式に従って行っ
た。
するため、リチウムの腎クリアランスを測定した。リチ
ウムは近位尿細管(prox+maltubulus)
中では完全に再吸収されるが、これは遠心尿細管(di
stal tubulus)においては全く再吸収され
ない(10)。腎機能研究の前日の午後10時に、対象
者に24mmo1の硫酸リチウム〔リチオフォール(L
ithiofor) (商標)2錠、Viror SA
、シュネーブ〕を投与した。アイソトープのポルス注射
の時から7時間後まで尿を集めた。収集期間の始め及び
終りにおいて血清水のリチウムを測定し、両方の値の平
均を用いて計算した。計算は第1表中の式に従って行っ
た。
1一定
IGF−1はすでに記載されている(6)ラジオイムノ
アッセイにより測定した。尿中のアルブミンは免疫濁度
法(Miles Italiana S、p、^、、5
cientificDept、、Cavenago B
r1anza(ミラノ)、イタリーにより製造された市
販のキットによる〕により測定しな。尿及び血清中のリ
チウムの測定はVarian^^−875原子吸収計に
より測定した(チューリッヒ大学病院の臨床化学部によ
る)。
アッセイにより測定した。尿中のアルブミンは免疫濁度
法(Miles Italiana S、p、^、、5
cientificDept、、Cavenago B
r1anza(ミラノ)、イタリーにより製造された市
販のキットによる〕により測定しな。尿及び血清中のリ
チウムの測定はVarian^^−875原子吸収計に
より測定した(チューリッヒ大学病院の臨床化学部によ
る)。
副−刺
最初に、IGF−■の内因血清レベルは93〜177n
g/社であった。腎機能研究を行った場合、ICF−1
血清レベルは対象者(1)及び(2)においてそれぞれ
502ng/if及び61asg/u+1であった。対
象者(1)においてGFRは121±12社/分/1.
73m2から159±12i*1/分/ 1.73I+
+2に増加した(p<0.0005)、対象音(2)に
おける対応する値は120±13及び158±16+N
/分/ 1.73m’ (p< 0.005)であった
(第5図)。
g/社であった。腎機能研究を行った場合、ICF−1
血清レベルは対象者(1)及び(2)においてそれぞれ
502ng/if及び61asg/u+1であった。対
象者(1)においてGFRは121±12社/分/1.
73m2から159±12i*1/分/ 1.73I+
+2に増加した(p<0.0005)、対象音(2)に
おける対応する値は120±13及び158±16+N
/分/ 1.73m’ (p< 0.005)であった
(第5図)。
同時に、RPFは対象者(1)において548±56m
1/分/1.73m2から592±65m1/分/17
3m2に増加しくp<0.005)、そして対象者(2
)において518±64m1/分/ 1 、73as
2から634±72td1分/1.73m’に増加した
(p< 0.025) (第6図)。リチウムのクリア
ランスから計算した場合、液体及びナトリウムの近位及
び遠位尿細管再吸収の類似の増加が認められたく第1表
)。すべてのパラメーターは1週間後にベースラインに
もどった。
1/分/1.73m2から592±65m1/分/17
3m2に増加しくp<0.005)、そして対象者(2
)において518±64m1/分/ 1 、73as
2から634±72td1分/1.73m’に増加した
(p< 0.025) (第6図)。リチウムのクリア
ランスから計算した場合、液体及びナトリウムの近位及
び遠位尿細管再吸収の類似の増加が認められたく第1表
)。すべてのパラメーターは1週間後にベースラインに
もどった。
注入の前、注入中及び注入後のすべての尿サンプル中の
アルブミン排出は30mg/24時間未満てあった。正
常な上限は現在30mg/24時間と考えられている(
11)。
アルブミン排出は30mg/24時間未満てあった。正
常な上限は現在30mg/24時間と考えられている(
11)。
体重は注入中一定〔対象者(1)は74kg、対象者(
2)は66kg)であった、血圧、心拍数及び体温は正
常限界内にあり、そして注入中変化しながつな。
2)は66kg)であった、血圧、心拍数及び体温は正
常限界内にあり、そして注入中変化しながつな。
第1表、第2表及び第3表に、リチウムのクリアランス
、クレアチニンのクリアランス、浸透圧性及び自由水の
クリアランス、並びに幾つかの血清パラメーターを示す
。
、クレアチニンのクリアランス、浸透圧性及び自由水の
クリアランス、並びに幾つかの血清パラメーターを示す
。
第1表
2人の健康な対象者へのICF−1の定常的皮下注入の
前(b)、注入中(注入が72時間続いた時)(d)及
び注入f!(a)でのリチウムのクリアランスにより測
定された液体及びナトリウムの近位及び亀lK 2人の健壊な対象者におけるICF−1の定常的皮下注
入の前<b)、注入中(注入が72時間続いた時)(d
)、及び注入後(a)におけるクリアランスの計算 GFR:糸球体r過速度 Co、、 :浸透圧
クリアランスCc; : L!−クリアランス U
osm :尿浸透圧vu:Hイ季a/分
Po5e : mMjlNJEPNa:
Naの血漿濃度 C自由水:自山水クリアラ
ンスC出:Na−クリアランス 第」j! 2人の健康な対象者におけるICF−1の定常的皮下注
入の前(b)、注入中(注入が72時時間−たとき)(
d)、及び注入後(a)での血清パラメータ健康な対象
者と同様にして、腎疾患を有する患者念治療することが
できる。
前(b)、注入中(注入が72時間続いた時)(d)及
び注入f!(a)でのリチウムのクリアランスにより測
定された液体及びナトリウムの近位及び亀lK 2人の健壊な対象者におけるICF−1の定常的皮下注
入の前<b)、注入中(注入が72時間続いた時)(d
)、及び注入後(a)におけるクリアランスの計算 GFR:糸球体r過速度 Co、、 :浸透圧
クリアランスCc; : L!−クリアランス U
osm :尿浸透圧vu:Hイ季a/分
Po5e : mMjlNJEPNa:
Naの血漿濃度 C自由水:自山水クリアラ
ンスC出:Na−クリアランス 第」j! 2人の健康な対象者におけるICF−1の定常的皮下注
入の前(b)、注入中(注入が72時時間−たとき)(
d)、及び注入後(a)での血清パラメータ健康な対象
者と同様にして、腎疾患を有する患者念治療することが
できる。
ら購入した。これらは1頭の雄(34cmの層高)及び
2頭のM(3ocm及び32cmの層高)からの子孫で
あった。60日齢において、これらは本発明者等の動物
舎に移された。IGF−1注入のために1腹を用い、そ
して対照として他の1腹を用いた。1腹からの動物を生
まれた時から置端のプレートが骨化する221日齢にお
ける実験の終りまで一緒に飼育した。犬は水を自由に摂
取し、そして標準的富蛋白質犬用飼料を1日2回任意に
摂取した。これらの重量を午前7時〜9時に毎日測定し
た。左前肢を、同じX−線装置を用いて同じ2人の人間
により2週間に1回X−線検査した。撓骨の長さをフィ
ルム上で測定した。血液を2週間に1回前肢において静
脈穿刺により採取した。
2頭のM(3ocm及び32cmの層高)からの子孫で
あった。60日齢において、これらは本発明者等の動物
舎に移された。IGF−1注入のために1腹を用い、そ
して対照として他の1腹を用いた。1腹からの動物を生
まれた時から置端のプレートが骨化する221日齢にお
ける実験の終りまで一緒に飼育した。犬は水を自由に摂
取し、そして標準的富蛋白質犬用飼料を1日2回任意に
摂取した。これらの重量を午前7時〜9時に毎日測定し
た。左前肢を、同じX−線装置を用いて同じ2人の人間
により2週間に1回X−線検査した。撓骨の長さをフィ
ルム上で測定した。血液を2週間に1回前肢において静
脈穿刺により採取した。
坦ヒ」へ良11入
4頭のミニ−ブードル犬(2頭の雄及び2頭の雌)に9
1日齢〜221日齢まで、すなわち合計130日間、I
CF−1を皮下注入した。MRS 3−1nfusor
s(商標)(Disetronic AG、 BurH
dorf、スイス)を、犬の言上に、皮下カテーテルを
覆いそして保護する特別に設計されたガーメット(ga
rmed) (^bbocath−T(商標)、24G
X19mm、^bbot Ireland社〕中で固定
した。カテーテルを犬のそられた皮膚に接着テープで固
定し、そして4日に1固取り替えた。
1日齢〜221日齢まで、すなわち合計130日間、I
CF−1を皮下注入した。MRS 3−1nfusor
s(商標)(Disetronic AG、 BurH
dorf、スイス)を、犬の言上に、皮下カテーテルを
覆いそして保護する特別に設計されたガーメット(ga
rmed) (^bbocath−T(商標)、24G
X19mm、^bbot Ireland社〕中で固定
した。カテーテルを犬のそられた皮膚に接着テープで固
定し、そして4日に1固取り替えた。
ペプチドを0.1M酢酸に溶解し、そして24〜26μ
l/日/日の速度で注入した。IC:F−1の投与量を
6mg/日/犬そして一定に維持した。tcg当りのI
GF−1の投与量は最初2mgでありそして注入期間の
終りには約111Igに低下した。注入系の正しい機能
を12時間ごとにチエツクした。4頭の対照ミニ−ブー
ドル犬(1頭の雄及び3頭の雌)を飼育し、そしてIG
F−1注入動物と同様に処置した。但し、これらのガー
メットは注入器を含まなかった。日常の血液学的及び血
液化学的測定において不都合な兆候又は症状及び変化は
、全IGF−1注入期間を通じて観察されなかった。
l/日/日の速度で注入した。IC:F−1の投与量を
6mg/日/犬そして一定に維持した。tcg当りのI
GF−1の投与量は最初2mgでありそして注入期間の
終りには約111Igに低下した。注入系の正しい機能
を12時間ごとにチエツクした。4頭の対照ミニ−ブー
ドル犬(1頭の雄及び3頭の雌)を飼育し、そしてIG
F−1注入動物と同様に処置した。但し、これらのガー
メットは注入器を含まなかった。日常の血液学的及び血
液化学的測定において不都合な兆候又は症状及び変化は
、全IGF−1注入期間を通じて観察されなかった。
江−支
IGF−Iについてのラジオイムノアッセイは、5EP
−PAK C,、カートリッジ(Waters As5
ociates、ミルフォールド、8^)による結合蛋
白質の除去の後に行った。イヌICF−1と交叉反応す
るヒトICF−1に対するポリクローナル・ラビット抗
体を使用し、そしてヒトIGF−4を標準として用いた
(6)。平均IGF−ルベルは、IにF−1注入動物に
おいて、対照におけるより3倍高かった。
−PAK C,、カートリッジ(Waters As5
ociates、ミルフォールド、8^)による結合蛋
白質の除去の後に行った。イヌICF−1と交叉反応す
るヒトICF−1に対するポリクローナル・ラビット抗
体を使用し、そしてヒトIGF−4を標準として用いた
(6)。平均IGF−ルベルは、IにF−1注入動物に
おいて、対照におけるより3倍高かった。
フレア ニンの血゛レベル
クレアチニンの平均血清レベルは、対照群に比べて、全
1にF−I注入期間にわたり有意に低かった(第7図)
。
1にF−I注入期間にわたり有意に低かった(第7図)
。
1腹文1
1、 Guler HP、 Zapf J、 Fro
esch ER,、健全な成人における組換ヒトインシ
ュリン様成長因子Iの短期間代謝効果、N Engl
J Med1987 ; 317 ; 137−40゜ 2、 Guler HP、 Zenobi p、 Z
apf J、等、ラット、ミニブタ及びヒトにおけるI
GF−1及び■並びに組換ヒトIGF−1の低血糖性、
endocrinology 1986 ;118 :
5uppl : 129. abstract。
esch ER,、健全な成人における組換ヒトインシ
ュリン様成長因子Iの短期間代謝効果、N Engl
J Med1987 ; 317 ; 137−40゜ 2、 Guler HP、 Zenobi p、 Z
apf J、等、ラット、ミニブタ及びヒトにおけるI
GF−1及び■並びに組換ヒトIGF−1の低血糖性、
endocrinology 1986 ;118 :
5uppl : 129. abstract。
3、 Scheiwiller E、 Guler
HP、 MerryweatherJ、 5cande
lla C,Maerki H,Zapf J、 Fr
oesch ER,。
HP、 MerryweatherJ、 5cande
lla C,Maerki H,Zapf J、 Fr
oesch ER,。
組換ヒトインシュリン様成長因子■によるインシスリン
依存性糖尿病ラットの成長の回復、Nature198
6.323 : 169−71゜4、 van B
uul−Offers S、 Lleda l、 Va
n denBrandle JL、、生合成ソマト メ
ジンC(SN−C/ ICF−1)による5nell
dwarfマウスの長さ及び体重の増加、PediaL
r Res 1986 ; 20 : 825−7゜5
、 Guler HP、 Zapf J、 Froe
sch ER,、組換ヒトインシュリン様成長因子1
(rhlCF−1)の皮下注入による、18日間にわた
る下垂型切除されたラットの成長の刺激、Procee
dings of the 1st European
Congress of Endocrinology
、Copenhagen f987 ;103、abs
tract 12−390゜6、 Zapf J、
Halter II、 Froesch ER,、正常
対象者並びに成長不全及びすい城外腫瘍低血糖症を有す
る患者におけるインシュリン様成長因子I及び■のラジ
オイムノ分析J Cl1n InvesL 1981
; 68:1321−30゜ 7、 Zapf J、 Hauri C,Ha!dv
ogel M、 FroeschER,正常ラット及び
下垂体切除ラットにおける静脈内投与されたインシュリ
ン様成長因子I及び■の急性代謝効果及び半減期、J、
Cl1n Invest 1986;77 : 17
68−75゜ 8、 MOC:ENSEN CE 、短期及び長期
若年性真正糖尿病における糸球体濾過速度及び腎血漿液
、5candJ Cl1n Lab Inves
t 28 : 91−100.1971゜9、
MARRE M、 LEI3LANCII、 5UA
REZ L、 GtlYENNETT、 MENARD
J、 PASSA P :持続性ミクロ蛋白尿を有す
る正圧性糖尿病患者における転換酵素阻害及び腎機能、
Or Med J 294 : 1448−1452.
1987゜10、 Tll0M5EN K : LiL
hiun+ clearanee :ナトリウム及び水
の近位及び遠位尿細管再吸収の新測定法、Nep)+r
on 37 : 217−223.1984゜11、
JENSEN T、 RICIITERE^、 FE
LDT−RASMυ5SENB、 KELLBAEに1
1. [)ECKERT T :尿蛋白質の排出の増加
をff−ラインシュリン依存性糖尿病における傷害され
た好気性仕事能力、 Br Med J 296 :
1352−1410゜1988゜
依存性糖尿病ラットの成長の回復、Nature198
6.323 : 169−71゜4、 van B
uul−Offers S、 Lleda l、 Va
n denBrandle JL、、生合成ソマト メ
ジンC(SN−C/ ICF−1)による5nell
dwarfマウスの長さ及び体重の増加、PediaL
r Res 1986 ; 20 : 825−7゜5
、 Guler HP、 Zapf J、 Froe
sch ER,、組換ヒトインシュリン様成長因子1
(rhlCF−1)の皮下注入による、18日間にわた
る下垂型切除されたラットの成長の刺激、Procee
dings of the 1st European
Congress of Endocrinology
、Copenhagen f987 ;103、abs
tract 12−390゜6、 Zapf J、
Halter II、 Froesch ER,、正常
対象者並びに成長不全及びすい城外腫瘍低血糖症を有す
る患者におけるインシュリン様成長因子I及び■のラジ
オイムノ分析J Cl1n InvesL 1981
; 68:1321−30゜ 7、 Zapf J、 Hauri C,Ha!dv
ogel M、 FroeschER,正常ラット及び
下垂体切除ラットにおける静脈内投与されたインシュリ
ン様成長因子I及び■の急性代謝効果及び半減期、J、
Cl1n Invest 1986;77 : 17
68−75゜ 8、 MOC:ENSEN CE 、短期及び長期
若年性真正糖尿病における糸球体濾過速度及び腎血漿液
、5candJ Cl1n Lab Inves
t 28 : 91−100.1971゜9、
MARRE M、 LEI3LANCII、 5UA
REZ L、 GtlYENNETT、 MENARD
J、 PASSA P :持続性ミクロ蛋白尿を有す
る正圧性糖尿病患者における転換酵素阻害及び腎機能、
Or Med J 294 : 1448−1452.
1987゜10、 Tll0M5EN K : LiL
hiun+ clearanee :ナトリウム及び水
の近位及び遠位尿細管再吸収の新測定法、Nep)+r
on 37 : 217−223.1984゜11、
JENSEN T、 RICIITERE^、 FE
LDT−RASMυ5SENB、 KELLBAEに1
1. [)ECKERT T :尿蛋白質の排出の増加
をff−ラインシュリン依存性糖尿病における傷害され
た好気性仕事能力、 Br Med J 296 :
1352−1410゜1988゜
第1図は、対象者(1)における32.0μs/kg体
重/時の速度での組換[F−fの連続皮下注入の第−日
日における血液グルコース及び遊IGF−1血清レベル
を示す。注入は午前6時30分に開始し、そして血液グ
ルコースが2.6m mo1/ lに低下した午後8時
に終了した。この時点までの遊111i1(:F−1の
血清レベルは20ng/糟!の基礎値から123ng/
m1に上昇した。「M」は食事の時刻を示す。 第2図は、20.0μg/kg体重/時の投与量での組
換1(:F−1の定常的皮下注入のもとての6日間の前
、その間の及びその後の2人の対象者における全IGF
iの血清レベルを示す。 第3図は、20μg/kg体重/時の投与量での組換I
CF−1の定常的皮下注入のもとての6日間の前、その
間及びその後の2人の対象者におけるC−ペプチド及び
インシュリンの血清レベルを示す。 第4図は、ICF−1注入の6日日の夜の間(△)及び
5週間後の対照の夜の間(・)の、午後10時から午前
6時までの、対象者(2)におけるC−ペプチドのレベ
ルを示す。血液グルコース及びインシュリンはいずれの
場合にも正常限界内にあった。 点線は測定の検出限界を示す。 第5図は、2人の健康な対象者におけるI(:F−1の
定常的皮下注入の前、注入中、及び注入後の125I−
ヨードサラメート(iodoLhalamate)クリ
アランスにより測定された糸球体濾過速度(GFR)で
ある。5回の20分間観察期間の平均値を示す。 結果の欄に数平均±SDが示しである。 第6図は、2人の健康な対象者におけるICF−1の定
常的皮下注入の前、注入中、及び注入後の125I−ヨ
ードヒップレートのクリアランスにより測定された腎血
漿液(RPF)である。5回の20分間観察期間の平均
値を示す、結果の欄には数平均±SDが示しである。 第7図は、rGF−Iが注入された4頭のミニ−ブード
ル犬(ム)及び4頭の対照(△)におけるクレアチニン
の血清レベルを示す。平均値±SDである。 −3−2−+ 1234 56789(日) (日) (日) 83図 俯4回 GFR,d/分/ 1.73mz 対象者(1) 対象者(2) 第5図 RPF、mJ/分/ 1.73m2 対象者(1) 対象者(2) X P<0.005 + P<0.025 $6図
重/時の速度での組換[F−fの連続皮下注入の第−日
日における血液グルコース及び遊IGF−1血清レベル
を示す。注入は午前6時30分に開始し、そして血液グ
ルコースが2.6m mo1/ lに低下した午後8時
に終了した。この時点までの遊111i1(:F−1の
血清レベルは20ng/糟!の基礎値から123ng/
m1に上昇した。「M」は食事の時刻を示す。 第2図は、20.0μg/kg体重/時の投与量での組
換1(:F−1の定常的皮下注入のもとての6日間の前
、その間の及びその後の2人の対象者における全IGF
iの血清レベルを示す。 第3図は、20μg/kg体重/時の投与量での組換I
CF−1の定常的皮下注入のもとての6日間の前、その
間及びその後の2人の対象者におけるC−ペプチド及び
インシュリンの血清レベルを示す。 第4図は、ICF−1注入の6日日の夜の間(△)及び
5週間後の対照の夜の間(・)の、午後10時から午前
6時までの、対象者(2)におけるC−ペプチドのレベ
ルを示す。血液グルコース及びインシュリンはいずれの
場合にも正常限界内にあった。 点線は測定の検出限界を示す。 第5図は、2人の健康な対象者におけるI(:F−1の
定常的皮下注入の前、注入中、及び注入後の125I−
ヨードサラメート(iodoLhalamate)クリ
アランスにより測定された糸球体濾過速度(GFR)で
ある。5回の20分間観察期間の平均値を示す。 結果の欄に数平均±SDが示しである。 第6図は、2人の健康な対象者におけるICF−1の定
常的皮下注入の前、注入中、及び注入後の125I−ヨ
ードヒップレートのクリアランスにより測定された腎血
漿液(RPF)である。5回の20分間観察期間の平均
値を示す、結果の欄には数平均±SDが示しである。 第7図は、rGF−Iが注入された4頭のミニ−ブード
ル犬(ム)及び4頭の対照(△)におけるクレアチニン
の血清レベルを示す。平均値±SDである。 −3−2−+ 1234 56789(日) (日) (日) 83図 俯4回 GFR,d/分/ 1.73mz 対象者(1) 対象者(2) 第5図 RPF、mJ/分/ 1.73m2 対象者(1) 対象者(2) X P<0.005 + P<0.025 $6図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、療法的に有効な量のインシュリン様成長因子を含ん
で成る、糸球体濾過及び腎血漿流を改善するための医薬
製剤。 2、療法的に有効な量のインシュリン様成長因子を含ん
で成る、腎機能の損傷を治療するための医薬製剤。 3、50mg〜300mgのインシュリン様成長因子を
含むアンプルである請求項1又は2に記載の医薬製剤。 4、単位投与型の請求項1又は2に記載の医薬製剤を複
数個含む医薬パック。 5、さらに使用指示書を含む、請求項4に記載の医薬パ
ック。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP88810071 | 1988-02-05 | ||
EP88810071.6 | 1988-02-05 |
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---|---|
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JP1024104A Expired - Lifetime JP2783825B2 (ja) | 1988-02-05 | 1989-02-03 | 腎臓疾患治療用医薬製剤 |
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EP (1) | EP0327503B1 (ja) |
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AT (1) | ATE86496T1 (ja) |
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DE (1) | DE68905203T2 (ja) |
DK (1) | DK169232B1 (ja) |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997012631A1 (fr) * | 1995-09-29 | 1997-04-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Medicament pour ameliorer la fonction renale |
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US5681814A (en) * | 1990-06-07 | 1997-10-28 | Genentech, Inc. | Formulated IGF-I Composition |
US5374620A (en) * | 1990-06-07 | 1994-12-20 | Genentech, Inc. | Growth-promoting composition and its use |
WO1993019084A1 (en) * | 1992-03-24 | 1993-09-30 | Synergen, Inc. | Refolding and purification of insulin-like growth factor i |
US5273961A (en) * | 1992-09-22 | 1993-12-28 | Genentech, Inc. | Method of prophylaxis of acute renal failure |
WO1995013824A1 (en) * | 1993-11-15 | 1995-05-26 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating renal disease by administering igf-i and igfbp-3 |
US6812208B2 (en) | 1993-12-23 | 2004-11-02 | Neuronz Ltd. | Methods to improve neural outcome |
US5712249A (en) * | 1994-09-08 | 1998-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Use of insulin-like growth factors I and II for inhibition of inflammatory response |
US5837675A (en) * | 1995-02-03 | 1998-11-17 | Brox; Alan G. | Synergistic effect of insulin-like growth factor-I and erythropoietin |
US5565428A (en) * | 1995-05-22 | 1996-10-15 | Genentech, Inc. | Method of administration of IGF-I |
US5741776A (en) * | 1995-05-22 | 1998-04-21 | Genentech, Inc. | Method of administration of IGF-I |
US5985830A (en) * | 1996-09-16 | 1999-11-16 | Dalhousie University | Use of IGF-I for the treatment of kidney disorders |
US6015786A (en) * | 1997-02-25 | 2000-01-18 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method for increasing sex steroid levels using IGF or IGF/IGFBP-3 |
US6514937B1 (en) | 1997-02-25 | 2003-02-04 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating psychological and metabolic disorders using IGF or IGF/IGFBP-3 |
US6025368A (en) * | 1997-02-25 | 2000-02-15 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating the symptoms of chronic stress-related disorders using IGF |
US6121416A (en) | 1997-04-04 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Insulin-like growth factor agonist molecules |
US6420518B1 (en) | 1997-04-04 | 2002-07-16 | Genetech, Inc. | Insulin-like growth factor agonist molecules |
US7074762B2 (en) * | 1998-01-05 | 2006-07-11 | Washington University | Composition and method for improving function of embryonic kidney transplants |
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DK1141014T3 (da) | 1999-01-06 | 2005-04-11 | Genentech Inc | Insulinlignende vækstfaktor (IGF) i mutantvariant |
AU2001263215A1 (en) | 2000-05-16 | 2001-11-26 | Genentech Inc. | Method for treating cartilage disorders |
DK1358209T3 (da) * | 2001-02-09 | 2007-05-07 | Genentech Inc | Krystallisering af IGF-1 |
US20070004641A1 (en) * | 2001-05-24 | 2007-01-04 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Cognitive enhancement and cognitive therapy using glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamate |
US7605177B2 (en) * | 2001-05-24 | 2009-10-20 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Effects of glycyl-2 methyl prolyl glutamate on neurodegeneration |
US7714020B2 (en) * | 2001-05-24 | 2010-05-11 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Treatment of non-convulsive seizures in brain injury using G-2-methyl-prolyl glutamate |
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WO2006026717A2 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Tercica, Inc. | Method and device for diagnosing and treating insulin-like growth factor deficiency disorders |
US20210008172A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting igf-1 or igf-1 variants and methods of producing same |
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-
1989
- 1989-01-26 EP EP89810073A patent/EP0327503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 AT AT89810073T patent/ATE86496T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-26 DE DE8989810073T patent/DE68905203T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-01 AU AU28998/89A patent/AU621583B2/en not_active Expired
- 1989-02-02 ZA ZA89813A patent/ZA89813B/xx unknown
- 1989-02-03 DK DK052089A patent/DK169232B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-03 JP JP1024104A patent/JP2783825B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-03 CA CA000590026A patent/CA1336400C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-04 KR KR1019890001311A patent/KR0131088B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-12-21 US US07/634,772 patent/US5106832A/en not_active Expired - Lifetime
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO1997012631A1 (fr) * | 1995-09-29 | 1997-04-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Medicament pour ameliorer la fonction renale |
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Publication number | Publication date |
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DK52089A (da) | 1989-08-06 |
AU621583B2 (en) | 1992-03-19 |
ZA89813B (en) | 1989-09-27 |
JP2783825B2 (ja) | 1998-08-06 |
DK169232B1 (da) | 1994-09-19 |
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KR890012666A (ko) | 1989-09-18 |
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DK52089D0 (da) | 1989-02-03 |
DE68905203D1 (de) | 1993-04-15 |
EP0327503A1 (en) | 1989-08-09 |
CA1336400C (en) | 1995-07-25 |
AU2899889A (en) | 1989-08-10 |
KR0131088B1 (ko) | 1998-04-17 |
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