ES2275276T3 - Procedimiento de administracion de igf - i. - Google Patents

Abstract

SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO QUE INCLUYE ADMINISTRAR EL FACTOR DE CRECIMIENTO DEL TIPO DE LA INSULINA (IGF MIFERO PARA MANTENER SU ACTIVIDAD BIOLOGICA EN UN MAMIFERO, QUE INCLUYE ADMINISTRAR UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE IGF -I AL MAMIFERO PARA SUMINISTRAR UNA EXPOSICION AL IGF URANTE UN PERIODO DE TIEMPO QUE ESTIMULA LA MAXIMA RESPUESTA BIOLOGICA EN EL MAMIFERO, DESPUES DETENER DICHA ADMINISTRACION DURANTE UN PERIODO DE TIEMPO IGUAL O MENOR QUE EL PERIODO DE TIEMPO UTILIZADO PARA LA ADMINISTRACION, Y REPETIR ESTA PAUTA DE ADMINISTRACION Y DETENCION DE LA ADMINISTRACION DURANTE UN PERIODO TAN LARGO COMO SEA NECESARIO PARA LOGRAR O MANTENER LA RESPUESTA BIOLOGICA DESEADA EN EL MAMIFERO.

Description

Procedimiento de administración de IGF-1.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un procedimiento de dosificación y administración del IGF-1 de manera intermitente, de tal forma que se consiga y mantenga la máxima actividad biológica favorable del IGF-1 en el tratamiento de trastornos crónicos, con los efectos secundarios desfavorables minimizados.

Descripción de los descubrimientos relacionados

El factor-I del crecimiento similar a la insulina (IGF-I) es un polipéptido de 7649 daltones con un pI de 8,4 [Rinderknecht y Humbel, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 73:2365 (1976); Rinderknecht y Humbel, J. Biol. Chem, 253:2769 (1978)] que pertenece a la familia de las somatomedinas con actividades biológicas mitogénicas y similares a las de la insulina que modulan la acción de de la hormona del crecimiento (GH). Van Wyk et al., Recent Prog. Horm. Res., 30:259 (1974); Binoux, Ann. Endocrinol., 41:157 (1980); Clemmons y Van Wyk, Handbook Exp. Pharmacol., 57:161 (1981), Baxter, Adv. Clin. Chem, 25:49 (1986), la patente estadounidense nº 4.988.675, WO 91/03253, y WO 93/23071. El IGF-I tiene efectos hipoglicémicos similares a los de la insulina, pero también promueve un equilibrio del nitrógeno positivo. Underwood et al., Hormone Res., 24:166 (1986); Guler et al., N. Engl. J. Med., 317: 137 (1987). Debido a este abanico de actividades, se está ensayando el IGF-1 en humanos para usos que abarcan desde la cicatrización de heridas, hasta la inversión de estados catabólicos de todo el cuerpo, hasta el tratamiento de condiciones cardíacas tales la insuficiencia cardíaca. Guler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:4889 (1988); Duerr et al., J. Clin. Invest., 95:619-627 (1995). También se está ensayando el IGF-I en el ámbito clínico para tratar la diabetes.

Las patentes estadounidenses nº 5.273.961; 5.126.324; 5.187.151; 5.202.119, 5.374.620, 5.106.832, 4.988.675, 5.106.832; 5.068.224; 5.093.317 y 4.876.242, y la WO 92/11865 y la WO 94/16722 descubren varios procedimientos para tratar pacientes con el IGF-1.

En varias referencias se proporciona un esquema general para la etiología de algunos fenotipos clínicos que originan resistencia a la insulina, y los posibles efectos de la administración del IGF-1 en sujetos representativos seleccionados. Consultar, por ejemplo, Elahi et al., "Hemodynamic and metabolic responses to human insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in men," en Modern Concepts of Insulin-Like Growth Factors, (editor Spencer, EM), Elsevier, Nueva York, pp 219-224 (1991); Quinn et al., N. Engl. J. Med., 323:1425-1426 (1990); Schalch et al., "Short-term metabolic effects of recombinant human insulin-like growth factor 1(rhIGF-1) in type 11 diabetes mellitus," en: Modern Concepts of Insulin-Like Growth Factors, (editor Spencer, EM), Elsevier, Nueva York, pp. 705-714 (1991); Schoenle et al., Diabetologia, 34:675-679 (1991); Usala et al., N. Engl. J. Med., 327:853-857 (1992); Lieberman et al., J. Clin. Endo. Metab., 75:30-36 (1992); Zenobi et al., J. Clin. Invest., 90:2234-2241 (1992); Zenobi et al., J. Clin. Invest., 89:1908-1913 (1992); Kerr et al., J. Clin. Invest., 91:141-147 (1993); y la patente estadounidense nº 4.988.675. WO 94/16722 descubre un procedimiento de modificación crónica de las propiedades de la barrera celular, mediante la exposición de una célula a una cantidad de IGF-1 efectiva para la modificación durante al menos siete días, y un procedimiento de mejora crónica o de inversión de la resistencia a la insulina. Sin embargo, cuando el IGF-1 se usó para tratar pacientes con la diabetes del tipo II en la práctica clínica, con una dosis de 120-160 \mug/kg dos veces al día, los efectos secundarios superaron el beneficio del tratamiento. Jabri et al., Diabetes, 43:369-374 (1994). Consultar también Wilton, Acta Paediatr., 383:137-141 (1992) en relación a los efectos secundarios observados a partir del tratamiento de pacientes con el IGF-I.

Se ha hallado que el IGF-I también ejerce una variedad de acciones en el riñón. Hammerman y Miller, Am. J. Physiol., 265:F1-F14 (1993). Se ha aceptado durante décadas que el incremento en el tamaño del riñón observado en pacientes con acromegalia está acompañado por un aumento significativo de la velocidad de filtración glomerular. O'Shea y Layish, J Am. Soc. Nephrol., 3:157-161 (1992). La patente estadounidense nº 5.273.961 descubre un procedimiento para el tratamiento profiláctico de mamíferos que presentan un riesgo de fallo renal agudo. La infusión del péptido en humanos con una función renal normal incrementa la velocidad de filtración glomerular y el flujo del plasma renal. Guler et al, Acta Endocrinol., 121:101-106 (1989); Guler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:2868-2872 (1989), Hirschberg et al., Kidney Int., 43:387-397 (1993), patente estadounidense nº 5.106.832. Además, los humanos con una función renal moderadamente reducida responden a la administración a corto plazo (cuatro días) del IGF-1 incrementando sus velocidad de filtración glomerular y el flujo del plasma, el IGF-1 es un potencial agente terapéutico en el contexto del fallo crónico renal. O'Shea et al., Am. J. Physiol., 264:F917-F922(1993).

Adicionalmente, la función renal puede potenciarse a lo largo de un período de días mediante la administración del IGF-1 en el contexto de las etapa final del fallo renal crónico. Esto es importante, puesto que la etapa final del fallo renal crónico es una condición que sólo puede tratarse con diálisis o trasplante, y la incidencia de la misma está incrementando rápidamente. Los diabéticos y los ancianos tienden a presentar esta condición. Aproximadamente el sesenta por ciento de los paciente con fallo renal crónico en la etapa final se someten a hemodiálisis, aproximadamente el diez por ciento se someten a diálisis peritoneal, y el resto, aproximadamente el treinta por ciento, reciben un trasplante. En los Estados Unidos, aproximadamente 50.000 empiezan la terapia con diálisis cada año. Cada año, se deniega el acceso a la diálisis a un 25% adicional de los pacientes que han alcanzado la etapa final del fallo renal. El coste de cuidar estos pacientes en diálisis actualmente promedia unos 200 millones de dólares cada mes. Además, los pacientes sometidos a diálisis presentan un modo de vida perjudicado. A pesar del hecho que el IGF-1 puede potenciar la función renal en aquéllos que experimentan la etapa final del fallo renal crónico, la mejora de la velocidad de filtración glomerular y del flujo del plasma inducidas por el IGF-1 a corto plazo no persisten durante la administración a largo plazo, y la incidencia de efectos secundarios es elevada. Miller et al., Kidney International, 46:201-207 (1994).

Las dinámicas de la interacción del IGF-1 con los tejidos sensibles son complejas y se comprenden de forma incompleta. La actividad biológica del IGF-1 circulante está regulada por los niveles de IGFBP en plasma, los cuales tanto potencian como inhiben las acciones del IGF-1. Cohick y Clemmons, Annu. Rev. Physiol., 55:131-153 (1993); Kupfer et al., J. Clin. Invest., 91:391-396 (1993). Además, los IGFBP presentes en los tejidos regulan la interacción del IGF-1 circulante con su receptor. La densidad de receptor del IGF-1 en tejidos se ve alterada por cambios en los niveles de IGF-1 circulante. En el riñón, el número de receptores del IGF-1 está inversamente relacionado con los niveles de IGF-1 circulante. Hise et al., Clin. Sci., 83:223-239 (1991).

Se sabe que, en ciertas circunstancias, los niveles elevados de IGF-1 circulante están asociados con, o son causantes directos de cambios a largo plazo en la función renal. Por ejemplo, las mejoras en la eliminación de inulina y PAM que acompañan las elevaciones de GH e IGF-1 circulantes en pacientes con acromegalia, se mantienen a lo largo de períodos de años. Ikkos et al., Acta Endocrinol., 21:226-236 (1956). Ocurrió un incremento en la eliminación de la creatinina dentro de los primeros 12 días de administración de IGF-1 a un enano Laron insensible a la GH. El incremento fue progresivo a lo largo de los 59 días siguientes. Walker et al., J. Pediatr., 121:641-646 (1992).

La GH estimula la síntesis de la IGFBP3 en el hígado. Hammerman y Miller, ver más arriba, Cohick y Clemmons, ver más arriba; Kupfer et al., ver más arriba. Se cree que es la reducción en los niveles de GH circulante, que resulta de la inhibición del IGF-1 sobre la liberación de la GH de la pituitaria, la que resulta en la caída de la IGFBP3 circulante en humanos a los que se ha administrado IGF-1. Debido a su insensibilidad a la GH, los niveles de IGFBP3 en los enanos Laron son bajos y se incrementan mediante el IGF-1. Kenety et al., Acta Endocrinol., 128:144-149 (1993). Esta diferencia, u otra, en el sistema efector del IGF-1 podría explicar la ausencia de resistencia al IGF-1 en estos individuos.

Walker et al, ver más arriba, hallaron que el IGF-1 incrementaba la excreción de calcio urinaria o el volumen urinario. Miller et al, ver más arriba, no observaron ese efecto. El IGF-1 también potencia el transporte de fosfato a través de la membrana del borde en cepillo tubular proximal. Quigley y Baum, J. Clin. Invest., 88:368-374 (1991). Los pacientes con acromegalia desde hace mucho tiempo mostraron una marcada hipertrofia renal y tenían velocidades de filtración glomerular superiores a la normal, sugiriendo que la hiperfiltración que acompaña a las elevaciones de larga duración de la GH e IFG-1 circulantes en humanos no son dañinas para el riñón. Ikkos et al., ver más arriba, Hoogenberg et al., Acta Endocrinol., 129:151-157 (1993).

Para revisiones completas del efecto del IGF-1 sobre el riñón, consultar, por ejemplo, Hammerman y Miller, Am. J. Physiol., 265:F1-F14 (1993) y Hammerman y Miller, J. Am. Soc. Nephrol., 5:1-11 (1994).

En cuanto a las indicaciones anabólicas del IGF-1, en pacientes infectados con el VIH tratados consecutivamente con IGF-1, el IGF-1 promovió el anabolismo, pero la taquifilaxis se desarrolló rápidamente en los pacientes. Lieberman et al., U.S. Endocrine Meeting., Junio de 1993 (Resumen nº 1664), descrito más detalladamente por Lieberman et al., J. Clin. Endo. Metab., 78:404-410 (1994). En los pacientes con lesiones graves en la cabeza, una condición asociada con un hipercatabolismo profundo y una pérdida de nitrógeno, la infusión de IGF-1 produjo sólo un equilibrio del nitrógeno positivo transitorio. En la primera semana, los pacientes experimentaron un equilibrio del nitrógeno positivo, pero durante la segunda semana, se desarrolló un equilibrio del nitrógeno negativo. Chen et al., U.S. Endocrine Meeting, Junio de 1993 (Resumen nº 1596).

Todos estos estudios indican que hay una necesidad, en el campo, de un tratamiento con el IGF-1 que no remita después de un cierto tiempo de tratamiento, y uno que maximice la eficacia y minimice los efectos secundarios del IGF-1.

Resumen de la invención

En consecuencia, esta invención se refiere a un procedimiento para administrar el IGF-1 a un mamífero de manera intermitente, con objeto de mantener su respuesta biológica en el tratamiento de un trastorno crónico en el mamífero, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de IGF-1 al mamífero para proporcionar una exposición al IGF-1 durante un período de tiempo que proporciona la máxima respuesta biológica en el mamífero; a continuación, interrumpir dicha administración durante un período de tiempo igual o inferior al período de tiempo durante el cual se había administrado previamente el IGF-1; a continuación, administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de IGF-1 al mamífero para proporcionar una exposición al IGF-1 durante un período de tiempo que proporciona la máxima respuesta biológica en el mamífero; a continuación, interrumpir dicha administración durante un período de tiempo igual o inferior al período de tiempo durante el cual se había administrado previamente el IGF-1; y repetir este patrón de administración e interrupción de la administración durante tanto tiempo como sea necesario para conseguir o mantener en el mamífero una respuesta biológica sostenida.

En consecuencia, para conseguir el procedimiento la invención proporciona el uso del factor-1 similar a la insulina (IGF-1) en la preparación de un medicamento para su administración a un mamífero con objeto de sostener su respuesta biológica en el tratamiento de un trastorno crónico en el mamífero, en donde el patrón de administración del medicamento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de IGF-1 al mamífero para proporcionar una exposición al IGF-1 que es continua, o al menos una vez al día de forma consecutiva a lo largo de un período de días, que proporciona la respuesta biológica máxima en el mamífero; a continuación, interrumpir dicha administración por medio de una ausencia continuada del tratamiento o una ausencia del tratamiento durante días consecutivos a lo largo de un período de tiempo igual o inferior al número de días durante los cuales se había administrado previamente el IGF-1; a continuación, interrumpir dicha administración por medio de una ausencia continuada del tratamiento o una ausencia del tratamiento durante días consecutivos a lo largo de un período de tiempo igual o inferior al número de días durante los cuales se había administrado previamente el IGF-1; y repetir este patrón de administración e interrupción de la administración durante tanto tiempo como sea necesario para conseguir o mantener en el mamífero una respuesta biológica sostenida.

En una realización preferida, el trastorno crónico es el fallo renal crónico, la diabetes, un trastorno cardíaco tal como la insuficiencia cardíaca, un trastorno anabólico, un trastorno inmunológico, un trastorno neurológico, o una combinación de tales trastornos.

En otro aspecto, esta invención se refiere a un procedimiento para tratar el fallo renal crónico en un mamífero, tratando con IGF-1 de manera intermitente, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de IGF-1 al mamífero para proporcionar una exposición al IGF-1 durante desde aproximadamente tres hasta doce días, interrumpiendo a continuación dicha administración durante desde aproximadamente dos hasta siete días, a continuación administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de IGF-1 al mamífero para proporcionar una exposición al IGF-1 durante desde tres hasta doce días, interrumpiendo a continuación dicha administración durante desde aproximadamente dos hasta siete días, y repitiendo este patrón de administración durante tanto tiempo como sea necesario para conseguir o mantener una función renal sostenida en el mamífero, durando dichos períodos de tiempo de administración interrumpida un período de tiempo igual o inferior al período de tiempo durante el cual el IGF-1 se había administrado previamente.

Con objeto de conseguir este aspecto de la invención, la invención proporciona el uso del factor-1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) en la preparación de un medicamento para tratar el fallo renal crónico en un mamífero, en donde el patrón de administración del medicamento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del factor-1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) al mamífero para proporcionar una exposición al IGF-1 durante desde aproximadamente tres hasta doce días, interrumpiendo a continuación dicha administración durante desde aproximadamente dos hasta siete días, a continuación administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de IGF-1 al mamífero para proporcionar una exposición al IGF-1 durante desde tres hasta doce días, interrumpiendo a continuación dicha administración durante desde aproximadamente dos hasta siete días, y repitiendo este patrón de administración durante tanto tiempo como sea necesario para conseguir o mantener una función renal sostenida en el mamífero, durando dichos períodos de tiempo de administración interrumpida un período de tiempo igual o inferior al período de tiempo durante el cual el IGF-1 se había administrado previamente.

Descripción resumida de las figuras

La Figura 1 ilustra la eliminación de la inulina en cinco pacientes en función de los días en el estudio.

La Figura 2 ilustra la eliminación de la PAH en cinco pacientes en función de los días en el estudio.

La Figura 3 ilustra los niveles de IGF-1 en cinco pacientes en función de los días en el estudio (lo normal es 135-449 ng/ml).

La Figura 4 ilustra los niveles de IGFBP3 en cinco pacientes en función de los días en el estudio (lo normal es 1,9-3,6 mg/l).

La Figura 5 ilustra los niveles de IGFBP1 en cinco pacientes en función de los días en el estudio (lo normal es 10-150 ng/ml).

La Figura 6 ilustra los niveles de IGFBP2 en cinco pacientes en función de los días en el estudio (lo normal es 225-1038 ng/ml).

La Figura 7 ilustra la eliminación de la inulina en el Paciente 2 en función de los días en el estudio y de las semanas en el estudio.

La Figura 8 ilustra la eliminación de la inulina en el Paciente 3 en función de los días en el estudio y de las semanas en el estudio.

La Figura 9 ilustra la eliminación de la inulina en el Paciente 4 en función de los días en el estudio y de las semanas en el estudio.

La Figura 10 ilustra la eliminación de la inulina en el Paciente 5 en función de los días en el estudio y de las semanas en el estudio.

La Figura 11 ilustra la eliminación de la inulina en cinco pacientes en función de los días en el estudio y de las semanas en el estudio.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas Definiciones

Tal y como se utiliza en la presente invención, "respuesta biológica" se refiere a la respuesta favorable de un mamífero, que tiene un trastorno crónico específico, al tratamiento con IGF-1. Maximizar la respuesta significa mejorar la eficacia pero, al mismo tiempo, evitar o al menos minimizar la ocurrencia de efectos secundarios. La respuesta se ajusta al trastorno que se está tratando. Así pues, por ejemplo, "respuesta biológica" en el contexto del fallo renal crónico en su etapa final, o "función renal mejorada", se refieren a retrasar, en al menos un mes, el momento en el que un paciente debe pasar a la diálisis. "Respuesta biológica" en el contexto de las indicaciones diabéticas, se refiere a disminuir los niveles de azúcar en sangre de un mamífero, y a reducir los marcadores de control glicémico, tales como la hemoglobina A1c. En el contexto de los trastornos anabólicos, la frase se refiere a incrementar los parámetros y los fenotipos clínicos anabólicos. En el contexto de los trastornos cardíacos, la frase se refiere a la mejora en la función cardíaca. "Respuesta biológica sostenida" se refiere a mantener la respuesta biológica (sin efectos secundarios sustanciales) durante un período de tiempo prolongado, según se considere apropiado para el trastorno en cuestión.

Un "período que proporciona la respuesta biológica máxima" se refiere a una período de tiempo que representa el máximo de tiempo requerido para obtener y mantener, o para estimular, la respuesta biológica favorable en el mamífero. Esta cantidad de tiempo dependerá, por ejemplo, del tipo de mamífero que se esté tratando, del tipo de trastorno que se esté tratando, y de la dosis que se esté administrando (para evitar los efectos secundarios). Preferiblemente, esta cantidad estará en el rango de, desde aproximadamente tres hasta doce días, más preferiblemente de tres a cinco días o de siete a doce días, cuando el ciclo de tratamiento dura respectivamente un total de siete días o 14 días.

"Proporcionar una exposición al IGF-1" se refiere a una exposición que es continua o en días consecutivos (al menos una vez al día de forma consecutiva) a lo largo del período de días especificado. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante inyecciones diarias o dos veces al día, o mediante formulaciones del IGF-1 de actuación prolongada que se toman una vez pero que proporcionan la exposición continua del mamífero al IGF-1 durante la duración del período de exposición deseada del tratamiento. La discontinuación del tratamiento en el caso de las inyecciones de frecuencia al menos diaria es una ausencia continua o diaria consecutiva del tratamiento durante el período especificado. La discontinuación del tratamiento en el caso de las formulaciones de acción prolongada empieza cuando los niveles de IGF-1 en sangre han caído por debajo del nivel deseado o máxima para el tratamiento eficaz, y finaliza cuando se administra de nuevo el IGF-1 al mamífero.

"Tratamiento" se refiere tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas. Aquéllos que precisan el tratamiento incluyen aquéllos que ya presentan el trastorno, así como aquéllos propensos a padecer el trastorno o diagnosticados con el trastorno, o aquéllos en los que debe prevenirse el trastorno. El tratamiento o administración "consecutivo" se refiere al tratamiento con, al menos, una frecuencia diaria, sin interrupción del tratamiento en uno o más días. El tratamiento o administración "intermitente", o tratamiento o administración de manera "intermitente", se refiere al tratamiento que no es consecutivo, sino más bien cíclico por naturaleza. El régimen de tratamiento en la presente invención implica la administración a corto plazo de una forma intermitente, como parte de un único proceso de tratamiento a largo plazo.

Un procedimiento para juzgar el régimen intermitente correcto para una indicación determinada de uso, es administrar el IGF-1 mediante inyección diaria hasta que se obtiene el tiempo del efecto máximo del fármaco, y antes de que la respuesta biológica decaiga o hasta que ocurren efectos secundarios en cualquier grado significativo, lo que sea que ocurre primero. Por tanto, es el período de tratamiento más apropiado, tal como se define en la presente invención. El período máximo de reposo del tratamiento será un intervalo de tiempo equivalente, o, más usualmente, más corto. Por tanto, los dos indicadores del régimen intermitente que es el más apropiado son, la eficacia máxima observada y la ocurrencia de efectos secundarios, ajustándose el tratamiento para minimizar los efectos secundarios observados en un estado determinado de la enfermedad.

Los "efectos secundarios" se refieren a efectos del tratamiento con el IGF-1 que no son efectos previstos, tales como, por ejemplo, los efectos cardíacos, incluyendo los episodios sincopales con aturdimiento, desvanecimiento y crisis convulsiva, bradicardia asociada con náusea y mareo, fibrilación atrial transitoria, hipoglicemia, y taquicardia asintomática. Otros efectos secundarios incluyen la parálisis de Bell, hipertensión intracraneal, papiledema, hipocalemia, ganancia moderada de peso, dispnea, sensibilidad maxilar bilateral, hipotensión ortostática, irritación o dolor local en el sitio de la inyección, dolores de cabeza incluyendo migrañas, dolor abdominal, sinusitis, dolor maxilar, edema, hinchazón parótida, mialgias, artralgias, fatiga, debilidad, ronquidos, alargamiento de las mamas, dolor de espalda, enrojecimiento, dificultad respiratoria, hipertensión transitoria, cálculos renales, y de los rasgos faciales. Los efectos sobre la respiración incluyen el alargamiento tonsilar y adenoidal, y el edema pulmonar agudo, y los efectos adversos sobre las células sanguíneas incluyen la púrpura trombocitopénica y la neutropenia.

Tal y como se usa en la presente invención, "crónico" se refiere a un trastorno que no es agudo, sino que ocurre más a menos de forma continua. Un "trastorno" es cualquier condición que se beneficiaría del tratamiento con IGF-1, incluyendo, pero no limitadas a, por ejemplo, la enfermedad pulmonar crónica, los trastornos hiperglicémicos tales como los expuestos más abajo, los trastornos renales crónicos, tales como la insuficiencia renal crónica, el fallo renal crónico en su etapa final, la glomerulonefritis, la nefritis intersticial, la pielonefritis, la glomeruloesclerosis, por ejemplo, la Kimmelstiel-Wilson en pacientes diabéticos y el fallo renal después del trasplante de riñón, la obesidad, la insuficiencia de GH, el síndrome de Turner, el síndrome de Laron, la baja estatura, los síntomas no deseados asociados con el envejecimiento tales como incrementar la proporción de masa magra respecto la grasa, los trastornos inmunes tales como los inmunodeficiencias, incluyendo los recuentos de CD4 disminuidos y la tolerancia inmune disminuida o la lesión tisular inducida por la quimioterapia, el trasplante de médula ósea, las enfermedades o insuficiencias de la estructura o función cardíaca, tales como las condiciones cardíacas crónicas y la insuficiencia cardíaca, los trastornos neuronales, neurológicos y neuromusculares crónicos, por ejemplo, la neuropatía periférica, la esclerosis múltiple, la distrofia miotónica, los estados catabólicos asociados con el desgaste causado por cualquier condición, incluyendo, por ejemplo, los traumatismos, o las heridas, o las infecciones tales como con una bacteria o un virus humano tal como el HIV, el enanismo de Laron, las heridas, los trastornos de la piel, la estructura y función intestinal que necesitan rehabilitación, y demás. Los trastornos que se están tratando pueden ser una combinación de dos o más de los trastornos anteriores.

Para los propósitos en la presente invención, "trastornos hiperglicémicos" se refiere a todas la formas de diabetes, tale como la diabetes del tipo I y tipo II, así como a la hiperinsulinemia e hiperlipidemia, por ejemplo, sujetos obesos, y a las diabetes resistentes a la insulina, tales como el síndrome de Mendenhall, el síndrome de Werner, el leprechaunismo, la diabetes lipoatrófica y otras lipoatrofías. El trastorno hiperglicémico preferidos es la diabetes, especialmente la diabetes del tipo II.

Las "formulaciones de actuación a largo plazo" del IGF-1 se refieren a formulaciones que mantienen niveles de IGF-1 administrado exógenamente en la sangre durante un período de tiempo prolongado, generalmente más allá de un día, de forma que no es necesario administrar inyecciones de diariamente. Las formulaciones de actuación a largo plazo incluyen, por ejemplo, las formulaciones de liberación sostenida, el IGF-1 que está PEGilado, y el IGF-1 formulado o complejado con una proteína unidora del IGF.

"Mamífero", para los propósitos de tratamiento, se refiere a cualquier animal clasificado como un mamífero, incluyendo los humanos, los animales domésticos y de granja, y los animales de zoológico, para deportes, o de compañía, tales como los perros, los caballos, los gatos, las ovejas, los cerdos, las vacas, etcétera. Preferiblemente, en la presente invención el mamífero es un humano.

Tal y como se usa en la presente invención, "IGF-1" se refiere al factor-1 del crecimiento parecido a la insulina procedente de cualquier especie, incluyendo el bovino, ovino, porcino, equino, aviario, y preferiblemente humano, en su secuencia nativa o en un forma variante, y procedente de cualquier fuente, sea natural, sintético o recombinante. El IGF-I se ha aislado a partir de suero humano y se ha producido de forma recombinante. Consultar, por ejemplo, las EP 123.228 y 128.733.

En la presente invención, el preferido para su uso en humanos, es el IGF-1 maduro, de secuencia nativa, humano, más preferiblemente sin una metionina N-terminal, preparado, por ejemplo, mediante el proceso descrito en la EP 230.869, publicada el 5 de Agosto de 1987; la EP 128.733, publicada el 19 de Diciembre de 1984; o la EP 288.451, publicada el 26 de Octubre de 1988. Más preferiblemente, este IGF-1 de secuencia nativa se produce de forma recombinante y está disponible de Genentech, Inc., South San Francisco, CA para investigaciones clínicas.

Las variantes de IGF-I preferidas son las descrita en la patente estadounidense nº 5.077.276; la WO 87/01038; y la WO 89/05822, es decir, aquéllas en las cuales está ausente al menos el ácido glutámico en la posición 3 a partir del extremo N-terminal de la molécula madura, o aquéllas que tienen una supresión de hasta cinco aminoácidos en el extremo N-terminal. La variante más preferidas tiene suprimidos los tres primeros aminoácidos del extremo N-terminal (denominadas de diversas formas, como IGF de cerebro, IGF-I, des(1-3)-IGF-I, o des-IGF-I).

Modos para llevar a cabo la invención

El IGF-1 se administra al mamífero mediante cualquier técnica apropiado, dependiendo principalmente de la naturaleza del trastorno y del tipo de mamífero, incluyendo parenteralmente, de forma intranasal, de forma intrapulmonar, oralmente o mediante absorción a través de la piel. Puede administrarse local o sistemáticamente. Los ejemplos de administración parenteral incluyen la administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, y la administración intraperitoneal. Esto incluye las inyecciones (únicas o múltiples, por ejemplo, 1-4 por día) o las infusiones. Preferiblemente, el IGF-1 se administra mediante inyecciones subcutáneas diarias o dos veces al día, o mediante infusión subcutánea o intravenosa.

El IGF-1 a usarse en la terapia se formulará y dosificará de manera consistente con la buena práctica médica, tomando en consideración la condición clínica del paciente individual (especialmente los efectos secundarios del tratamiento con IGF-1, tal y como se destacó más arriba), el sitio de suministro de la composición del IGF-1, el procedimiento de administración, el calendario de administración, y otros factores conocidos por los médicos. La incidencia de efectos secundarios del IGF-1 puede reducirse disminuyendo la dosis. Kupfer et al, ver más arriba; Hartman et al., J Clin. Invest., 91:2453-2462 (1993). La "cantidad efectiva" de IGF-1 para los propósitos en la presente invención se determina, por tanto, mediante tales consideraciones, y es una cantidad que incrementa y mantiene la respuesta biológica favorable, relevante, del mamífero.

Como proposición general, la cantidad farmacéuticamente efectiva total de IGF-1 administrada parenteralmente por dosis estará en el rango de aproximadamente 5 hasta 1000 \mug/kg/día, preferiblemente de 10 a 500 \mug/kg/día, más preferiblemente aproximadamente de 30 a 200 \mug/kg/día, de peso corporal del paciente, aunque, tal como se destacó más arriba, ésta estará sometida a un buen nivel de discreción terapéutica. Por ejemplo, en el tratamiento del fallo renal crónico, la dosis por día es preferiblemente de aproximadamente 10 a 160 \mug/kg, más preferiblemente de 20 a 100 \mug/kg, y lo más preferiblemente aproximadamente de 25 a 75 \mug/kg.

El período de tratamiento con el IGF-1 es aquél que proporciona un máximo de respuesta biológica tal y como se definió más arriba, preferiblemente aproximadamente de 3 a 12 días, más preferiblemente 3-8 días, los más preferiblemente 47 días, y el período sin tratamiento es aproximadamente 2-10 días, más preferiblemente 2-8 días, y lo más preferiblemente 2-7 días. En una realización particularmente preferida, el período con tratamiento es aproximadamente de 3-5 días durante un ciclo de 7 días, y de aproximadamente 7-12 días para un ciclo de 14 días, y el período sin tratamiento es de aproximadamente 2-4 días para un ciclo de 7 días, y aproximadamente 2-7 días para un ciclo de 14 días. La duración específica de estos períodos depende principalmente de los datos de eficacia, los efectos secundarios, si se observa alguno, el tiempo requerido para conseguir la máxima respuesta biológica, el tiempo máximo requerido para el mantenimiento de una respuesta biológica, y, para el tratamiento ausente, el período de tratamiento empleado es tal como se destaca más abajo. El patrón de tratamiento de administrar el IGF-1 y a continuación detener la administración del mismo se repite hasta que se obtiene en el mamífero la respuesta biológica mantenida deseada. En una realización, se repite en cada ciclo la misma duración de tratamiento y de interrupción del tratamiento, y la misma dosificación; sin embargo, la invención también abarca la situación en la que cada ciclo con y sin tratamiento implica un período de tiempo y/o dosificación diferentes. Por ejemplo, si se observan efectos secundarios durante el período de tratamiento inicial, el período de tratamiento y/o la dosificación repetidos pueden reducirse, mientras que si la eficacia incrementa durante el primer tratamiento, sin efectos secundarios sustanciales, se puede incrementar el segundo período de tratamiento y/o la dosificación.

Los períodos de tiempo con y sin tratamiento están en proporción y son interdependientes, de tal forma que el período de tiempo durante el cual no se realiza el tratamiento no es más largo que el período durante el cual se realiza el tratamiento. Por ejemplo, si el paciente se trata durante 4 días con IGF-1, él o ella puede estar sin tratamiento durante hasta 3 días, pero no durante 4 o más días; en ese punto el paciente precisa ser tratado de nuevo con IGF-1. En una realización preferida, el ciclo de tratamiento suma un total de 7 días o 14 días para facilitar el seguimiento del tratamiento por parte de los pacientes. La tabla siguiente ilustra este esquema.

Con tratamiento	Sin tratamiento
4 días	3 días
5 días	2 días
6 días	1 día
7 días	7 días
8 días	6 días
9 días	5 días
10 días	4 días
11 días	3 días
12 días	2 días

Uno de los propósitos de la terapia intermiten con el IGF-1 es mantener niveles en plasma estables de algunas de las proteínas unidoras del IGF-1 para facilitar el tratamiento más apropiado con el IGF-1. Alternativamente, el IGF-1 puede formularse con objeto de tener una presencia continua en la sangre durante el curso del tratamiento, como, por ejemplo, convirtiéndolo en una formulación activa a largo plazo, por ejemplo, uniéndolo covalentemente a un polímero tal como el polietilenglicol (PEG). En esta realización, se pueden administrar menos inyecciones en cada curso de tratamiento debido a la persistencia del IGF-1 en el cuerpo gracias a la naturaleza de acción prolongada de la preparación. En esta realización, si cada inyección causa una exposición de varios días, las inyecciones únicas, ajustadas para proporcionar exposiciones como se describe más arriba, serían el régimen usado. Si la formulación es de acción prolongada, las inyecciones se administran convenientemente a intervalos de semanas o a múltiplos de intervalos de semanas.

Los ejemplos apropiados de preparaciones de liberación sostenida, las cuales son un tipo de formulación de acción prolongada, incluyen las matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen la proteína, matrices que están en forma de artículos moldeados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen los poliésteres, los hidrogeles (por ejemplo, el poli(2-hidroxietil-metacrilato), tal como describen Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., 15:167-277 [1981] y Langer, Chem. Tech., 12:98-105 [1982], o el poli(vinilalcohol)), los poliláctidos (patente estadounidense nº 3.773.919), los copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato (Sidman et al., Biopolymers, 22:547-556 (1983)), el etilenvinilacetato no degradable (Langer \etal., ver más arriba), los copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico tales como el LUPRON DEPOT^{TM} (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprólido), el polilactacto poliglicolato (PLGA), y el ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico (EP 133.988). El IGF-1 también puede atraparse en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial (por ejemplo, respectivamente microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli-(metilmetacrilato)), en sistemas coloidales de suministro de fármacos (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas), o en macroemulsiones. Tales técnicas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, ver más arriba.

Mientras que los polímeros tales como el etilenvinilacetato y el ácido láctico-ácido glicólico permiten la liberación de moléculas durante más de 100 días, ciertos hidrogeles liberan proteínas durante períodos de tiempo más cortos. Cuando las proteínas encapsuladas permanecen en el cuerpo durante un largo período, pueden desnaturalizarse o agregarse a resultas de la exposición a humedad a 37ºC, lo cual resulta en una pérdida de actividad biológica y en posibles cambios en su inmunogenicidad. Pueden idearse estrategias racionales para la estabilización de la proteína dependiendo del mecanismo implicado. Por ejemplo, si se descubre que el mecanismo de agregación es la formación de enlaces S-S intermoleculares a través del intercambio tio-disulfuro, la estabilización podría conseguirse modificando los residuos sulfhidrilo, liofilizando a partir de soluciones ácidas, controlando el contenido en humedad, usando aditivos apropiados, y desarrollando composiciones de matriz polimérica específica.

Las composiciones del IGF-1 de liberación sostenida también incluyen el IGF-1 atrapado liposomalmente. Los liposomas conteniendo el IGF-1 se preparan mediante procedimientos conocidos por sí mismos: DE 3.218.121; Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 82:3688-3692 (1985); Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 77:4030-4034 (1980); la EP 52.322; la EP 36.676, la EP 88.046; la EP 143.949; la EP 142.641; la solicitud de patente japonesa 83-118008; las patentes estadounidenses nº 4.485.045 y 4.544.545; y la EP 102.324. Ordinariamente, los liposomaas son del tipo unilamelar pequeño (aproximadamente 200-800 Angstroms), en los cuales el contenido de lípidos es mayor de aproximadamente 30% molar de colesterol, ajustándose la proporción seleccionada para la terapia con IGF-1 más apropiada. En EP 647,449 se describe un ejemplo de formulación de liberación sostenida apropiada.

Para su administración parenteral, en una realización se formula el IGF-1 de forma general mezclándolo con el grado de pureza deseado, en una forma inyectable de dosis unitaria (solución, suspensión o emulsión), con un portador farmacéuticamente aceptable, es decir, uno que no es tóxico para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas, y que es compatible con otros ingredientes de la formulación. Por ejemplo, la formulación preferiblemente no incluye agentes oxidantes u otros compuestos que se sabe que son perjudiciales para los polipéptidos.

Generalmente, las formulaciones se preparan poniendo en contacto el IGF-1 uniforme e íntimamente con los portadores líquidos, o con portadores sólidos finamente divididos, o con ambos. Entonces, si es necesario, el producto se moldea en la formulación deseada. Preferiblemente, el portador es un portador parenteral, más preferiblemente una solución que es isotónica con la sangre del receptor. Los ejemplos de tales vehículos portadores incluyen el agua, la solución salina, la solución de Ringer y la solución de dextrosa. Los vehículos no acuosos, tales como los aceites fijados y el etiloleato, son útiles también en la presente invención, así como los liposomas.

El portador de forma conveniente contiene cantidades menores de aditivos tales como sustancias que potencian la isotonicidad y la estabilidad química. Tales materiales no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como el fosfato, citrato, succinato, ácido acético, y otros ácidos orgánicos o sus sales; antioxidantes tales como el ácido ascórbico; polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos), por ejemplo, la poliarginina o los tripéptidos; proteínas, tales como la albúmina del suero, la gelatina, o las inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tales como la polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como la glicina, el ácido glutámico, el ácido aspártico, o la arginina; monosacáridos, disacáridos, y otros carbohidratos, incluyendo la celulosa y sus derivados, la glucosa, la manosa, o las dextrinas; agentes quelantes tales como el EDTA; azúcares alcohol tales como el manitol o el sorbitol; contraiones tales como el sodio, y/o tensioactivos no iónicos tales como los polisorbatos, los poloxámeros, o el PEG.

El IGF-I se formula típicamente en tales vehículos a una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, preferiblemente 1-10 mg/ml, a un pH de aproximadamente 4,5 a 8. El IGF-1 de longitud completa preferiblemente se formula a un pH de aproximadamente 5-6, y el des(1-3)-IGF-I preferiblemente se formula a un pH de aproximadamente 3,2 a 5. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores resultará en la formación de sales del IGF-1.

Aunque el IGF-1 puede formularse en cualquier forma apropiada para su administración, la formulación preferida contiene aproximadamente 2-20 mg/ml de IGF-I, aproximadamente 2-50 mg/ml de un osmolito, aproximadamente 1-15 mg/ml de un estabilizador, y una solución tamponada a aproximadamente pH 5-6, más preferiblemente a un pH de aproximadamente 5-5,5. Preferiblemente, el osmolito es una sal inorgánica a una concentración de aproximadamente 2-10 mg/ml a un azúcar alcohol a una concentración de aproximadamente 40-50 mg/ml, el estabilizador es alcohol bencílico o fenol, o ambos, y la solución tamponada es una solución tamponada con una sal de ácido acético. Más preferiblemente, el osmolito es el cloruro sódico y la sal del ácido acético es el acetato sódico. Aún más preferiblemente, la cantidad de IGF-1 es aproximadamente 8-12 mg/ml, la cantidad de cloruro sódico es aproximadamente 5-6 mg/ml, la cantidad de alcohol bencílico es aproximadamente 8-10 mg/ml, la cantidad de fenol es aproximadamente 2-3 mg/ml, y la cantidad de acetato sódico es aproximadamente 50 mM, de forma que el pH es aproximadamente 5,4. Adicionalmente, la formulación puede contener aproximadamente 1-5 mg/ml de un tensioactivo, preferiblemente polisorbato o poloxámero, en una cantidad de aproximadamente 1-3 mg/ml. Alternativamente, la formulación del IGF-1 se disuelve convenientemente a 5 mg/ml en tampón citrato 10 mM y NaCl 126 mM a pH 6.

El IGF-I a usarse en la administración terapéutica preferiblemente es estéril. La esterilidad se consigue fácilmente mediante la filtración a través de membranas de filtración estéril (por ejemplo, membranas de 0,2 micrómetros). La composición terapéutica del IGF-1 generalmente se coloca dentro de un contenedor que tiene un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa de solución intravenosa o un vial que tienen un tapón perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica.

The IGF-I ordinariamente se almacenará en contenedores monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas o viales sellados, como una solución acuosa, o como una formulación liofilizada para su reconstitución. Como un ejemplo de formulación liofilizada, se rellenan viales de 10 ml con 5 ml de una solución esterilizada mediante filtración de soluciones acuosas de IGF-1 al 1% (p/v), y la mezcla resultante se liofiliza. La solución de infusión se prepara reconstituyendo el IGF-1 liofilizado usando agua para inyecciones bacteriostática.

El IGF-1 puede administrase junto con una dieta baja en proteínas, o con una dieta baja en proteínas conjuntamente con suplementos nutricionales tales como suplementos de cetoácidos.

Además, el IGF-I se administra de forma apropiada junto con una o más de sus proteínas unidores, por ejemplo, las actualmente conocidas, es decir, las IGFBP1, IGFBP2, IGFBP3, IGFBP4, IGFBP5, o IGFBP6, o con las subunidades ácido-lábiles (ALS) del complejo unidor del IGF. Tales proteínas pueden administrarse por separado o como un complejo con el IGF-1. El IGF-1 también puede acoplarse a un receptor, o anticuerpo, o fragmento de anticuerpo, para su administración. La proteína unidora del IGF-1 preferida en la presente invención es la IGFBP3, la cual se describe en la patente estadounidense nº 5.258.287 y en Martin y Baxter, J. Biol. Chem., 261:8754-8760 (1986). Esta proteína IGFBP3 glicosilada es un componente ácido-estable, de aproximadamente 53 kD en un gel de SDS-PAGE no reductor, de un complejo glicoproteico de 125-150 kD hallado en el plasma humano, que es portador de la mayoría de los IGF endógenos, y que también está regulado por la GH.

La administración de la proteína unidor del IGF con el IGF-1 puede realizarse mediante el procedimiento descrito en la patente estadounidense nº 5.187.151. En resumen, el IGF-I y la IGFBP se administran en cantidades efectivas mediante inyección subcutánea en embolada en una proporción molar de, desde aproximadamente 0,5:1 hasta aproximadamente 3:1, preferiblemente aproximadamente 1:1.

En otra realización adicional, dependiendo del trastorno crónico que se esté tratando, se administra otro fármaco, aparte del IGF-1 o la IGFB, conjuntamente con el IGF-1. Por ejemplo, para una indicación renal, puede ser deseable administrar, conjuntamente con el IGF-1, otras moléculas renalmente activas que promueven la reabsorción y retención de los electrolitos, tales como, por ejemplo, el péptido natriurético atrial (ANP), los análogos del ANP, o cualesquiera variantes del mismo con o sin actividad de receptor, la urodilatina, el péptido natriurétrico del tipo B humano (BNP), el antagonista del receptor de la angiotensina, la vasopresina y sus análogos, y los antagonistas de la endotelina tales como anticuerpos o antagonistas peptídicos. Un ejemplo, es el BQ-123 (Ihara et al., Life Science, 50:247-250 [1992]; JP 51-94254A publicada el 3 de Agosto de 1993, Webb et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 185:887-892 [1992]), un pentapéptido cíclico que es un bloqueador potente y específico de los receptores de la endotelina A y bloquea sólo la actividad hipertrófica inducida por la endotelina-I, no por el CT-1, el LIF del ratón, o la fenilefrina. Otro ejemplo es el compuesto originario del BQ-123 descrito por Ihara et al., Biochim. Biophys. Res. Comm., 178:132-137 (1991). Los ejemplos adicionales incluyen aquéllos descritos en la EP 647.236; la EP 647.449; la EP 633.259 (derivados fenil-sulfonil amino-pirimidina), la EP 601.386 (compuestos sulfonamidas), la patente estadounidense nº 5.292.740 (fenilsulfonamidopirimidinas); y la patente estadounidense nº 5.270.313 (derivados de la fenilsulfonilaminopirimidina). Además, los inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina (ACE) pueden ser beneficiosos conjuntamente con el tratamiento con el IGF-1 de los trastornos renales.

En el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, los inhibidores del ACE pueden ser útiles junto con el IGF-1 para reducir la resistencia vascular sistémica y aliviar la congestión circulatoria. Los inhibidores del ACE incluyen, pero no se limitan a los denominados mediante las marcas comerciales Accupril® (quinapril), Altace® (ramipril), Capoten® (captopril), Lotensin® (benazepril), Monopril® (fosinopril), Prinivil® (lisinopril), Vasotec® (enalapril), y Zestril® (lisinopril). Un ejemplo de un inhibidor del ACE es el vendido bajo la marca comercial Capoten®. Denominado genéricamente como captopril, este inhibidor del ACE se denomina químicamente como 1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina.

Como otro ejemplo de terapia de combinación, para una indicación anabólica puede ser deseable administrar ambos, el IGF-1 y la GH al mamífero, cada uno en cantidades efectivas, o cada uno en cantidades que son subóptimas, pero que, cuando se combinan, son efectivas. Preferiblemente, tales cantidades son aproximadamente de 50 a 100 \mug/kg/día de IGF-I y aproximadamente 0,3 mg/kg/semana de GH. Preferiblemente, si la GH y el IGF-1 se administran conjuntamente, la administración de ambos, el IGF-1 y la GH, es mediante inyección usando, por ejemplo, medios intravenosos o subcutáneos. Más preferiblemente, la administración es mediante inyección subcutánea para ambos, el IGF-1 y la GH, lo más preferiblemente mediante inyecciones diarias.

Se destaca que los médicos que idean dosis de ambos, el IGF-1 y la GH, deberían tomar en consideración los efectos secundarios conocidos del tratamiento con estas hormonas. Para la GH, los efecto secundarios incluyen la retención del sodio y la expansión del volumen extracelular (Ikkos et al., Acta Endocrinol. (Copenhagen), 32:341-361 (1959); Biglien et al., J. Clin. Endo. Metab., 21:361-370 (1961)), así como la hiperinsulinemai y la hiperglicemia. Los efectos secundarios del IGF-1 se han mencionado más arriba. Más aún, la combinación del IGF-1 y la GH puede conducir a una reducción en los efectos secundarios no deseados de ambos agentes (por ejemplo, la hipoglicemia para el IGF-1 y el hiperinsulinismo para la GH), y a una recuperación de los niveles sanguíneos de la GH, la secreción de la cual es suprimida por el IGF-1.

El IGF-1 y la GH, preferiblemente el IGF-1 de longitud completa, pueden administrarse por separado o pueden formularse juntos, en un vehículo portador apropiado, para formar una composición farmacéutica que preferiblemente no contiene células. En una realización, el tampón usado para la formulación dependerá de si la composición se empleará inmediatamente después de mezclarla, o si se almacenará para su uso posterior. Si se emplea inmediatamente después de mezclara, una mezcla del IGF-1 de longitud completa y de la GH, puede formularse en manitol, glicina y fosfato, pH 7,4. Si esta mezcla debe almacenarse, se formula en un tampón a un pH de aproximadamente 6, tal como el citrato, con un tensioactivo que incrementa la solubilidad de la GH a este pH, tal como un 0,1% de polisorbato 20 o poloxámero 188. La preparación final puede ser un líquido estable o un sólido liofilizado.

La composición combinada preferida comprende el IGF-1 y la GH en una proporción en peso de IGF-1:GH de entre aproximadamente 1:1 y 100:1 (p/p), aproximadamente 0,05-0,3 mM de un osmolito, aproximadamente 0,1-10 mg/ml de un estabilizador, aproximadamente 1-5 mg/ml de un tensioactivo, y aproximadamente 5-100 mM de un tampón a aproximadamente pH 5-6. Preferiblemente, el osmolito es una sal inorgánica y el tensioactivo no es iónico. Más preferiblemente, la sal inorgánica es el cloruro sódico o el cloruro potásico, el estabilizador es el fenol o alcohol bencílico, el tensioactivo es polisorbato o poloxámero, el tampón es acetato sódico o citrato sódico o ambos, y las cantidades de IGF-1 y GH son respectivamente aproximadamente 2-20 mg/ml y aproximadamente 0,2-10 mg/ml, estando la proporción de peso de IGF-I:GH entre aproximadamente 1:1 y 50:1. Incluso más preferiblemente, la cantidad de IGF-1 es aproximadamente 5-10 mg/ml, la cantidad de GH es aproximadamente 1-5 mg/ml, la proporción en peso de IGF-1:GH es aproximadamente de 1:1 a 4:1, la cantidad de cloruro sódico es aproximadamente 5-7 mg/ml, la cantidad de fenol es aproximadamente 0,1-3 mg/ml, la cantidad de alcohol bencílico es aproximadamente 6-10 mg/ml, el tensioactivo es polisorbato en una cantidad de aproximadamente 1-3 mg/ml, la cantidad de acetato sódico es aproximadamente 2,5-4 mg/ml, y la cantidad de citrato sódico es aproximadamente 0,1-1 mg/ml.

Los ejemplos siguientes se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación. Los descubrimientos de todas las citas en las especificaciones se incorporan expresamente en la presente invención por referencia.

Ejemplo I

Introducción

La función renal puede potenciarse mediante la administración de IGF-1 a 100 \mug/kg de forma subcutánea, cada día por la mañana, durante cuatro día, en el contexto de la etapa final del fallo renal crónico, tal como establecieron Miller et al., ver más arriba. Sin embargo, la función renal volvió al nivel de línea base a los 28 días, a pesar del tratamiento continuo, en curso, con IGF-1. Por contra, el Ejemplo I mostrado en la presente invención demuestra una eficacia continuada cuando se proporciona una dosis intermitente en el contexto de la etapa final del fallo renal
crónico.

Procedimientos

Se seleccionaron para el estudio cinco individuos de más de dieciocho años de edad, con una insuficiencia renal crónica en su etapa final (ESRD), definida como una eliminación de creatinina inferior a 15 ml/min/1,73 m^{2} dentro de los últimos seis meses, y que tenían los síntomas característicos de la ESRD. Los pacientes con un único riñón o una historia de cáncer se excluyeron del estudio.

La Paciente 1 era una mujer caucásica de 71 años de edad, con ESRD secundaria de la diabetes mellitus del Tipo II. Su diabetes tenía 10 años de duración y estaba complicada por la retinopatía, neuropatía y nefropatía. Los síntomas en el momento de su admisión incluían una nausea intermitente suave, prurito, y una tolerancia disminuida la ejercicio.

La Paciente 2 es una mujer caucásica de 64 años de edad, con ESRD secundaria a una glomeruloesclerosis e hipertensión crónicas. Hace aproximadamente 5 años se apreció que la paciente tenía una alteración renal. Se trató con prednisona, pero no pudo tolerar la terapia, ya que desarrolló una psicosis inducida por esteroides. Había experimentado un deterioro progresivo de la función renal. Los síntomas en el momento de su admisión incluían nausea, prurito, edema, y una tolerancia disminuida la ejercicio.

El Paciente 3 es un hombre caucásico de 52 años de edad, con una historia de ESRD secundaria a una glomerulonefritis e hipertensión crónicas. Hace aproximadamente 20 años se apreció por primera vez que el paciente tenía una alteración leve de la función renal. Se trató con esteroides sin respuesta alguna. A los largo de los últimos años ha experimentado un deterioro progresivo de su función renal. Los síntomas en el momento de su admisión incluían nausea grave, prurito, falta de aire, y una tolerancia disminuida la ejercicio.

La Paciente 4 es una mujer caucásica de 59 años de edad, con una historia de ESRD secundaria a nefritis intersticial. A la paciente se le diagnosticó la enfermedad de Crohn, precisando una colectomía parcial a la edad de 39 años. Desafortunadamente, se le dejó un intestino inadecuado y ha padecido malabsorción crónica. Hace tres años se notó que tenía un nivel de creatinina elevado. Una biopsia renal demostró una nefritis intersticial, y ha experimentado un deterioro progresivo de la función renal. Los síntomas en el momento de su admisión incluían prurito, alteración del sueño, y una tolerancia disminuida la ejercicio.

El Paciente 5 es un hombre caucásico de 49 años de edad, con una historia de ESRD secundaria a una enfermedad renal policística dominante autosómica. El paciente fue diagnosticado hace 20 años, cuando su padre desarrolló un fallo renal. A los largo de los últimos 10 años ha experimentado un declive progresivo de la función renal. Los síntomas en el momento de su admisión eran prurito, nausea intermitente, y una tolerancia disminuida la ejercicio.

El protocolo del estudio fue aprobado por el Human Studies Committee de la Washington University. Se obtuvo el consentimiento informado, y los pacientes se ingresaron en el Washington University General Clinical Research Center (GCRC) y se colocaron en una dieta de 35 kcal/kg/día, 2 g de sodio/día, y 0,8 g/kg proteína/día. Los sujetos permanecieron en la dieta estandarizada a lo largo de la duración del estudio.

Los pacientes participaron en protocolos de 4 a 20 semanas de duración. El primer día de los protocolo se designó como día 0. En día 0, se obtuvieron mediciones de los niveles de nitrógeno en urea en sangre (BUN), Na^{+}, K^{+}, HCO_{3}^{-}, IGF-I, IGFBP1, -2, y -3, creatinina, calcio, y fosfato en suero, además de las eliminaciones de la inulina y PAH. Los niveles de BUN, Na^{+}, K^{+}, HCO_{3}^{-}, creatinina, calcio, fosfato y glucosa en el suero se midieron en un autoanalizador Hitachi 747^{TM} (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN). Los niveles de IGF-I e IGFBP en el suero fueron medidos por Endocrine Sciences (Calabasas Hills. CA). Se usó el procedimiento de comparación múltiple de Dunnett (Miller et al., ver más arriba) para las comparaciones múltiples. Los valores se consideraron significativamente diferentes si p < 0.05 para un análisis con 2 colas. Los datos se analizaron usando el análisis de la variancia de una vía (ANOVA) (Instat, Graph Pad Software Inc., San Diego, CA).

En los días 1 a 4 los pacientes recibieron rhIGF-I disuelto a 5 mg/ml en tampón citrato 10 mM y NaCl 126 mM a pH 6 (proporcionado por Genentech. Inc., South San Francisco, CA) a una dosis de 50 \mug/kg de forma subcutánea, una vez al día a las 8 AM (QAM). Estos pacientes no se trataron con IGF-1 en los días 5 a 7, y a continuación se trataron de nuevo en los días 8 a 11, y a continuación no se trataron en los días 12 a 14, y entonces se trataron, usando este patrón de administración/dosificación durante un período de 4 a 20 semanas. Se obtuvieron muestras de sangre en el primer y cuarto día, al principio y al final de cada ciclo de tratamiento, de cada semana durante las cuatro primeras semanas, para determinar las eliminaciones de la inulina y PAH y los niveles de IGF-I, IGFBP1, IGFBP2, e IGFBP3.

Resultados

La Figura 1 muestra la eliminación de la inulina para los pacientes 1-5 durante hasta 24 días en el estudio. Puede observarse que la eliminación de la inulina incrementó progresivamente durante el curso del régimen de tratamiento intermitente con IGF-1. La Figura 1 muestra la eliminación de la PAH para los pacientes 1-5 durante hasta 24 días en el estudio. Puede observarse que la eliminación de la PAH también incrementó con el régimen de tratamiento. La Figura 3 muestra los niveles de IGF-1 para los pacientes 1-5 durante hasta 24 días en el estudio. Puede observarse que los niveles de IGF-aumentan y disminuyen con el régimen de tratamiento intermitente, pero que los niveles de IGF-1 se mantiene con cada ciclo de tratamiento. La Figura 4 muestra los niveles de IGFBP3 para los pacientes 1-5 durante hasta 24 días en el estudio. Puede verse que estos niveles generalmente son estables a lo largo de los 24 días del estudio. La Figura 5 muestra los niveles de IGFBP1 para los pacientes 1-5 durante hasta 24 días en el estudio. Puede observarse que estos niveles generalmente aumentan con el régimen de tratamiento. La Figura 6 muestra los niveles de IGFBP2 para los pacientes 1-5 durante hasta 24 días en el estudio. Estos niveles aumentan y caen con el régimen de tratamiento intermitente. Las Figura 7-10 muestran respectivamente los patrones de eliminación de la inulina para los pacientes 2-5 durante un período de días y semanas en el estudio. La Figura 11 muestra la eliminación promedio de la inulina de los cinco pacientes tratados durante 24 días, y de los cuatro pacientes que continuaron con IGF-1 durante 8 semanas más.

El tratamiento con dosis intermitentes retrasó en diez semanas el momento en el que el Paciente 3, que era el que estaba en la peor condición de partida de los cinco pacientes estudiados, tuvo que someterse a diálisis. Los otros cuatro pacientes no necesitaron someterse a la diálisis. La tolerancia al ejercicio mejoró en los cinco pacientes. Los efectos secundarios experimentados se minimizaron, siendo un efecto menor, en dos de los cinco pacientes estudiados, la irritación local en el sitio de la inyección. La velocidad de filtración glomerular (GFR) de los cinco pacientes incrementó hasta 12,0 ml/min/1,73 m^{2} en el día 24 del estudio, un incremento del 56% sobre la situación de partida. La mayoría de los pacientes precisan diálisis cuando la velocidad de eliminación es inferior a 10,0 ml/min/1,73 m^{2}. Cuando se compara con la situación inicial, hubo una elevación estadísticamente significativa en las eliminaciones combinadas de inulina para los pacientes 1-5 cuando se examinaron en los días 14, 17, 21 y 24.

Los síntomas y los estudios de laboratorio rutinarios de los cinco pacientes (situación inicial y tratamiento) se proporcionan respectivamente en las Tablas I y II. Los promedios y los errores estándares en las Figuras 1-6 se proporcionan en la Tabla III.

TABLA I

100

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TABLA II

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TABLA III

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Resumen y conclusión

El IGF-I puede administrarse de forma segura de una manera intermitente a pacientes con ESRD sintomática. El tratamiento resultó un una mejora sostenida de la función renal a lo largo de un período de 4 semanas, con la resolución de la mayoría de los síntomas urémicos. No se observaron efectos secundarios adversos en los pacientes que recibían el IGF-1 de un modo intermitente. La mejora en la función renal persistió a lo largo del ciclo de administración, a pesar de que los niveles de IGF-1 volvían a la línea base después de cada período de exposición intermitente y antes del siguiente ciclo de tratamiento. La administración del IGF-1 de una manera intermitente no suprimió los niveles de IGFBP3 a lo largo del curso de las cuatro semanas.

Por tanto, la administración del IGF-1 de una manera intermitente a pacientes con ESRD sintomática puede retrasar u obviar la necesidad de diálisis o trasplante.

Ejemplo II

Estudio de control A

La pérdida de masa corporal magra que acompaña la caquexia asociada al SIDA es refractaria a los modos de terapia actuales. Se infundieron intravenosamente diez sujetos con caquexia asociada al SIDA, con una pérdida de peso promedio de 15,8 \pm 21% (rango 8,3-24,8%) con una dosis baja (4 \mug/kg/hr) o elevada (12 \mug/kg/hr) de IGF-1 recombinante humano, formulado en un tampón citrato tal como se describe en el Ejemplo I, durante 12 horas cada día a lo largo de un período de 10 días, siguiendo la estabilización dietarias. (Esto se traduce respectivamente en una dosis de IGF-1 de 48 ó 144 \mug/kg/día). El recambio proteico (técnicas de la 13C-leucina y 15N-glicina) se midió como sigue: se infundió 13C-leucina en los días -1 y 10. Se realizaron infusiones de 15N-glicina durante veinticuatro horas en los días -2 y 9. El equilibrio del nitrógeno se midió en la situación inicial y durante los tres días finales de la administración del IGF-1. Se siguió la retención de nitrógeno a lo largo de la infusión con IGF-1.

La retención acumulada de nitrógeno fue significativamente positiva durante los primeros siete días de tratamiento (+9,52 \pm 4,09 g, p < 0,05), pero el efecto fue transitorio. El equilibrio de nitrógeno y los índices de recambio proteico durante los tres días finales de tratamiento estaban inalterados en comparación con la situación inicial. Había una tendencia hacia una retención de nitrógeno inferior (1,32 \pm 0,82 g/día vs. 3,24 \pm 1,19 g/día) y un pico de retención de nitrógeno más temprano (mediana en el día 6 vs. mediana en el día 10) con la infusión de la dosis elevada IGF-1 que con la dosis baja. Con la administración repetida del IGF-1, los niveles del IGF-1 previos a la infusión incrementaron (dosis baja: día 1, 151 \pm 23; día 5, 253 \pm 55; día 10, 249 \pm 51 \mug/l; p = 0,02; dosis elevada: día 1, 124 \pm 16; día 5, 222 \pm 26; día 10, 179 \pm 28 \mug/l; p = 0,02), pero el incremento en IGF-1 circulante durante la infusión disminuyó (dosis baja, día 1, 284 \pm 77; día 5, 132 \pm 55; día 10, 64 \pm 7 \mug/l; p = 0,08; dosis elevada: día 1, 376 \pm 42; día 5, 249 \pm 38; día 10, 256 \pm 38 \mug/l; p < 0,01), que produjo una tendencia hacia niveles inferiores de IGF-1 en el estado estacionario. Esto estuvo acompañado por una disminución de los niveles de IGFBP3 (día 1, 3,09 \pm 0,21; día 5, 2,77 \pm 0,27; día 10, 2,57 \pm 0,20 mg/l; p = 0,0003 para la totalidad de los 10 sujetos juntos). Los niveles de IGFBP1 e IGFBP2 también se vieron significativamente afectados por la administración repetida del IGF-1.

Por tanto, el IGF-I promueve el anabolismo, pero la taquifilaxis se desarrolla rápidamente. Esto ha sido publicado por Lieberman et al. (1993 y 1994), ver más arriba.

Estudio de control B

En este estudio se examinó la utilidad del IGF-1 en pacientes inmovilizados con lesiones graves en la cabeza, una condición asociada con un profundo hipercatabolismo y pérdida de nitrógeno. Antes de transcurridas 72 horas de la lesión, los pacientes hombres y mujeres (n = 24, 18-46 años) se repartieron aleatoriamente en dos grupos, que recibían, o un infusión IV de 0,01 mg/kg/h de IGF-1 humano recombinante en tampón citrato, tal como se describe en el Ejemplo I, o una solución salina, durante 14 días. Cada día de tratamiento se determinaron la concentración de glucosa y el equilibrio de nitrógeno. Se establecieron interrelaciones midiendo las concentraciones en plasma en muestras recogidas antes, durante e inmediatamente después de las infusiones. En la mayoría de los pacientes, el IGF-1 libre no se pudo medir (< 6,25 \mug/l) en ningún momento. Las concentraciones de glucosa e insulina fueron comparables entre los dos grupos a lo largo del estudio.

En los 11 pacientes tratados con solución salina, el promedio (\pm SE) del IGF-1 total fue de 93 \pm 13 \mug/l antes del tratamiento, y los pacientes presentaron un equilibrio del nitrógeno negativo (-2,9 g/día de nitrógeno) durante la primera semana. En los pacientes recuperados, el IGF-1 total incrementó hasta 144 \pm 29 \mug/l en el día 14, acercándose a los niveles endógenos en adultos sanos (\sim200 \mug/l). Este incremento en el IGF-1 no ocurrió hasta el día 8 de tratamiento, y no estaba asociado con cambios en la IGFBP3, IGFBP2 o GH. Sin embargo, durante la segunda semana de tratamiento, los pacientes tratados con solución salina perdieron un promedio de 5,0 g/día de nitrógeno. En IGF-1 total en los 13 pacientes tratados con IGF-I incrementó desde 78 \pm 14 hasta 466 \pm 40 \mug/l hacia el día 2. En contraste con el grupo tratado con solución salina, los pacientes tratados con IGF-1 retuvieron 1,3 g/día de nitrógeno durante la primera semana. Los pacientes tratados con IGF-1 sólo mantuvieron el estado estacionario del IGF-1 total durante 2 días, a continuación el IGF-1 disminuyó hasta 220 \pm 31 \mug/l en el día 14 antes de interrumpirse la terapia. Este declive estuvo asociado con una disminución en la IGFBP3, desde 2,8 \pm 0,2 hasta 2,1 \pm 0,2 mg/l, y un incremento en la IGFBP2, desde 275\pm 46 hasta 678 \pm 145 \mug/l a lo largo del período de 14 días. Las concentraciones en plasma de la GH disminuyeron desde 2,3 \pm 0,6 hasta un mínimo de 0,4 \pm 0,1 \mug/l en el día 10 del tratamiento con IGF-1. Además, los pacientes tratados con IGF-1 perdieron un promedio de 4,9 g/día de nitrógeno durante la segunda semana.

En conclusión, en este estudio para examinar la utilidad del IGF-1 en paciente críticamente enfermos, la infusión del IGF-1 produjo sólo un equilibrio del nitrógeno positivo transitorio en estos pacientes con un catabolismo severo. En la primera semana, los pacientes experimentaron un equilibrio del nitrógeno positivo, pero durante la segunda semana se observó un equilibrio del nitrógeno negativo. La infusión del IGF-I condujo a la supresión de la GH e IGFBP3, y a incrementos en la IGFBP2, lo que resultó en una eliminación potenciada del IGF-1 total. Este estudio ha sido descrito por Chen et al., ver más arriba.

Dosificación intermitente

Estos dos estudios muestran que para 7 días de tratamiento con IGF-1 se observó un efecto anabólico que desaparecía transcurridos 7 días. A partir de estos resultados, se esperaría que el período de tratamiento máximo, usando el IGF-1 para una respuesta anabólica, sería de 7 días, seguidos por un descanso del tratamiento de hasta 7 días. Por tanto, cuando estos dos tipos de pacientes se tratan de forma idéntica a la descrita, excepto que, transcurridos 7 días de tratamiento con IGF-1 no se tratan durante de 2 a 7 días, se espera que sostengan un efecto anabólico positivo sin taquifilaxis.

Ejemplo III

Siete pacientes con diabetes del tipo II se inyectaron de forma subcutánea con una dosis de 120-160 \mug/kg dos veces al día con IGF-1 recombinante obtenidos de la Chiron Corp., durante 4-52 días, tal como describieron Jabri et al., ver más arriba. Cuando se trataron con IGF-1, cuatro pacientes presentaron un control de la glucosa en sangre comparable o mejorado, mientras que tres los tenía disminuido, en relación al obtenido mientras se les trataba dos veces al día con insulina NPH durante el período de control de seis semanas. La ocurrencia de efectos secundarios adversos en todos los pacientes obligó a los autores a interrumpir la administración del IGF-1 antes de completar el período de tratamiento de 8 semanas. Estos efectos adversos incluían: edema, ganancia leve de peso, dispnea ocasional, sensibilidad maxilar bilateral, artralgias y mialgias, fatiga, taquicardia, enrojecimiento, hipotensión ortostática, y quemazón local en el sitio de la inyección. Los autores concluyeron que la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios asociados con la administración de una dosis elevada de IGF-1, de forma subcutánea, continua, a pacientes diabéticos resistentes a la insulina obesos, lo convertía en un agente terapéutico inaceptable para estos pacientes, a pesar de su capacidad para producir un razonable control de la glucosa en sangre en aproximadamente el 50% de los mismos. Con la dosis intermitente (3-12 días de tratamiento, 2-10 días sin tratamiento, 3-12 días con tratamiento, etcétera, en donde el período sin tratamiento escogido no dura más que el período con tratamiento utilizado), sus niveles de glucosa en sangre disminuirían sin los efectos secundarios observados.

Claims (24)

1. Uso del factor-1 similar a la insulina (IGF-1) en la preparación de un medicamento para su administración a un mamífero con objeto de sostener su respuesta biológica en el tratamiento de un trastorno crónico en el mamífero, en donde el patrón de administración del medicamento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de IGF-1 al mamífero para proporcionar una exposición al IGF-1 que es continua, o al menos de una vez al día de forma consecutiva a lo largo de un período de días, que proporciona la respuesta biológica máxima en el mamífero; a continuación, interrumpir dicha administración por medio de una ausencia continuada del tratamiento o una ausencia del tratamiento durante días consecutivos a lo largo de un período de tiempo igual o inferior al número de días durante los cuales se había administrado previamente el IGF-1; a continuación, administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de IGF-1 al mamífero para proporcionar una exposición al IGF-1 que es continua, o al menos de una vez al día de forma consecutiva a lo largo de un período de días, que proporciona la respuesta biológica máxima en el mamífero; a continuación, interrumpir dicha administración por medio de una ausencia continuada del tratamiento o una ausencia del tratamiento durante días consecutivos a lo largo de un período de tiempo igual o inferior al número de días durante los cuales se había administrado previamente el IGF-1; y repetir este patrón de administración e interrupción de la administración durante tanto tiempo como sea necesario para conseguir o mantener en el mamífero una respuesta biológica sostenida.

2. Uso según la reivindicación 1, en la cual el trastorno crónico es el fallo renal crónico.

3. Uso según la reivindicación 1, en la cual el trastorno crónico es la diabetes.

4. Uso según la reivindicación 1, en la cual el trastorno crónico es un trastorno anabólico.

5. Uso según la reivindicación 1, en la cual el trastorno crónico es un trastorno neurológico, cardíaco, o inmunológico.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende además administrar otro fármaco al mamífero durante el curso del tratamiento.

7. Uso según la reivindicación 6, en la cual el fármaco es la hormona del crecimiento.

8. Uso según la reivindicación 6, en la cual el fármaco es el péptido natriurético atrial.

9. Uso según la reivindicación 6, en la cual el fármaco es un inhibidor de la ACE.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en las cuales el período que proporciona la respuesta biológica en el mamífero es desde aproximadamente tres a cinco días, y el período de interrupción del tratamiento es desde aproximadamente dos a cuatro días.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en las cuales el período que proporciona la respuesta biológica en el mamífero es desde aproximadamente siete a doce días, y el período de interrupción del tratamiento es desde aproximadamente dos a siete días.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en las cuales el IGF-1 se administra subcutánea o de forma intravenosa.

13. Uso del factor-1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) en la preparación de un medicamento para tratar el fallo renal crónico en un mamífero, en donde el patrón de administración del medicamento comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del factor-1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) al mamífero para proporcionar una exposición al IGF-1 durante desde aproximadamente tres hasta doce días, interrumpiendo a continuación dicha administración durante desde aproximadamente dos hasta siete días, a continuación administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de IGF-1 al mamífero para proporcionar una exposición al IGF-1 durante desde tres hasta doce días, interrumpiendo a continuación dicha administración durante desde aproximadamente dos hasta siete días, y repitiendo este patrón de administración e interrupción de la administración durante tanto tiempo como sea necesario para conseguir o mantener una función renal sostenida en el mamífero, durando dichos períodos de tiempo de administración interrumpida un período de tiempo igual o inferior al período de tiempo durante el cual el IGF-1 se había administrado previamente.

14. Uso según la reivindicación 13, en la cual, cuando se administra el IGF-1, se administra durante desde aproximadamente tres hasta cinco días, y, cuando no se administra, no se administra durante desde aproximadamente dos hasta cuatro días.

15. Uso según la reivindicación 13, en la cual, cuando se administra el IGF-1, se administra durante cuatro días, y, cuando no se administra, no se administra durante tres días.

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16. Uso según la reivindicación 13, en la cual, cuando se administra el IGF-1, se administra durante desde aproximadamente siete hasta doce días, y, cuando no se administra, no se administra durante desde aproximadamente dos hasta siete días.

17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en las cuales la cantidad de IGF-1 administrada por día es aproximadamente 10 \mug/kg hasta 160 \mug/kg.

18. Uso según la reivindicación 17, en la cual, cuando se administra el IGF-1, se administra diariamente o dos veces al día mediante una ruta subcutánea.

19. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en las cuales el mamífero manifiesta la etapa final del fallo renal crónico.

20. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 13 a 19, en las cuales el IGF-1 se administra con una cantidad efectiva de una proteína unidora del IGF-1 o una subunidad ácido-lábil.

21. Uso según la reivindicación 20, en la cual el IGF-1 está complejado con dicha proteína unidora o subunidad ácido-lábil.

22. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en las cuales el mamífero es un humano.

23. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en las cuales, cuando se administra el IGF-1, se administra diariamente al menos una vez al día consecutivamente.

24. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en las cuales, cuando se administra el IGF-1, se administra en una formulación de acción prolongada.