JP2961708B2 - 成長ホルモンとインスリン様成長因子―１の組み合わせが成長を増進する - Google Patents

成長ホルモンとインスリン様成長因子―１の組み合わせが成長を増進する

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、天然のホルモン類を組み合わせて用いるこ
とにより患者、具体的には遅延した成長速度または体重
損失を示す患者、の成長を増進する方法に関する。さら
に、この組み合わせにより、いずれかのホルモンを単独
で投与することによって誘発されるグルコース恒常性の
平衡失調の程度が減少する。
関連技術の説明 インスリン様成長因子−Ｉ（IGF−Ｉ）はヒトの体液
（例えば血液やヒトの脳脊髄液など）中に天然に存在す
るポリペプチドである。ほとんどの組織（特に肝臓）が
特定のIGF結合性タンパク質と共にIGF−Ｉを生産する。
これらの分子は成長ホルモン（GH）の制御下にある。GH
と同様に、IGF−Ｉは強力な同化促進性タンパク質であ
る。Tannerら,Acta Endocrinol.,84:681−696（1977）;
Uthneら,J.Clin.Endocrinol.Metab.,39:548−554（197
4））を参照のこと。IGF−Ｉはヒト血清から単離されて
おり、組換え法によっても生産されている。例えばEP12
3228及び128733を参照のこと。
IGF−Ｉの様々な生物学的活性が同定されている。IGF
−Ｉの静脈内ボーラス注射がヒトの血糖レベルを低下さ
せることがわかっている。Gulerら,N.Engl.J.Med.,317:
137−140（1987）を参照のこと。さらにIGF−Ｉは、低I
FG−Ｉレベルを特徴とするいくつかの代謝状態、例えば
下垂体切除ラット［Gulerら,Endocrinology,118:Supp12
9要約,Skottnerら,J.Endocr.,112:123−132（1987）;Gu
lerら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:4889−4893（198
8）;Froeschら,Endocrinology,Intl.Congress Series 6
55（Labrie及びProulx編，アムステルダム,Excerpta Me
dica,1984）,475−479頁］、糖尿病ラット［Scheiwille
rら,Nature,323:169−171（1986）］及び矮小ラット［S
kottnerら,Endocrinology,124:2519−2526（1989）］な
ど、における成長を増進する。IGF−Ｉを皮下に長期間
注入すると下垂体切除ラットの腎臓重量がかなり増大す
る。Gulerら,Proceedings of 1st Europian Congress o
f Endocrinology（第１回ヨーロッパ内分泌学会議紀
要）,103:要約12−390（コペンハーゲン,1987）。スネ
ル（Snell）矮小マウス及び矮小ラットの腎臓も同様の
挙動を示す。van Buul−Offersら,Pediatr.Res.,20:825
−827（1986）;Skottnerら,Endocrinology（上記）。IG
F−Ｉのもう１つの用法は、ヒト患者における糸球体濾
過及び腎臓血漿流を改善するためのIGF−Ｉ投与であ
る。1989年８月９日に公開されたEP327503;Gulerら,Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA,86:2868−2872（1989）。
ヒト成長ホルモン（hGH）は191アミノ酸（分子量2150
0）からなる単一鎖ポリペプチドである。位置53と165及
び位置182と189にジスルフィド結合連結が位置する。Ni
all,Nature,New Biology,230:90（1971）。ヒトGHは強
力な同化促進性物質であり、これはとりわけ窒素、リ
ン、カリウム及びカルシウムの保持に起因する。下垂体
切除ラットをGHで処置することにより、無傷の動物の成
長速度の少なくとも一部を回復することができる。Moor
eら,Endocrinology,122:2920−2926（1988）。身長の増
大をもたらす骨成長板軟骨の線的成長の加速は、下垂体
機能不全（GH欠乏症）の患者に対するGHの最も著しい効
果の一つである。Kaplan,Growth Disorders in Childre
n and Adolescents（小児及び青年の成長障害）（イリ
ノイ州スプリングフィールド:Charles C.Thomas,196
4）。
1957年に、GH作用の機序は、循環系を通って移動して
GHのあらゆる効果を生み出すソマトメジン（後に同定さ
れ、IGF−Ｉと命名された）の肝臓における生産をGHが
誘発することによるのであろうと推測された。Salmon及
びDaughaday,J.Lab.Clin.Med.,49:825−836（1957）。G
H、IGF−Ｉ、軟骨、培養ヒト線維芽細胞、骨格筋及び成
長の間の関係を調べた多くの研究がこのソマトメジン仮
説を支持している。例えばPhillips及びVassilopoulou
−Sellin,N.Engl.J.Med.,302:372−380;438−446（198
0）;Vetterら,J.Clin.Invest.,7:1903−1908（1986）;C
ookら,J.Clin.Invest.,81:206−212（1988）;Isgaard
ら,Endocrinology,123:2605−2610（1988）;Schoenle
ら,Acta Endocrin.,108:167−174（1985）などを参照の
こと。
もう１つの理論は、GHが軟骨細胞に対して循環性IGF
−Ｉに存在しない直接的な効果を有すると主張してい
る。例えばいくつかのインビボ研究は、脛成長板中にhG
Hを直接注射したラット［Isakssonら,Science,216:1237
−1239（1982）;Russell及びSpencer,Endocrinology,11
6;2563−2567（1985））］または肢への動脈的供給［Sc
hlechterら,Am.J.Physiol.,250:E231−235（1986）］に
おける縦方向に長い骨の成長を明らかにしている。さら
に、ウサギの耳及び肋骨の培養軟骨細胞の培養における
増殖がhGHによって刺激されることが発見されており［M
adsenら,Nature,304:545−547（1983）］、このことは
直接的なGH効果または局所的なGH依存的IGF−Ｉ生産に
よって媒介されるGHの間接的効果と合致する。成長の刺
激に関するこのような自己分泌モデルまたはパラ分泌モ
デルは様々な一連の実験的証拠によって支持されてい
る。Schlechterら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,83:7932−7
934（1986）;nilssonら,Calcif.Tissue Int.,40:91−96
（1987）。Nilssonらは、下垂体切除ラットにおいてIGF
−Ｉの片側だけの動脈注入が脛の縦方向の骨成長応答を
もたらさないのに対し、hGHの注入がこのような成長を
誘発することを示した。さらに、インビトロにおけるヒ
ト胎児島細胞の機能的成熟に対するGHの影響はIGF−Ｉ
の添加によって再現され得ず、このことは、これらの特
定の細胞についてGHの作用がソマトメジンによって媒介
されるのではなくGHが直接的に作用することを示唆して
いる。Otonkoskiら,Diabetes,37:1678−1683（1988）。
GHとIGF−Ｉの作用に関する第３の理論は、GHが幹細
胞の分化を促進し、それによってそれらをIGF−Ｉによ
る増殖の刺激に対して応答性にならしめるというもので
ある。Greenら,Differentiation,29:195−198（198
5）。GHの作用によってIGF−Ｉが局所的に生産されると
いうこのモデル（二重エフェクター理論（dual effecto
r theory）と呼ばれている）に関する裏付けはいくつか
の細胞型について得られているが［Zezulak及びGreen,S
cience,233:551−553（1986）］、骨格成長へのその適
用は確立されていない。GHとテストステロンが共に、思
春前期の下垂体切除子羊における骨格成長を循環性IGF
−Ｉ濃度の変化を伴わずに刺激し得たことが発見されて
おり、その結果はGHの成長増進効果が骨成長の部位にお
ける局所的作用によって影響を受けるという可能性を排
除しない。Youngら,J.Endocrin.,121:563−570（198
9）。また、下垂体切除ラットにおいて、GHが循環性IGF
−Ｉ濃度を増大させることなく脛の骨端板幅を刺激する
ことが報告されている。Orlowski及びChernausek,Endoc
rinol.,123:44−49（1988）。
より最近になって、骨端軟骨細胞及び関節軟骨細胞に
対する「直接的な」インビトロGH効果が局所的な自己分
泌的様式またはパラ分泌的様式でIGF−Ｉによって媒介
されるかどうかを決定するために、この効果を再現する
ための研究が企てられた。Trippelら,Pediatr.Res.,25:
76−82（1989）。ヒトGHがウサギの関節軟骨細胞または
骨端軟骨細胞あるいはウシの骨端軟骨細胞を刺激しない
ことがわかり、これに対してIGF−Ｉは骨端軟骨細胞及
び関節軟骨細胞の両方において有糸分裂性細胞機能及び
分化細胞機能の両方を刺激した。著者らは、骨格発育に
おけるIGF−Ｉの役割が複雑であり、それが調節する細
胞機能と調節される細胞集団の両方に関して様々であり
得ること、したがって、GHに対するIGF−Ｉの関係を明
確にするためにはさらなる研究が必要であることをこの
データが示唆していると述べている。
体重増加、骨の長さまたは脛骨端軟骨の幅を測定した
場合に、GHとIGF−Ｉの同時投与に対する成長応答がGH
単独の成長応答と統計学的に異ならないことが報告され
ている。Skottnerら,J.Endcr.（上記）［bGH（10mu/日,
8日間）及びmet−IGF−Ｉ（比活性3400U/mg,120μg/
日，最後の４日間）の静脈内注入］;Isgaardら,Am.J.Ph
ysiol.,250:E367−E372（1986）［５μｇのIGF−Ｉと１
μｇのhGHを５日間毎日局所的に注射した］。また、皮
下に注射または注入するかあるいは静脈内に注入した場
合、IGF−Ｉが（少量のhGHと組み合わせて注入した場合
でさえ）下垂体切除ラット中でhGHと比べて弱い増進剤
であることもわかった。Robinson及びClark,Acta Paedi
atr.Scand.Supp.,347:93−103（1988）。
培養された骨芽細胞様細胞に関しては、hGHによるそ
れらの増殖の直接的な刺激が少なくとも部分的にはIGF
−Ｉ様免疫反応性によって媒介される［Ernst及びFroes
ch,Biochem.Biophy.Res.Commun.,151:142−147（198
8）］；著者らは、外因性IGF−Ｉ濃度が内因的に生産さ
れるIGF−Ｉの濃度を十分に越えた場合に限ってIGF−Ｉ
とhGHが骨芽細胞増殖に対して相加的な効果を有するこ
とを発見した。別のインビトロ研究は、精製されたヒト
IGF−Ｉ及び合成IGF−Ｉが成人の関節軟骨細胞のDNA及
びプロテオグリカンの合成を刺激すること、GHがどちら
の過程に対する影響をも有さないこと、並びにIGF−Ｉ
と組み合わせて添加されたGHがプロテオグリカン、細胞
に結合したプロテオグリカン及び硫酸ケラタンの合成を
IGF−Ｉ単独の場合に観測されるレベル以上に増大させ
ることを示した。Smithら,J.Orthop.Res.,7:198−207
（1989）。hGHとIGF−Ｉの個別の投与が、明らかにパラ
分泌IGF−Ｉによって媒介される骨髄の骨髄様祖先に対
するhGHの効果を伴ってヒトの顆粒球形成を増進するこ
とがわかった。Merchavら,J.Clin.Invest.,81:791−797
（1988）。またMerchavらは、IGF−ＩとhGHの両方の制
限的濃度の組み合わせによって刺激した培養中で骨髄様
コロニーの形成がかなり増進されるのに対し、両ペプチ
ドの最大濃度の組み合わせは相加的な効果を発揮しなか
ったことを注記している。また、GHレセプターに関する
最近の免疫組織化学的データに基づき、GHが胃腸管にお
けるその成長増進性の役割を果たす際に、肝臓のIGF−
Ｉとは独立して、あるいは肝臓のIGF−Ｉと共同して作
用し得るということが示唆されている。Lobieら,Endocr
inol.,126:299−306（1990）。下垂体切除ラットをIGF
−Ｉで予備処置せずにGHで予備処置すると、インビトロ
で軟骨細胞コロニーの形成が増進され、軟骨細胞がIGF
−Ｉに対して感受性になることが示されている。Lindah
lら,Endocrinol.,121:1070−1075（1987）。著者らは、
GHがIGF−Ｉに非依存性の機序でコロニー形成を誘発す
ること、並びにIGF−ＩがGH作用における２次エフェク
ターであることを示唆している。さらに、hGHの１回投
与による下垂体切除動物の処置が、実質細胞中及び非実
質細胞中のIGF−I mRNAを無傷の動物で６認められる程
度にまで回復させた。van Nasteら,J.Endocr.,119:69−
74（1988）。
しかし、IGF−Ｉが阻害的フィードバック制御機構でG
H遺伝子の転写とGHの分泌を下垂体レベルで直接的に抑
制することも報告されている。Nambaら,Endocrinol.,12
4:1794−1799（1989）;Yamashitaら,J.Biol.Chem.,262:
13254−13257（1987）。さらに、hGHによって達成され
る3T3脂肪細胞中のグルコース代謝の最大刺激が種々のI
GF類によってもたらされる刺激の一部分にしか過ぎない
ことも報告されており、このことは細胞外IGF類がこれ
らの脂肪細胞中のグルコース代謝に対するhGHの効果を
模倣するのではないことを示している。Schwartzら,Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA,82:8724−8728（1985）。さら
に、ヒトGHがIGF−Ｉによって刺激されたライジッヒ細
胞のステロイド産生をさらには増進しないこともわかっ
た。Horikawaら,Eur.J.Pharmacol.,166:87−94（198
9）。もう１つの否定的発見は、ヒヨコ成長ホルモンと
ヒトIGF−Ｉの組み合わせが培養骨端成長板軟骨細胞の
細胞増殖及び代謝活性を上述したヒトIGF−Ｉ単独の場
合のようには刺激しないことであった。Rosselotら,The
Endocrine Society 72nd annual Meeting（内分泌学会
第72回年会），要約202,ジョージア州アトランタにおい
て1990年１月20〜23日に行われた会合に先立って発行さ
れたプログラム及び要旨集の75頁。また、hGHとhIGF−
Ｉは共に突然変異型矮小ラットの成長を増進することが
できるが、両者のその作用様式は定量的にも定性的も異
なることが報告されている。Skottnerら,Endocrinology
（上記）。さらに、培養したウシ関節軟骨細胞を薬学的
投与量のhGHまたはbGHに予めさらした後でこの細胞にお
けるIGF−Ｉレセプターの欠失が認められた。Watanabe
ら,J.Endcr.,107:275−283（1985）。大量のGHの必要性
は、これらの細胞上のGH結合部位の極端に低い親和性の
結果であるとされている。著者らは、生きている生物は
その身体の不必要な過剰成長を避けるための防御機構を
持っており、それがIGF−Ｉレセプターの下方調節をも
たらすのであろうと推測している。
1985年８月15日に発行された米国特許第4857505号
は、半減期を増大させるため、動物の体重増加を増大さ
せるため、及びミルク生産量を増大させるために活性化
多糖に共有結合させた成長ホルモン、成長因子、IGF−
Ｉまたはそれらの断片の付加物を開示している。
hGH治療の知られている副作用には、高インスリン血
症及び高血糖症の他にも、ナトリウムの保持及び細胞外
体積の拡張［Ikkosら,Acta Endocrinol.（コペンハーゲ
ン）,32:341−361（1959）;Biglieriら,J.Clin.Endocri
nol.Metab.,21:361−370（1961）］が含まれる。IGF−
Ｉの主な明白な副作用は高血糖症である。Gulerら,Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA,1989,（上記）。
本発明の目的は、患者の成長に対してIGF−Ｉ及びGH
のいずれか一方のみよりも大きい効果を有するIGF−Ｉ
とGHの組み合わせを提供することである。
本発明のもう１つの目的は、GHに対するIGF−Ｉの応
答を生み出す能力の減少によるGHの同化促進性効果の減
少を経験しているか、あるいはGH単独で治療した場合に
糖尿病誘発性効果または他の副作用を経験しているか、
あるいはIGF−Ｉ単独で治療した場合に高血糖症を経験
している患者（小児であるか成人であるかにかからわな
い）の治療法を提供することである。
これら並びにその他の目的は当業者に明らかになるで
あろう。
発明の要約 したがって本発明は、哺乳動物の成長を増進する方法
であって、哺乳動物にIGF及びGHの有効量を、組み合わ
せて用いる時に使用されるIGF−ＩまたはGHのそれぞれ
の量と同じ量のIGF−ＩまたはGHのいずれか一方のみを
用いて達成される成長の増進以上にその哺乳動物の成長
を増進するように投与することからなる方法を提供す
る。
もう１つの側面として、本発明は、細胞を含有しない
成長増進性組成物であって、組み合わせて用いる時に使
用されるIGF−ＩまたはGHのそれぞれの量と同じ量のIGF
−ＩまたはGHのいずれか一方のみを用いて達成される成
長の増進以上にその哺乳動物の成長を増進するのに有効
な量のIGF−Ｉ及びGHを医薬的に許容される担体中に含
有する組成物を提供する。
さらにもう１つの側面として、本発明は、界面活性剤
を含有する約pH6の医薬的に許容される担体中のIGF−Ｉ
及びGHからなる成長増進性組成物を提供する。
文献は、骨格の発育におけるIGF−Ｉの役割がGHとの
関連で複雑であること、並びにGH作用に関する様々な理
論を支持する証拠が相反し、決定的でないことを示して
いる。もしGHが循環性IGF−Ｉの生産を介して作用する
のであれば（ソマトメジン仮説）、GHの最大投与量がIG
F−Ｉを全身的に投与することによって強化されること
は期待されないであろう。もしGHが局部的に作用してIG
F−Ｉを生産するのであれば、この第２の理論によって
推定されるIGF−Ｉの高い局部濃度がIGF−Ｉを全身的に
投与することによって再現され得るとは思われない。も
しGHのなんらかの作用がIGF−Ｉの生成を必要としない
のであれば、GHを加えることによってIGF−Ｉの効果が
増進されるかも知れない。しかし、これら３つの未解決
の理論のうちいずれが正しいかという問題を取り巻く混
乱を考慮すれば、哺乳動物にGHとIGF−Ｉを組み合わせ
て投与することが身体及び骨の成長に与える結果を予測
するための明確な根拠はなかったといえる。
意外なことに、IGF−ＩとGHによる複合（組み合わ
せ）治療後に、IGF−Ｉ及びGHそれぞれの同じ投与量を
単独で使用した場合より有意に大きい１日あたりの体重
増加、縦方向の骨の成長の増大、及び脛の骨端幅の増大
が達成された。さらに、IGF−ＩとGHの相加的効果はす
べての組織に認められたわけではなく、全身の成長、骨
及び軟骨に対する選択性を示した。さらに、IGF−ＩはG
Hの成長増進効果をGHの最大有効投与量においてさえ増
大させ、低投与量のGHをさらに強化して最大の成長応答
を生み出すことができる。したがって、GH単独の最大投
与量で治療した後にその最大成長速度に達し、次いで年
平均成長速度の低下を経験した未成熟の患者の成長を増
大するために、IGF−Ｉを低投与量のGHと組み合わせて
使用することができる。これは数カ月の治療後のすべて
の成長不全患者に広く認められる効果である。また、成
長の遅延を伴う発育の遅れを呈し、治療的介入の可能性
が数年間しかない患者における成長応答を最大化するた
めに、この組み合わせを使用することもできよう。さら
に、最大投与量のGHに伴う糖尿病誘発性の兆候や最大投
与量のIGF−Ｉに伴う高血糖症などの副作用を示す患者
を治療するために、この組み合わせを使用することもで
きる。
図面の簡単な説明 図1A及び図1Bは、１カ月の間隔をおいて２回反復した
研究のうちのそれぞれ研究１及び研究２に関するデータ
であって、処置した下垂体切除成体雄ラットの各群につ
いての７日間にわたる累積体重増加量のグラフである
（平均値±SD）。
図２は、下垂体切除ラットの７日間にわたるhGH処置
および／またはIGF−Ｉ処置後の骨端骨成長板の幅の増
大の棒グラフである（平均値±SD）。
図3A及び図3Bは、hGHを単独で、あるいはIGF−Ｉまた
はdes（１−３）−IGF−Ｉを単独でもしくはhGHと組み
合わせて用いることにより処置した下垂体切除ラットの
各群に関する、それぞれ縦方向の骨の成長及び骨端板幅
（図２とは別の研究）のグラフである（平均値±SD）。
図４は、ミニポンプを用いてIGF−Ｉ（2.4mg/kg/日）
で処置し、hGHを毎日注射することによって処置した下
垂体切除ラットの１週間の重量増加量をhGH濃度（log
（投与量））の関数として表すグラフである（平均値±
SD）。
図５、ミニポンプを用いてIGF−Ｉ（1.2mg/kg/日）で
処置し、hGHを毎日注射することによって処置した矮小
ラットの１週間の重量増加量をhGH濃度（log（投与
量））の関数として表すグラフである（平均値±SD）。
図６は、７日間にわたって３種類の投与量のIGF−Ｉ
またはdes（１−３）−IGF−Ｉをミニポンプで皮下に注
入した下垂体切除ラットの重量増加量のグラフである
（平均値±SD）。
図７は、７日間にわたって３種類の投与量のhGHを毎
日皮下に注射した下垂体切除ラットの重量増加量のグラ
フである（平均値±SD）。
図８は、過去にhGHによる治療を受けなかった（過去
治療なし）あるいは受けた（過去治療あり）様々な成長
阻害病因の患者の成長速度（cm/年）のグラフである。
Ｎは、表示のhGH投与量レベル（単位はmg/kg）における
患者数を表す。図8AはhGH治療の第１年に関するデータ
であり、図8BはhGH治療の第２年に関するデータであ
る。
図９は、表示の投与量のhGHによる治療を受けた１〜
２歳、３〜５歳、６〜８歳、９〜11歳、12〜14歳、15〜
17歳及び17歳以上の範囲の患者の年平均（12カ月）の成
長速度（cm/年）のグラフである。Ｎは各年令群の患者
数を表す。
好ましい態様の説明 A.定義 本明細書で使用する場合、「哺乳動物（哺乳類）」と
は動物だけでなくヒトをも意味し、この用語は経済的に
重要なウシ、ヒツジ及びブタなどの動物を包含する。本
明細書における好ましい動物はヒトである。用語「非成
体（非成人）」は周生期の年令（低出産体重乳児など）
から思春期の年齢までの哺乳動物を意味し、思春期の哺
乳動物とはまだ完全な成長の潜在能力には達していない
哺乳動物をいう。
本明細書で使用する場合、「IGF−Ｉ」はあらゆる種
由来のインスリン様成長因子を意味し、ウシ、ヒツジ、
ブタ、ウマ及び好ましくはヒトの天然配列型または変種
型及びあらゆる供給源由来のもの（天然のものである
か、合成したものであるか、組換え生産されたものであ
るかにかかわらない）を包含する。動物での使用に関し
て本発明で好ましいものは、例えば豚の治療にはブタIG
F−Ｉ、羊の治療にはヒツジIGF−Ｉ、蓄牛の治療にはウ
シIGF−Ｉというように、治療される特定の種由来のIGF
−Ｉ型である。人間での使用に関して本発明で好ましい
ものはヒトの天然配列型治療IGF−Ｉであり、より好ま
しくは、例えば1987年８月５日に公開されたEP230869;1
984年12月19日に公開されたEP128733;または1988年10月
26日に公開されたEP288451に記述された方法などによっ
て調製されるＮ−末端メチオニンを伴わないものであ
る。この天然配列型IGF−Ｉは組換え生産されたもので
あることがより好ましく、これは臨床調査用としてジェ
ネンテク・インコーポレイテッド（カリフォルニア州サ
ウスサンフランシスコ）から入手することができる。ま
た、胎盤膜を用いる放射線レセプター検定法によって決
定した場合に約14000単位/mg以上の比活性を有するIGF
−Ｉも使用に適しており、これには例えばカビゲンAB
（KabiGen AB,スウェーデン国ストックホルム）から入
手できるものなどがある。
最も好ましいIGF−Ｉ変種は1987年２月26日に公開さ
れたPCT WO87/01038及び1989年６月29日に公開されたPC
T WO89/05822に記載されているもの、即ち、少なくとも
成熟分子のＮ−末端から３番目の位置にグルタミン酸残
基がないもの、またはＮ−末端部の５アミノ酸までが欠
失しているものである。最も好ましい変種はＮ−末端か
ら最初の３アミノ酸が削除されている（脳IGF、tIGF−
Ｉ、des（１−３）−IGF−Ｉまたはdes−IGF−Ｉなど様
々に命名されている）。
本明細書で使用する場合、「GH」はあらゆる種由来の
成長ホルモンを意味し、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ及び
好ましくはヒトの天然配列型または変種型及びあらゆる
供給源由来のもの（天然のものであるか、合成したもの
であるか、組換え生産されたものであるかにかかわらな
い）を包含する。動物での使用に関して本発明で好まし
いものは、例えば豚の治療にはブタGH、羊の治療にはヒ
ツジGH、蓄牛の治療にはウシGHというように、治療され
る特定の種由来のGH型である。人間での使用に関して本
発明で好ましいものは、Ｎ−末端にメチオニンを伴うか
もしくは伴わないヒト天然配列型成熟GHである。組換え
hGH、即ち、組換えDNA技術を利用して生産されるhGHも
好ましい。例えば1988年７月５日に発行された米国特許
第4755465号及びGoeddelら,Nature,282:544（1979）に
記述されている方法などによって大腸菌で生産されるメ
チオニル・ヒト成長ホルモン（met−hGH）がより好まし
い。met−hGHはPROTROPINRという商標でジェネンテク・
インコーポレイテッドから販売されており、Ｎ−末端メ
チオニン残基が存在すること以外は天然のポリペプチド
と同一である。追加されたこのアミノ酸は細菌のタンパ
ク質合成過程の結果である。
人間での使用に好ましいもう１つのhGHは、このメチ
オニン残基がなく天然のホルモンと同一のアミノ酸配列
を有する組換えhGH（rhGH）であり、これは臨床用及び
研究用としてジェネンテク・インコーポレイテッドから
NutropinRという商標の下に入手することができ、また
イーライ・リリー社から市販されている。Grayら,Biote
chnology,2:161（1984）を参照のこと。met−hGH及びrh
GHは共に等価な効力と薬力学値を有する。Mooreら（上
記）。
本明細書で使用する場合、用語「成長」は、正常成長
曲線によって表されるような、個体が乳児期、小児期及
び青年期に経験する身長の成長の変遷の型を意味する。
したがって本明細書における成長は、軟骨細胞によって
駆動される線的生産性骨板（linear−producing bone p
late）の成長を意味し、その骨の異なる部分から誘導さ
れる骨芽細胞の成長とは区別される。正常な成長様式の
回復は患者がより満足できる成長曲線に近付くことを可
能にするであろう。GHに対して比較的耐性であるが同化
促進効果を誘発するための治療を必要とする患者の例に
は、ターナー症候群を伴う患者、GH治療に応答して不十
分に成長するGH欠乏小児、成長板が閉じる約２〜３年前
の正常成長曲線に減速または遅延を経験し、それゆえに
GHを単独で投与してももはやその小児の成長が増大しな
いであろう小児（低身長正常児（short normal childre
n）と呼ばれている）、あるいはGHに対するIGF−Ｉの応
答が化学的に（即ち、糖コルチコイド治療によって）遮
断されているか、あるいは自然の状態によって（例えば
GHに対するIGF−Ｉの応答が自然に減少する成人患者に
おけるように）遮断されている患者が含まれる。
B.本発明を実行する方法 IGF−ＩとGHを、非経口投与、鼻孔内投与または経口
投与を含む適当な技術で哺乳動物に直接投与する。これ
らを同じ経路で投与する必要はなく、局部的または全身
的に投与することができる。特定の投与経路は例えば患
者の医学的経緯（hGHまたはIGF−Ｉを単独で使用した時
に知覚されるかあるいは予期される副作用または同化促
進効果の減少を含む）や修正すべき成長欠陥などに依存
するであろう。非経口投与の例には皮下投与、筋肉内投
与、静脈内投与、動脈内投与及び腹腔内投与が含まれ
る。連続的注入（例えば浸透ポンプなどのミニポンプ）
による投与か、あるいは例えば静脈内法または皮下法を
用いる注射による投与が最も好ましい。IGF−Ｉ及びGH
の両方について皮下投与が好ましい。投与を一回のボー
ラスとして行うか、あるいは徐放性デポー製剤によって
行うこともできる。最も好ましくは、IGF−Ｉを注入に
よって連続的に（最も好ましくは皮下に）投与し、GHを
注射によって毎日皮下に投与する。
さらに、IGF−Ｉをその結合性タンパク質（例えば989
年10月５日に公開されたWO89/09268並びにMartin及びBa
xter,J.Biol.Chem.,261:8754−8760（1986）に記述され
ているBP53など）と共に投与することも適当である。こ
のタンパク質は、内因性IGFのほとんどを保持するヒト
血漿中に認められる125〜150Kdの糖タンパク質の非還元
SDS−PAGEゲルで約53Kdを示す酸安定性成分であり、GH
によっても調節されている。IGF−Ｉを投与のためにレ
セプターまたは抗体または抗体断片に結合させることも
適当である。同様に、GHを抗体、抗体断片、またはその
結合性タンパク質の１つなどの他の物質に結合させて送
達することもできる。
本療法で使用すべきIGF−ＩとGHの組成物は製剤化さ
れ、個々の患者の臨床的状態（特にhGHまたはIGF−Ｉ単
独での治療の副作用または連続的なGH治療後の成長の遅
延）、IGF−Ｉ及びGHの組成物の送達部位、投与法、投
与日程、並びに医師の知るその他の因子を考慮のうえ、
良い医療に合致する方法で投与されるであろう。したが
ってここでの目的にとっての各成分の「有効量」は上述
のような考慮によって決定され、その量は、本治療を受
ける患者の成長を、同じ量のIGF−ＩまたはGHを個別に
使用した場合に得られる成長の増進以上に増進する量で
なければならない。
一般的な提案として、非経口投与１回あたりのIGF−
Ｉ及びGHの総医薬的有効量は患者の体重に基づき約１μ
g/kg/日〜100mg/kg/日の範囲であろうが、上述のように
この量は大いに治療上の判断の対象となるであろう。こ
の投与量は少なくとも0.1mg/kg/日であることがより好
ましく、最も好ましくは各ホルモンにつき少なくとも1m
g/kg/日である。連続的に投与する場合、典型的には、I
GF−ＩとGHをそれぞれ約１μg/kg/時間〜約50μg/kg/時
間の投与量速度で、１日あたり１〜４回の注射によっ
て、あるいは（例えばミニポンプを用いる）連続的な皮
下注入によって投与する。静脈内バッグ溶液も使用でき
る。適切な投与量を選択する際に重要な因子は、正常域
に近付きつつある身長の成長、体重増加量または脂肪体
重量の増大、あるいは本明細書に定義される成長を測定
するための医師が適当と見なす他の規準によって測定し
たときに得られる結果である。
IGF−ＩとGHを徐放系によって投与することも適当で
ある。徐放性組成物の好適例には、成型物（例えばフィ
ルムやマイクロカプセル）の形態の半透明性ポリマー基
盤が含まれる。徐放性基盤にはポリラクチド（米国特許
第3773919号、EP58481）、Ｌ−グルタミン酸とγ−Ｌ−
グルタミン酸エチルの共重合体（U.Sidmanら,Biopolyme
rs,22,547−556（1983））、ポリ（メタクリル酸２−ヒ
ドロキシエチル）（R.Langerら,J.Biomed.Mater.Res.,1
5:167−177（1981）及びR.Langer,Chem.Tech.,12:98−1
05（1982））、エチレン／酢酸ビニル（R.Langerら，同
上）またはポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシラク酸
（EP133988）が含まれる。徐放性IGF−Ｉ組成物にはリ
ポソームに封入されたIGF−Ｉも含まれる。IGF−Ｉを含
有するリポソームはそれ自体は既知の方法によって調製
される（DE3218121;Epsteinら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.
S.A.,82:3688−3692（1985）;Hwangら,Proc.Natl.Acad.
Sci.U.S.A.,77:4030−4034（1980）;EP52322;EP36676;E
P88046;EP143949;EP142641;日本国特許出願83−118008;
米国特許第4485045号及び第4544545号;EP102324）。通
常、このリポソームは小さい（約200〜800オングストロ
ームの）単層型であって、その脂質含量は約30モル％コ
レステロールより高く、その比率はIGF−Ｉ及びGH療法
にとって最適となるように選択される。
非経口投与の場合、一態様として、一般にIGF−Ｉ及
びGHをそれぞれ望ましい純度で医薬的に許容される担体
と共に、単位注射可能剤形（溶液、懸濁液または乳液）
として混合することにより製剤化する。医薬的に許容さ
れる担体とは即ち、使用する投与量及び濃度で受容者に
とって非毒性であり、その製剤の他の成分と混和し得る
ものである。例えばこの製剤は酸化剤やポリペプチドに
とって有害であることが知られているその他の化合物を
含有しないことが好ましい。
一般に、IGF−ＩとGHのそれぞれを均一かつ完全に液
体担体または細かく粉砕した固体担体またはその両方と
接触させることによりこの製剤を調製する。次いで、必
要であればその製品を目的の製剤に成型する。担体は非
経口用担体であることが好ましく、受容者の血液と等張
性の溶液であることがより好ましい。そのような担体賦
形剤の例には水、食塩水、リンゲル溶液及びデキストロ
ース溶液が含まれる。リポソームと共に不揮発性油及び
オレイン酸エチルなどの非水性賦形剤もここでは有用で
ある。
担体が等張性や化学的安定性を高める物質などの少量
の添加物を含有することが適当である。このような物質
は使用する投与量及び濃度で受容者にとって非毒性であ
る。このような物質にはリン酸塩、クエン酸塩、コハク
酸塩、酢酸及び他の有機酸あるいはそれらの塩などの緩
衝剤；アスコルビン酸などの抗酸化剤；低分子量（約10
残基未満）のポリペプチド（例えばポリアルギニンまた
はトリペプチド）；血清アルブミン、ゼラチンまたは免
疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドン
などの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、アス
パラギン酸またはアルギニンなどのアミノ酸；セルロー
スまたはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデ
キストリンなどの単糖類、二糖類及びその他の炭水化
物;EDTAなどのキレート剤；マンニトールやソルビトー
ルなどの糖アルコール；ナトリウムなどの対イオン；お
よび／またはポリソルベート、ポロキサマーまたはPEG
などの非イオン性界面活性剤が含まれる。
典型的にはIGF−Ｉ及びGHがこのような賦形剤中に約
0.1mg/ml〜100mg/ml（好ましくは１〜10mg/ml）の濃度
で約4.5〜８のpHでそれぞれ個別に製剤化される。全長I
GF−Ｉは一般的に約６を越えないpHで安定であり、des
（１−３）−IGF−Ｉは約3.2〜５で安定であり、hGHは
より高いpH（例えば7.4〜7.8）で安定である。上記の賦
形剤、担体または安定化剤のいくつかを使用することに
よってIGF−ＩまたはGHの塩の形成がもたらされること
は理解されるであろう。
さらに、IGF−Ｉ及びGH（好ましくは全長IGF−Ｉ）を
適当な担体賦形剤中に共に製剤化して細胞を含有しない
医薬組成物を調製することも適当である。一態様とし
て、製剤化に使用する緩衝剤はその組成物が混合直後に
使用されるか、それとも保存の後に使用されるかに依存
するであろう。混合後直ちに使用する場合、全長IGF−
ＩとGHの混合物をマンニトール、グリシン及びリン酸塩
（pH7.4）中に製剤化することができる。この混合物を
保存すべき場合には、クエン酸などpHが約６の緩衝液中
に、このpHにおけるGHの溶解度を増大させる界面活性剤
（例えば0.1％ポリソルベート20またはポロキサマー188
など）と共に製剤化する。最終的調製物は安定な液体ま
たは凍結乾燥固体であり得る。
治療的投与に使用されるIGF−Ｉ及びGHは滅菌状態で
なければならない。滅菌状態は滅菌濾過膜（例えば0.2
ミクロン膜）を通して濾過することにより容易に達成さ
れる。治療用のIGF−Ｉ及びGHの組成物は一般に滅菌注
入口の付いた容器（例えば静脈内容液バッグ）または皮
下用注射針で突き刺すことのできる栓が付いたバイアル
中に入れられる。
IGF−ＩとGHは通常、単位投与量容器または複数投与
量容器（例えば密封したアンプルまたはバイアル）中に
水性溶液として、あるいは再構成用の凍結乾燥製剤とし
て保存されるであろう。凍結乾燥製剤の例として、10ml
バイアルに5mlの滅菌濾過した１％（w/v）水性GH溶液を
充填し、得られた混合物を凍結乾燥する。凍結乾燥した
GHを細菌発育阻止性注射用水（Water−for−Injectio
n）を用いて再構成することによって注入溶液を調製す
る。
以下の実施例を参照することにより本発明がより完全
に理解されるであろう。しかし、以下の実施例が本発明
の範囲を制限するとみなすべきではない。引用する文献
及び特許はすべて明らかに本明細書の一部を構成する。
実施例Ｉ I.手法 下垂体を切除した成体雄ラット（体重85〜105g）（タ
ッコニック（Taconic），ニューヨーク）を外科手術の
後７日間飼育し、次いで7g未満の体重増加及び全体とし
て体重損失なしという参加規準を満すべく、２〜３日毎
に10日間体重を計測した。プリナ（Purina）ラット飼料
を無制限に与えてこれらのラットを維持した。動物の各
区画を対照（賦形剤）、IGF−Ｉ補足群、des（１−３）
−IGF−Ｉ補足群、GH補足群、IGF−I/GH補足群及びdes
（１−３）−IGF−I/GH補足群に分けた。
賦形剤（10mMクエン酸緩衝液及び126mM塩化ナトリウ
ム,pH6.0）または組換えヒトIGF−Ｉ（1987年８月５日
に公開されたEP230869に一般的に記述された方法でＺ−
Ｚ融合ポリペプチドとして大腸菌中で生産したもの、ま
たはカビゲンAB（スウェーデン，ストックホルム）から
市販されているもの（胎盤膜を用いる放射線レセプター
検定法で比活性＞14000U/mg）、またはジェネンテク・
インコーポレイテッド（サウスサンフランシスコ）から
臨床調査用に入手できるもの）のいずれかを連続的に送
達するために、アルゼット（Alzet）浸透ポンプ（アル
ザ（Alza），カリフォルニア州ポロ・アルト（Polo Alt
o））を移植した。10mMクエン酸緩衝液及び126mM塩化ナ
トリウム（pH6.0）にIGF−Ｉを5mg/mlの濃度で溶解し、
１日あたり120μg/ラット（ラットがそれぞれ体重100g
であると仮定すると1.2mg/kg/日に相当する）の速度で
ラットに送達した。この速度はこのモデルに着実な体重
増加を与える最大下の投与量である。
あるいは、組換えヒトdes（１−３）−IGF−Ｉ（1987
年２月26日に公開されたPCT WO87/01038に一般的に記述
されているようにして大腸菌中で生産され、胎盤膜を用
いる放射線レセプターを検定法で＞約14000U/mgの比活
性を有すると期待されるもの、またはカビゲンAB（スウ
ェーデン，ストックホルム）から脳IGFとして入手可能
な＞14000U/mg（胎盤膜を用いる放射線レセプター検定
法による）のもの）を連続的に送達するために、上記ポ
ンプを移植した。次いで、20mM酢酸（pH3.2）中に2mg/m
lの濃度でこれを製剤化し、0.055、0.166または0.5mg/k
g/日の速度で送達した。
GH補足群には、賦形剤としての16mg/mlマンニトール
及び5mMリン酸塩（pH7.8）中に2mg/mlの濃度で溶解した
組換えメチオニル・ヒト成長ホルモン（ProtropinR商
標，ジェネンテク・インコーポレイテッド，カリフォル
ニア州，サウスサンフランシスコ）を送達した。このhG
Hを、やはり体重増加応答に関する最大下投与量（15、6
0及び240μg/kg/日）で毎日皮下注射した。Mooreら（上
記）。別法として、18mg/mlマンニトール、0.68mg/mlグ
リシン及び5mMリン酸塩（pH7.4）中に2mg/mlの濃度で製
剤化した組換え（メチオニン欠如）ヒト成長ホルモン
（NutoropinR商標，ジェネンテク・インコーポレイテッ
ド）を使用することができる。
ポンプ移植時に、縦方向の骨の成長の生体内マーカー
として、動物にオキシテトラサイクリンを一回の腹腔内
注射で投与した。
上記の下垂体切除動物の成長速度を毎日の体重、犠牲
時の器官重量、及び引き続く成長板の評価のために固定
した脛骨を追跡することにより決定した。骨を脱石灰
し、縦方向に二分し、切片化及びトルイジンブルーによ
る染色のためにパラフィン中に包理した。原始細胞層と
活性な軟骨細胞から新しい骨堆積への移行部との間の距
離を較正した接眼レンズマイクロメーターを利用して顕
微鏡で測定した。さらに、累積的な縦方向の骨の成長を
評価するために、脱石灰しなかった切片を近位の脛から
調製し、成長板と石灰化した骨中に付いたテトラサイク
リン線との間の距離を決定した。
すべての浸透ポンプから残存溶液を取り出し、免疫検
定法によって賦形剤、IGF−Ｉまたはdes（１−３）−IG
F−Ｉのいずれかを含有することを確かめた。さらに、
それぞれのラットのポンプ中に残存するホルモンの量
は、製造者が指定した送達速度で７日間にわたって連続
的に送達した時に予期される量であった。
独立した反復研究のそれぞれを研究１及び研究２と命
名し、１カ月の間隔をおいて行った。分散の分析とそれ
に続くダンカン多重範囲検定（Duncan's Multiple Rang
e Test）による比較によって統計学的比較を行った。0.
05未満のｐ値を有意と見なした。すべてのデータを各群
６〜８匹の平均値±SDとして表す。２つの他の独立した
研究はこれらのデータを確認した。
II.結果 図1A及び図1Bは、それぞれ研究１および研究２に関し
て、賦形剤、60μg/kg/日のhGH、1.2mg/kg/日のIGF−
Ｉ、またはhGH/IGF−Ｉの組み合わせのいずれかで７日
間にわたって処置した下垂体切除ラットについての累積
的な毎日の体重増加量を表す。１群につき７〜９匹の平
均値±SDをグラフに示す。ｐ＜0.05であれば統計学的に
有意であると想定した。賦形剤対照群はその１週間の間
に有意な量の重量増加または重量減少を示さず、したが
って下垂体切除の完全性及び両研究における動物の健康
が確認された。hGHによって投与量依存的な様式で平均
体重が増大し、すべてのhGH投与量に対する応答が第３
日〜第７日には互いに有意に異なった（図７参照のこ
と）。同様に、IGF−Ｉも有意な体重増加をもたらし
た。この体重増加は第２日に初めて認識され、第７日ま
でに賦形剤とは非常に異なった（2.9±3.5g対16.6±2.5
g,t＝16.86,p＜0.001）。
hGH＋IGF−Ｉの組み合わせは、いずれかのホルモン単
独の場合より大きい体重増加であって、少なくとも相対
的であると思われる体重増加を与えた。第７日までに、
賦形剤対照、IGF−Ｉ処置、hGH処置及び組み合わせ処置
についての体重増加量がそれぞれ次のようになった。研
究1:2.91±3.51g、16.6±2.5g、12.9±1.2g及び22.2±
2.7g。研究2:−0.04±2.41g、10.8±3g、9.04±0.92g及
び19.3±1.6g。組み合わせ群の体重増加量は他の３群の
平均と統計学的に異なった。例えば研究１において、組
み合わせ群の第７日における平均重量増加量（22.2±2.
7g）はGH単独の場合（12.9±1.2g,t＝10.80,p＜0.001）
またはIGF−Ｉ単独の場合（16.6±2.5g,t＝6.710,p＜0.
001）より大きい。同じ実験において（この図１にはデ
ータを示していない）、des（１−３）−IGF−Ｉも重量
増加量を（19.9±2.6gまで）増大させ、これはGHの添加
によって24.7±1.3g（ｔ＝5.75,p＜0.001）まで増大し
た。
対照的に、天然のウシGH（bGH）を下垂体切除ラット
の静脈内に４日間送達し、次いでbGH＋メチオニン−IGF
−Ｉをさらに４日間送達した場合、bGH単独で測定され
た重量増加より大きい重量増加がなかったことが以前に
報告された。Skottner,J.Endocrin.（上記）。これら２
つの研究の異なる送達経路及び投与量管理のほかに、こ
の以前の報告ではメチオニル−IGF−Ｉ自体が増進的な
重量増加をもたらさなかった。反対に、本実験はIGF−
Ｉ及びdes（１−３）−IGF−Ｉが下垂体切除ラットの体
重増加を増進すること並びにGHを同時送達した場合に相
加的な効果があることを繰り返し示している。
下垂体切除ラットの重量増加量検定では、GHに対する
重量増加応答と骨の成長応答との間に優れた相関関係が
ある。したがって、以下の例のように、重量増加の増進
は骨成長の増進を伴うと思われる。
図２は、下垂体切除ラットにおける７日間のhGH処置
および／またはIGF−Ｉ処置後の骨端骨成長板の幅の増
大量の棒グラフを表す。１群につき７〜９匹の平均値±
SDを研究１について示す。ｐ＜0.05ならば統計学的に有
意であると想定した。
図3Bに示す研究２では、60μg/kg/日のGHで処置した
群（315±35μｍ）または120μg/ラットのIGF−Ｉで処
置した群（284±20μｍ）が賦形剤群（235±36μｍ）と
は有意に異なった（それぞれｔ＝6.859,p＜0.001;t＝4.
00,p＜0.01）;GH＋IGF−Ｉ群（351±29μｍ）について
の板幅はGH単独の場合（ｔ＝3.069,p＜0.05）及びIGF−
Ｉ単独の場合（ｔ＝5.535,p＜0.001）の両方と異なっ
た。つまり、両研究において、GH単独及びIGF−Ｉ単独
は対照群と比較して脛骨端の幅の有意な増大を誘発した
が、両ホルモンによる同時処置は高投与量のGHレベルの
場合を除いてGHまたはIGF−Ｉのいずれか一方のみで処
置した場合より大きい幅をもたらした。さらに（図3
B）、des（１−３）−IGF−Ｉも賦形剤（ｔ＝5.545,p＜
0.001）と比較して成長板幅を300±17μｍまで刺激し、
GHの同時投与によってやはり板幅が364±31μｍまでさ
らに増大し、この幅はdes（１−３）−IGF−Ｉ単独の場
合（ｔ＝5.507,p＜0.001）及びGH単独の場合（ｔ＝4.19
3,p＜0.01）より大きかった。これらのホルモン処置に
対する応答としての骨端軟骨幅の増大はそのパターンが
体重変化（図１）に類似していた。
体重増加の場合と同様に、他の研究者らも脛骨成長に
対するこのような組み合わせ処置の効果を過去に試験し
ている。Skottnerら,J.Endocrin（上記）によってラッ
トの静脈内に送達されたGH及びIGF−Ｉは、脛骨成長ま
たは骨端軟骨幅に対して、それぞれのホルモン単独で処
置した時にもたらされる応答よりも有意に大きい応答を
誘発しなかった。IGF−Ｉは骨端軟骨幅の増大とその骨
の伸長を誘発したが、上述のように体重に対する効果を
有さなかった。別の実験では、これらのホルモンのいず
れかの脛骨端への直接投与によって、縦方向の骨の成長
が刺激された。Isgaardら（上記）。しかし、IGF−Ｉと
GHの組み合わせはGH単独で達成された成長以上の成長を
与えなかった。
図３は、骨成長の２つの測定結果、即ち、IGF−Ｉま
たはdes（１−３）−IGF−Ｉ単独で７日間処置するか、
あるいはhGHと組み合わせて７日間処置した下垂体切除
ラットで得られた縦方向の骨の成長（図3A）及び骨端板
幅（図3B、図２に示す研究１とは反対に研究２、ここで
は骨端幅のみを示す）を表す。その結果は、全長IGF−
Ｉとdes（１−３）−IGF−Ｉの両方について、それらの
hGHとの組み合わせがそれぞれのホルモンを単独で使用
した場合の効果より大きくかつ相加的な骨の成長または
軟骨の拡張をもたらしたことを示している。
測定した５つの器官の重量の関連する変化は次の通り
である（表１）。GHは心臓、胸腺及び脾臓に矛盾する増
大をもたらしたが、IGF−Ｉ及びIGF−ＩとGHの組み合わ
せは賦形剤群と比較して明らかにすべての器官重量を増
大させた。腎臓、脾臓及び胸腺に対するIGF−Ｉの優先
的効果が他者によって示されている。Gulerら,Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA,85:4889−4893（1988）。胸腺を除くす
べての器官について、組み合わせ処置の有意に大きい効
果が研究２でのみ測定された。体重増加量について補正
したところ、腎臓、脾臓及び胸腺に関する器官対体重の
比率がIGF−Ｉによって増大した。ホルモンの組み合わ
せはこれら３つの応答性組織におけるこの効果を増幅し
なかった。対照的に、GH処置は器官対体重比を変化させ
なかった。
これらのデータは、ホルモン組み合わせ応答の少なく
とも一部が特定の器官における重量の増大の結果である
とすることができることを示している。さらにこれらの
データは、IGF−ＩとGHの相加的効果がすべての組織に
ついて、例えば胸腺の絶対重量について（表１）、ある
いはすべての器官／体重比について認められるわけでは
ないことを示している。GHとIGF−Ｉの組み合わせに対
する異なる組織のこの多用な感受性は予期されなかっ
た。いくつかの組織では、特に全身成長と骨及び軟骨に
対して、IGF−Ｉ及びGHが共に有効であり、かつ、相加
的であった。他の組織、即ち、胸腺では、IGF−ＩとGH
は共に有効であったが、相加的ではなく、選択的な効果
を示している。
実施例II A.組み合わせの研究 以下に記述する２つの実験では、実施例Ｉに記述した
ものと同様の下垂体切除ラット（研究３）または雌矮小
ラット（60〜70日齢,100〜140g,研究４）をケタミン／
キシラジンで麻酔した。次いで、１個（矮小ラットにつ
いて）または２個（下垂体切除ラットについて）の浸透
ミニポンプ（アルザ（Alza）2001,送達速度1/μl/時間
／ポンプ）を皮下に設置した。これらのポンプは賦形剤
（10mMクエン酸緩衝液及び126mM塩化ナトリウム,pH6.
0）またはIGF−Ｉ（5mg/ml）のいずれかを、投与される
およその投与量が両タイプのラットについて240μg/ラ
ット／日（ラットが100gであると仮定すると2.4mg/kg）
になるように含有した。使用したhGH製剤は実施例Ｉに
記述したものである。1984年12月19日に公開されたEP12
8733または1988年10月26日に公開されたEP288451に従っ
て、IGF−Ｉ遺伝子の大腸菌からの直接的分泌によってI
GF−Ｉを製造し、これは胎盤膜を用いる放射線レセプタ
ー検定法で＞約14000U/mgの比活性を有すると期待され
た。あるいは、実施例Ｉに記述したように、IGF−Ｉを
ガビゲンAB（比活性＞14000U/mg）またはジェネンテク
・インコーポレイテッドから入手した。これを実施例Ｉ
に記述したように製剤化した。研究３では、5mMリン酸
塩緩衝液（pH7.8）に0.1％トウィーン20を添加すること
によってhGHの溶解度を増大させた。両試験においてhGH
を毎日１回の0.1ml皮下注射として与えた。
研究３（下垂体切除ラット）での実験群は次の通りで
ある： １）賦形剤ポンプ，賦形剤注射 ２）IGF−Ｉポンプ（2.4mg/kg），賦形剤注射 ３）賦形剤ポンプ,hGH注射（50.0mg/kg） ４）賦形剤ポンプ,hGH注射（10.0mg/kg） ５）賦形剤ポンプ,hGH注射（2mg/kg） ６）賦形剤ポンプ,hGH注射（0.4mg/kg） ７）賦形剤ポンプ,hGH注射（0.08mg/kg） ８）IGF−Ｉポンプ（2.4mg/kg）,hGH注射（50.0mg/kg） ９）IGF−Ｉポンプ（2.4mg/kg）,hGH注射（10.0mg/kg） 10）IGF−Ｉポンプ（2.4mg/kg）,hGH注射（2.0mg/kg） 11）IGF−Ｉポンプ（2.4mg/kg）,hGH注射（0.4mg/kg） 12）IGF−Ｉポンプ（2.4mg/kg）,hGH注射（0.08mg/kg） 研究４（矮小ラット）での実験群は次の通りである： １）賦形剤ポンプ，賦形剤注射 ２）IGF−Ｉポンプ（2.4mg/kg），賦形剤注射 ３）賦形剤ポンプ,hGH注射（2mg/kg） ４）賦形剤ポンプ,hGH注射（0.5mg/kg） ５）賦形剤ポンプ,hGH注射（0.125mg/kg） ６）IGF−Ｉポンプ（2.4mg/kg）,hGH注射（2.0mg/kg） ７）IGF−Ｉポンプ（2.4mg/kg）,hGH注射（0.5mg/kg） ８）IGF−Ｉポンプ（2.4mg/kg）,hGH注射（0.125mg/k
g） 図４は、下垂体切除ラットの７日間の重量増加につい
て研究３で得られた結果を表す。賦形剤は4.46±1.66g
の重量増加を与え、240μg/日のIGF−Ｉは18.23±1.98g
の重量増加を与えた。ここでもミニポンプにIGF−Ｉを
入れることによって、重量増加増進に関する毎日のhGH
注射の効力が大きく増大した。hGHまたはhGH＋IGF−Ｉ
に対する重量増加応答をhGH投与量の対数に対して平行
線生物検定として分析した。２つの服量応答線は直線か
つ平行であることが統計学的に証明されたので、これら
の服量応答線は生物検定の基準を満たした。hGH＋IGF−
Ｉの効力はhGH単独の効力の26.6倍（信頼性95％,14.8〜
51.7）であり、２つの服量応答線の間の相違は極めて有
意であった（1,49自由度（d.f.）,F＝169.4,p＜0.000
1）。
図５は、研究４で得た７日間での重量増加量を示す。
賦形剤は3.95±3.56gの重量増加を与え、240μg/日のIG
F−Ｉは12.15±3.76gの重量増加を与えた。hGHまたはhG
H＋IGF−Ｉの重量増加応答はをhGH投与量の対数に対し
て平行線生物検定として分析した。２つの服量応答線は
直線かつ平行であることが統計学的に立証されたので、
これらの服量応答線は生物検定の規準を満たした。IGF
−ＩとhGHはそれぞれ矮小ラットに本質的な重量増加を
与えた。hGH＋IGF−Ｉの相対的効力はhGH単独の効力の2
8.9倍（信頼限界95％,7.7〜514.6）であり、２つの服量
応答線の間の相違は極めて有意であった（1,30d.f.,F＝
45.75,p＜0.0001）。
B.IGF−Ｉ単独の服量応答曲線 図６は、実施例Ｉに記述した一般的手法に従って賦形
剤（上記のクエン酸緩衝液）もしくは実施例Ｉで使用し
たIGF−Ｉまたはdes（１−３）−IGF−Ｉの３種類の皮
下投与量で７日間ミニポンプを用いて処置した下垂体切
除ラットの重量増加を表す。この図は、ラットにおける
生物活性についてIGF−Ｉ及びdes（１−３）−IGF−Ｉ
の最小投与量を示している。
C.hGH単独の服量応答曲線 図７は、実施例Ｉに記述した一般的手法に従って賦形
剤もしくは実施例Ｉ及び実施例IIのhGHの３種類の投与
量で７日間毎日皮下法で処置した下垂体切除ラットの重
量増加を表す。この図はラットにおける生物活性につい
てGHの最小投与量を示している。第７日において低投与
量のGHが賦形剤より大きい重量増加を示し（2.9±3.5g
対8.6±2.3g,t＝7.03,p＜0.001）、この値は中投与量の
GH（12.9±1.2g,t＝4.91,p＜0.01）より小さかった。
GH欠乏症の２つの動物モデル（研究３及び研究４）で
は、毎日皮下注射として投与したhGHの効力がIGF−Ｉと
の同時投与によって25倍以上増大した。下垂体切除ラッ
トにおけるこの結果は、hGH作用にとって増強作用があ
り低量のIGF−Ｉ生産を導くことが知られているホルモ
ン（甲状腺及び糖コルチコイド）の相対的欠如によって
説明できるかも知れない。しかし、hGHだけが欠如して
おり他のホルモン系（特に甲状腺ホルモン及び副腎ホル
モン）は正常であると思われる矮小ラットにおける結果
は、hGH及びIGF−Ｉの相加的効果が甲状腺ホルモンまた
は副腎ホルモンの状態とは独立して起こることを示して
いる。しかし、IGF−ＩによるhGHの効力の増大及びその
効果の強度（約25倍）が上記２種類のモデルにおいて密
接に一致したことは意外なことである。
研究３で使用したhGHの投与量は下垂体切除ラットで
はめったに使用されたことがなく、文献は最大成長応答
を与えるhGHの投与量に関して不明確である。毎日１回
の皮下注射として１週間与えられた10mg/kg/日及び50mg
/kg/日の投与量は最大成長応答をもたらす。しかし２種
類の方法（hGH及びhGH＋IGF−Ｉ）の服量応答は、２つ
のhGH最大投与量を含むこの625倍に及ぶ投与量範囲の５
種類のhGH投与量の全域でさえ平行であった。したがっ
てIGF−Ｉを同時投与すれば、hGHに対する最大成長応答
を明らかに増大させることができる。下垂体切除ラット
におけるIGF−Ｉに対する最大重量増加応答はhGHに対す
る応答としての重量増加より小さいと思われるので、こ
のことは驚くべきことである。
IGF−Ｉが重量増加に対して相加的な効果を有すると
予測され得るhGHの投与量範囲は明らかに有効GH投与量
の全範囲（下垂体切除ラットの場合0.01〜50mg/kg）で
ある。矮小ラットにおけるhGHの最大有効投与量は知ら
れていないが、やはり50mg/kgがhGHの有効最大投与量で
あると想定し得る。下垂体切除ラットでの過去の研究
は、皮下注入として１週間送達された2.4mg/kgのIGF−
Ｉがほぼ最大値に近いことを示している。というのは、
より高いIGF−Ｉの投与量が致命的な高血糖症を引き起
こすからである。下垂体切除ラットにおけるIGF−Ｉの
最小有効投与量は0.1mg/kg/日付近である。
矮小ラットでは2.4mg/kgのIGF−Ｉを使用し、一方、
下垂体切除ラットでは1.2mg/kgと2.4mg/kgのIGF−Ｉ投
与量を共に使用した（実施例Ｉ及び実施例II）。それで
も、使用したIGF−Ｉの異なる投与量にもかかわらず、I
GF−ＩとGHの相加的効果が観測された。GH単独及びGH＋
IGF−Ｉの全服量応答曲線は平行であり、このことは、h
GHのどのような投与量であっても（それ自体では測定可
能な応答を与えないかもしれないほど極めて低いhGH投
与量でさえ）、IGF−ＩとGHの効果が相加的であろうこ
とを含意している。したがって、どのような１日あたり
の投与量のGH（0.01〜50mg/kg）またはIGF−Ｉ（0.1〜
2.4mg/kg）であっても、この２つの分子が身体の成長に
対して相加的な効果を有するであろうと予期することが
できよう。
実施例III 複合治療のための２つの臨床的計画 GHとIGF−Ｉの付随的投与によって疑いなく利益を得
るであろう適切な臨床的計画の２例を以下に記述する。
1.少なくとも12カ月のGH投与後に成長速度の低下を示す
患者 投薬を受けたことのない（過去治療なし）患者または
過去に治療を受けた患者（GH投与の休止後）が成長速度
の第２年低下を示すことは小児科の内分泌学者によって
よく認識されている。この現象はその低身長またはGH欠
乏症の型の病因（例えば特発性であるか、器質性である
か、眼隔膜（septo−optic）形成異常（Ｓ−O D）であ
るか、ターナーであるか、その他であるか）には依存し
ない。図８を参照のこと。
したがって、成長速度が低下しつつある期間にGH治療
と共にIGF−Ｉ治療を行うことによって年平均速度が増
大してこの第２年の応答の損失が補われるであろう。
2.GH投与が最大限に有効であるための時間がほとんどな
い患者 GH欠乏症であると診断された時の患者の年令が高いほ
ど、その結果である患者の低身長を補正するために利用
できる時間が短くなる。これを図９に示す。図９には７
つの年齢群の患者についての年平均成長速度が示されて
いる。高年齢の患者にとってはその成長板が閉じてさら
なる線的成長が見込めなくなるまでに例えば２〜３年し
か残されていない。これらの患者をIGF−ＩとhGHの組み
合わせで治療することにより彼らの成長速度を最適化す
ることができるであろう。
考察及び要約 本明細書に示した結果はGH治療またはIGF−Ｉ治療を
使用するあらゆる状況下の医学及び農学において有意義
である。この組み合わされたIGF−Ｉ及びGH治療の方法
によって、GH単独による治療と等価な応答をもたらすた
めに与えなければならないGHの投与量を減少（約25倍減
少）させることができる。このことはGH治療の副作用
（即ち、高インスリン血症、高血糖症）を最小限に押え
るべき状況下で特に重要であろう。糖尿病では、GHの投
与量を少なくすることができるこの組み合わされたGH及
びIGF−Ｉ治療によって、投与されるGHのインスリン耐
性効果が最小限になるであろう。（おそらく投与された
GHに対するIGF−Ｉ応答を生み出す能力の減少によっ
て）GHの同化促進効果が減少している患者では、GHとIG
Fによる同時治療がやはりより大きな同化促進性応答を
与えると期待されよう。
組み合わされたGH及びIGF−Ｉ治療の方法が利益をも
たらすであろう患者の広い種類は、GHに対するIGF−Ｉ
の応答が自然に減少した成人患者にある。成人では、GH
の望ましくない効果（インスリン耐性）が投与されたGH
に対する減少したIGF−Ｉ応答の直接的な結果であり得
る。成人では、GHとIGF−Ｉの同時投与によって、GH治
療に対するIGF−Ｉ応答がより活発なより若い動物にお
ける状況が回復すると見込まれるかもしれない。
本研究におけるGHの投与法は毎日の皮下注射による間
欠的なものであった。しかし、使用した最高投与量（50
mg/ml）では、かなりの濃度のhGHが血液中に生理学的有
効濃度で残存しており、hGHの血中濃度を常にGHレセプ
ターに対して刺激を与えるであろうレベルにしていた。
したがって、この最高投与量における組織のhGHに対す
る暴露は本質的に連続的暴露の一種であり、したがっ
て、連続的注入としてのhGH投与に対する成長応答はIGF
−Ｉの同時投与によって増進されると思われる。IGF−
Ｉを同時投与すれば、身体の成長を刺激するかあるいは
同化を促進するであろう様式で送達されるhGHの効力が
増大すると期待されるであろう。また、hGHとIGF−Ｉの
同時投与の改善された効力ゆえに、hGHまたはIGF−Ｉの
注射回数をhGH単独の場合より減らすことができるであ
ろうと思われる。
IGF−Ｉを単独で注射として与える方が身体の成長の
増進に関する有効性が低いことを過去の研究が示してい
たので、IGF−Ｉを連続的注入として送達した。しかしG
H＋IGF−Ｉの組み合わせは、GH治療と組み合わせた場合
にIGF−Ｉの投与を至適でない条件（例えば注射など）
で行うことを可能にするであろう。
結論として、GH及びIGF−Ｉまたはdes（１−３）−IG
F−Ｉの連続的注入による下垂体切除ラットまたは矮小
ラットの同時処置はその体重増加、縦方向の骨の成長及
び脛骨端幅の増大を、一方のホルモンのみに対する応答
と比較して増幅する。この発見は、外因性のIGF−ＩがG
Hによって開始されるいくつかの成長応答を少なくとも
相加的な様式で増大させ得ることを初めて示すものであ
る。したがってIGF−Ｉは、GH治療に対する応答の増大
あるいは有意な応答をもたらすために必要とされるGHの
量の減少に有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/27,38/30 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】細胞を含有しない成長増進性組成物であっ
    て、医薬的に許容される担体中の、等価な投与量のIGF
    −ＩのみまたはGHのみよりも有効に哺乳類の成長を増進
    する量のIGF−Ｉ及びGHからなる組成物。
  2. 【請求項２】凍結乾燥された請求項１の組成物。
  3. 【請求項３】担体が界面活性剤を含有するpH6のクエン
    酸緩衝液またはマンニトールを含有するpH7.4のリン酸
    塩緩衝液である請求項１の組成物。
  4. 【請求項４】界面活性剤を含有するpH約６の医薬的に許
    容される担体中のIGF−Ｉ及びGHからなる成長増進性組
    成物。
  5. 【請求項５】組成物中のIGF−Ｉ及びGHの量が等価な投
    与量のIGF−ＩのみまたはGHのみよりも有効に哺乳類の
    成長を増進する請求項４の組成物。
  6. 【請求項６】担体がpH6のクエン酸緩衝液であり、界面
    活性剤がポリソルベートまたはポロキサマーである請求
    項４の組成物。
  7. 【請求項７】さらにIGF−Ｉに対する結合性タンパク質
    を含有する請求項１の組成物。
  8. 【請求項８】IGF−Ｉ及びGHがヒトIGF−Ｉ及びヒトGHで
    ある請求項１の組成物。
  9. 【請求項９】IGF−ＩがそのＮ−末端にメチオニンを伴
    わない天然配列型成熟IGF−Ｉであり、GHがそのＮ−末
    端にメチオニンを伴うかもしくは伴わない天然配列型成
    熟GHである請求項８の組成物。
  10. 【請求項１０】IGF−Ｉに対する結合性タンパク質がBP
    −53である請求項７の組成物。
  11. 【請求項１１】成長の増進するための、全身投与の為の
    医薬製品であって、同時的、分離的又は連続的使用のた
    めのIGF−ＩおよびGHの混合製剤および医薬的に許容し
    得る担体を含み、GHは注射投与用であり、IGF−ＩとGH
    の量は、等価な投与量のIGF−ＩのみまたはGHのみより
    も哺乳類の成長を増進するに有効である、医薬製品。
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