JPH11505265A

JPH11505265A - Ｉｇｆ−ｉの投与法

Info

Publication number: JPH11505265A
Application number: JP8535717A
Authority: JP
Inventors: ジークラーク，ロス; ゲザンドハイト，ナイル; アールハマーマン，マルク; ビーミラー，スティーヴン
Original assignee: Washington University in St Louis WUSTL
Current assignee: Washington University in St Louis WUSTL
Priority date: 1995-05-22
Filing date: 1996-05-09
Publication date: 1999-05-18
Also published as: NZ307913A; WO1996037216A1; CA2218018A1; PT827408E; JP2009132682A; AU699113B2; EP0827408A1; ZA963995B; EP0827408B1; AU5740696A; DE69636654D1; MX9708918A; US5741776A; DE69636654T2; DK0827408T3; IL118356A0; HK1009744A1; ES2275276T3; ATE343395T1

Abstract

(57)【要約】哺乳動物内でその生物学的反応を維持するための、哺乳動物へのインスリン様増殖因子-Ｉ（IGF-Ｉ）の投与法で、哺乳動物内で最大の生物学的反応を刺激する一定期間IGF-Ｉのさらすために、治療上効果的な量のIGF-Ｉを投与し、それから投与に用いた期間と同等かそれ以下の一定期間上記投与を中止し、そして哺乳動物内で望ましい生物学的反応を成し遂げる、または持続させるために必要な期間だけ、この投与と投与の中止のパターンを繰り返すことを含む投与法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 IGF-Ｉの投与法発明の背景発明の分野本発明は、IGF-Ｉの最大の適した生物学的活性が、最小の不適切な副作用の下で、慢性障害の治療において成し遂げられ、維持されるように断続的な形でIGF- Ｉを投薬し投与する方法に関する。関連開示の説明ヒトインスリン様増殖因子-Ｉ(IGF-Ｉ)は、成長ホルモン(GH)の作用を調節するインスリン様とマイトジェン生物学的活性をもつ、ソマトメジンのファミリーに属する、pIが8.4[RinderknechtとHumbel，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,73:2365(1 976)；RinderknechtとHumbel，J.Biol.Chem.,253:2769(1978)]の7649ダルトンのポリペプチドである。Van Wyk等，Recent Prog.Horm.Res.,30:259(1974)；Binou x，Ann.Endocrinol.,41:157(1980)；ClemmonsとVan Wyk, Handbook Exp.Pharmac ol. ,57:161(1981)；Baxter，Adv.Clin.Chem.,25:49(1986)；米国特許第4,988,67 5号；WO 91/03253；そして、WO 93/23071。IGF-Ｉはインスリン同様の低血糖の効果を持っているが、また陽性の窒素バランスを促進もする。Underwood等，Hor mone Res. ,24:166(1986)；Guler等，N.Engl.J.Med.,317:137(1987)。この一連の活性のため、IGF-Ｉは傷を癒すことから体全体の異化作用の逆転、鬱血性心機能不全のような心臓の病気の治療までの範囲におよぶ用途についてヒトに試されている。Guler等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:4889(1988)；Duerr等，J.Clin.Inv est. ,95:619-627(1995)。IGF-Ｉはまた、糖尿病の治療のためのクリニックでも試されている。米国特許第5,273,961号；第5,126,324号；第5,187,151号；第5,202,119号；第 5,374,620号；第5,106,832号；第4,988,675号；第5,106,832号；第5,068,224号；第5,093,317号；そして、第4,876,242号、さらにWO 92/11865とWO 94/16722は IGF-Ｉを用いた患者の様々な治療方法を開示する。インスリン抵抗性を生じさせる臨床の表現型と、選択された代表的な被験者に対するIGF-Ｉの投与の起こりうる効果の原因論の一般的なスキームは、いくつかの参考文献に述べられている。例えば、Modern Concepts of Insulin-Like Grow th Factors ,(Spencer,EM,編),エルゼビル,ニューヨーク,pp.219-224(1991)中の、Elahi等，「ヒト内でのヒトインスリン様増殖因子-Ｉ(IGF-Ｉ)に対する血流力学と代謝反応」；Quinn等，N.Engl.J.Med.,323:1425-1426(1991)；Modern Conce pts of Insulin-Like Growth Factors ,(Spencer,EM,編),エルゼビル,ニューヨーク，pp.705-714(1991)中の、Schalch等，「II型糖尿病での組換えヒトインスリン様増殖因子-Ｉ(rhIGF-Ｉ)の短期的代謝効果」；Schoenle等，Diabetologia,34 :675-679(1991)；Usala等，N.Engl.J.Med.,327:853-857(1992)；Lieberman等，J .Clin.Endo.Metab. ,75:30-36(1992)；Zenobi等，J.Clin.Invest.,90:2234-2241( 1992)；Zenobi等，J.Clin.Invest.,89:1908-1913(1992)；Kerr等，J.Clin.Inves t. ,91:141-147(1993)；そして、米国特許第4,988,675号参照。WO 94/16722は、細胞を改良に効果的な量のIGF-Ｉに少なくとも約7日間さらすことによる、細胞障壁性の慢性の改良法と、インスリン抵抗性の慢性の改良法、または逆転法を開示する。しかしながら、IGF-ＩをII型糖尿病の患者の治療のためクリニックで12 0-160μg/kgの投与量で毎日二回用いると、副作用が治療の利益に勝った。Jabri 等，Diabetes,43:369-374(1994)。IGF-Ｉを用いた患者の治療に認められた副作用に関しては、Wilton，Acta Paediatr.,383:137-141(1992)も参照。 IGF-Ｉは腎臓でいろいろな機能を発揮することも見出されている。Hammerman とMiller，Am.J.Physiol.,265:F1-F14(1993)。先端巨大症の患者に認められる腎臓サイズの増大には、腎糸球体濾過率の有意の増大が付随することが、ここ数十年間で認識されている。O'SheaとLayish，J.Am.Soc.Nephrol.,3:157-161(1992) 。米国特許第5,273,961号は、急性腎機能不全の危険のある哺乳動物の予防的治療法を開示する。正常な腎機能を持つヒトへのペプチドの注入は、腎糸球体濾過率と腎臓血漿流量を増大する。Guler等，Acta Endocrinol.,121:101-106(1989) ；Guler等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:2868-2872(1989)；Hirschberg等，Kidn ey Int. ,43:387-397(1993)；米国特許第5,106,832号。さらに、腎機能が緩やかに減少するヒトは、その腎糸球体濾過率と腎血漿流量の増大により、IGF-Ｉの短期間(4日間)の投与に好反応を示す。この故に、IGF-Ｉは慢性腎機能不全の治療の可能性を有する治療剤である。O'Shea等，Am.J.Physiol.,264:F917-F922(1993 )。加えて、末期慢性腎機能不全の場合でもIGF-Ｉの投与により、腎機能を一定期間以上増大することが可能である。末期慢性腎機能不全は透析または移植を用いてのみ治療できる病気であり、その発病率は急速に増大しているので、この事は重要である。糖尿病者や年配の人は、この病気になりがちである。末期慢性腎機能不全の患者のおよそ60%は血液透析を受けており、およそ10%は腹膜透析を受けており、残ったおよそ30%は移植を受けている。米国では、毎年50,000人以上の患者が透析治療を始めている。加えて末期腎機能不全に至った患者の25%が、毎年透析を利用する手段を拒否されている。透析中のこれらの患者を看護する費用は、現在平均して一ケ月２億ドル以上である。さらに、患者は透析中は苦労の多いライススタイルを示す。IGF-Ｉが末期腎機能障害を経験している患者の腎機能を増大し得るという事実にもかかわらず、短期的なIGF-Ｉによって誘発される腎糸球体濾過率と腎臓血漿流量の増大は、長期的な投与の間持続せず、副作用の発病率が高い。Miller等，Kidney International,46:201-207(1994)。感受性の組織とのIGF-Ｉの相互作用の動力学は、複雑であり完全には理解されていない。循環IGF-Ｉの生物学的活性は、血漿IGFBPの濃度によって調節され、それはIGF-Ｉの機能の促進も阻害も両方行う。CohickとClemmons,Annu.Rev.Phys iol. ,55:131-153(1993)；Kupfer等，J.Clin.Invest.,91:391-396(1993)。加えて、組織内に存在するIGFBPは、循環IGF-Ｉのその受容体との相互作用を調節する。組織IGF-Ｉ受容体密度は、循環IGF-Ｉ濃度変化によって変わる。腎臓では、IG F-Ｉ受容体の数は逆に循環IGF-Ｉの濃度と関連する。Hise等，Clin.Sci.,83:223 -239(1991)。ある環境では、循環IGF-Ｉの上昇した濃度は腎機能の長期的変化と関連する、または直接にそれを引き起こすことが知られている。例えば、先端巨大症の患者内の循環GHとIGF-Ｉの上昇を伴うイヌリンとPAHクリアランスの増大は、数年間以上持続する。Ikkos等，Acta Endocrinol.,21:226-236(1956)。クレアチニンクリアランスの増大は、GH感受性ラロン小人にIGF-Ｉを投与した最初の12日以内に生ずる。その増大は続く59日以上進行する。Walker等，J.Pediatr.,121:641-646 (1992)。 GHは肝臓内でIGFBP3の合成を刺激する。HammermanとMiller，上記参照；Cohic kとClemmons，上記参照；Kupfer等，上記参照。IGF-Ｉの下垂体GH放出の阻害に由来する循環GHの濃度の減少は、IGF-Ｉを投与されたヒト内の循環IGFBP3の下降という結果になると考えられる。ラロン小人では、彼らのGH非感受性のため、IG FB P3の濃度が低く、IGF-Ｉによって増大される。IGF-Ｉエフェクターシステムにおけるこの違いともう一つの違いが、これらのヒト内のIGF-Ｉに対する無反応性の非存在を説明できる。 Walker等，上記参照、はIGF-Ｉが尿のカルシウム排出または尿の量を増大させることを見出した。IGF-Ｉはまた、近位の尿細管の刷子縁膜を通過するリン酸塩の輸送をも促進する。QuigleyとBaum，J.Clin.Invest.,88:368-374(1991)。長年にわたる先端巨大症の患者は、著しい腎臓肥大を示し、異常な腎糸球体濾過率をもつが、これはヒト内の循環GHとIGF-Ｉの長年にわたる上昇に伴う過濾過が、腎臓にとって有害ではないことを示す。Ikkos等，上記参照；Hoogenberg等，Acta Endocrinol. ,129:151-157(1993)。腎臓のIGF-Ｉの完全なレヴューとしては、HammermanとMiller，Am.J.Physiol. ,265:F1-F14(1993)とHammermanとMiller，J.Am.Soc.Nephrol.,5:1-11(1994)を参照。 IGF-Ｉに対する同化作用の指標に関しては、IGF-Ｉで連続的に治療されている HIV感染患者において、IGF-Ｉは同化作用を促進するが、タキフィラキシーが患者内で急速に発生する。Lieberman等，U.S.Endocrine Meeting,1993年6月(要旨集p.1664)、より十分には、Lieberman等，J.Clin.Endo.Metab.,78:404-410(1994 )によって開示されている。ひどい頭部の障害、根深い過代謝(hypercatabolism) と窒素欠乏に関連する病気を持つ患者では、IGF-Ｉの注入が一過性の陽性の窒素バランスのみを生じた。最初の一週間、患者は陽性の窒素バランスを経験したが、二週間目には陰性の窒素バランスが発生した。Chen等，U.S.Endocrine Meetin g ,1993年6月(要旨集 p.1596)。これらの研究は全て、一定期間の治療時間の後も効果が落ち込まず、IGF-Ｉの効力を最大化し副作用を最小化する、IGF-Ｉを用いた治療が本分野で必要とされていることを示す。発明の概要それ故に、本発明は、哺乳度物の慢性障害の治療により生物学的反応を持続させるために、以下の方法を含む断続的な方式での哺乳動物へのIGF-Ｉの投与法を提供する。まず、哺乳動物内で最大の生物学的反応を生ずる一定期間IGF-Ｉにさらすために、哺乳動物内に治療上効果的な量のIGF-Ｉを投与し、それからIGF-Ｉを投与した期間と同等かそれ以下の一定期間、投与を中止する。次に、哺乳動物内で最大の生物学的反応を生ずる一定期間IGF-Ｉにさらすために、哺乳動物内に治療上効果的な量のIGF-Ｉを投与し、それからIGF-Ｉを直前に投与した期間と同等かそれ以下の一定期間、投与を中止する。そして、哺乳動物内で持続する生物学的活を成し遂げる、あるいは維持するのに必要な期間だけ、この投与と投与の中止のパターンを繰り返す。好ましい実施態様としては、慢性の障害は、慢性腎機能不全、鬱血性心機能不全のような心臓疾患、同化作用障害、免疫学的障害、神経学的障害、または上記障害の組み合わせである。他の面としては、断続的な方式でのIGF-Ｉの治療による、以下の方法を含む哺乳動物内の慢性腎機能障害の治療法を提供する。まず、約3から12日間IGF-Ｉにさらすため、哺乳動物内に治療上効果的な量のIGF-Ｉを投与し、それから約2から7日間上記投与を中止する。次に、約3から12日間IGF-Ｉにさらすため、哺乳動物内に治療上効果的な量のIGF-Ｉを投与し、それから約2から7日間上記投与を中止する。そして、哺乳動物内で持続する腎機能を成し遂げる、あるいは維持するのに必要な期間だけ投与と投与の中止のパターンを繰り返す。その際上記投与を中止する期間は、IGF-Ｉを直前に投与した期間と同等かそれ以下の一定期間である。図面の簡単な説明図1は実験日数の関数として5人の患者のイヌリンクリアランスを表す。図2は実験日数の関数として5人の患者のPAHクリアランスを表す。図3は実験日数の関数として5人の患者のIGF-Ｉ濃度を表す(正常は135-449ng/m Lである)。図4は実験日数の関数として5人の患者のIGFBP3濃度を表す(正常は1.9-3.6mg/L である)。図5は実験日数の関数として5人の患者のIGFBP1濃度を表す(正常は10-150ng/mL である)。図6は実験日数の関数として5人の患者のIGFBP2濃度を表す(正常は225-1038ng/ mLである)。図7は実験日数と週数の関数として患者2のイヌリンクリアランスを表す。図8は実験日数と週数の関数として患者3のイヌリンクリアランスを表す。図9は実験日数と週数の関数として患者4のイヌリンクリアランスを表す。図10は実験日数と週数の関数として患者5のイヌリンクリアランスを表す。図11は実験日数と週数の関数として5人の患者のイヌリンクリアランスを表す。好ましい実施態様の詳細な説明定義ここで用いられているように、「生物学的反応」とは、IGF-Ｉを用いた治療に対して特異的な慢性の障害を持つ哺乳動物の好ましい反応を示す。反応を最大化するということは、効力を改良すると同時に、副作用の発生を避ける、あるいは最小化することを意味する。反応は治療される障害に対して調整される。それゆえ、例えば、末期慢性腎機能不全の背景での「生物学的反応」、あるいは「改良された胃機能」とは、少なくとも月に一度だけ透析の世話にならなければならない患者の時間を遅らせることを示す。糖尿病の適応症の背景での「生物学的反応」とは、哺乳動物の血糖値を減少すること、そしてヘモグロビンAlcのような血糖症のコントロールのマーカーを減少することを意味する。同化作用障害の背景では、本フレースは、同化作用のパラメーターと臨床上の表現型を増大することを示す。心臓疾患の背景では、本フレーズは、心機能の改良を示す。「持続する生物学的反応」とは、当該障害にとって適当だと考えられるような長期の期間、(実質的な副作用なく)生物学的反応を維持することを示す。「最大の生物学的反応を生ずる期間」とは、哺乳動物内で好ましい生物学的反応を得る、または維持するために、あるいは刺激するために必要な最大の時間を表す一定期間を示す。この時間量は、例えば、治療される哺乳動物のタイプ、治療される障害のタイプ、そして(副作用を避けるために)投与される投与量に依存するであろう。好ましくは、この量は、約3から12日の範囲、より好ましくは、治療サイクルが全部で7日または14日の場合、それぞれ3から5日または7から12日の範囲であろう。「IGF-Ｉにさらす」ということは、特異的な日数の期間以上、継続的なまたは連続的な日数(少なくとも一日一回連続的に)さらすことを示す。これは例えば、毎日のまたは毎日二回の注射や、一度与えられるだけだが、治療の望ましいさらす期間の継続時間の間IGF-Ｉに哺乳類を継続的にさらす、IGF-Ｉの長く作用する処方によって、成し遂げられるかもしれない。少なくとも毎日の頻度の注射による治療の中止は、特異的な期間、継続的な毎日連続的な治療の欠如である。長く作用する処方による治療の中止は、IGF-Ｉの血液濃度が効き目のある治療の望ましいまたは最大の濃度を下回って下降した場合始まり、IGF-Ｉが哺乳動物に再び投与される場合に終わる。「治療」とは、治療学上の予防と予防法、そして予防策の両方を示す。治療の必要があるヒトは、障害を持つ傾向のあるヒトや、障害を持っていると診断されたヒト、または障害を予防すべきヒトと同様に、すでに障害を持っているヒトを含む。「連続的な」治療または投与とは、一日またはそれ以上の日数の間治療を中断することなく、少なくとも毎日の基準での治療を示す。「断続的な」治療または投与、あるいは「断続的な」方式での治療または投与とは、連続的ではなく、むしろ事実上サイクル的である治療を示す。ここでいう治療の摂生は、単一の、長期間の過程の治療の一部として、断続的な基準での短期間の投与を含む。用いられる特定の適応症に対する正しい断続的な摂生の一つの判断法は、最大の薬剤の効果が得られる時間まで、そして生物学的反応が弱まる前にまたは副作用がある重大な程度生ずるまでの、どちらでも早く生じる方の期間、毎日注射によってIGF-Ｉを投与することである。これがここで定義される最も適した治療期間である。治療の最大の休止期間は、治療期間と同等か、大抵それ以下のものであろう。これ故に、最も適当な断続的な摂生の二つの範囲は、最大の効力が観察されるものであり、そして副作用が生じたら、特定の病気の段階でみられる副作用を最小化するよう調整される治療を伴うものである。「副作用」とは、例えばめまい、卒倒、そして発作活動を伴う失神症状の再現、吐き気やめまいと関連する徐脈、一過性の心房細動、低血糖症、無徴候性心頻搏を含む心臓への影響のような、もくろんだ効果ではないIGF-Ｉを用いた治療の効果を示す。他の副作用としては、ベル麻痺、頭蓋内の高血圧症、乳頭水腫、低カリウム血症、緩やかな体重増、呼吸困難、左右相称のあごの圧痛、起立性低血圧症、注射部位の局所的ほてりや痛み、偏頭痛を含む頭痛、腹痛、副鼻腔炎、あご痛、水腫、パラチド腫脹(paratid swelling)、筋肉痛、関節痛、疲労、虚弱、いびき、過呼吸(breast enlargement)、背中痛、潮紅、呼吸困難、一過性高血圧症、腎結石、そして顔荒れ(coarsing of facial features)を含む。呼吸への影響は、扁桃肥大、アデノイド症状の拡大、そして急性肺水腫を含み、血液細胞への逆効果は、血小板減少性紫斑病と好中球減少症を含む。ここで用いられる「慢性の」とは、急性ではなく、むしろ多少継続的なレベルで生じる障害である。「障害」とは、IGF-Ｉを用いた治療により利益を得るであろう病気を示し、例えば慢性肺疾患、以下に述べるような高血糖性障害、腎機能不全、末期慢性腎機能不全、糸球体腎炎、間接性腎炎、腎孟腎炎、例えば糖尿病患者のキンメルスティール・ウィルソン病や腎移植後の腎機能不全などの糸球体硬化症のような慢性腎疾患、肥満症、成長ホルモン機能不全症、ターナー症候群、ラロン症候群、短身長、細身の体重−脂肪比の増加のような加齢と関連する望ましくない徴候、CD4総数の減少や免疫耐性の減少を含む免疫欠損や化学療法誘発性組織破壊のような免疫学的障害、骨髄移植、慢性心臓病と鬱血性心機能不全のような心臓の機構と機能の疾患や機能不全、例えば末梢神経障害などの慢性のニューロンの、神経学的、神経筋の障害、多発性硬化症、筋緊張性ジストロフィー、例えば外傷や負傷やバクテリアまたはHIVのようなヒトウィルスのようなものの感染などを含む病気によって引き起こされる消耗と関連した異化作用の段階、ラロン小人症、負傷、皮膚の障害、再生が必要な内臓構造と機能、その他などを含む。治療される障害は、上述の障害の二つかそれ以上の組み合わせであるかもしれない。ここで目的とする「高血糖性障害」とは、例えば肥満した被験者での高インスリン血症と高脂質血症、メンデンホール症候群(Mendenhall's Syndrome)、ヴェルナー症候群、妖精症、脂肪組織萎縮性糖尿病、そして他の脂肪組織萎縮症のようなインスリン抵抗性糖尿病はもちろん、Ｉ型とII型糖尿病のようなあらゆる形態の糖尿病を示す。好ましい高血糖性障害とは糖尿病、特にII型糖尿病を示す。 IGF-Ｉの「長く作用する処方」とは、長期的な一定期間、結果として注射が毎日一回の基準でなされる必要がなくなるため通常は一日以上、外因的に投与された IGF-Ｉの濃度が血液中に持続する処方を示す。長く作用する処方は、例えば持続放出処方を含み、PEG化したIGF-ＩとIGF結合タンパク質と共に処方または複合したIGF-Ｉを含む。治療が目的とする「哺乳動物」とは、哺乳動物として分類されるあらゆる動物を示し、ヒト、家畜、そして農場の動物、またはイヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウシなどのような動物園、スポーツやペットの動物を含む。好ましくはここでいう哺乳動物はヒトである。ここで用いられる「IGF-Ｉ」とは、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、トリ、そして好ましくはヒトの、天然の配列や変異体、そして天然、合成、組換えのいずれのソース由来のものも含むあらゆる種類のインスリン様増殖因子-Ｉを示す。IGF-Ｉはヒト血清から単離され、組換え的に生産されている。例えばEP123,228と128,7 33参照。ここでヒトにとって好ましい使用は、ヒトの天然配列で成熟したIGF-Ｉであり、より好ましくは、例えば1987年8月5日に印刷されたEP230,869、または1984年1 2月19日に印刷されたEP128,733、または1988年10月26日に印刷されたEP288,451 に記述されているプロセスによって調整されるN末端メチオニンがないものである。より好ましくは、この天然の配列のIGF-Ｉは組換え的に生産されたものであり、Genentech,Inc.,サウスサンフランシスコ、カリフォルニアから臨床上の研究のため入手可能なものである。好ましいIGF-Ｉ変異体は、米国特許第5,077,276号；WO 87/01038；WO 89/0582 2に記述されたものであり、すなわち少なくともグルタミン酸残基が天然の分子のN末端から3番目で欠失しているものであり、またはN末端から5アミノ酸以下の欠失をもつものである。最も好ましい変異体は、N末端から最初の3アミノ酸が欠失している(脳IGF、tIGF-Ｉ、des(1-3)-IGF-Ｉ、またはdes-IGF-Ｉのように様々にデザインされた)ものである。発明の実施形態 IGF-Ｉは、主に障害の性質と哺乳動物のタイプに依存して、適した技術によって哺乳動物に投与されるが、その技術は非経口、鼻腔内、肺内、経口、または皮膚を通した呼吸によるものを含む。それは局所的に、または全身的に投与することもできる。非経口の投与の実施例は、皮下の、筋肉の、静脈内の、動脈の、そして腹膜内の投与を含む。これは注射(一回または例えば一日当たり1-4回の複数回)あるいは注入を含む。好ましくは、IGF-Ｉは毎日または毎日二回、皮下注射か皮下のまたは静脈の注入によって投与される。治療で用いられるIGF-Ｉは、個々の患者の臨床上の病気(特に上記注意したようなIGF-Ｉを用いた治療の副作用)、IGF-Ｉ組成物の輸送部位、投与法、投与のスケジュール、そして実施者にわかる他のファクターを考慮に入れて、適した医療の実施に一致する方式で処方され、投薬されるであろう。IGF-Ｉの副作用の発生率は、投与量の減少によって減少する。Kupfer等，上記参照；Hartman等，J.Cli n.Invest. ,91:2453-2462(1993)。ここでの目的にとってIGF-Ｉの「効果的な量」とは、それゆえ上記斟酌によって決定され、哺乳動物の関連した、好ましい生物学的反応を増大し、維持する量である。一般的な主張として、投与量当たり非経口的に投与されるIGF-Ｉの全製薬学的に効果的な量は、患者の体重の約5から1000μg/kg/日、好ましくは10から500μg /kg/日、より好ましくは約30から200μg/kg/日の範囲にあるであろうが、上記注意したように、これは非常にたくさんの治療上の裁量を受けやすいであろう。例えば、慢性腎機能不全の治療では、一日当たりの投与量は、好ましくは10から16 0μg/kg、より好ましくは20から100μg/kg、最も好ましくは25から75μg/kgである。 IGF-Ｉを用いての治療期間は、上記定義したような最大の生物学的反応を生ずる期間であり、好ましくは約3から12日、より好ましくは3から8日、最も好ましくは4から7日であり、非治療期間は約2から10日、より好ましくは2から8日、最も好ましくは2から7日である。特に好ましい実施態様では、治療期間は7日サイクルでは約3から5日、14日サイクルでは約7から12日であり、非治療期間は7日サイクルでは約2から4日、14日サイクルでは約2から7日である。これらの期間の特異的な長さは、主に効力データ、もしあれば副作用、最大の生物学的反応を達成するのに必要な時間、生物学的反応を維持するのに必要な最大の時間に依存し、そして非治療時間にとっては、以下に注意するような費やされる治療時間に依存する。IGF-Ｉの投与とそれからそれの投与を中止する治療パターンは、哺乳動物内で望ましい維持される生物学的反応が得られるまで繰り返される。一つの実施態様では、同じ長さの治療と治療の中止を繰り返し、同じ投与量を各サイクルで用いる；しかしながら、本発明は、治療と非治療の各サイクルが異なる期間、および/または異なる投与量のものを含む状態をも含む。例えば、始めの治療期間内に副作用が観察されたら、繰り返される治療期間、および/または投与量を減少してもよいし、一方で効力が最初の治療期間内に実質的な副作用なく増加したなら、二度目の治療期間、および/または投与量を増加してもよい。治療と非治療の期間は、治療が実施されない期間が治療が実施される期間より長くないように、比例し互いに依存する。例えば、患者がIGF-Ｉで4日間治療されたら、彼または彼女は3日まで治療されないことができるが4日は許されない；その時点で患者は再びIGF-Ｉで治療される必要がある。好ましい実施態様として、患者ごとの治療の追跡を容易にするために、治療のサイクルをトータル7日、または14日まで合計する。以下の表はこのスキームを説明するものである。治療非治療 4日 3日 5日 2日 6日 1日 7日 7日 8日 6日 9日 5日 10日 4日 11日 3日 12日 2日 IGF-Ｉを用いた断続的な治療の目的の一つは、IGF-Ｉを用いたもっとも適切な治療を促進するために、いくつかのIGF結合タンパク質の安定した血漿濃度を維持することである。代わりに、IGF-Ｉを治療の過程で血液中の継続的な存在を得るために、例えば長く作用する処方でなされることによって、例えばポリエチレングリコール(PEG)のようなポリマーに共有結合で付加させることによってなどのように処方してもよい。この実施態様では、調整の長く作用する性質のために体内でのIGF-Ｉの持続性のため、ほとんどの注射を治療の各過程で与えないことができよう。この実施態様では、各注射が数日間のさらすことを引き起こしたなら、上述のようにさらすために調整された単一の注射が、摂生のため用いられるであろう。処方が長く作用したなら、注射を１週間隔で、または複数週間隔で適当に与える。持続放出調整の適当な実施例は、長く作用する処方の一つのタイプであるが、タンパク質を含む固体の疎水性ポリマーの半透性のマトリックスを含み、そのマトリックスは形作られた商品の形態、例えばフィルムやマイクロカプセルである。持続放出マトリックスの実施例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、Lange r等，J.Biomed.Mater.Res.,15:167-277[1981]とLanger，Chem.Tech.,12:98-105[ 1982]に記述されたようなポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリル酸塩)、またはポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(polylactides)(米国特許第3,773,919、E P 58,481)、L-グルタミン酸とガンマエチル-L-グルタミン酸塩のコポリマー(Sid man等，Biopolymers,22:547-556[1983])、非分解性エチレン-ビニル酢酸塩(Lang er等，上記参照)、Lupron Depot^TM(乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドより成る注射可能なミクロスフェア)のような分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸塩ポリグリコール酸塩(PLGA)、そしてポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸(EP 133,988)を含む。IGF-Ｉはまた、例えばコアセルベーション技術によって、または界面の重合化(例えばヒドロキシメチルセルロース、またはゲラチンマイクロカプセル、そしてポリ-[メチルメタクリル酸塩]マイクロカプセル、それぞれに)によって、コロイド状のドラッグデリバリーシステム(例えば、リポソーム、アルブミンミクロフェア、ミクロエマルジョン、ナノ-粒子、そしてナノカプセル)内に、またはマクロエマルジョン内に封入するように、調整されたマイクロカプセルに封入してもよい。上記技術は、Remington's Pharmaceutic al Sciences ,上記参照に開示されている。エチレンビニル酢酸塩と乳酸-グリコール酸のようなポリマーが100日以上の間分子を放出できる一方、特定のヒドロゲルはより短い期間でタンパク質を放出する。カプセル化したタンパク質が体内に長期間残っていると、それらは37℃で水分にさらされる結果として変性し凝集するかもしれず、その結果生物学的活性の喪失と免疫抗原性の起こりうる変化となる。合理的なストラテジーを、含まれるメカニズムに依存するタンパク質の安定化のため工夫することができる。例えば、凝集メカニズムとしてチオ-ジスルフィド交換による分子内S-S結合形成に気が付いたなら、安定化はスルフヒドリル残基の修飾、酸性溶液からの凍結乾燥、水分含有量のコントロール、適当な添加物の使用、そして特異的なポリマーマトリックス組成の創造によって成し遂げられるかもしれない。維持放出IGF-Ｉ組成物はリポソームに封入したIGF-Ｉをも含む。IGF-Ｉを含むリポソームはそれ自体が既知の方法によって調整される：DE 3,218,121；Epstei n等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:3688-3692(1985)；Hwang等，Proc.Natl.Acad. Sci.USA ,77:4030-4034(1980)；EP 52,322；EP 36,676；EP 88,046；EP 143,949 ；EP142,641；日本特許出願 83-118008；米国特許第4,485,045号と第4,544,545 号；そしてEP 102,324。通常リポソームは、脂質含有量が約30モル%コレステロール以上で、選択される割合は最も適したIGF-Ｉ治療によって調節される、小さく(約200-800オングストローム)単層状のタイプである。適した持続放出処方の特異的な実施例はEP 647,449内にある。非経口投与に対する、一つの実施態様として、IGF-Ｉを製薬学的に許容できるキャリアー、すなわち使用される投薬量と濃度において受容者に非毒性であり、処方の成分と融和性であるものと、一般的に望ましい純度の程度で、単位の投薬量の注射可能な形態(溶液、懸濁液、または乳濁液)において混ぜることによって処方する。例えば、処方は好ましくは、酸化剤とポリペプチドに有害だと知られている他の化合物を含まない。一般的に、処方は液体のキャリアーか微細に分割された固体のキャリアーか両方に、IGF-Ｉを均等にそして直に接触させることによって調整される。それからもし必要なら生成物は望ましい処方に形作られる。好ましくはキャリアーは、非経口のキャリアーで、より好ましくは受容者の血液と等張性の溶液である。上記キャリアー媒体の実施例としては、水、塩水、リンガー溶液、そしてブドウ糖溶液が含まれる。固定油やエチルオレイン酸塩のような非水溶性の媒体もまた、リポソームと同様にここで有用である。キャリアーは適当に、等張性と化学的安定性を促進する物質のような少量の添加物を含む。上記物質は、使用される投薬量と濃度の点で受容者に非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸、そして他の有機酸やそれらの塩類；アスコルビン酸のような抗酸化剤；低分子量(10残基以下)ポリペプチド、例えばポリアルギニンやトリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニンのようなアミノ酸；単糖類、二糖類、そしてセルロースやその誘導体、グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物；EDTAのようなキレート試薬；マンニトールやソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムのようなカウンターイオン；および/またはポリソルベート、ポロキサマー(poloxamers)、またはPEGのような非イオン性界面活性剤を含む。 IGF-Ｉは典型的には上記媒体とpH約4.5から8で、約0.1mg/mLから100mg/mLの濃度で、好ましくは1-10mg/mLで処方される。フルレングスのIGF-Ｉは好ましくはp H約5-6で処方され、des(1-3)-IGF-Ｉは好ましくはpH約3.2から5で処方される。特定の上述の賦形剤、キャリアー、または安定剤の使用は、IGF-Ｉ塩類の形成という結果になることが理解されるであろう。 IGF-Ｉは投与の適したいかなる方法でも処方されることができる一方で、好ましい処方は約2-20mg/mLのIGF-Ｉ、約2-50mg/mLのオスモライト(osmolyte)、約1- 15mg/mLの安定剤、そして約pH5-6のバッファー溶液、より好ましくはpH約5-5.5 を含む。好ましくは、オスモライトは約2-10mg/mLの濃度の無機塩，または約40- 50mg/mLの糖アルコールであり、安定剤はベンジルアルコールかフェノールか両方、バッファー溶液は酢酸塩緩衝溶液である。より好ましくは、オスモライトは塩化ナトリウムであり、酢酸塩は酢酸ナトリウムである。さらにより好ましくは、IGF-Ｉの量は約8-12mg/mL、塩化ナトリウムの量は約5-6mg/mL、ベンジルアルコールの量は約8-10mg/mL、フェノールの量は約2-3mg/mL、そして酢酸ナトリウムの量はpHが約5.4になるように約50mMである。加えて、処方は約1-5mg/mLの界面活性剤を含むことができ、好ましくはポリソルベートかポロキサマーで、量は約1-3mg/mLである。代わりに、処方は10mMクエン酸塩バッファーと126mM NaClの pH6に、IGF-Ｉを5mg/mLで適宜に溶かしてもよい。治療上の投与に用いられるIGF-Ｉは好ましくは滅菌されている。滅菌は滅菌濾過メンブレン(例えば0.2マイクロンメンブレン)を通した濾過で直ちに成し遂げられる。治療上のIGF-Ｉ構成物は一般的に滅菌アクセスボート(sterile access port)をもった容器、例えば皮下注射針によって穴を開けることが可能な栓をもった静脈溶液バッグまたはガラスビンに入れられる。 IGF-Ｉは通常ユニットまたは複数量で容器に、例えばアンプルやガラスビンに、水様の溶液として、または再構成のため凍結乾燥した処方として貯蔵されるであろう。凍結乾燥した処方の実施例として、10-mLのガラスビンに5mLの滅菌濾過した1%(w/v)水様のIGF-Ｉ溶液を満たし、最終混合物を凍結乾燥する。注入溶液を最近成育防止注射水(Water-for-Injection)を用いて、凍結乾燥したIGF-Ｉを再構成によって調整する。 IGF-Ｉは低タンパク食物と一緒に、またはケト酸サプリメントのような栄養分サプリメントと共に低タンパク食物と一緒に投与することができる。加えて、IGF-Ｉは一つかそれ以上のその結合タンパク質、例えば現在既知のもの、すなわち、IGFBP1,IGFBP2,IGFBP3,IGFBP4,IGFBP5,またはIGFBP6、またはIGF 結合複合体の酸不安定サブユニット(ALS)と共に適宜に投与される。上記タンパク質は別々にまたはIGF-Ｉとの複合体として投与されるかもしれない。IGF-Ｉはまた、投与のため受容体や抗体や抗体断片と一緒にされるかもしれない。ここでいうIGF-Ｉのため好ましい結合タンパク質はIGFBP3であり、それは米国特許第5, 258,287号とMartinとBaxter，J.Biol.Chem.,261:8754-8760(1986)に記述されている。このグリコシル化IGFBP3タンパク質は、内因性のIGFのほとんどを輸送し、またGHによって調節されるヒト血漿内で見出される、非還元SDS-PAGEゲルで12 5-150Kdの糖タンパク質複合体を形成する約53Kdの酸安定因子である。 IGF-ＩとのIGF結合タンパク質の投与は、米国特許第5,187,151号で記述された方法によって成し遂げられるであろう。簡単に言うと、IGF-ＩとIGFBPはモル比約0.5:1から約3:1、好ましくは約1:1で皮下の巨丸剤注射によって効果的な量で投与される。更なる実施態様としては、治療される慢性疾患に依存して、IGF-ＩやIGFBPを除いたもう一つの薬剤をIGF-Ｉと共に投与する。例えば、腎適応症に対しては、 IGF-Ｉと共に、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、ANP類似体、または受容体活性を持つまたは持たないそれらのいかなる変異体、ウロジラチン(urodi latin)、ヒトB型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、アンギオテンシン受容体拮抗剤、バソプレッシンとその類似体、そして抗体やペプチド拮抗剤のようなエンドセリン拮抗剤のような、電解質の再呼吸と鬱滞を促進する他の腎臓活性のある分子を投与するのが望ましいだろう。一つの実施例はBQ-123(Ihara等，Life Science、50 :247-250[1992]；1993年8月3日に印刷されたJP 51-94254A；Webb等，Biochem .Biophys.Res.Comm. ,185:887-892[1992])であり、それはエンドセリンA受容体の強い特異的遮断薬で、CT-1、マウスLIFまたはフェニレフリンではなく、エンドセリン-1によって誘発される肥大性の活性のみブロックする環状ペンタペプチドである。もう一つの実施例はIhara等，Biochem.Biophys.Res.Comm.,178:132-137(199 1)によって記述されたBQ-123に対する源の化合物である。更なる実施例はEP 647 ,236；EP 647,449；EP 633,259(フェニルスルホンアミノ-ピリミジン誘導体)；E P 601,386(スルホンアミド化合物)；米国特許第5,292,740号(フェニルスルホンアミドピリミジン)；そして米国特許第5,270,313号(フェニルスルホニルアミノピリミジン誘導体)に記述されたものを含む。加えて、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤は、腎障害のIGF-Ｉ治療と共に有益であろう。鬱血性心機能不全の治療には、全身血管抵抗を減少し循環の鬱血を和らげることにより、ACE阻害剤がIGF-Ｉと共に有益であろう。ACE阻害剤は、登録商標Accu pril(キナプリル)、登録商標Altace(ラミプリル)、登録商標Capoten(カプトプリル)、登録商標Lotensin(ベナゼプリル)、登録商標Monopril(ホシプリル)、登録商標Prinivil(リジノプリル)、登録商標Vasotec(エナラプリル)、そして登録商標Zestril(リジノプリル)によって示されたものを制限することなく含む。ACE阻害剤の一つの実施例は、登録商標Capotenの名でよく売れたものがある。総称的にはカプトプリルとして示されるが、このACE阻害剤は化学的には、1-[(2S)-3- メルカプト-2-メチルプロプオニル-L-プロリンとして示される。組み合わせ治療のもう一つの実施例として、同化作用の適応症に対して、哺乳動物にIGF-ＩとGHの両方を、それぞれ効果的な量、またはそれぞれ最適状態には及ばないが組み合わせられると効果的な量で、投与することが望ましいであろう。好ましくは上記量はIGF-Ｉが約50から100μg/kg/日で、GHが約0.3mg/kg/週である。好ましくは、GHとIGF-Ｉが共に投与されたなら、IGF-ＩとGHの両方の投与は注射を用いることによって、例えば、静脈のまたは皮下の手段によりなされる。より好ましくは、投与はIGF-ＩとGHの両方に対する皮下の注射によって、最も好ましくは毎日の注射によってなされる。 IGF-ＩとGHの両方の投与量を企む実施者は、これらのホルモンを用いた治療の既知の副作用を斟酌すべきであることに注意する。GHにとって、副作用は高インスリン血症と高血糖症と同様に、ナトリウム鬱滞と細胞外容量の拡大(Ikkos等，Acta Endocrinol. (コペンハーゲン),32:341-361[1959]；Biglieri等，J.Clin.En do.Metab ,21:361-370[1961])を含む。IGF-Ｉの副作用は上述している。実際には、I GF-ＩとGHの組み合わせは、両試薬の望ましくない副作用の減少(例えば、IGF-Ｉなら高血糖症、GHなら高インスリン血症)とGHの血液濃度、IGF-Ｉによって抑制されている分泌の回復を導くであろう。 IGF-ＩとGH、好ましくはフルレングスのIGF-Ｉは、好ましくは細胞を含まない製薬学的な組成物を形成するために適当なキャリアー賦形剤と、別々に投与されるかもしれないし、共に処方されるかもしれない。一つの実施態様として、処方のため用いられるバッファーは、組成物が混合した上直ちに用いられるか、後の使用のため貯蔵されるかに依存する。混合後直ちに用いられるのなら、フルレングスIGF-ＩとGHの混合物はマンニトール、グリシン、そしてリン酸塩,pH7.4で処方することができる。この混合物が貯蔵されるものであれば、それはクエン酸塩のようなpHが約6のバッファーで、0.1%ポリソルベートまたはポロキサマー188のような、このpHでのGHの可溶性を増大する界面活性剤を用いて処方される。最終調整は安定な液体か凍結乾燥した固体であろう。好ましい組み合わせた組成物は、IGF-Ｉ:GHの質量比が約1:1から100:1(w/w)の IGF-ＩとGH、約0.05-0.3mMのオスモライト、約0.1-10mg/mLの安定剤、約1-5mg/m Lの界面活性剤、そして約pH5-6で約5-100mMのバッファーを含む。好ましくは、オスモライトは無機塩で界面活性剤は非イオン性である。より好ましくは、無機塩は塩化ナトリウムか塩化カリウムで、安定剤はフェノールかベンジルアルコールで、界面活性剤はポリソルベートかポロキサマーで、バッファーは酢酸ナトリウムかクエン酸ナトリウムか両方で、そしてIGF-ＩとGHの量はそれぞれ約2-20mg /mLと約0.2-10mg/mLであり、IGF-Ｉ:GHの質量比は1:1から50:1の間である。さらにより好ましくは、IGF-Ｉの量は約5-10mg/mL、GHの量は約1-5mg/mL、IGF-Ｉ:GH の質量比は約1:1から4:1、塩化ナトリウムの量は約5-7mg/mL、フェノールの量は約0.1-3mg/mL、ベンジルアルコールの量は約6-10mg/mL、界面活性剤はポリソルベートで約1-3mg/mLの量、酢酸ナトリウムの量は約2.5-4mg/mL、そしてクエン酸ナトリウムの量は約0.1-1mg/mLである。以下の実施例は実例として提出され、制限するものではない。明細書中の全ての引例の開示は参考として明白にここに組み入れられる。実施例Ｉ概論腎機能はMiller等，上記参照によって確立されたように末期慢性腎機能不全の状態で、IGF-Ｉを100μg/kg毎日午前中に四日間投与することによって促進される。しかしながら、腎機能は、進行中の、継続的なIGF-Ｉを用いた治療にもかかわらず、28日でベースラインレベルに戻る。対照的に、ここに示される実施例1 では、末期慢性腎機能不全の状態での断続的な投与が与えられれば、進行中の効力を示す。方法クレアチニンクリアランスが最近6ヶ月以内で15mL/min/1.73m²として定義され、末期慢性腎機能不全症(ESRD)の特徴的な徴候をもつ、18歳以上でESRDにかかった5人の個体を実験に選択した。単一の腎臓や悪性腫瘍の病歴を持つ患者は実験から除外した。患者1は71歳のカフカス人の女性で、II型糖尿病から派生したESRDをもつ。彼女の糖尿病は10年間存続し、網膜症、神経障害、腎障害によって悪化した。入院時の徴候は軽い断続的な吐き気、かゆみ症、そして運動耐性の減少を含む。患者2は64歳のカフカス人の女性で、慢性糸球体硬化症と高血圧症から派生したESRDをもつ。本患者はおよそ5年前に腎障害をもつことに注目された。彼女はプレドニゾンで治療されたが、ステロイド誘発性精神病を生じたため治療に耐えられなかった。彼女は腎機能の進行性の悪化を経験していた。入院時の徴候は吐き気、かゆみ症、水腫、そして運動耐性の減少を含む。患者3は52歳のカフカス人の男性で、慢性糸球体腎炎と高血圧症から派生したE SRDの病歴をもつ。本患者は20年前腎機能の軽い障害をもつことに最初注目された。彼はステロイドで治療されたが何の反応もなかった。最近数年間以上は彼は腎機能の進行性の悪化にかかっている。入院時の徴候はひどい吐き気、かゆみ症、息切れ、そして運動耐性の減少である。患者4は59歳のカフカス人の女性で、間質性腎炎から派生したESRDの病歴をもつ。本患者は39歳のときに部分的な結腸切除術の必要があるクローン病と診断された。不幸にして彼女は不適当な腸を後に残され、慢性吸収不良に苦しんでいる。3年前彼女は上昇したクレアチニン濃度をもつことに注目された。腎臓バイオプシーは間質性腎炎を示し、彼女は腎機能の進行性の悪化を経験している。入院時の徴候はかゆみ症、睡眠障害、そして運動耐性の減少である。患者5は49歳のカフカス人の男性で、常染色体の優性の多嚢胞性腎疾患から派生したESRDの病歴をもつ。本患者は彼の父親が腎機能障害を生じた20年前に診断された。最近10年以上彼は腎機能の進行性衰退を経験している。入院時の徴候はかゆみ症、断続的な吐き気、そして運動耐性の減少である。実験プロトコールはワシントン大学のHuman Studies Committeeによって許可された。告知に基づく同意を得、患者はワシントン大学General Clinical Resea rch Center(GCRC)に入院を許可され、35kcal/kg/日、2gナトリウム/日、そして0 .8g/kgタンパク質/日の食物のもとに置かれた。被験者は実験の継続期間を通して標準化された食物のままだった。患者は継続期間4から20週のプロトコールに参加した。プロトコールの初日を0 日と指定した。0日では、血液尿素窒素(BUN)，血清Na⁺，K⁺，HCO₃ ^-，IGF-Ｉ，IG FBP1，-2，そして-3，クレアチニン，カルシウム，リン酸塩の測定をイヌリンと PAHクリアランスに加えて得た。BUN，血清Na⁺，K⁺，HCO₃ ^-，クレアチニン，カルシウム，リン酸塩，そしてグルコース濃度はHitachi 747^TM自動分析装置(Boehri nger Mannheim、インディアナポリス、インディアナ)で測定した。血清中のIGF- ＩとIGFBP濃度はEndocrine Sciences(カラバサスヒルズ、カリフォルニア州)によって測定した。ドウネットの複式比較法(Dunett's multiple comparison proc edure)(Miller等，上記参照)を複式比較のため用いた。値は2-テイルド(2-taile d)分析によりp＜0.05ならば、有意に異なると考えられた。データは一方向分散分析法(ANOVA)(Instat,Graph Pad Software Inc.,サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いて分析された。 1日から4日で、患者は10mMクエン酸塩バッファーと126mMNaClpH6(Genentech,I nc.,サウスサンフランシスコ、カリフォルニアより供給された)中に5mg/mlで溶解したrhIGF-Ｉを受けた。これらの患者は5日から7日はIGF-Ｉで治療されず、それから8日から11日は再び治療され、そしてそれから12日から14日は治療されず、そしてそれから治療され、この投与/投薬パターンを4から20週の一定期間用いた。最初の4週間の各週の初日と四日目、治療の各サイクルの始めと終わりに、イヌリンとPAHクリアランスとIGF-Ｉ、IGFBP1、IGFBP2、そしてIGFBP3濃度を測定するために、血液サンプルを得た。結果図１は実験の24日までの患者1-5のイヌリンクリアランスを示す。イヌリンクリアランスは断続的なIGF-Ｉの治療摂生の過程の間段々に増大したことが見受けられる。図2は実験の24日までの患者1-5のPAHクリアランスを示す。PAHクリアランスもまた治療摂生と共に増大したことが見受けられる。図3は実験の24日までの患者1-5のIGF-Ｉ濃度を示す。IGF-Ｉ濃度は断続的な治療摂生と共に上昇し下降するが、IGF-Ｉ濃度は治療の各サイクルで維持されていることが見受けられる。図4は実験の24日までの患者1-5のIGFBP3濃度を示す。この濃度は一般的に治療の24日間を通して安定していることが見受けられる。図5は実験の24日までの患者1-5のIGFBP1濃度を示す。この濃度は一般的に治療摂生と共に上昇していることが見受けられる。図6は実験の24日までの患者1-5のIGFBP2濃度を示す。この濃度は断続的な治療摂生と共に上昇し下降している。図7-10はそれぞれ実験日数と週数の一定期間の患者2-5のイヌリンクリアランスパターンを示す。図11は24日間の治療された5人の患者と、8週までIGF-Ｉを続けた4人の患者の平均のイヌリンクリアランスを示す。断続的な投薬治療は、実験した5人の患者のベースラインで最も病状が悪い患者3が透析を受けなければならないのを10週間延長させた。他の4人の患者は透析を受ける必要はなかった。全ての5人の患者の運動耐性は改善された。経験した副作用は最小のものであり、実験した5人の患者のうち2人に注射部位の局所的炎症があったのが小さな影響であった。5人の患者の腎糸球体濾過率(GFR)は実験の 24日に12.0mL/min/1.73m²に増大し、ベースラインを56％増加した。クリアランス率が10.0mL/min/1.73m²以下になると、ほとんどの患者は透析が必要である。ベースラインと比較すると、14,17,21,そして24日で検査した患者1-5の合わせたイヌリンクリアランスには、統計学的に有意な上昇があった。徴候と5人の患者の日常の研究室的実験(ベースラインと治療)が表ＩとIIにそれぞれ表されている。図1-6の平均と標準誤差が表IIIに表されている。概要と結論 IGF-Ｉは徴候的なESRDをもつ患者に断続的な方式で安全に投与されることができる。治療はほとんどの尿毒症の徴候の解決と共に4週間という期間以上腎機能の持続した改善という結果になった。反対の副作用は断続的な方式でIGF-Ｉを受けた患者には観察されなかった。IGF-Ｉ濃度は断続的にさらす各期間の後と次の治療サイクルの前にベースラインに戻るにもかかわらず、腎機能の改善は投与サイクルの間中持続した。断続的な方式でのIGF-Ｉの投与は4週間の過程を超えてI GFBP3濃度を抑制しなかった。この故に、断続的な方式での徴候的なESRDをもつ患者へのIGF-Ｉの投与は、透析や移植の必要を遅らせる、あるいは事前に除去することが可能である。実施例II対照実験A AIDS関連性悪液質に伴う脂肪のない体重の減少は現行の治療方法では難治性のものである。AIDS関連性悪液質を持ち、15,8±2,1%(8.3-24.8%の範囲)の平均体重減をもつ被験者に、食事療法の安定化に引き続いて10日という期間以上毎日12 時間、実施例Ｉで記述されているようなクエン酸塩バッファーで処方される組換えヒトIGF-Ｉを、低投与量(4μg/kg/hr)または高投与量(12μg/kg/hr)で静脈に注入した。(これはIGF-Ｉの投与量がそれぞれ48または144μg/kg/日であると言い換えられる。)タンパク質ターンオーバー(¹³C-ロイシンと¹⁵N-グリシン法)を以下のように測定した。¹³C-ロイシンを1日から10日に注入した。¹⁵N-グリシンの24時間の注入を2日から9日に実行した。窒素バランスをベースラインとIGF-Ｉ投与の最後の3日間の間測定した。窒素残留をIGF-Ｉ注入の間追跡した。蓄積した窒素残留は治療の最初の7日間は有意に陽性であった(+9.52±4.09g,p ＜0.05)が、効果は一過性であった。治療の最後の3日間の窒素バランスとタンパク質ターンオーバーの指標はベースラインと比較して変わらなかった。高投与量では低投与量のIGF-Ｉ注入より、低く(1.32±0.82g/日vs.3.24±1.19g/日)、早い(中央値6日vs.中央値10日)ピークの窒素残留に向かうという傾向があった。IG F-Ｉ投与を繰り返すと、注入前IGF-Ｉ濃度は増大した(低投与量：1日、151±23;5 日、253±55;10日、249±51μg/L;p=0.02；高投与量：1日、124±16;5日、222±26;1 0日、 179±28μg/L;p=0.02)が、注入中の循環IGF-Ｉの増分は減少した(低投与量：1日、 284±77;5日、132±55;10日、64±7μg/L;p=0.08；高投与量：1日、376±42;5日、2 49±38;10日、256±38μg/L;p＜0.01)、そして低い定常状態にあるIGF-Ｉ濃度に向かう傾向を生じた。これはIGFBP3濃度の減少(全ての10人の被験者共にに対して、1日、3.09±0.21;5日、2.77±0.27;10日、2.57±0.20mg/L;p=0.0003)を伴った。IGFBP1とIGFBP2の濃度もまた繰り返されるIGF-Ｉ投与によって有意に作用された。この故に、IGF-Ｉは同化作用を促進するが、タキフィラキシーが急速に発生する。これは、Lieberman等(1993と1994)、上記参照、によって報告されている。対照実験B この実験では、IGF-Ｉの有用性をひどい頭部の傷害、根深い過異化作用(hyper catabolism)と窒素減と関連した病気をもつ、動けなくなった患者で調べた。傷害の72時間以内に、男性と女性の患者(n=24、18-46歳)を2つのグループに無作為抽出し、14日間、実施例Ｉに記述されたようなクエン酸塩バッファー内の組換えヒトIGF-Ｉ0.01mg/kg/hrの静脈注入か、塩水を受け取った。血清グルコース濃度と窒素バランスを治療の毎日測定した。フリーとトータルのIGF-Ｉと、IGFBP2と -3、そして他のホルモン、特にインスリンとGHとの相互関係を、注入の前、最中、すぐ後に集められたサンプル内の血漿濃度を測定することによって確立した。患者の大多数では、フリーのIGF-Ｉはどの時点でも測定できなかった(＜6.25μg /L)。グルコースとインスリン濃度は実験を通して2つのグループで比較可能であった。 11人の塩水で治療された患者では、平均(±SE)トータルIGF-Ｉは治療前93±13 μg/Lであり、患者は最初の一週間陰性の窒素バランス(-2.9g/日の窒素)であった。患者が回復するにつれて、トータルIGF-Ｉは14日までに144±29μg/Lに増大し、健康な大人の内因性の濃度(〜200μg/L)に近づいた。IGF-Ｉの増大は治療の 8日までは生ぜず、IGFBP3、IGFBP2、またはGHの変化とは関連しなかった。しかしながら、治療の2週目の間、塩水で治療された患者は平均5.0g/日の窒素を失った。IGF-Ｉで治療された13人の患者のトータルIGF-Ｉは、2日までに78±14から4 66±40μg/Lに増大した。塩水で治療されたグループとは対照的に、IGF-Ｉで治療された患者は最初の1週間1.3g/日の窒素を維持した。IGF-Ｉで治療された患者は2日間トータルIGF-Ｉの定常状態を維持しただけであった；それからIGF-Ｉは治療の中止前14日までに220±31μg/Lに減少した。この減少は14日間の期間で、IGFBP3が2. 8±0.2から2.1±0.2mg/Lに減少し、IGFBP2が275±46から678±145μg/Lに増大したことと関連していた。GHの血漿濃度は、IGF-Ｉ治療の10日目で2.3±0.6から0. 4±0.1μg/Lの最下点まで減少した。さらに、IGF-Ｉで治療された患者は2週目の間には平均4.9g/日の窒素を失った。結論として、危険な病気の患者内でのIGF-Ｉの有用性を調べるこの実験では、 IGF-Ｉの注入はひどい異化作用を持つこれらの患者の一過性の陽性の窒素バランスのみを生じた。最初の1週間では、患者は陽性の窒素バランスを経験するが、2 週目に入ると、陰性の窒素バランスが観察された。IGF-Ｉの注入はGHとIGFBP3の抑制と、IGFBP2の増大を導き、トータルIGF-Ｉのクリアランスを促進するという結果になった。この実験はChen等、上記参照、に記述されている。断続的投与これらの二つの実験は、IGF-Ｉ治療の7日間同化作用の効果が観察されるが、7 日後は落ち込むことを示す。これらの結果から、同化作用の反応に対してIGF-Ｉを用いる治療の最大の期間は7日であり、7日までの治療の休止が引き続くことが期待されるであろう。これ故に、IGF-Ｉを用いた治療の7日後彼らは2から7日間治療されないことを除いて、これらの二つのタイプの患者が記述されたように同様に治療されると、彼らはタキフィラキシーなく陽性の同化作用の効果を維持することが期待される。実施例III II型糖尿病を持つ7人の患者にJabri等、上記参照、によって記述されたように、4-52日間Chiron Corp.より得た組換えヒトIGF-Ｉを一日二回120-160μg/kgの投与量で皮下に注射した。6週間のコントロール期間NPHインスリンを用いて一日二回治療した場合と比較して、IGF-Ｉを用いて治療した場合血液グルコースコントロールが、4人の患者で比較に値する、または促進を、3人で減少を示した。全ての患者で逆の副作用が発生し、8週間の治療期間の完了前にIGF-Ｉ投与の中止を著者に強要した。これらの逆の副作用は、水腫、軽い体重増、随時の呼吸困難、左右相称のあごの圧痛、間節痛と筋肉痛、疲労、頻脈、潮紅、起立性低血圧、そして注射部位の局所的なほてりを含む。肥満したインスリン抵抗性糖尿病患者へ継続的にIGF-Ｉを皮下に高投与量投与することと関連した副作用の頻発とひどさのため、その能力が患者の約50%に妥当な血液グルコースコントロールを生ずるにもかかわらず、IGF-Ｉがこれらの患者に治療上の試薬としては受け入れられないと、著者は結論づけている。もし同じ患者を同じコンディションだか、断続的な投与(3-12日治療、2-10日非治療、3-12日治療、などで、選ばれる非治療期間は用いられる治療期間より長くはない)でIGF-Ｉを用いて治療したなら、彼らのグルコース濃度は副作用が観察されずに低下したであろう。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年２月２８日【補正内容】請求の範囲１．哺乳動物内の慢性障害の治療によりその生物学的反応を維持するための、哺乳動物へのインスリン様増殖因子-Ｉ(IGF-Ｉ)の投与法で、哺乳動物内で最大の生物学的反応を生じる一定期間以上継続的にまたは少なくとも一日に一回連続的にIGF-Ｉにさらすために、治療上効果的な量のIGF-Ｉを投与し、それからIGF-Ｉをその前に投与した日数と同等かそれ以下の一定期間以上継続的な治療の欠如または連続的な日数の治療の欠如のため上記投与を中止し、それから哺乳動物内で最大の生物学的反応を生じる一定期間以上継続的にまたは少なくとも一日に一回連続的にIGF-Ｉにさらすために、治療上効果的な量のIGF-Ｉを投与し、それから IGF-Ｉをその直前に投与した日数と同等かそれ以下の一定期間以上継続的な治療の欠如または連続的な日数の治療の欠如のため上記投与を中止し、そして哺乳動物内で維持された生物学的反応を成し遂げる、または持続させるために必要な期間だけ、この投与と投与の中止のパターンを繰り返すことを含む投与法。２．哺乳動物がヒトである請求項1の方法。３．慢性障害が慢性腎機能不全である請求項1の方法。４．慢性障害が糖尿病である請求項1の方法。５．慢性障害が同化作用障害である請求項1の方法。６．慢性障害が神経学的、心臓病の、または免疫学的障害である請求項1の方法。７．IGF-Ｉを投与する場合、それが少なくとも一日一回連続的に投与される請求項1の方法。８．IGF-Ｉを投与する場合、それが長く作用する処方である請求項1の方法。９．哺乳動物内で最大の生物学的反応を生じる期間が約3から5日であり、哺乳動物の治療の中止期間が約2から4日である請求項1の方法。 10．哺乳動物内で最大の生物学的反応を生じる期間が約7から12日であり、哺乳動物の治療の中止期間が約2から7日である請求項1の方法。 11．さらに治療の過程の間哺乳動物にもう一つの薬剤を投与することを含む請求項1の方法。 12．薬剤が成長ホルモンである請求項11の方法。 13．薬剤が心房性ナトリウム利尿ペプチドである請求項11の方法。 14．薬剤がACE阻害剤である請求項11の方法。 15．薬剤がIGF-Ｉ結合タンパク質または酸不安定サブユニットである請求項11の方法。 16．IGF-ＩがIGF結合タンパク質または酸不安定サブユニットと複合している請求項1の方法。 17．IGF-Ｉが皮下にまたは静脈に投与される請求項1の方法。 18．哺乳動物内の慢性腎機能不全の治療法で、約3から12日間インスリン様増殖因子-Ｉ(IGF-Ｉ)にさらすために哺乳動物にIGF-Ｉの治療上効果的な量を投与し、それから約2から7日間上記投与を中止し、それから約3から12日間IGF-Ｉにさらすために哺乳動物にIGF-Ｉの治療上効果的な量を投与し、それから約2から7日間上記投与を中止し、そして哺乳動物内で維持された腎機能を成し遂げる、または持続させるのに必要な期間だけこの投与と投与の中止のパターンを繰り返し、上記投与の中止の期間はIGF-Ｉをその直前に投与した期間と同等かそれ以下の一定期間であることを含む治療法。 19．IGF-Ｉを投与する場合それは約3から5日間投与され、それを投与しない場合それは約2から4日間投与されない請求項18の方法。 20．IGF-Ｉを投与する場合それは4日間投与され、それを投与しない場合それは3 日間投与されない請求項19の方法。 21．IGF-Ｉを投与する場合それは約7から12日間投与され、それを投与しない場合それは約2から7日間投与されない請求項18の方法。 22．IGF-Ｉを投与する場合、それが少なくとも一日一回連続的に投与される請求項18の方法。 23．IGF-Ｉを投与する場合、それが持続放出方式で投与される請求項18の方法。 24．哺乳動物がヒトである請求項18の方法。 25．一日当たり投与されるIGF-Ｉの量が約10μg/kgから約160μg/kgである請求項24の方法。 26．IGF-Ｉを投与する場合、それが皮下経路で毎日または毎日二回投与される請求項25の方法。 27．哺乳動物が末期慢性腎機能不全を明示している請求項18の方法。 28．IGF結合タンパク質または酸不安定サブユニットまたは両方の効果的な量がI GF-Ｉと共に投与される請求項18の方法。 29．IGF-ＩがIGF結合タンパク質または酸不安定サブユニットと複合している請求項18の方法。 30．哺乳動物内の慢性疾患の治療によりその生物学的反応を維持するために、哺乳動物内への投与の薬剤の調整におけるインスリン様増側因子-Ｉ(IGF-Ｉ)の使用で、薬剤の投与パターンが、哺乳動物内で最大の生物学的反応を生じる一定期間以上継続的にまたは少なくとも一日に一回連続的にIGF-Ｉにさらすために、治療上効果的な量のIGF-Ｉを投与し、それからIGF-Ｉをその前に投与した日数と同等かそれ以下の一定期間以上継続的な治療の欠如または連続的な日数の治療の欠如のため上記投与を中止し、それから哺乳動物内で最大の生物学的反応を生じる一定期間以上継続的にまたは少なくとも一日に一回連続的にIGF-Ｉにさらすために、治療上効果的な量のIGF-Ｉを投与し、それからIGF-Ｉをその直前に投与した日数と同等かそれ以下の一定期間以上継続的な治療の欠如または連続的な日数の治療の欠如のため上記投与を中止し、そして哺乳動物内で維持された生物学的反応を成し遂げる、または持続させるために必要な期間だけ、この投与と投与の中止のパターンを繰り返すことを含むものである使用。 31．哺乳動物内の慢性腎機能不全の治療のための薬剤の調整におけるインスリン様増側因子-Ｉ(IGF-Ｉ)の使用で、薬剤の投与パターンが、約3から12日間インスリン様増殖因子-Ｉ(IGF-Ｉ)にさらすために哺乳動物にIGF-Ｉの治療上効果的な量を投与し、それから約2から7日間上記投与を中止し、それから約3から12日間 IGF-Ｉにさらすために哺乳動物にIGF-Ｉの治療上効果的な量を投与し、それから約2から7日間上記投与を中止し、そして哺乳動物内で維持された腎機能を成し遂げる、または持続させるのに必要な期間だけこの投与と投与の中止のパターンを繰り返し、上記投与の中止の期間はIGF-Ｉをその直前に投与した期間と同等かそれ以下の一定期間であることを含む使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 38/27 ＡＤＰＡ６１Ｋ 37/36 ＡＡＡ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ゲザンドハイト，ナイルアメリカ合衆国カリフォルニア 94022 ロスアルトスポートラコート 250 (72)発明者ハマーマン，マルクアールアメリカ合衆国ミズーリ 63131 セントルイスフロンテナックウッズレイン 10459 (72)発明者ミラー，スティーヴンビーアメリカ合衆国ミズーリ 63117 セントルイスバークシャイアードライヴ８

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物内の慢性障害の治療によりその生物学的反応を維持するための、哺乳動物へのインスリン様増殖因子-Ｉ(IGF-Ｉ)の投与法で、哺乳動物内で最大の生物学的反応を生じる一定期間IGF-Ｉのさらすために、治療上効果的な量のIGF- Ｉを投与し、それからIGF-Ｉをその前に投与した期間と同等かそれ以下の一定期間上記投与を中止し、それから哺乳動物内で最大の生物学的反応を生じる一定期間IGF-Ｉのさらすために、治療上効果的な量のIGF-Ｉを投与し、それからIGF-Ｉをその直前に投与した期間と同等かそれ以下の一定期間上記投与を中止し、そして哺乳動物内で維持された生物学的反応を成し遂げる、または持続させるために必要な期間だけ、この投与と投与の中止のパターンを繰り返すことを含む投与法。２．哺乳動物がヒトである請求項1の方法。３．慢性障害が慢性腎機能不全である請求項1の方法。４．慢性障害が糖尿病である請求項1の方法。５．慢性障害が同化作用障害である請求項1の方法。６．慢性障害が神経学的、心臓病の、または免疫学的障害である請求項1の方法。７．IGF-Ｉを投与する場合、それが少なくとも一日一回連続的に投与される請求項1の方法。８．IGF-Ｉを投与する場合、それが長く作用する処方である請求項1の方法。９．哺乳動物内で最大の生物学的反応を生じる期間が約3から5日であり、哺乳動物の治療の中止期間が約2から4日である請求項1の方法。 10．哺乳動物内で最大の生物学的反応を生じる期間が約7から12日であり、哺乳動物の治療の中止期間が約2から7日である請求項1の方法。 11．さらに治療の過程の間哺乳動物にもう一つの薬剤を投与することを含む請求項1の方法。 12．薬剤が成長ホルモンである請求項11の方法。 13．薬剤が心房性ナトリウム利尿ペプチドである請求項11の方法。 14．薬剤がACE阻害剤である請求項11の方法。 15．薬剤がIGF-Ｉ結合タンパク質または酸不安定サブユニットである請求項11の方法。 16．IGF-ＩがIGF結合タンパク質または酸不安定サブユニットと複合している請求項1の方法。 17．IGF-Ｉが皮下にまたは静脈に投与される請求項1の方法。 18．哺乳動物内の慢性腎機能不全の治療法で、約3から12日間インスリン様増殖因子-Ｉ(IGF-Ｉ)にさらすために哺乳動物にIGF-Ｉの治療上効果的な量を投与し、それから約2から7日間上記投与を中止し、それから約3から12日間IGF-Ｉにさらすために哺乳動物にIGF-Ｉの治療上効果的な量を投与し、それから約2から7日間上記投与を中止し、そして哺乳動物内で維持された腎機能を成し遂げる、または持続させるのに必要な期間だけこの投与と投与の中止のパターンを繰り返し、上記投与の中止の期間はIGF-Ｉをその直前に投与した期間と同等かそれ以下の一定期間であることを含む治療法。 19．IGF-Ｉを投与する場合それは約3から5日間投与され、それを投与しない場合それは約2から4日間投与されない請求項18の方法。 20．IGF-Ｉを投与する場合それは4日間投与され、それを投与しない場合それは3 日間投与されない請求項19の方法。 21．IGF-Ｉを投与する場合それは約7から12日間投与され、それを投与しない場合それは約2から7日間投与されない請求項18の方法。 22．IGF-Ｉを投与する場合、それが少なくとも一日一回連続的に投与される請求項18の方法。 23．IGF-Ｉを投与する場合、それが持続放出方式で投与される請求項18の方法。 24．哺乳動物がヒトである請求項18の方法。 25．一日当たり投与されるIGF-Ｉの量が約10μg/kgから約160μg/kgである請求項24の方法。 26．IGF-Ｉを投与する場合、それが皮下経路で毎日または毎日二回投与される請求項25の方法。 27．哺乳動物が末期慢性腎機能不全を明示している請求項18の方法。 28．IGF結合タンパク質または酸不安定サブユニットまたは両方の効果的な量がI GF-Ｉと共に投与される請求項18の方法。 29．IGF-ＩがIGF結合タンパク質または酸不安定サブユニットと複合している請求項18の方法。