DE69636654T2

DE69636654T2 - Verfahren zur verabreichung von igf-1

Info

Publication number: DE69636654T2
Application number: DE69636654T
Authority: DE
Inventors: G. Ross Pacifica CLARK; Neil Los Altos GESUNDHEIT; R. Marc St. Louis HAMMERMAN; B. Steven St. Louis MILLER
Original assignee: University of Washington; Genentech Inc; Washington University in St Louis WUSTL
Current assignee: University of Washington; Genentech Inc; Washington University in St Louis WUSTL
Priority date: 1995-05-22
Filing date: 1996-05-09
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2016-05-10
Also published as: EP0827408B1; NZ307913A; PT827408E; JPH11505265A; JP2009132682A; US5741776A; DK0827408T3; DE69636654D1; EP0827408A1; ATE343395T1; WO1996037216A1; MX9708918A; ZA963995B; IL118356A0; AU699113B2; CA2218018A1; HK1009744A1; ES2275276T3; AU5740696A

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Dosierung und intermittierenden Verabreichung von IGF-I, so dass das Maximum der günstigen biologischen Aktivität von IGF-I erreicht wird und mit minimierten nachteiligen Nebenwirkungen bei der Behandlung chronischer Erkrankungen beibehalten wird.
Beschreibung relevanter Offenbarungen
Menschlicher insulinähnlicher Wachstumsfaktor I (IGF-I) ist ein 7649-Dalton-Polypeptid mit einem pI von 8,4 [Rinderknecht und Humbel, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 73, 2365 (1976); Rinderknecht und Humbel, J. Biol. Chem. 253, 2769 (1978)], das zu einer Familie von Somatomedinen mit insulinähnlichen und mitogenen biologischen Aktivitäten gehört, die die Wirkung des Wachstumshormons (GH) modulieren. Van Wyk et al., Recent Prog. Norm. Res. 30, 259 (1974); Binoux, Ann. Endocrinol. 41, 157 (1980); Clemmons und Van Wyk, Handbook Exp Pharmacol. 57, 161 (1981), Baxter, Adv. Clin. Chem. 25, 49 (1986), US-Patent Nr. 4.988.675, WO 91/03253 und WO 93/23071. IGF-1 weist hypoglykämische Wirkungen auf, die Insulin ähneln, fördert jedoch auch eine positive Stickstoffbilanz. Underwood et al., Hormone Res. 24, 166 (1986); Guter et al., N. Engl. J. Med. 317, 137 (1987). Aufgrund seiner Bandbreite an Aktivitäten wird IGF-I an Menschen für Verwendungen getestet, die von der Wundheilung bis zu der Umkehr der katabolischen Zustände des gesamten Körpers und schließlich bis hin zur Behandlung von Herzerkrankungen wie z.B. kongestiver Herzinsuffizienz reichen. Guler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 4889 (1988); Duerr et al., J. Clin. Invest. 95, 619-627 (1995). IGF-I wird ebenso klinisch zur Behandlung von Diabetes getestet.
Die US-Patente Nr. 5.273.961; 5.126.324; 5.187.151; 5.202.119; 5.374.620; 5.106.832; 4.988.675; 5.106.832; 5.068.244; 5.093.317 und 4.876.242 sowie WO 92/11865 und WO 94/16722 offenbaren verschiedene Verfahren zur Behandlung von Patienten mit IGF-I.
In einigen Verweisen wird ein allgemeines Schema für die Ätiologie einiger klinischer Phänotypen angegeben, die der Grund für Insulin-Resistenz und die möglichen Wirkungen der Verabreichung von IGF-I auf ausgewählte repräsentative Individuen sind. Siehe z.B. Elahi et al., Hemodynamic and metabolic responses to human insulin-like growth factor-I (IGF-I) in men, Modern Concepts of Insulin-Like Growth Factors, 219-224, (E.M. Spencer, Hrsg), Elsevier, New York (1991); Quinn et al., N. Engl. J. Med. 323, 1425-1426 (1990); Schalch et al., Short-term metabolic effects of recombinant human insulin-like growth factor I (rhIGF-I) in type 11 diabetes mellitus, Modern Concepts of Insulin-like Growth Factors, 705-714, (E.M. Spencer, Hrsg), Elsevier, New York (1991); Schoenle et al., Diabetologia 34, 675-679 (1991); Usala et al., N. Engl. J. Med. 327, 853-857 (1992); Lieberman et al., J. Clin. Endo. Metab. 75, 30-36 (1992); Zenobi et al., J. Clin. Invest 90, 2234-2241 (1992); Zenobi et al., J. Clin. Invest. 89, 1908-1913 (1992); Kerr et al., J. Clin. Invest. 91, 141-147 (1993) und US-Patent Nr. 4.988.675. WO 94/16722 offenbart ein Verfahren zur chronischen Modifikation von Zellbarriereneigenschaften durch das Aussetzen einer Zelle gegenüber einer modifikationswirksamen Menge von IGF-I für zumindest etwa sieben Tage und ein Verfahren zur chronischen Verbesserung oder Umkehr von Insulin-Resistenz. Wurde jedoch IGF-I verwendet, um Typ-II-Diabetes-Patienten in der Klinik mit einer Dosis von 120-160 μg/kg zwei Mal täglich zu behandeln, so waren die Nebenwirkungen stärker als die Vorteile der Behandlung. Jabri et al., Diabetes 43, 369-374 (1994). Siehe auch Wilton, Acta Paediatr. 383, 137-141 (1992), bezüglich der bei der Behandlung von Patienten mit IGF-I beobachteten Nebenwirkungen.
Von IGF-I wurde auch herausgefunden, dass er eine Reihe von Effekten in der Niere auslöst. Hammerman und Miller, Am J. Physiol. 265, F1-F14 (1993). Bereits seit Jahrzehnten ist bekannt, dass die bei Patienten mit übermäßigem Wachstum beobachtete Zunahme der Nierengröße von einer signifikanten Verstärkung der glomerulären Filtrationsrate begleitet wird. O'Shea und Layish, J. Am. Soc. Nephrol. 3, 157-161 (1992). US-Patent Nr. 5.273.961 offenbart ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung von Säugetieren mit dem Risiko von akutem Nierenversagen. Eine Infusion des Peptids bei Menschen mit normalen Nierenfunktionen erhöht die glomeruläre Filtrationsrate und den Nierenplasmafluss. Guler et al., Acta Endocrinol. 121, 101- 106 (1989); Guler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 2868-2872 (1989); Hirschberg et al., Kidney Int. 43, 387-397 (1993), US-Patent Nr. 5.106.832. Weiters sprechen Menschen mit mäßig reduzierten Nierenfunktionen auf eine kurzzeitige Verabreichung (vier Tage lang) von IGF-1 an, und zwar durch Erhöhung ihrer glomerulärer Filtrationsraten und ihres Nierenplasmaflusses. Daher ist IGF-1 ein potentieller therapeutischer Wirkstoff im Bereich von chronischem Nierenversagen. O'Shea et al., Am. J. Physiol. 264, F917-F922 (1993).
Zusätzlich kann die Nierenfunktion über eine Zeitspanne von Tagen durch Verabreichung von IGF-I im Bereich von chronischem Nierenversagen im Endstadium verbessert werden. Da chronisches Nierenversagen im Endstadium eine Krankheit ist, die nur mit Dialyse oder Transplantation behandelt werden kann und die Häufigkeit ihres Auftretens rapide ansteigt, ist dies von Bedeutung. Diabetiker und ältere Menschen neigen dazu, an dieser Erkrankung zu leiden. Etwa sechzig Prozent der Patienten mit chronischem Nierenversagen im Endstadium erfahren Hämodialyse, etwa zehn Prozent erfahren Peritonealdialyse und die etwa verbleibenden dreißig Prozent erfahren Transplantation. Die Dialysetherapie wird in den Vereinigten Staaten jedes Jahr bei über 50.000 Patienten begonnen. Weiteren 25% der Patienten, die an Nierenversagen im Endstadium leiden, wird der Zugang zu Dialyse jedes Jahr verweigert. Die Kosten für die Pflege dieser Dialyse-Patienten belaufen sich momentan auf einen Durchschnittswert von über 200 Millionen $ pro Monat. Weiters sind Patienten auf Dialyse in ihrer Lebensweise eingeschränkt. Trotz der Tatsache, dass IGF-I die Nierenfunktion bei Patienten mit chronischem Nierenversagen im Endstadium verbessern kann, halten die Verbesserungen der glomerulären Filtrationsrate und des Nierenplasmaflusses, die kurzzeitig durch IGF-1 induziert werden, während einer Langzeitverabreichung nicht an, und die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist hoch. Miller et al., Kidney International 46, 201-207 (1994).
Die Dynamik der IGF-I-Wechselwirkung mit empfindlichen Geweben ist komplex und noch nicht vollständig geklärt. Die biologische Aktivität von zirkulierendem IGF-I wird von Plasma-IGFBP-Spiegeln reguliert, die die IGF-I-Wirkungen sowohl steigern als auch hemmen. Cohick und Clemmons, Annu. Rev. Physiol. 55, 131-153 (1993); Kup fer et al., J. Clin. invest. 91, 391-396 (1993). Zusätzlich regulieren die in Geweben vorhandenen IGFBPs die Wechselwirkung von zirkulierendem IGF-1 mit seinem Rezeptor. Die Gewebe-IGF-I-Rezeptordichte wird durch Veränderungen der Mengen an zirkulierendem IGF-I verändert. In der Niere steht die Anzahl an IGF-I-Rezeptoren in umgekehrtem Verhältnis zu den Mengen an zirkulierendem IGF-1. Hise et al., Clin. Sci. 83, 223-239 (1991).
Es ist bekannt, dass unter manchen Umständen erhöhte Spiegel an zirkulierendem IGF-I mit Langzeitveränderungen der Nierenfunktion assoziiert werden oder deren direkte Ursache sind. Die Verbesserungen von Inulin und PAH-Clearance z.B., die die Erhöhungen von zirkulierendem GH und IGF-I bei Patienten mit übermäßigem Wachstum begleiten, werden über Jahre hinweg aufrecht erhalten. Ikkos et al., Acta Endocrinol. 21, 226-236 (1956). Eine Erhöhung der Creatinin-Clearance trat innerhalb der ersten 12 Tage der IGF-I-Verabreichung an einen Patienten mit GH-unempfindlichem Laron-Syndrom auf. Die Erhöhung war während der nächsten 59 Tage progressiv. Walkeret al., J. Pediatr. 121, 641-646 (1992).
GH stimuliert die Synthese von IGFBP3 in der Leber. Hammerman und Miller, s.o., Cohick und Clemmons, s.o., Kupfer et al., s.o.. Man geht davon aus, dass die Reduktion der Mengen an zirkulierendem GH als Resultat der IGF-I-Inhibierung der pituitären GH-Freisetzung zu dem Abfall an zirkulierendem IGFBP3 in Menschen führt, die IGF-I erhalten haben. Aufgrund ihrer GH-Unempfindlichkeit sind die IGFBP3-Spiegel niedrig und werden durch IGF-I bei Patienten mit Laron-Syndrom erhöht. Kenety et al., Acta Endocrinol. 128, 144-149 (1993). Dieser oder andere Unterschiede im IGF-I-Effektorsystem könnten das Fehlen von Widerstandsfähigkeit gegenüber IGF-I bei diesen Individuen erklären.
Walker et al., s.o., fanden heraus, dass IGF-1 die Kalziumausscheidung im Harn oder das Harnvolumen erhöhte. Miller et al., s.o., sahen diese Wirkung nicht. IGF-1 verstärkt auch den Transport von Phosphat über die proximale tubuläre, mit Mikrovilli besetzte Darmepithelzellenmembran. Quigley und Baum, J. Clin. Invest. 88, 368-374 (1991). Patienten mit seit langem bestehendem übermäßigem Wachstum zeigten ei ne markante Nieren-Hypertrophie und hatten glomeruläre Filtrationsraten über dem Normalwert, was darauf hindeutete, dass die Hyperfiltration, die mit seit langem bestehenden Erhöhungen von zirkulierendem GH und IGF-I bei Menschen einhergeht, der Niere nicht schadet. Ikkos et al., s.o., Hoogenberg et al., Acta Endocrinol. 129, 151-157 (1993).
Für einen vollständigen Überblick über das Thema der Wirkung von IGF-I auf die Nieren siehe z.B. Hammerman und Miller, Am. J. Physiol. 265, F1-F14 (1993) und Hammerman und Miller, J. Am. Soc. Nephrol. 5, 1-11 (1994).
Bezüglich anabolischer Indikationen für IGF-1 bei HIV-infizierten Patienten, die konsekutiv mit IGF-1 behandelt wurden, förderte IGF-1 den Anabolismus, es kam jedoch bei den Patienten zu einer schnellen Entwicklung einer Tachyphylaxie. Lieberman et al., U.S. Endocrine Meeting, Juni 1993 (Abst. 1664), ausführlicher von Lieberman et al., J. Clin. Endo. Metab. 78, 404-410 (1994) offenbart. Bei Patienten mit schwer wiegenden Kopfverletzungen, einem Zustand, der mit profundem Hyperkatabolismus und Stickstoffverlust assoziiert ist, führte eine Infusion von IGF-I nur zu einer vorübergehend positiven Stickstoffbilanz. Während der ersten Woche erlebten die Patienten eine positive Stickstoffbilanz, während der zweiten Woche jedoch entwickelte sich eine negative Stickstoffbilanz. Chen et al., U.S. Endocrine Meeting, Juni 1993 (Abst. 1596).
Alle diese Studien zeigen, dass es nach dem Stand der Technik einen Bedarf an einer Behandlung mit IGF-I gibt, die nicht nach einer gewissen Behandlungsperiode nachlässt und auch an einer Behandlung, die sowohl die Wirksamkeit maximiert als auch die Nebenwirkungen von IGF-I minimiert.
Zusammenfassung der Erfindung
Dementsprechend betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur intermittierenden Verabreichung von IGF-1 an ein Säugetier, um dessen biologische Reaktion bei Behandlung einer chronischen Erkrankung im Säugetier nachhaltig zu gestalten, wobei dies die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von IGF-I an das Säugetier umfasst, um eine Aussetzung gegenüber IGF-I für eine gewisse Zeitspanne zu ermöglichen, die die maximale biologische Reaktion im Säugetier erlaubt, anschließend das Unterbrechen der Verabreichung für eine Dauer, die jener Dauer entspricht, während derer IGF-I zuvor verabreicht wurde oder kürzer als diese ist, die anschließende Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an IGF-I an das Säugetier, um eine Aussetzung gegenüber IGF-I für eine gewisse Dauer zu ermöglichen, wodurch die maximale biologische Reaktion im Säugetier erreicht wird, anschließendes Unterbrechen der Verabreichung für eine Dauer, die jener Dauer entspricht, während derer IGF-I zuvor verabreicht wurde oder kürzer als diese ist, und schließlich das Wiederholen dieses Musters der Verabreichung und des Unterbrechens der Verabreichung so lange wie notwendig, um eine nachhaltige biologische Reaktion in dem Säugetier zu erzielen oder aufrechtzuerhalten.
Dementsprechend stellt die Erfindung, um das Verfahren zu ermöglichen, die Verwendung von insulinähnlichem Wachstumsfaktor I (IGF-1) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung an ein Säugetier bereit, um seine biologische Reaktion bei der Behandlung einer chronischen Erkrankung im Säugetier nachhaltig zu gestalten, worin das Verabreichungsmuster des Medikaments das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von IGF-I an das Säugetier umfasst, um eine Aussetzung gegenüber IGF-I zu ermöglichen, die kontinuierlich oder zumindest einmal täglich fortlaufend über eine Dauer von mehreren Tagen erfolgt, wodurch die maximale biologische Reaktion im Säugetier erreicht wird, anschließend das Unterbrechen der Verabreichung mittels eines dauernden Aussetzens der Behandlung oder eines Aussetzens der Behandlung über aufeinander folgende Tage hinweg für eine Dauer, die der Anzahl an Tagen entspricht, während derer IGF-I zuvor verabreicht wurde oder kürzer als diese ist, die anschließende Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an IGF-I an das Säugetier, um eine Aussetzung gegenüber IGF-I bereitzustellen, die kontinuierlich oder zumindest einmal täglich über eine Dauer von mehreren Tagen erfolgt, wodurch die maximale biologische Reaktion im Säugetier erzielt wird, anschließend das Unterbrechen der Verabreichung mittels eines dauernden Aussetzens der Behandlung oder eines Aussetzens der Behandlung über aufeinander folgende Tage hinweg für eine Dauer, die der Anzahl an Tagen entspricht, während derer IGF-I zuvor verabreicht wurde oder kürzer als diese ist, und schließlich das Wiederholen dieses Musters der Verabreichung und des Unterbrechens der Verabreichung so lange wie notwendig, um eine nachhaltige biologische Reaktion in dem Säugetier zu erzielen oder aufrechtzuerhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die chronische Erkrankung chronisches Nierenversagen, Diabetes, eine Herzerkrankung wie z.B. kongestive Herzinsuffizienz, eine anabolische Erkrankung, eine immunologische Erkrankung, eine neurologische Erkrankung oder eine Kombination dieser Erkrankungen.
In einem anderen Aspekt betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von chronischem Nierenversagen bei einem Säugetier durch intermittierende Behandlung mit IGF-I, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an IGF-I an das Säugetier, um für eine Aussetzung gegenüber IGF-I für etwa drei bis zwölf Tage zu sorgen, anschließendes Unterbrechen der Verabreichung für etwa zwei bis sieben Tage, anschließendes Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge an IGF-I an das Säugetier, um für eine Aussetzung gegenüber IGF-I für etwa drei bis zwölf Tage zu sorgen, anschließendes Unterbrechen der Verabreichung für etwa zwei bis sieben Tage und das Wiederholen dieses Musters von Verabreichung und Verabreichungsunterbrechung so lange wie erforderlich, um nachhaltige Nierenfunktion im Säugetier zu erzielen oder aufrechtzuerhalten, wobei die Dauer der Verabreichungsunterbrechung jeweils jener Dauer entspricht, während derer der IGF-I davor verabreicht wurde oder kürzer ist.
Um diesen Aspekt der Erfindung umzusetzen, stellt die Erfindung die Verwendung von insulinähnlichem Wachstumsfaktor I (IGF-1) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischem Nierenversagen bei einem Säugetier bereit, worin das Verabreichungsmuster des Medikaments die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an insulinähnlichem Wachstumsfaktor I (IGF-1) an das Säugetier umfasst, um eine Aussetzung gegenüber IGF-I für etwa drei bis zwölf Tage bereitzustellen, anschließendes Unterbrechen der Verabreichung für etwa zwei bis sieben Tage, anschließendes Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von IGF-I an das Säugetier, um eine Aussetzung gegenüber IGF-I für etwa drei bis zwölf Tage bereitzustellen, anschließendes Unterbrechen der Verabreichung für etwa zwei bis sieben Tage und das Wiederholen dieses Musters von Verabreichung und Verabreichungsunterbrechung so lange wie erforderlich, um nachhaltige Nierenfunktion im Säugetier zu erzielen oder aufrechtzuerhalten, wobei die Dauer der Verabreichungsunterbrechung jeweils jener Dauer entspricht, während derer IGF-I davor verabreicht wurde, oder kürzer ist.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 zeigt die Inulin-Clearance von fünf Patienten als Funktion der Tage in der Studie.
2 zeigt die PAH-Clearance von fünf Patienten als Funktion der Tagen in der Studie.
3 zeigt die IGF-I-Spiegel von fünf Patienten als Funktion der Tage in der Studie (der Normalwert liegt bei 135-449 ng/ml).
4 zeigt die IGFBP3-Spiegel von fünf Patienten als Funktion der Tage in der Studie (der Normalwert liegt bei 1,9-3,6 ng/ml).
5 zeigt die IGFBP1-Spiegel von fünf Patienten als Funktion der Tage in der Studie (der Normalwert liegt bei 10-150 ng/ml).
6 zeigt die IGFBP2-Spiegel von fünf Patienten als Funktion der Tage in der Studie (der Normalwert liegt bei 225-1038 ng/ml).
7 zeigt die Inulin-Clearance bei Patient 2 als Funktion der Tage in der Studie und der Wochen in der Studie.
8 zeigt die Inulin-Clearance bei Patient 3 als Funktion der Tage in der Studie und der Wochen in der Studie.
9 zeigt die Inulin-Clearance bei Patient 4 als Funktion der Tage in der Studie und der Wochen in der Studie.
10 zeigt die Inulin-Clearance bei Patient 5 als Funktion der Tage in der Studie und der Wochen in der Studie.
11 zeigt die Inulin-Clearance von fünf Patienten als Funktion der Tage in der Studie und der Wochen in der Studie.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen Definitionen
Wie hierin verwendet, bezieht sich „biologische Reaktion" auf eine positive Reaktion eines Säugetiers mit einer spezifischen chronischen Erkrankung auf eine Behandlung mit IGF-I. Das Maximieren der Reaktion bedeutet das Verbessern der Wirksamkeit, jedoch gleichzeitig das Verhindern oder zumindest das Minimieren des Auftretens von Nebenwirkungen. Die Reaktion wird an die zu behandelnde Krankheit angepasst. So bezieht sich etwa „biologische Reaktion" im Kontext von chronischem Nierenversagen im Endstadium oder „verbesserter Nierenfunktion" auf das Verzögern jenes Zeitpunkts, zu dem ein Patient mit der Dialyse beginnen muss, um zumindest einen Monat. „Biologische Reaktion" im Kontext diabetischer Indikationen bezieht sich auf das Herabsetzen der Blutzuckerwerte eines Säugetiers und das Reduzieren von glykämischen Kontrollmarkern, wie z.B. Hämoglobin A1_c. Im Kontext anabolischer Erkrankungen bezieht sich der Ausdruck auf das Erhöhen anabolischer Parameter und klinischer Phänotypen. Im Kontext von Herzerkrankungen bezieht sich der Ausdruck auf eine Verbesserung der Herzfunktion. Eine „nachhaltige biologische Reaktion" bezieht sich auf das Aufrechterhalten der biologischen Reaktion (ohne we sentliche Nebenwirkungen) für einen längeren Zeitraum, wie sie für die jeweilige Erkrankung als angebracht angesehen wird.
Eine „Dauer, die die maximale biologische Reaktion ermöglicht" bezieht sich auf eine Zeitspanne, die die Maximalzeit darstellt, die erforderlich ist, um die positive biologische Reaktion im Säugetier zu erzielen und aufrechtzuerhalten oder zu stimulieren. Die Dauer dieser Zeitspanne hängt beispielsweise von der Art des behandelten Säugetiers ab, von der Art der behandelten Erkrankung und von der verabreichten Dosis (um Nebenwirkungen zu vermeiden). Vorzugsweise liegt diese Dauer in der Bandbreite von etwa 3 bis 12 Tagen, noch bevorzugter von 3 bis 5 Tagen oder 7 bis 12 Tagen, wenn der Behandlungszyklus eine Gesamtdauer von 7 Tagen bzw. 14 Tagen aufweist.
Das „Bereitstellen einer Aussetzung gegenüber IGF-I" bezieht sich auf eine Aussetzung, die kontinuierlich oder (zumindest einmal täglich fortlaufend) über die angegebene Dauer von mehreren Tagen erfolgt. Dies kann beispielsweise durch tägliche oder zwei Mal täglich durchgeführte Injektionen oder durch Formulierungen von IGF-I mit Langzeitwirkung erreicht werden, die einmal eingenommen werden, aber dann für eine kontinuierliche Aussetzung des Säugetiers gegenüber IGF-1 für die Dauer der gewünschten Aussetzung im Rahmen der Behandlung sorgen. Die Behandlungsunterbrechung für Injektionen mit zumindest täglicher Häufigkeit ist ein andauerndes Aussetzen der Behandlung oder ein Aussetzen der Behandlung über die angegebene Anzahl an aufeinander folgenden Tagen. Die Unterbrechung der Behandlung für Formulierungen mit Langzeitwirkung beginnt, wenn die Blutspiegel von IGF-1 unter den gewünschten oder den Maximalwert für eine wirksame Behandlung gefallen sind, und endet, wenn IGF-I dem Säugetier erneut verabreicht wird.
„Behandlung" bezieht sich sowohl auf therapeutische Behandlung als auch auf prophylaktische oder präventive Maßnahmen. Jene, die einer Behandlung bedürfen, umfassen Personen, die bereits unter der Erkrankung leiden, sowie jene, die dazu tendieren, die Erkrankung zu entwickeln oder diagnostiziert zu bekommen, oder aber jene, bei denen die Erkrankung verhindert werden soll. „Andauernde" Behandlung oder Verabreichung bezieht sich auf eine Behandlung auf zumindest täglicher Basis ohne Unterbrechung der Behandlung durch einen oder mehrere Tage. „Intermittierende" Behandlung oder Verabreichung oder Behandlung oder Verabreichung auf „intermittierende" Art und Weise bezieht sich auf eine Behandlung, die nicht andauernd erfolgt, sondern eher zyklischer Natur ist. Der Behandlungsplan umfasst dabei eine kurzzeitige Verabreichung auf intermittierender Basis als Teil einer einzigen Langzeitbehandlung.
Ein Verfahren zur Bewertung des richtigen intermittierenden Plans für eine bestimmte Verwendungsindikation ist die Verabreichung von IGF-1 mittels täglicher Injektion, bis der Zeitpunkt der maximalen Wirkung des Wirkstoffs erreicht wird und bevor die biologische Reaktion nachlässt oder bis Nebenwirkungen in signifikantem Ausmaß auftreten, welches Szenario auch immer zuerst eintritt. Dies ist, wie hierin definiert, die am besten geeignete Zeitspanne für die Behandlung. Die Maximaldauer der Behandlungspausen ist üblicherweise eine gleich lange oder eher eine kürzere Zeitspanne. Daher sind die beiden Maßstäbe des intermittierenden Plans, der am besten geeignet ist, die maximale beobachtete Wirksamkeit und das Auftreten von Nebenwirkungen, wobei die Behandlung so gewählt wird, dass die bei einem bestimmten Krankheitszustand beobachteten Nebenwirkungen minimiert werden.
„Nebenwirkungen" beziehen sich auf Wirkungen der Behandlung mit IFG-I, die nicht die gewünschten Wirkungen sind, wie z.B. Wirkungen auf das Herz, unter anderem synkopische Zustände mit Schwindel, Ohnmacht und Anfälle, Bradykardie, die mit Übelkeit und Schwindel assoziiert ist, vorübergehende atriale Fibrillation, Hypoglykämie und asymptomatische Tachykardie. Weitere Nebenwirkungen umfassen die Bell-Lähmung, intrakranielle Hypertonie, Papillenödem, Hypokaliämie, leichte Gewichtszunahme, Dyspnoe, beidseitige Kieferempfindlichkeit, orthostatische Hypotonie, lokales Brennen oder Schmerz an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, unter anderem Migränekopfschmerzen, Bauchschmerzen, Sinusitis, Kieferschmerzen, Ödem, Parotisschwellung, Myalgien, Arthralgien, Erschöpfung, Schwäche, Schnarchen, Brustvergrößerung, Rückenschmerzen, Flush, schweres Atmen, vorübergehende Hypertonie, Nierensteine und Beeinträchtigung der Gesichtszüge. Auswirkungen auf die Atmung umfassen adenoide und Mandel-Vergrößerung und akutes Lungenödem und nachteilige Wirkungen auf Blutzellen umfassen thrombozytopenische Purpura und Neutropenie.
Wie hierin verwendet, bezieht sich „chronisch" auf eine Erkrankung, die nicht akut ist, sondern mehr oder weniger auf einem kontinuierlichen Niveau auftritt. Eine „Erkrankung" ist jeder beliebige Zustand, der von einer Behandlung mit IGF-I profitieren würde, unter anderem, jedoch nicht eingeschränkt auf, z.B. chronische Lungenerkrankung, hyperglykämische Erkrankungen, wie sie nachstehend dargelegt sind, chronische Nierenerkrankungen, wie z.B. chronische Niereninsuffizienz, chronisches Nierenversagen im Endstadium, Glomerulonephritis, interstitielle Nephiritis, Pyelonephritis, Giomerulosklerose, z.B. Kimmelstiel-Wilson bei diabetischen Patienten und Nierenversagen nach Nierentransplantation, Obesität, GH-Insuffizienz, Turner-Syndrom, Laron-Syndrom, kleiner Wuchs, unerwünschte Symptome, die mit dem Altern assoziiert werden, wie z.B. eine Zunahme des Verhältnisses von magerer Körpermasse zu Körperfett, immunologische Erkrankungen, wie z.B. Immundefizienzen, die verringerte CD4-Zählungen und eine verringerte Immuntoleranz umfassen oder durch Chemotherapie induzierten Gewebeschaden, Knochenmarktransplantationen, Erkrankungen oder Insuffizienzen von Herzstruktur oder -funktion, wie z.B. chronische Herzerkrankungen und kongestive Herzinsuffizienz, chronische neuronale, neurologische oder neuromuskuläre Erkrankungen, z.B. periphere Neuropathie, Multiple Sklerose, myotonische Dystrophie, katabolische Zustände, die mit Kräfteverfall assoziiert werden, der durch eine beliebige Erkrankung hervorgerufen wird, z.B. Trauma oder Verwundung oder Infektion, wie z.B. mit einem Bakterium oder einem menschlichen Virus, wie etwa HIV, Laron-Syndrom, Wunden, Hauterkrankungen, Darmstruktur und -funktion, die einer Wiederherstellung bedürfen, etc. Die behandelte Krankheit kann eine Kombination zweier oder mehrerer der oben genannten Erkrankungen sein.
Für die Zwecke hierin bezieht sich „hyperglykämische Erkrankungen" auf alle Formen von Diabetes, wie z.B. Typ-I- und Typ-II-Diabetes, sowie Hyperinsulinämie und Hyperlipidämie, z.B. adipöse Individuen, und insulinresistente Diabetes, wie z.B. Mendenhall-Syndrom, Werner-Syndrom, Leprechaunismus, lipoatrophische Diabetes und andere Lipoatrophien. Die bevorzugte hyperglykämische Erkrankung ist Diabetes, insbesondere Typ-II-Diabetes.
„Formulierungen mit Langzeitwirkung" von IGF-I beziehen sich auf Formulierungen, die Spiegel von exogen verabreichtem IGF-I im Blut für eine ausgedehnte Zeitspanne aufrecht erhalten, normalerweise länger als einen Tag, so dass Injektionen nicht auf täglicher Basis verabreicht werden müssen. Formulierungen mit Langzeitwirkung umfassen z.B. Retard-Formulierungen, IGF-1, das PEGyliert wird und IGF-1, das mit einem IGF-bindenden Protein formuliert oder komplexiert wird.
„Säugetier" bezieht sich für die Zwecke der Behandlung auf jedes Tier, das als Säugetier klassifiziert ist, unter anderem auf Menschen, domestizierte und Nutztiere, Zoo-, Sport- oder Haustiere, wie z.B. Hunde, Pferde, Katzen, Schafe, Schweine, Kühe, etc. Vorzugsweise ist das Säugetier hierin ein Mensch.
Wie hierin verwendet, bezieht sich „IGF-1" auf insulinähnlichen Wachstumsfaktor I aus einer beliebigen Spezies, unter anderem aus Rindern, Schafen, Schweinen, Pferden, Vögeln und vorzugsweise Menschen, in Form der nativen Sequenz oder in variierender Form und von beliebiger Quelle stammend, egal, ob diese natürlichen, synthetischen oder rekombinanten Ursprungs ist. IGF-I wurde aus menschlichem Serum isoliert und rekombinant produziert. Siehe z.B. die EP 123.228 und 128.733.
Für die Verwendung bei Menschen bevorzugt wird hierin menschliche Nativsequenz, reifer IGF-1, noch bevorzugter ohne N-terminales Methionin, der beispielsweise nach dem in EP 230.869 , veröffentlicht am 5. August 1987, EP 128.733 , veröffentlicht am 19. Dezember 1984, oder EP 288.451 , veröffentlicht am 26. Oktober 1988, beschriebenen Verfahren hergestellt wurde. Noch bevorzugter wird dieser Nativsequenz-IGF-I rekombinant produziert und ist bei Genentech, Inc., South San Francisco, CA, für klinische Untersuchungen erhältlich.
Die bevorzugten IGF-I-Varianten sind jene, die im US-Patent Nr. 5.077.276; in WO 87101038 und in WO 89/05822 beschrieben werden, d.h. jene, in denen zumindest der Glutaminsäurerest an Position 3 vom N-Terminus des reifen Moleküls fehlt, oder jene, die eine Deletion von bis zu fünf Aminosäuren am N-Terminus aufweisen. Bei der am meisten bevorzugten Variante sind die ersten drei Aminosäuren vom N-Terminus deletiert (variabel als Gehirn-IGF, tIGFI, des(1-3)-IGF-I oder des-IGF-I bezeichnet).
Arten der Durchführung der Erfindung
Der IGF-I wird dem Säugetier nach einem beliebigen geeigneten Verfahren verabreicht, hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der Krankheit und der Art des Säugetiers, unter anderem parenteral, intranasal, intrapulmonär, oral oder mittels Absorption durch die Haut. Er kann lokal oder systemisch verabreicht werden. Beispiele für parenterale Verabreichung umfassen subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intrarterielle und intraperitoneale Verabreichung. Dies umfasst Injektionen (einzelne oder mehrere, z.B. 1-4 pro Tag) oder Infusionen. Vorzugsweise wird IGF-I durch eine tägliche oder zwei Mal täglich verabreichte subkutane Injektionen) oder mittels subkutaner oder intravenöser Infusion gegeben.
IGF-I, der in der Therapie verwendet werden soll, wird auf eine Art und Weise formuliert und dosiert, die der guten medizinischen Praxis entspricht, wobei der klinische Zustand des einzelnen Patienten (insbesondere die Nebenwirkungen der Behandlung mit IGF-I, wie oben beschrieben), die Abgabestelle der IGF-I-Zusammensetzung, das Verabreichungsverfahren, der Verabreichungszeitpunkt und andere Faktoren, die Ärzten bekannt sind, in Betracht gezogen werden. Das Auftreten von Nebenwirkungen von IGF-I kann reduziert werden, in dem die Dosis reduziert wird. Kupfer et al., s.o.; Hartman et al., J. Clin. Invest. 91, 2453-2462 (1993). Die „wirksame Menge" an IGF-1 für die hierin beschriebenen Zwecke wird daher von solchen Überlegungen bestimmt und ist eine Menge, die die relevante biologische Reaktion des Säugetiers verstärkt und aufrechterhält.
Als allgemeiner Vorschlag liegt die pharmazeutisch wirksame Gesamtmenge an parenteral verabreichtem IGF-1 pro Dosis in der Bandbreite von etwa 5 bis 1000 μg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag, noch bevorzugter bei etwa 10 bis 500 μg/kg/Tag, noch bevorzugter bei etwa 30 bis 200 μg/kg/Tag, obwohl, wie oben angegeben, dabei ein großer Spielraum an therapeutischem Ermessen involviert ist. Bei der Behandlung von chronischem Nierenversagen beispielsweise liegt die Tagesdosis vorzugsweise bei etwa 10 bis 160 μg/kg, noch bevorzugter bei 20 bis 100 μg/kg und insbesondere bei etwa 25 bis 75 μg/kg.
Die Dauer der Behandlung mit IGF-1 ist jene, die für maximale biologische Reaktion, wie oben definiert, sorgt, vorzugsweise etwa 3 bis 12 Tage, noch bevorzugter 3-8 Tage, besonders bevorzugt 4-7 Tage, und die Dauer ohne Behandlung beträgt etwa 2-10 Tage, noch bevorzugter 2-8 Tage, besonders bevorzugt 2-7 Tage. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt die Behandlungsdauer etwa 3-5 Tage für einen 7-Tages-Zyklus und etwa 7-12 Tagen für einen 14-Tages-Zyklus, die Dauer ohne Behandlung beträgt etwa 2-4 Tage für einen 7-Tages-Zyklus und etwa 2-7 Tage für einen 14-Tages-Zyklus. Die spezifische Länge dieser Perioden hängt hauptsächlich von Wirksamkeitsdaten, Nebenwirkungen, falls es solche gibt, der Zeit, die benötigt wird, um die maximale bioiogische Reaktion zu erzielen, und der Maximaldauer, die für die Aufrechterhaltung einer biologischen Reaktion erforderlich ist, und, für die Zeitspanne ohne Behandlung, von der verwendeten, unten beschriebenen, Behandlungsdauer ab. Das Behandlungsmuster der Verabreichung von IGF-I und das anschließende Unterbrechen der Verabreichung desselben wird so lange wiederholt, bis beim Säugetier die gewünschte, aufrechterhaltene biologische Reaktion erzielt wird. In einer Ausführungsform werden dieselbe Behandlungsdauer und Dauer der Unterbrechung der Behandlung wiederholt, und während eines jeden Zyklus wird dieselbe Dosis verwendet; die Erfindung umfasst jedoch auch die Situation, in der jeder Zyklus von Behandlung und Behandlungsunterbrechung unterschiedliche Zeitspannen und/oder Dosierungen umfasst. Wurden beispielsweise Nebenwirkungen während der anfänglichen Behandlungsdauer beobachtet, so könnte die wiederholte Behandlungsdauer und/oder -dosierung verringert werden, wohingegen, wenn die Wirksamkeit während der ersten Behandlung ohne wesentliche Nebenwirkungen zunimmt, kann die zweite Behandlungsdauer und/oder -dosierung erhöht werden.
Die Perioden von Behandlung und ausgesetzter Behandlung stehen im richtigen Verhältnis zueinander und hängen voneinander ab, so dass jene Zeitspanne, in der keine Behandlung durchgeführt wird, nicht länger ist, als jene, in der eine Behandlung durchgeführt wird. Wird der Patient beispielsweise 4 Tage lang mit IGF-I behandelt, so kann eine Behandlungsunterbrechungsdauer von bis zu 3 Tagen, jedoch nicht von 4 oder mehr Tagen folgen; zu diesem Zeitpunkt muss der Patient erneut mit IGF-I behandelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ergibt der Behandlungszyklus eine Gesamtsumme von 7 Tagen oder 14 Tagen, um die Verfolgung der Behandlung durch die Patienten zu erleichtern. Die unten stehende Tabelle zeigt dieses Schema:

Mit Behandlung Ohne Behandlung

4 Tage 3 Tage

5 Tage 2 Tage

6 Tage 1 Tag

7 Tage 7 Tage

8 Tage 6 Tage

9 Tage 5 Tage

10 Tage 4 Tage

11 Tage 3 Tage

12 Tage 2 Tage
Eines der Ziele der intermittierenden Therapie mit IGF-I ist es, stabile Plasmaspiegel von einigen der IGF-I-bindenden Proteine beizubehalten, um die am besten geeignete Behandlung mit IGF-I zu erleichtern. Alternativ dazu kann der IGF-I so formuliert sein, dass er während der Dauer der Behandlung kontinuierlich im Blut vorhanden ist, wie z.B. durch Verarbeitung zu einer Formulierung mit Langzeitwirkung, z.B. durch kovalente Bindung an ein Polymer, wie z.B. Polyethylenglykol (PEG). In dieser Ausführungsform könnten zwar aufgrund der Gegenwart von IGF-I im Körper durch die Langzeitwirkung des Präparats weniger Injektionen in jeder Behandlungsrunde gegeben werden. In dieser Ausführungsform wären die einzelnen Injektionen, die so gewählt und angepasst sind, um die oben beschriebenen Aussetzungsgrade zu er geben, der verwendete Verabreichungsplan, falls jede Injektion eine Aussetzung von einigen Tagen bewirkt. Falls die Formulierung eine mit Langzeitwirkung ist, so werden die Injektionen geeigneterweise in wöchentlichen Intervallen oder Intervallen von mehreren Wochen verabreicht.
Geeignete Beispiele für Retard-Präparate, die eine Art von Formulierungen mit Langzeitwirkung darstellen, umfassen halbdurchlässige Matrices aus festen, hydrophoben Polymeren, die das Protein enthalten, wobei diese Matrizen als Formteile, z.B. Filme, oder als Mikrokapseln vorliegen. Beispiele für Retard-Matries umfassen Polyester, Hydrogele (z.B. Poly(2-hydroxyethylmethacrylat), wie von Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15, 167-277 [1981], und Langer, Chem. Tech. 12, 98-105 [1982], beschrieben, oder Poly(vinylalkohol)), Polylactide (US-Patent Nr. 3.773.919, EP 58.481 ), Copolymere von L-Glutaminsäure mit γ-Ethyl-L-glutamat (Sidman et al., Biopolymere 22, 547-556 [1983]), nicht abbaubares Ethylen-Vinylacetat (Langer et al., s.o.), abbaubare Milchsäure-Glykolsäure-Copolymere, wie z.B. das Lupron-Depot^TM (initiierbare Mikrokugeln, die aus Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer und Leuprolidacetat bestehen), Poly(lactat-co-glykolat) (PLGA) und Poly-D-(–)-3-hydroxybuttersäure ( EP 133.988 ). IGF-I kann auch in Mikrokapseln eingeschlossen werden, die beispielsweise mittels Koazervationsverfahren oder mittels Grenzflächenpolymerisation hergestellt werden (z.B. Hydroxymethylcellulose oder Gelatine-Mikrokapseln bzw. Poly(methylmethacylat)-Mikrokapseln), in kolloidalen Wirkstoffabgabesystemen (z.B. Liposomen, Albumin-Mikrokugeln, Miroemulsionen, Nanopartikel und Nanokapseln) oder in Mikroemulsionen. Solche Verfahren werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, s.o., offenbart.
Während Polymere, wie z.B. Ethylen-Vinylacetat und Milchsäure-Glykolsäure die Freisetzung von Molekülen mehr als 100 Tage lang ermöglichen, setzen bestimmte Hydrogele Proteine für kürzere Zeitspannen frei. Verbleiben eingekapselte Proteine für längere Zeit im Körper, so können sie als Resultat der Aussetzung gegenüber Feuchtigkeit bei 37°C denaturieren oder aggregieren, was zu einem Verlust an biologischer Aktivität und möglichen Veränderungen der Immunogenität führt. Es können in Abhängigkeit vom involvierten Mechanismus rationale Strategien zur Stabilisierung von Proteinen ausgearbeitet werden. Wird beispielsweise herausgefunden, dass der Aggregationsmechanismus die Ausbildung einer intermolekularen S-S-Bindung aufgrund eines Thio-Dsuifid-Austauschs ist, so kann eine Stabilisierung durch Modifizieren von Sulfhydrylresten, durch Lyophilisieren aus sauren Lösungen, durch Kontrolle des Feuchtigkeitsgehalts, durch Verwendung geeigneter Additive und Entwicklung spezifischer Polymermatrix-Zusammensetzungen erreicht werden.
IGF-I-Retardzusammensetzungen umfassen auch liposomal eingeschlossenen IGF-I. Liposomen, die IGF-I enthalten, werden mittels an sich bekannter Verfahren hergestellt: DE 3.218.121 ; Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 3688-3692 (1985); Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77, 4030-4034 (1980); EP 52.322 ; EP 36.676 ; EP 88.046 ; EP 143.949 ; EP 142.641 ; JP-83-118008; US-Patent Nr. 4.485.045 und 4.544.545 und EP 102.324 . Normalerweise sind die Liposomen vom kleinen (etwa 200-800 Ängström), einschichtigen Typ, worin der Lipidgehalt über etwa 30 Mol-% Cholesterin beträgt, wobei der ausgewählte Teil für die am besten geeignete IGF-I-Therapie angepasst wird. Ein spezifisches Beispiel für eine geeignete Retard-Formulierung ist in EP 647.449 zu finden.
Zur parenteralen Verabreichung wird IGF-1 in einer Ausführungsform allgemein durch Vermischen desselben mit geeigneter Reinheit mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, d.h. einem, der in den verwendeten Dosierungen und Konzentrationen für die Rezipienten nicht toxisch ist und mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich ist, zu einer injizierbaren Dosiseinheitsform (Lösung, Suspension oder Emulsion) formuliert. Beispielsweise umfasst die Formulierung vorzugsweise keine Oxidationsmittel und andere Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie für Polypeptide schädlich sind.
Im Allgemeinen werden die Formulierungen durch homogenen, engen Kontakt des IGF-I mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden hergestellt. Anschließend wird das Produkt, falls notwendig, zur gewünschten Formulierung geformt. Der Träger ist vorzugsweise ein parenteraler Träger, noch bevorzugter eine Lösung, die mit dem Blut des Rezipienten isotonisch ist. Beispiele für solche Trägervehikel umfassen Wasser, Salzlösung, Ringer-Lösung und Dextrose-Lösung. Nichtwässrige Vehikel, wie z.B. Fettöle und Ethyloleat, sind hierin ebenso nützlich, sowie auch Liposomen.
Der Träger enthält geeigneterweise geringe Mengen an Additiven, wie z.B. Substanzen, die die Isotonie und chemische Stabilität verstärken. Solche Materialien sind für die Rezipienten in den verwendeten Dosierungen und Konzentrationen nichttoxisch und umfassen Puffer, wie z.B. Phosphat, Citrat, Succinat, Essigsäure und andere organische Säuren oder Salze davon; Antioxidantien, wie z.B. Ascorbinsäure; niedermolekulare Polypeptide (weniger als etwa zehn Reste), z.B. Polyarginin oder Tripeptide; Proteine, wie z.B. Serumalbumin, Gelatine oder Immunglobuline; hydrophile Polymere, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon; Aminosäuren, wie z.B. Glycin, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Arginin; Monosacharide, Disacharide und andere Kohlenhydrate, die Cellulose oder Derivate davon umfassen, Glucose, Mannose oder Dextrine; Chelatbildner, wie z.B. EDTA; Zuckeralkohole, wie z.B. Mannit oder Sorbit; Gegenionen, wie z.B. Natrium, und/oder nicht ionische Tenside, wie z.B. Polysorbate, Poloxamere oder PEG.
Der IGF-I wird in solchen Vehikeln typischerweise in einer Konzentration von etwa 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml, vorzugsweise 1-10 mg/ml, bei einem pH von etwa 4,5 bis 8 formuliert. IGF-I voller Länge wird vorzugsweise bei einem pH von etwa 5-6 formuliert, und Des(1-3)-IGF-I wird typischerweise bei einem pH von etwa 3,2 bis 5 formuliert. Es ist klar ersichtlich, dass die Verwendung gewisser der zuvor genannten Exzipienten, Träger oder Stabilisatoren zu der Bildung von IGF-I-Salzen führt.
Obwohl der IGF-I in einer beliebigen, für die Verabreichung geeigneten Art und Weise formuliert werden kann, enthält eine bevorzugte Formulierung etwa 2-20 mg/ml IGF-1, etwa 2-50 mg/mi eines Osmolyten, etwa 1-15 mg/ml eines Stabilisators und eine gepufferte Lösung mit einem pH von etwa 5-6, noch bevorzugter einem pH von etwa 5-5,5. Der Osmolyt ist vorzugsweise ein anorganisches Salz in einer Konzentration von etwa 2-10 mg/ml oder ein Zuckeralkohol in einer Konzentration von etwa 40- 50 mg/ml, der Stabilisator ist Benzylalkohol oder Phenol, oder beides, und die gepufferte Lösung ist eine Essigsäuresalz-Pufferlösung. Noch bevorzugter ist der Osmolyt Natriumchlorid, und das Essigsäuresalz ist Natriumacetat. Noch bevorzugter liegt die Menge an IGF-I bei etwa 8-12 mg/ml, die Menge an Natriumchlorid etwa bei 5-6 mg/ml, die Menge an Benzylalkohol etwa bei 8-10 mg/ml, die Menge an Phenol etwa bei 2-3 mg/ml und die Menge an Natriumacetat etwa bei 50 mM, so dass der pH etwa bei 5,4 liegt. Zusätzlich kann die Formulierung etwa 1-5 mg/ml eines Tensids enthalten, vorzugsweise Polysorbat oder Poloxamer, in einer Menge von etwa 1-3 mg/ml. Alternativ dazu umfasst die Formulierung geeigneterweise IGF-1, der in 5 mg/ml in 10 mM Citratpufter und 126 mM NaCl bei einem pH von 6 aufgelöst wurde.
Der IGF-I, der für die therapeutische Verabreichung verwendet werden soll, ist vorzugsweise steril. Sterilität wird leicht durch Filtration durch sterile Filtrationsmembranen (z.B. 0,2-μm-Membranen) erreicht. Die therapeutische IGF-I-Zusammensetzung wird im Allgemeinen in einen Behälter mit einer sterilen Zugangsöffnung gefüllt, z.B. ein Beutel für intravenöse Lösungen oder eine Phiole mit einem Stopfen, der mit einer Injektionsnadel für subkutane Injektionen durchstechbar ist.
Der IGF-I wird normalerweise in Einfach- oder Mehrfachdosen-Behältern aufbewahrt, beispielsweise in abgedichteten Ampullen oder Phiolen, als wässrige Lösung oder als lyophylisierte Formulierung zur Rekonstitution. Als Beispiel für eine lyophylisierte Formulierung werden 10-ml-Phiolen mit 5 ml sterilfiltrierten, wässrigen 1-Vol.-%-IGF-I-Lösungen befüllt, und das resultierende Gemisch wird lyophylisiert. Die Infusionslösung wird durch Rekonstitution des lyophylisierten IGF-1 unter Verwendung von bakteriostatischem Wasser zur Injektion hergestellt.
IGF-I kann zusammen mit einer proteinarmen Diät oder einer proteinarmen Diät zusammen mit Nährstoffergänzungsmitteln, wie z.B. Ketosäure-Ergänzungsmitteln, verabreicht werden.
Zusätzlich wird der IGF-I geeigneterweise zusammen mit einem oder mehreren beliebigen seiner Bindungsproteine verabreicht, z.B. jenen, die zur Zeit bekannt sind, d.h. IGFBP1, IGFBP2, IGFBP3, IGFBP4, IGFBP5 oder IGFBP6, oder mit der säurefabilen Untereinheit (ALS) des IGF-bindenden Komplexes. Solche Proteine können separat oder als Komplex mit dem IGF-I verabreicht werden. Der IGF-I kann zur Verabreichung auch an einen Rezeptor oder einen Antikörper oder ein Antikörperfragment gebunden werden. Das bevorzugte Bindungsprotein für IGF-I ist hierin IGFBP3, das im US-Patent Nr. 5.258.287 und auch von Martin und Baxter, J. Biol. Chem. 261, 8754-8760 (1986), beschrieben wird. Dieses glykosylierte IGFBP3-Protein ist eine säurestabile Komponente mit etwa 53 kD auf nicht reduzierendem SDS-PAGE-Gel eines 125-150-kD-Glykoproteinkomplexes, der in menschlichem Plasma zu finden ist, der die meisten der endogenen IGFs in sich trägt und auch durch GH reguliert wird.
Die Verabreichung des IGF-I-bindenden Proteins mit IGF-I kann durch das im US-Patent Nr. 5.187.151 beschriebenen Verfahren erreicht werden. Kurz gesagt, werden IGF-1 und IGFBP in wirksamen Mengen mittels subkutaner Bolusinjektion in einem Molverhältnis von etwa 0,5:1 bis zu etwa 3:1, vorzugsweise etwa 1:1, verabreicht.
In einer weiteren Ausführungsform wird in Abhängigkeit von der zu behandelnden chronischen Erkrankung ein weiterer Wirkstoff neben IGF-I oder IGFBP zusammen mit IGF-I verabreicht. Für eine die Nieren betreffende Indikation kann es beispielsweise erwünscht sein, zusammen mit IGF-1 andere nierenaktive Moleküle zu verabreichen, die die Reabsorption und Retention von Elektrolyten fördern, wie z.B. atriales natriuretisches Peptid (ANP), ANP-Analoga oder beliebige Varianten davon mit oder ohne Rezeptoraktivität, Urodilatin, menschliches natriuretisches Peptid vom B-Typ (BNP), Angiotensinrezeptor-Antagonist, Vasopressin und Analoga davon sowie Endothelin-Antagonisten, wie z.B. Antikörper oder Peptid-Antagonisten. Ein Beispiel ist BQ-123 (Ihara et al., Life Science 50, 247-250 [1992]; JP 51-94254A, veröffentlicht am 3. August 1993, Webb et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 185, 887-892 [1992]), ein zyklisches Pentapeptid, das ein starker und spezifischer Blocker von Endothelin-A-Rezeptoren ist und nur die durch Endothelin-1 induzierte, nicht aber durch CT-1, Maus-LIF oder Phenylephrin induzierte hypertrophische Aktivität blockiert. Ein weiteres Beispiel ist die Stammverbindung von BQ-123, beschrieben von Ihara et al., Biochim. Biophys. Res. Comm. 178, 132-137 (1991). Weitere Beispiele umfassen jene, die in EP 647.236 , EP 647.449 ; EP 633.259 (Phenylsulfonylaminopyrimidin-Derivate), EP 601.386 (Sulfonamid-Verbindungen), US-Patent Nr. 5.292.740 (Phenylsulfonamidopyrimidine} und US-Patent Nr. 5.270.313 (Phenylsulfonylaminopyrimidin-Derivate) beschrieben sind. Zusätzlich können Angiotensin-konvertierendes-Enzym(ACE-) Hemmer zusammen mit der IGF-I-Behandlung bei Nierenerkrankungen positive Wirkungen zeigen.
In der Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz können ACE-Hemmer zusammen mit IGF-I nützlich sein, da sie den systemischen Gefäßwiderstand verringern und im Falle einer Kongestion des Kreislaufes helfen. Die ACE-Inhibitoren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf jene, die unter den Marken Accupril^® (Quinapril), Altace^® (Ramipril), Capoten^® (Captopril), Lotensin^® (Benazepril), Monopril^® (Fosinopril), Prinivil^® (Lisinopril), Vasotec^® (Enalapril) und Zestril^® (Lisinopril) vertrieben werden. Ein Beispiel für einen ACE-Hemmer ist der unter der Marke Capoten^® vertriebene. Generisch als Captopril bezeichnet, wird dieser ACE-Hemmer chemisch als 1-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropionyl]-L-prolin bezeichnet.
Als ein weiteres Beispiel für eine Kombinationstherapie bei anabolischen Indikationen kann es erwünscht sein, dem Säugetier sowohl IGF-I als auch GH zu verabreichen, jeweils in wirksamen Mengen oder in Mengen, die jeweils suboptimal, zusammen aber wirksam sind. Vorzugsweise liegen solche Mengen bei etwa 50 bis 100 μg/kg/Tag an IGF-1 und etwa 0,3 mg/kg/Woche an GH. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung sowohl von IGF-I als auch von GH, wenn GH und IGF-I zusammen verabreicht werden, mittels Injektion unter Verwendung von beispielsweise intravenösen oder subkutanen Vorrichtungen. Noch bevorzugter erfolgt die Verabreichung mittels subkutaner Injektion, sowohl für IGF-I als auch für GH, wobei tägliche Injektionen am meisten bevorzugt sind.
Es ist anzumerken, dass Ärzte, die Dosen für sowohl IGF-I als auch GH festlegen, die bekannten Nebenwirkungen der Behandlung mit diesen Hormonen in Betracht ziehen sollten. Bei GH umfassen die Nebenwirkungen Natriumretention und Expansion des extrazellulären Volumens (Ikkos et al., Acta Endocrinol. 32, 341-361, Kopenhagen [1959]; Biglieri et al., J. Clin. Endo. Metab. 21, 361-370 [1961]), sowie Hyperinsulinämie und Hyperglykämie. Die Nebenwirkungen von IGF-1 wurden zuvor genannt. Tatsächlich kann eine Kombination von IGF-I und GH zu einer Reduktion der unerwünschten Nebenwirkungen beider Mittel (z.B. Hypoglykämie bei IGF-1 und Hyperinsulinismus bei GH) und zu einer Wiederherstellung der Blutspiegel von GH führen, deren Sekretion durch IGF-I unterdrückt wird.
IGF-I und GH, vorzugsweise IGF-I voller Länge, können separat verabreicht oder zusammen in einem geeigneten Trägervehikel zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden, die vorzugsweise keine Zeilen enthält. In einer Ausführungsform hängt der für die Formulierung verwendete Puffer davon ab, ob die Zusammensetzung sofort nach dem Vermischen verwendet oder für eine spätere Verwendung gelagert wird. Falls sie sofort nach dem Zusammenmischen verwendet wird, kann ein Gemisch aus IGF-1 voller Länge und GH in Mannit, Glycin und Phosphat, pH 7,4, formuliert werden. Falls dieses Gemisch gelagert werden soll, so wird es ein einem Puffer mit einem pH von etwa 6, wie z.B. Citrat, mit einem Tensid, das die Löslichkeit de GH bei diesem pH erhöht, wie z.B. 0,1% Polysorbat 20 oder Poloxamer 188, formuliert. Das fertige Präparat kann eine stabile Flüssigkeit oder ein lyophylisierter Feststoff sein.
Die bevorzugte kombinierte Zusammensetzung umfasst IGF-I und GH in einem Gewichtsverhältnis von IGF-I:GH von zwischen etwa 1:1 und 100:1 (Gew./Gew.), etwa 0,05-0,3 mM eines Osmolyten, etwa 0,1-10 mg/ml eines Stabilisators, etwa 1-5 mg/ml eines Tensids und etwa 5-100 mM eines Puffers mit einem pH von etwa 5-6. Vorzugsweise ist der Osmolyt ein anorganisches Salz und das Tensid ist nichtionisch. Noch bevorzugter ist das anorganische Salz Natriumchlorid oder Kaliumchlorid, der Stabilisator ist Phenol oder Benzylalkohol, das Tensid ist Polysorbat oder Poloxamer, der Puffer ist Natriumacetat oder Natriumcitrat oder beides, und die Mengen an IGF-I und GH liegen bei etwa 2-20 mg/ml bzw. etwa 0,2-10 mg/ml, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen IGF-I und GH bei zwischen etwa 1:1 und 50:1 liegt. Noch bevorzug ter liegt die Menge an IGF-I bei etwa 5-10 mg/ml, die Menge an GH bei etwa 1-5 mg/ml, das Gewichtsverhältnis von IGF-I:GH bei etwa 1:1 bis 4:1, die Menge an Natriumchlorid bei etwa 5-7 mg/ml, die Menge an Phenol bei etwa 0,1-3 mg/ml, die Menge an Benzylalkohol bei etwa 6-10 mg/ml, das Tensid ist Polysorbat in einer Menge von etwa 1-3 mg/ml, die Menge an Natriumacetat liegt bei etwa 2,5-4 mg/ml, und die Menge an Natriumcitrat liegt bei etwa 0,1-1 mg/ml.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung und nicht als Einschränkung. Die Offenbarungen aller Verweise in der Beschreibung sind hierin ausdrücklich durch Verweis aufgenommen.
BEISPIEL 1
Einleitung
Die Nierenfunktion kann durch subkutane Verabreichung von IGF-I in einer Menge von 100 μg/kg pro Tag am Morgen für eine Dauer von 4 Tagen im Falle von chronischem Nierenversagen im Endstadium verbessert werden, wie dies von Miller et al., s.o., festgestellt wurde. Die Nierenfunktion fiel jedoch nach 28 Tagen, trotz fortgesetzt andauernder Behandlung mit IGF-I. Das hierin angeführte Beispiel 1 zeigt im Gegensatz dazu die anhaltende Wirksamkeit bei Verabreichung einer intermittierenden Dosis im Kontext von chronischem Nierenversagen im Endstadium.
Verfahren
Fünf Personen mit einem einem Alter über 18 Jahren mit chronischer Niereninsuffizienz im Endstadium (ESRD), die als Creatinin-Clearance von weniger als 15 ml/min/1,73 m² innerhalb der letzten sechs Monate sowie mit charakteristischen Symptomen von ESRD definiert wurde, wurden für die Studie ausgewählt. Patienten mit nur einer Niere oder einer Malignitätsgeschichte wurden aus der Studie ausgeschlossen.
Patient 1 war eine 71-jährige weiße Frau mit ESRD aufgrund von Typ-II-Diabetes mellitus. Sie litt bereits seit 10 Jahren an ihrer Diabeteserkrankung, die durch Retinopathie, Neuropathie und Nephropathie kompliziert wurde. Die Symptome bei der Auf nahme umfassten wiederkehrende leichte Übelkeit, Pruritus und eine verringerte Bewegungstoleranz.
Patient 2 war eine 64-jährige weiße Frau mit ESRD aufgrund von chronischer Glomerulosklerose und Hypertonie. Bei diesem Patienten wurde etwa vor 5 Jahren eine Nierenbeeinträchtigung festgestellt. Sie wurde mit Prednison behandelt, vertrug die Therapie jedoch nicht, da sie eine durch die Steroide induzierte Psychose entwickelte. Sie litt unter zunehmender Verschlechterung der Nierenfunktion. Die Symptome bei der Aufnahme umfassten Übelkeit, Pruritus, Ödem und eine verringerte Bewegungstoleranz.
Patient 3 war ein 52-jähriger weißer Mann mit einer Krankengeschichte im Bezug auf ESRD aufgrund von chronischer Glomerulonephritis und Hypertonie. Bei dem Patienten wurde 20 Jahre davor erstmals eine leichte Beeinträchtigung der Nierenfunktion festgestellt. Er wurde mit Steroiden behandelt, ohne darauf anzusprechen. Während der letzten Jahre litt er an zunehmender Verschlechterung der Nierenfunktion. Die Symptome zur Zeit der Aufnahme umfassten schwere Übelkeit, Pruritus, Kurzatmigkeit und eine verringerte Bewegungstoleranz.
Patient 4 war eine 59-jährige weiße Frau mit einer Krankengeschichte im Bezug auf ESRD aufgrund von interstitieller Nephritis. Bei dem Patienten wurde Morbus Crohn diagnostiziert, was im Alter von 39 Jahren eine partielle Kolektomie erforderlich machte. Leider führte dies zu unzureichender Darmtätigkeit, und die Patientin litt an chronischer Malabsorption. Drei Jahre zuvor wurde bei ihr ein erhöhter Creatininspiegel festgestellt. Eine Nierenbiopsie zeigte interstitielle Nephritis, und sie litt an einer zunehmenden Verschlechterung der Nierenfunktion. Die Symptome bei der Aufnahme umfassten Pruritus, Schlafstörungen und eine verringerte Bewegungstoleranz.
Patient 5 war ein 49-jähriger weißer Mann mit einer Krankengeschichte im Bezug auf ESRD aufgrund von autosomaler, dominanter, polyzystischer Nierendegeneration. Die Diagnose des Patienten wurde 20 Jahre davor erstellt, als bei seinem Vater ein Nierenversagen auftrat. Während der letzten 10 Jahre litt er an einem zunehmenden Rückgang der Nierenfunktion. Die Symptome bei der Aufnahme umfassten Pruritus, wiederkehrende Übelkeit und eine verringerte Bewegungstoleranz.
Das Human Studies Committee der Washington University genehmigte das Studienprotokoll. Informierte Zustimmung wurde erteilt, und die Patienten wurden dem General Clinical Research Center (GCRC) der Washington University zugewiesen und auf eine Diät von 35 kcal/kg/Tag gesetzt mit 2 g Natrium/Tag und 0,8 g/kg Proteinen/Tag. Die Patienten verblieben während der Dauer der Studie auf der standardisierten Diät.
Die Patienten nahmen an Protokollen mit einer Dauer von 4 bis 20 Wochen teil. Der erste Tag der Protokolle wurde als Tag 0 bezeichnet. An Tag 0 wurden die Werte von Harnstoffstickstoff im Serum (BUN), Serum-Na⁺, K⁺, HCO₃ ^–, IGF-1, IGFBP1, -2 und -3, Creatinin, Kalzium und Phosphat erhalten, zusätzlich zu Inulin- und PAH-Clearances wurden BUN-, Serum-Na⁺-, K⁺-, HCO₃ ^–-, Creatinin-, Kalzium-, Phosphat- und Glucosespiegel auf einem Hitachi-747^TM-Analyseautomat gemessen (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN). IGF-I- und IGFBP-Spiegel in Serum wurden von Endocrine Sciences (Calabasas Hills, CA) gemessen. Das Mehrfachvergleichsverfahren von Dunnett (Miller et al., s.o.) wurde für mehrfache Vergleiche verwendet. Die Werte wurden als signifikant unterschiedlich angesehen, wenn für eine doppelte Analyse p < 0,05 war. Die Daten wurden unter Verwendung einer Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) analysiert (Instat, Graph Pad Software Inc., San Diego, CA).
An den Tagen 1 bis 4 erhielten die Patienten rhIGF-I, der mit 5 mg/ml in 10 mM Citratpuffer gelöst wurde, sowie 126 mM NaCl mit einem pH von 6 (bereitgestellt von Genentech. Inc., South San Francisco, CA) in einer Dosis von 50 μg/kg subkutan einmal am Tag um 8 Uhr früh (QAM). Diese Patienten wurden an den Tagen 5 bis 7 nicht mit IGF-I behandelt, danach wieder an den Tagen 8 bis 11 behandelt, anschließend an den Tagen 12 bis 14 wieder nicht behandelt und in der Folge unter Anwendung dieses Verabreichungs-/Dosierungs-Musters über eine Dauer von 4 bis 20 Wochen behandelt. Blutproben wurden am ersten und am vierten Tag, am Anfang und am Ende jedes Behandlungszyklus und jeder Woche während der ersten vier Wochen abgenommen, um Inulin- und PAH-Clearances und die IGF-I-, IGFBP1-, IGFBP2- und IGFBP3-Spiegel zu bestimmen.
Ergebnisse
1 zeigt die Inulin-Clearance der Patienten 1-5 für einen Zeitraum von bis zu 24 Tagen während der Studie. Es kann festgestellt werden, dass die Inulin-Clearance während des Verlaufs des Behandlungsplans mit intermittierendem IGF-I progressiv anstieg. 2 zeigt die PAH-Clearance der Patienten 1-5 für einen Zeitraum von bis zu 24 Tagen während der Studie. Es kann festgestellt werden, dass die PAH-Clearance während des Behandlungsplans ebenso anstieg. 3 zeigt die IGF-I-Spiegel der Patienten 1-5 für einen Zeitraum von bis zu 24 Tagen während der Studie. Es kann festgestellt werden, dass IGF-I-Spiegel mit dem intermittierenden Behandlungsplan ansteigen und fallen, dass jedoch IGF-I-Spiegel mit jedem Behandlungszyklus beibehalten werden. 4 zeigt die IGFBP3-Spiegel der Patienten 1-5 für einen Zeitraum von bis zu 24 Tagen während der Studie. Es kann festgestellt werden, dass diese Spiegel während der 24 Tage der Studie im Allgemeinen stabil waren. 5 zeigt die IGFBP1-Spiegel der Patienten 1-5 für einen Zeitraum von bis zu 24 Tagen während der Studie. Es kann festgestellt werden, dass diese Spiegel im Allgemeinen mit dem Behandlungsplan ansteigen. 6 zeigt die IGFBP2-Spiegel der Patienten 1-5 für einen Zeitraum von bis zu 24 Tagen während der Studie. Diese Spiegel steigen und fallen mit dem intermittierenden Behandlungsplan. Die 7–10 zeigen jeweils die Inulin-Clearance-Muster der Patienten 2-5 für einen Zeitraum von Tagen und Wochen während der Studie. 11 zeigt die durchschnittliche Inulin-Clearance der fünf Patienten für einen Zeitraum von 24 Tagen und jener vier Patienten, die für einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen weiter IGF-I erhielten.
Die Behandlung mit intermittierender Dosierung verzögerte den Zeitpunkt, an dem sich Patient 3, der von den fünf beobachteten Patienten den schlechtesten Zustand im Bezug auf den Basiswert aufwies, einer Dialyse unterziehen musste, um zehn Wochen. Die anderen vier Patienten mussten sich keiner Dialyse unterziehen. Die Bewegungstoleranz aller fünf Patienten verbesserte sich. Die auftretenden Nebenwir kungen wurden minimiert, wobei es bei zwei von fünf untersuchten Patienten zu einer lokalen Irritation an der Injektionsstelle kam, was als leichte Nebenwirkung anzusehen ist. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) der fünf Patienten erhöhte sich auf 12,0 mi/min/1,73 m² an Tag 24 der Studie, was einer Zunahme von 56% gegenüber dem Basiswert entspricht. Die meisten Patienten benötigen eine Dialyse, wenn die Clearance-Rate unter 10,0 ml/min/1,73 m² fällt. Im Vergleich zum Basiswert gab es eine statistisch signifikante Erhöhung der kombinierten Inulin-Clearances bei den Patienten 1-5, als diese an den Tagen 14, 17, 21 und 24 untersucht wurden.
Die Symptome und die Routine-Laborstudien der fünf Patienten (Basiswert und Behandlung) sind in den Tabellen I bzw. II angegeben. Die Mittelwerte und Standardfehler der 1–6 sind in Tabelle III angegeben. TABELLE I Symptome
TABELLE II Routine-Laborstudien der Patienten 1-5

Na⁺: = Natrium
K⁺: = Kalium
Cl: = Chlorid
Bica: = Bicarbonat
Bun: = Harnstoffstickstoff im Serum
Cre: = Creatinin
Ca: = Calzium
Pho: = Phosphor
TP: = Gesamtprotein
Alb: = Albumin
Hct: = Hämatokrit
Wbc: = Zählung weißer Blutkörperchen

Zusammenfassung und Schlussfolgerungen
IGF-I kann auf intermittierende Weise sicher an Patienten mit symptomatischer ESRD verabreicht werden. Die Behandlung führte zu einer anhaltenden Verbesserung der Nierenfunktion über einen Zeitraum von 4 Wochen unter Lösung der meisten urämischen Symptome. Es wurden bei Patienten, die IGF-I auf intermittierende Weise erhielten, keine nachteiligen Nebenwirkungen beobachtet. Die Verbesserung der Nierenfunktion hielt während des Verabreichungszyklus an, obwohl die IGF-I-Spiegel nach jeder Periode intermittierender Aussetzung und vor dem nächsten Behandlungszyklus zurück auf den Basiswert abfielen. Die Verabreichung von IGF-I auf intermittierende Weise unterdrückte die IGFBP3-Spiegel über einen Zeitraum von vier Wochen nicht.
Die Verabreichung von IGF-I auf intermittierende Weise an Patienten mit symptomatischer ESRD kann daher die Notwendigkeit einer Dialyse oder einer Transplantation verspäten oder beseitigen.
BEISPIEL II
Kontrallstudie A
Der AIDS-assoziierte Kachexie begleitende Verlust an magerer Körpermasse ist gegen aktuelle Therapieverfahren resistent. Zehn Patienten mit AIDS-assoziierter Kachexie mit einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von 15,8 ± 2,1% (Bandbreite 8,3-24,8%) wurden intravenös niedrige (4 μg/kg/h) oder hohe (12 μg/kg/h) Dosen an rekombinantem menschlichem IGF-I, die, wie in Beispiel 1 beschrieben, in Citratpuffer formuliert worden waren, nach diätetischer Stabilisierung 12 Stunden täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen verabreicht. (Dies entspricht einer IGF-I-Dosis von 48 bzw. 144 μg/kg/Tag.) Der Protein-Stoffumsatz (¹³C-Leucin- und ¹⁵N-Glycin-Verfahren) wurde wie folgt gemessen: ¹³C-Leucin wurde an den Tagen –1 und 10 als Infusion gegeben. An den Tagen –2 und 9 wurden 24-Stunden-Infusionen von ¹⁵N-Glycin durchgeführt. Die Stickstoffbilanz wurde beim Basiswert sowie während der letzten drei Tage der IGF-I-Verabreichung gemessen. Die Stickstoffretention wurde während der IGF-I-Infusion verfolgt.
Die kumulative Stickstoffretention war während der ersten sieben Behandlungstage signifikant positiv (+9,52 ± 4,09 g, p < 0,05), die Wirkung war jedoch vorübergehend. Die Stickstoffbilanz und die Indices des Protein-Stoffumsatzes während der letzten drei Tage der Behandlung waren im Vergleich zum Basiswert unverändert. Es gab eine Tendenz zu einer niedrigeren (1,32 ± 0,82 g/Tag gegenüber 3,24 ± 1,19 g/Tag) und einer früheren (durchschnittlich an Tag 6 gegenüber durchschnittlich an Tag 10) Spitzen-Stickstoffretention bei IGF-I-Infusion mit hoher Dosierung gegenüber einer mit niedriger Dosierung. Mit wiederholter IGF-I-Verabreichung nahmen die Vor-Infusions-IGF-I-Spiegel zu (niedrige Dosis: Tag 1, 151 ± 23; Tag 5, 253 ± 55; Tag 10, 249 ± 51 μg/l; p = 0,02; hohe Dosis: Tag 1, 124 ± 16; Tag 5, 222 ± 26; Tag 10, 179 ± 28 μg/l; p = 0,02), die Zunahme an zirkulierendem IGF-1 während der Infusion verringerte sich jedoch (niedrige Dosis: Tag 1, 284 ± 77; Tag 5, 132 ± 55; Tag 10, 64 ± 7 μg/l; p = 0,08; hohe Dosis: Tag 1, 376 ± 42; Tag 5, 249 ± 38; Tag 10, 256 ± 38 μg/l; p < 0,01), was eine Tendenz zu niedrigeren stationären IGF-I-Spiegeln ergab. Dies wurde von abfallenden IGFBP3-Spiegeln begleitet (Tag 1, 3,09 ± 0,21; Tag 5, 2,77 ± 0,27; Tag 10, 2,57 ± 0,20 mg/l; p = 0,0003 für alle zehn Patienten zusammen). Die Spiegel an IGFBP1 und IGFBP2 wurden durch wiederholte Verabreichung von IGF-1 ebenso signifikant beeinflusst.
IGF-1 fördert daher Anabolismus, Tachyphylaxie entwickelt sich jedoch schnell. Dies wird von Lieberman et al. (1993 und 1994), s.o., berichtet.
Kontrollstudie B
In dieser Studie wurde der Nutzen von IGF-1 bei ruhiggestellten Patienten mit schweren Kopfverletzungen, einem Zustand, der mit profundem Hyperkatabolismus und Stickstoffverlust assoziiert ist, untersucht. Innerhalb von 72 Stunden nach der Verletzung wurden männliche und weibliche Patienten (n = 24, 18-46 Jahre) in zwei Gruppen randomisiert, die entweder eine IV-Infusion von 0,01 mg/kg/h rekombinantem menschlichem IGF-1 in Citratpuffer, wie in Beispiel 1 beschrieben, oder Salzlösung über einen Zeitraum von 14 Tagen erhielten. An jedem Behandlungstag wurden die Serum-Glucosekonzentrationen und die Stickstoffbilanz ermittelt. Die Wechselbeziehungen wurden durch Messen der Plasmakonzentrationen in Proben, die vor den, während der und unmittelbar nach den Infusionen gezogen wurden, bestimmt. Bei der Mehrheit der Patienten war der freie IGF-I zu keinem Zeitpunkt messbar (< 6,25 μg/l). Die Glucose- und Insulinkonzentrationen waren zwischen den zwei Gruppen während der Studie vergleichbar.
Bei den 11 mit Salzlösung behandelten Patienten lag während der Vorbehandlung der Mittelwert (± SE) des Gesamt-IGF-I-Werts bei 93 ± 13 μg/l, und die Patienten wiesen während der ersten Woche eine negative Stickstoffbilanz auf (–2,9 g/Tag Stickstoff). Als sich die Patienten erholten, nahm der Gesamtwert an IGF-I bis zu Tag 14 auf 144 ± 29 μg/l zu, was an die endogenen Spiegel bei gesunden Erwachsenen (~ 200 μg/l) herankommt. Diese Zunahme von IGF-1 trat nicht vor Tag 8 der Behandlung auf und war nicht von Veränderungen von IGFBP3, IGFBP2 oder GH begleitet. Während der zweiten Behandlungswoche verloren die mit Salzlösung behandelten Patienten jedoch durchschnittlich 5,0 g/Tag an Stickstoff. Die Gesamt-IGF-I-Werte bei den 13 Patienten, die IGF-1 verabreicht bekamen, stiegen bis Tag 2 von 78 ± 14 auf 466 ± 40 μg/l an. Im Gegensatz zu der mit Salzlösung behandelten Gruppe behielten die IGF-I-behandelten Patienten während der ersten Woche 1,3 g/Tag an Stickstoff bei. Die IGF-I-behandelten Patienten behielten den stationären Gesamt-IGF-I-Wert lediglich für 2 Tage bei, danach sank IGF-I bis Tag 14 auf 220 ± 31 μg/l ab, bevor die Therapie abgebrochen wurde. Dieser Rückgang war mit einem Absinken von IGFBP3 von 2,8 ± 0,2 auf 2,1 ± 0,2 μg/l sowie mit einem Anstieg von IGFBP2 von 275 ± 46 auf 678 ± 145 μg/l über einen Zeitraum von 14 Tagen assoziiert. Die GH-Plasmakonzentrationen gingen von 2,3 ± 0,6 auf einen Tiefpunkt von 0,4 ± 0,1 μg/l an Tag 10 der IGF-I-Behandlung zurück. Weiters verloren die IGF-I-behandelten Patienten während der zweiten Woche durchschnittlich 4,9 g/Tag an Stickstoff.
Als Schlussfolgerung ist anzumerken, dass in dieser Studie zur Untersuchung des Nutzens von IGF-I bei kritisch erkrankten Patienten eine Infusion von IGF-I nur eine vorübergehend positive Stickstoffbilanz bei diesen Patienten mit schwerem Katabolismus produzierte. Während der ersten Woche zeigte sich bei den Patienten eine positive Stickstoffbilanz, während der zweiten Woche wurde jedoch eine negative Stickstoffbilanz beobachtet. Eine Infusion von IGF-I führte zu einer Unterdrückung von GH und IGFBP3 sowie zu Zunahmen an IGFBP2, was zu einer verstärkten Clearance an Gesamt-IGF-I führte. Diese Studie wird von Chen et al., s.o., beschrieben.
Intermittierende Dosierung
Diese beiden Studien zeigen, dass für 7 Tage der IGF-I-Behandlung eine anabolische Wirkung beobachtet wurde, die nach 7 Tagen abklang. Aufgrund dieser Resultate wäre zu erwarten, dass die maximale Behandlungsdauer unter Verwendung von IGF-I für eine anabolische Reaktion 7 Tage betragen würde, gefolgt von einer Ruhephase von der Behandlung von bis zu 7 Tagen. Wenn also diese beiden Patientenkategorien genau wie beschrieben behandelt werden, mit Ausnahme, dass sie nach 7 Behandlungstagen mit IGF-I für 2 bis 7 Tage nicht behandelt werden, so wird erwartet, dass sie positive anabolische Wirkung ohne Tachyphylaxie zeigen.
BEISPIEL III
Sieben Patienten mit Typ-II-Diabetes wurde zwei Mal pro Tag über einen Zeitraum von 4-52 Tagen subkutan eine Dosis von 120-160 μg/kg rekombinantem menschlichem IGF-I injiziert, der von Chiron Corp, erhalten wurde (Jabri et al., s.o.). Vier Patienten zeigten – im Vergleich zu einer Behandlung mit IGF-I – ähnliche oder erhöhte Blutglucose-Kontrollwerte, wohingegen drei verringerte aufwiesen, als sie während einer sechswöchigen Kontrollperiode zweimal täglich mit NPH-Insulin behandelt wurden. Das Auftreten nachteiliger Nebenwirkungen bei allen Patienten zwang die Erfinder dazu, die Verabreichung von IGF-I vor Vollendung der achtwöchigen Behandlungsperiode abzubrechen. Diese nachteiligen Nebenwirkungen umfassten Ödeme, leichte Gewichtszunahme, gelegentliche Dyspnoe, beidseitige Kieferempfindlichkeit, Arthralgien und Myalgien, Erschöpfung, Tachykardie, Flush, orthostatische Hypoto nie sowie lokales Brennen an der Injektionsstelle. Daraus folgerten die Erfinder, dass die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen, die mit der subkutanen kontinuierlichen Verabreichung einer hohen Dosis an IGF-1 an adipöse, insulinresistente Diabetespatienten assoziiert sind, diesen – trotz Erhalt einer vernünftigen Blutglucosekontrolle bei etwa 50% der Patienten – zu einem nicht annehmbaren Therapeutikum für diese Patienten machten.
Durch intermittierende Dosierung (3-12 Tage Behandlung, 2-10 Tage ohne Behandlung, 3-12 Tage Behandlung etc., wobei die gewählte Dauer ohne Behandlung nicht länger ist als die gewählte Dauer der Behandlung) senkten ihre Glucosewerte ohne die beobachteten Nebenwirkungen.

Claims

Verwendung von insulinähnlichem Wachstumsfaktor-I (IGF-I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung an ein Säugetier, um seine biologische Reaktion in der Behandlung einer chronischen Erkrankung im Säugetier nachhaltig zu gestalten, worin das Verabreichungsmuster des Medikaments die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von IGF-I an das Säugetier, um eine Aussetzung gegenüber IGF-I bereitzustellen, die kontinuierlich oder zumindest einmal täglich fortlaufend über eine Dauer von mehreren Tagen erfolgt, wodurch die maximale biologische Reaktion im Säugetier erreicht wird, anschließend das Unterbrechen dieser Verabreichung mittels eines dauernden Aussetzens der Behandlung oder eines Aussetzens der Behandlung über aufeinanderfolgende Tage hinweg über einen Zeitraum an Tagen, der jener Anzahl an Tagen gleicht oder weniger ist als jene Anzahl an Tagen, während der der IGF-I davor dem Säugetier verabreicht wurde, anschließend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von IGF-I an das Säugetier, um eine Aussetzung gegenüber IGF-I bereitzustellen, die kontinuierlich oder zumindest einmal täglich fortlaufend über eine Dauer von mehreren Tagen erfolgt, wodurch die maximale biologische Reaktion im Säugetier erreicht wird, anschließend das Unterbrechen dieser Verabreichung mittels eines dauernden Aussetzens der Behandlung oder eines Aussetzens der Behandlung über aufeinanderfolgende Tage hinweg über einen Zeitraum an Tagen, der jener Anzahl an Tagen gleicht oder weniger ist als jene Anzahl an Tagen, während der der IGF-I genau davor verabreicht wurde, und das Wiederholen dieses Musters von Verabreichung und unterbrochener Verabreichung solange wie erforderlich, um nachhaltige biologische Reaktion im Säugetier zu erreichen oder aufrechtzuerhalten, umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die chronische Erkrankung chronische Niereninsuffizienz ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die chronische Erkrankung Diabetes ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die chronische Erkrankung eine anabolische Störung ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die chronische Erkrankung eine neurologische, Herz- oder immunologische Erkrankung ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, weiters umfassend die Verabreichung eines anderen Wirkstoffs an das Säugetier während des Ablaufs der Behandlung.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Wirkstoff Wachstumshormon ist.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Wirkstoff in den Herzvorkammern gebildetes Peptid (ANP) ist.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Wirkstoff ein ACE-Inhibitor ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Phase, in der maximale biologische Reaktion im Säugetier bereitgestellt wird, von etwa drei bis fünf Tage dauert und die Phase der Unterbrechung der Säugetierbehandlung etwa zwei bis vier Tage dauert.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Phase, in der maximale biologische Reaktion im Säugetier bereitgestellt wird, von etwa sieben bis zwölf Tage dauert und die Phase der Unterbrechung der Säugetierbehandlung etwa zwei bis sieben Tage dauert.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin der IGF-1 subkutan oder intravenös verabreicht wird.
Verwendung von insulinähnlichem Wachstumsfaktor-I (IGF-I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischer Niereninsuffizienz in einem Säugetier, worin das Verabreichungsmuster des Medikaments die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von insulinähnlichem Wachstumsfaktor-I (IGF-1) an das Säugetier, um eine Aussetzung gegenüber IGF-I für etwa drei bis zwölf Tage bereitzustellen, anschließendes Unterbrechen der Verabreichung für etwa zwei bis sieben Tage, anschließendes Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von IGF-I an das Säugetier, um eine Aussetzung gegenüber IGF-I für etwa drei bis zwölf Tage bereitzustellen, anschließendes Unterbrechen der Verabreichung für etwa zwei bis sieben Tage und das Wiederholen dieses Musters von Verabreichung und Verabreichungsunterbrechung so lange wie erforderlich, um nachhaltige Nierenfunktion im Säugetier zu erreichen oder aufrechtzuerhalten, umfasst, wobei die genannten Zeitspannen der Verabreichungsunterbrechung jenen Zeitspannen entsprechen, während derer der IGF-I genau davor verabreicht wurde, oder kürzer sind.
Verwendung nach Anspruch 13, worin, wenn der IGF-I verabreicht wird, er etwa drei bis fünf Tage lang verabreicht wird und, wenn er nicht verabreicht wird, er etwa zwei bis vier Tage lang nicht verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 14, worin, wenn der IGF-I verabreicht wird, er vier Tage lang verabreicht wird und, wenn er nicht verabreicht wird, er drei Tage lang nicht verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 13, worin, wenn der IGF-1 verabreicht wird, er etwa sieben bis zwölf Tage lang verabreicht wird und, wenn er nicht verabreicht wird, er zwei bis sieben Tage lang nicht verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 16, worin die Menge an verabreichtem IGF-1 pro Tag etwa 10 μg/kg bis etwa 160 μg/kg beträgt.
Verwendung nach Anspruch 17, worin, wenn der IGF-1 verabreicht wird, er täglich oder zweimal täglich subkutan verabreicht wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 18, worin das Säugetier chronische Niereninsuffizienz im Endstadium aufweist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 oder 13 bis 19, worin IGF-1 mit einer wirksamen Menge eines IGF-I-Bindungsproteins oder einer säurelabilen Einheit verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 20, worin IGF-1 mit dem Bindungsprotein oder der säurelabilen Einheit einen Komplex bildet.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Säugetier ein Mensch ist.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin, wenn der IGF-I verabreicht wird, er zumindest einmal täglich fortlaufend verabreicht wird.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin, wenn der IGF-I verabreicht wird, er in einer langwirkenden Formulierung verabreicht wird.