JPH08502969A - 肥満の予防または治療方法 - Google Patents
肥満の予防または治療方法Info
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Abstract
(57)【要約】
哺乳類の肥満を処置し、哺乳類に肥満が起こるのを予防するための方法が開示されている。本方法は、有効量の成長ホルモンを有効量のIGF−1と組み合わせて投与することからなる。好ましくは、連続注入または頻繁な注射によって、または長期作用型製剤を使用することなどによって、血液中に維持されていて連続的な治療的に有効な量を存在させるために、成長ホルモンを与える。
Description
【発明の詳細な説明】
肥満の予防または治療方法発明の背景 発明の分野
本発明は、肥満した哺乳類において理想的な個体数に基づく体組成を回復し、
または特にヒトにおける肥満を予防する方法に関する。背景および関連技術の説明
肥満は現代社会において非常に罹患率の高い疾患であり、社会的な不名誉だけ
でなく、寿命の減少および逆行性の心理学的疾患、多嚢胞性卵巣疾患のような再
生疾患、感染のような皮膚科学的疾患、拡張蛇行静脈、黒色表皮腫、および湿疹
、運動不耐性、糖尿病、インスリン耐性、高血圧、高コレステロール血症、胆石
症、骨関節炎、形成外科的損傷、血塞栓性疾患、癌、および冠動脈心臓疾患を含
有する数多くの医学的な問題とも関係している。リサネンRissanenら,British Medical Journal
,301:835−837(
1990)。
肥満患者は、成長ホルモン(GH)の基本レベルが低く、成長ホルモン放出ホ
ルモン(GHRH)を含むさまざまな刺激に反応して有意な量のGHを分泌する
ことができない傾向にある。ウィリアムズWilliams,New Engl .J.Med.
,311:1403(1984);コペルマンKopelman
,Clin.Endocrinol.,23:87(1985);コペルマンK
opelman,Clin.Endocrinol.,24:157(1986
);ロシェLoche,Clin.Endocrinol.,27:145(1
987);ギゴGhigoら,Metabolism,41:560−563(
1992)。肥満ラットにおけるGHRHに対するGHの反応性は、性別により
二
型性を示す。コッキCocchiら,Pharmacol.Res.,25:S
uppl.2,336−337(1992)。このようにGHを分泌できないの
は、ソマトスタチン過剰分泌をもたらす視床下部疾患(コペルマン,1986,
前掲)の結果であると考えられてきた。コーディドCordido,J.C1i n.Endocriol.Metab.
,68:290(1989)。GH分泌
におけるこの欠陥は、少なくとも一部は体重の減少に関して可逆的であるので、
肥満が原因というよりもむしろ肥満の結果であるようにみえる。
肥満患者でGHを放出しないということは、インスリン様成長因子(IGF−
1)の血漿レベルが上昇することによって起こるフィードバック阻害のためであ
ると示唆された(ロッシェLocheら,Clin.Endocriol.,2 7
:145−153【1987】)一方で、実際にはIGF−1と体重超過の指
標の間には相関関係はない。コーディドCordidoら,Horm.Res.
,36:187−191(1991)。このように、肥満はIGF−1レベルの
減少とは関係ない。ホッホバーグHochbergら,Metabolism,41
:106−112(1992);ガマGamaら,Clin.Chim.A cta
,188:31−38(1990);ロスカンプRosskampら,E ur.J.Pediatr.
,146:48−50(1987)。さらに、ヒト
の肥満患者におけるhHG刺激の欠陥は、hHGとIGF−1の間の変化した関
係によっては説明されない。ユングマンJungmannら,Med.Klin .
,86:237−240(1991)。循環しているインスリンレベルの減少
もGHを分泌する能力をより高めることはない。チャリューChalewら,I nter.J.Obesity
,16:459−463(1992)。
糖尿病のようなある種の疾患、特に成人発症型またはタイプII糖尿病では、肥
満の罹患率はさらに高くなる。肥満におけるIGFBP−1レベルの低下はイン
スリンレベルの上昇と関係し、次には体脂肪分布およびインスリン耐性と関係す
ることが見いだされた。IGFBP−1の慢性的な低下はGH分泌のフィードバ
ック調節と同様にIGFの生物活性を促進し、このようにして肥満の代謝的およ
び分裂促進性の結果をもたらすのかもしれない。コノバーConoverら,J . Clin.Endocrinol.Metab.
,74:1355−1360(
1992)。
現行の肥満治療は、標準的な食事および運動、非常に低カロリーの食事、行動
治療、食欲抑制剤、熱原性薬物、食物吸収阻害剤を含有する薬物治療、あごにワ
イヤーをかける、ウエストを紐で縛るおよび風船などの機械装置、および外科的
手術を含んでいる。ユングとチョンJung and Chong,Clini cal Endocrinology
,35:11−20(1991);ブレイ
Bray,Am.J.Clin.Nutr.,55:538S−544S(19
92)。タンパク質を控えた変法型の絶食が若者における体重減少に効果的であ
ることが報告されている。リーLeeら,Clin.Pediatr.,31:
234−236(April 1992)。肥満治療としてのカロリー制限は体
タンパク質の蓄積の異化作用をもたらし、窒素バランスがくずれる。それゆえ、
タンパク質付加型の食事が、カロリー制限の間の窒素喪失を減らす手段として一
般的になってきた。そのような食事では窒素源をほとんど控えないので、細い体
型およびタンパク質の蓄積を維持するためのさらに効果的な方法が必要とされる
。さらに、そのような養生法によっても体脂肪が加速度的に喪失するのであれば
、肥満の治療は改良されるだろう。そのような治療に対する様々な取り組みは、
ウィーントローブおよびブレイWeintraub and Bray,Med .Clinics N.Amer.
,73:237(1989);ブレイBra
y,Nutrition Reviews,49:33(1991)によって考
察されたものを含有している。
GHは身体の成長および代謝の調節において重要な役割を果たしている。GH
の代謝に関する効果は、グルコース利用の亢進およびアミノ酸輸送の増加と関係
する初期のインスリン様効果、および脂肪分解の刺激およびグルコース利用の抑
制と関係する抗インスリン様作用に分けられてきた。GHは窒素の維持を促進す
る。ブレイBrayら,J.Clin.Endocrinol.Metab.,33
:293(1971)。
IGF−1生産はGH刺激の影響を優位に受け、IGF−1結合タンパク質の
のうちのいくつかもまたGHの影響を受ける。タナーTannerら,Acta Endocriol.
,84:681−696(1977);ウテネUthn
eら,J.C1in.Endocriol.Metab.,39:548−55
4(1974)を参照されたい。IGF−1の総論としては、バクスターBax
ter,Advance in Clinical Chemistyr,25
:49(1986);クレモンズおよびアンダーウッドClemmons an
d Underwood,Clinics in Endocrin.andM etab.
,15:629(1986)を参照されたい。糖尿病患者を含む哺乳
類において、体重を増加し、同化的および成長促進的効果を得るための注射によ
るIGF−1およびGHの利用法は、1992年6月30日発行の米国特許番号
5,126,324に開示されている。
GHは正常なヒトおよび肥満したヒトと同様に動物においても脂肪分解を促進
することが知られている。ラーべンおよびホーレンバーグRaben andH
ollenberg,J.Clin.Invest.,38:484(1959
);モータレンMautalen and Smith,J.Clin.End ocrinol.Metab.
,25:495(1965);フェーリッヒFe
ligら,J.C1in.Invest.,50:411(1971);ジョー
ゲンソンJorgenson,Endocr.Reviews,12(1991
);マーチンMartinら,Inter.J.Obesity,13:327
−335(1989);プファットおよびアングロPfadt and Ang
ulo,Arch.Dis.Child.,66:1261(1991);ジェ
ーバナンダンJeevanandamら,Surgery,111:495−5
02(1992)。GHは、動物における体重増加および抗脂肪生産活性を増加
するためにフェニルエタン誘導体とともに投与された。1988年10月20日
発行の米国特許番号4,792,546。神経成長因子、上皮増殖因子、および
繊維芽細胞増殖因子のような増殖因子を利用する脂肪分解組成物は、1992年
7月23日公開のWO92/11838に記載されている。肥満を治療するため
にGHを利用する可能性はまた、Childhood Obesity,ウィニ
ッ
クWinick(John Wiley & Sons:ニューヨーク,197
5),編.pp.151−162中のリブリンRivlin,“The Use
of Hormones in the Treatment of Obe
sity,”、およびリブリンRivlin,Intern.J.Dermat ol.
,15:446−449(1976)によって考察されている。
これらの肥満した個体に対するGHの投与が脂肪分解を刺激できることを示す
モデルの例は、GHが過食症および肥満の進行を予防した下垂体を切除した腹側
正中の視床下部欠損ラット(ヨークおよびブレイYork and Bray,Endocrinology
,90:885−894【1972】)、および遺
伝的には、脂肪沈着を減少した肥満ズッカーfa/faラットを含有する。マー
チンおよびジーンレナウドMartin and Jeanrenaud,In t.J.Obesity
,9:99−104(1985)。ウィリアムズおよび
フローマンWilliams and Frohman,Pharmacoth
erapy,6:311−318(1986)およびリブリンRivlin,N ew.Engl.J.Med.
,292:26(1975)もまた参照されたい
。
多くが肥満であるGHを欠いた子供に対してGHを投与したいくつかの研究は
、最も初期でありかつ最も注目すべき変化が脂肪組織の喪失であることを示した
。ノバクNovakら,Mayo.Clin.Proc.,47:241−24
6(1972);コリップCollippら,Metabolism,22:5
89−595(1973);パラParraら,Metabolism,28:
851−857(1979)。さらに、肥満の成人は、GHの注射に反応して、
脂肪分解を示す遊離脂肪酸が上昇した。モータレンおよびスミスMautale
n and Smith,J.Clin.Endocrinol.,25:49
5−498(1965);ブラスBlasse,Diabetologia,4
:20−25(1968);ブレイBray,Metab.,29:119−1
22(1969)。
さらに、高炭水化物食の肥満患者にGHを注射すると、ビヒクルの注射よりも
体脂肪の喪失が増加した。スニダーSnyderら,J.Clin.Endcr in.Metab.
,69:745(1989)。外因性のGHは、内因性のG
H放出に欠陥のある年配の女性において(クリストCristら,Metabo lism
,36:1115−1117【1987】)、および正常に分泌する健
康状態のよい成人において体脂肪を減少させ、遊離脂肪量を増加させた。クリス
トCristら,J.Appl.Physiol.,65:579−584(1
988)。これらの変化は食事の改変および身体の活性パターンにおける変更を
行うことなしに起こった。GHはカロリー制限の間に脂肪の酸化を増加すること
が少なくとも1つのグループによって報告された。ブレイBray,J.C1i n.Endocrinol.Metab.
,29:119(1969)。しかし
、他のグループ(クレモンズClemmonsら,J.Clin.Endocr inol.Metab.
,64:878−883【1987】;スニダーSny
derら,J.Clin.Endocrinol.Metab.,67:54−
61【1988】;スニダーSnyderら,Am.J.Clin.Nutr.
,52:431−437【1990】)は、そのホルモンをカロリー制限のプロ
グラム実行中の肥満の成人に投与したときには、GHが誘導する体脂肪喪失の亢
進は見いだしていない。外因性のGHは、有意なキロカロリー制限を見かけ上行
っていない肥満の女性において体脂肪を減少させ、その効果は内因性のGH分泌
または体組成には無関係であることが見いだされた。スカッグスおよびクリスト
Skaggs and Crist,Horm.Res.,35:19−24(
1991)。
脂肪組織量の拡大などの老化の証拠のいくつかは、1週間に3回のGH処置に
よって減少することが示された。ルドマンRudmanら,N.Eng.J.M ed.
,323:1−6(1990);クリストCristら,Metabol
ism,36:1115−1117(1987)。
IGF−1は、肥満患者を含む糖尿病および高インスリン血症の2次的な影響
を処置するのに利用する場合、ラットおよびヒトにおいて血中グルコースレベル
を低下させることが報告されている。フローシュFroeschら,TEM,M
ay/June 1990,p.254−260;グラーGulerら,N.E ngl.J.Med.
,317:137−140(1987);1991年1月
29日発行の米国特許番号4,988,675;カールソンCarlssonら
,J.Endocrin.,122:661−670(1989);ゼノビZe
nobiら,J.Clin.Invest.,89:1908−1913(19
92)。GHと対照的に、IGF−1およびインスリンは既知の抗脂肪分解効果
を有する。ザプフZapfら,J.C1in.Invest.,77:1768
−1775(1986);グラーGulerら,N.Engl.J.Med.,
317:137−140(1987);ザプフZapfら,Eur.J.Bio chem.
,87:285−296(1978);ボリンダーBolinder
ら,Clin.Endocrinol.Metab.,65:732−737(
1987);ギアカGiaccaら,Diabetes,39:340−347
(1990)。さらに、肥満ズッカーラットは、グルコースおよびアミノ酸代謝
において、IGF−1およびインスリンの効果に耐性である。ジャコブJaco
bら,Diabetes,41:691−697(1992)。
体組成におけるIGF−1の効果についての最も最近の研究は、粒状のアルフ
ァルファの殻を食事として与えられている去勢したオスのヒツジに組み換えヒト
IGF−1(8週間の間に150μg/kg/dayを1日3回)を注射したコ
タムCottamら(Endocrinology,130:2924−293
0【1992】)によるものであった。処置によって血漿IGF−1レベルが上
昇し、血漿インスリンは降下し、および脛骨、脾臓および腎臓の重量は上昇した
。しかし、IGF−1が明らかな効力を有するにもかかわらず、体脂肪には検出
できる効果を示さなかった。これらの著者は、自分たちの結果は高いおよび低い
血漿IGF−1濃度について選抜したマウスにおいては等しい体重で同様の体組
成を示している初期の研究(シディキSiddiquiら,J.Endocri
nol.,124:151−158【1990】)と一貫していると述べている
。彼らは、減少しつつある体脂肪に対するGHの効果は単に循環IGF−1のみ
によって仲介されるものではないと結論づけている。
他の研究では、異化段階は糖尿病、デキサメタゾン、または小腸の切除によっ
て若いラットで誘導され、それから異化動物はIGF−1またはIGF−1類似
体で処置した。バラードBallardら,Modern Conceptso f Insulin−Like Growth Factors
,スペンサーS
pencer,編.p.617−627(1991)中。その筆者らは、IGF
は体脂肪の割合をより低下する方向に向かわせることを報告した。
長期にわたる研究(グラーGulerら,Acta Endo.,121:4
56−464【1990】)では、小型プードルに6mg/day組み換えヒト
IGF−1を130日間処置した。全体的な身体の成長における変化はなかった
が、ボディマスインデックスは減少し、その筆者らはそのことがIGF−1によ
ってもたらされたことを示唆した。しかし、彼らは、この示唆は非常に注意して
説明されるべきであり、組み換えヒトIGF−1はGHの反対の方向で炭水化物
および脂肪の代謝を変化させるのはもっともであると述べている。
下垂体を切除したラットでは、体重および器官重量を大幅に増加させる量でI
GF−1処置を行っても、皮膚およびその死体の化学的な組成に影響はなかった
。特に、脂肪のパーセントはIGF−1処置によって変化しなかった。クラーク
およびクロニンClark and Cronin,Abstract D8,2nd International IGF Symposium
,サンフラ
ンシスコ,CA,1991。
異なる組織におけるインスリンおよびIGF−1活性についてのその当時の蓄
積された知識を要約した最近の概説(フローシュFroeschら,TEM,2
54−260【June1990】)では、少量のIGF−1は脂肪組織に影響
を与えないことが期待され、このことはラットで観察されたことが256ページ
で述べられている。彼らはまた、ザプフZapfら,J.Clin.Inves t.
,77:1768【1986】を引用して、インビボでラットにIGF−1
を投与すると脂肪組織よりも筋肉においてより著しい影響が現れたことを述べて
いる。ヒトについては、彼らは、グラーGulerら,N.Engl.J.Me d.
,317:137【1987】を引用して、インスリンに比べてIGF−1
が低血糖を起こす能力は抗脂肪分解能力と比較して大きいことを述べて
いる。
インスリン処置した下垂体を切除したラットは未処置の下垂体を切除したラッ
トよりも食物の消費が増加したのに対し(ソルターSalterら,Can.J .Biochem.Physiol.
,35:913【1957】)、若い非肥
満の小型ラットはGHまたはIGF−1注入のどちらによっても影響を受けなか
った。スコットナーSkottnerら,Endocrinology,124
:2519−2526(1989)。
データは、囓歯動物におけるGHの効果の多くはGHを投与したパターンに左
右されることを示した。ロビンソンおよびクラークRobinson andC
lark,Growth Hormon−Basic and Clinica
l Aspects,イサクソンIsakssonら,編.p.109−127
(1987)中。動物は、多くの様々な投与方法でGH処置を行った。GHの連
続注入は遺伝的に肥満のズッカーラットにおいて体脂肪を減少させることが示さ
れた。マーチンMartinら,April 1992,FASEB Meet
ing,Anaheim CA。ヒトにおいては、1日2回および1日1回、お
よび1週間に1回、2回および3回のGHの投与方法と“間欠性”の方法を、G
Hを欠損した子供の身体の成長での効果に関して試験した。そのデータは、GH
を頻繁に注射すること(1日1回)が選択すべき方法である(これは現在病院で
利用されている一般に受け入れられている方法である)ことを示している。ラッ
トにおけるデータはまた、GHを頻繁に注射すると、GH注射の頻度の低いもの
よりも骨の成長および体重の増加が大きくなり、注入によって連続的にGHにさ
らされていることは、GHの頻繁な間欠注射ほど効果的ではないことを示してい
る。しかし、有効な血漿GH濃度を連続的に維持するような量でGHを単独でま
たはIGF−1と組み合わせて注入することは、宿主の哺乳類または鳥類の免疫
系(GHに反応するリンパ組織)を剌激するのに必要であることが示された。1
993年1月7日公開のWO93/00109。
我々の社会における肥満の高い罹患率および上で考察したように肥満に関係す
る深刻な結果を考えると、肥満した人間の体重を減少させるのに役立つ可能性の
あるいかなる治療薬も、彼らの健康において深遠な恩恵のある効果を有すること
ができる。当業者には、有意な有害な副作用をもたらさずに、肥満患者の全体重
を彼らの理想体重まで減らし、その肥満患者が減少した体重を維持するのに役立
つような薬物に対する要求がある。
それゆえ、肥満患者の体重を正常な理想体重に戻すのに利用できる処置方法を
提供することが、本発明の目的である。
減少した体重を長期にわたって結果的に維持できるような肥満に対する治療を
提供することが、他の目的である。
肥満を予防し、および一度処置を始めたら、動脈硬化および嚢胞性卵巣疾患の
ような肥満の結果として起こる、もしくは二次的に起こる疾患の進行を阻止また
は開始を予防することが、さらに他の目的である。
これらおよび他の目的は、当業に普通に熟練した人にとっては明白であるだろ
う。発明の要約
したがって、本発明は、有効量のIGF−1およびGHを哺乳類に投与するこ
とからなる、哺乳類での肥満を処置し、肥満を予防する方法を提供している。G
Hの投与が最適であるのは、投与期間中にその治療的に有効な濃度が哺乳類の血
液中で連続的に維持されるような場合である。そのようなGH投与は、GHの血
中での存在を長くするかまたは注射部位からのGHを徐放性にすることによって
作用を持続させたGHの利用を含有することが適切である。連続的なGH投与は
また、連続注入によって、または1日当たりの回数を増やして注射することによ
って投与することを含有する。
好ましい投与方法において、GHは、ヒトGH(hGH)の最高で10個のア
ミノ酸残基、好ましくはN末端のメチオニンまたはリジン残基を介して共有結合
で結合しており、一般に置換が大きいとそのタンパク質の循環寿命が増加する。
好ましくは、その一部は4−ヒドロキシ−3−ニトロベンゼンスルホン酸エステ
ルまたはポリエチレングルコール(PEG)のN−ヒドロキシサクシニミド(N
HS)エステル、PEGのモノエチル置換ホモポリマー、またはポリオキシエチ
レングリコールカルボン酸から形成されるアミド結合を介してGHに結合する。
本発明においてもっとも好ましいポリマーは最高で10個の残基に結合したPE
Gであり、PEGは好ましくはhGH分子あたり2から8分子である。図面の簡単な説明
図1は、賦形剤(白抜きの棒)、1日1回のGH注射(幅の広い斜線)、1日
あたり2回のGH注射(幅の狭い斜線)、および小型ポンプによるGH注入(黒
塗りの棒)を与えたときの8日後の若い(6−9週令)非肥満dw/dw雌ラッ
トにおける体重の増加を示す。すべての図および文は平均±標準偏差を示してお
り、本文中に記載したような統計的意味をもつ。
図2は、図1に記載したように処置したラットの処置8日後の血清IGF−1
レベルを示し、解説は図1の説明文のとおりである。
図3は、14日の処置期間を通しての肥満dw/dwラットの毎日の体重増加
の累積を示す。白抜きの丸は賦形剤、黒塗りの丸はhGHポンプ、黒塗りの四角
はhGH500μg1日1回、および白抜きの四角はhGH250μg1日2回
である。
図4は、処置14日後の肥満dw/dwラットの最終的な体重の増加を示し、
白抜きの棒は賦形剤、黒塗りの棒はポンプによるhGH500μg、影のついた
棒は1日1回のhGH、および斜線はhGH250μg1日2回である。
図5は、肥満dw/dwラットの処置14日後の腹膜後の脂肪パッド重量を示
し、棒は上の図4に記載したのと同様である。
図6は、処置14日後の雌のdw/dwラットにおける体重の変化を示す。ラ
ットの群は、:fat/fat対照(白抜きの棒)、fat/fat hGH注
射(左側の影付き)、fat/fat hGHポンプ(黒塗り)、fat/gr
ain対照(幅の広い斜線)、fat/grain hGH注射(中間の幅の斜
線)、fat/grain hGHポンプ(幅の狭い斜線)、およびgrain
/grain対照(右側の影付き)であった。
図7は、処置14日後のdw/dwラットにおける脂肪の貯蔵重量を示し、解
説は図6の説明文に記載されている。
図8は、14日の処置期間を通しての肥満の雌dw/dwラットにおける体重
の変化の累積を示す。群は対照(白抜きの四角)、1日1回の注射によるhGH
(黒塗りの丸)または小型ポンプによるhGH注入(黒塗りの四角)であった。
図9は、14日の処置期間を通しての肥満の雌dw/dwラットの毎日の食物
摂取を示し、解説は図8の説明文で説明されている。
図10は、処置14日後の肥満の雌dw/dwラットのグラムで表した脂肪の
貯蔵重量を示す。重量の群は対照(白抜きの棒)、1日1回の注射によるhGH
(斜線)、またはミニポンプによるhGH注入であった。
図11は、14日の処置期間を通しての雌dw/dwラットの10群の体重増
加の累積の平均を示す。グループは左から右への順番で、肥満の対照(白抜きの
棒)、hGH300μgポンプ(縦線)、hGH100μgポンプ(明るさが中
間の影付き)、hGH300μg注射(幅の狭い斜線)、hGH100μg注射
(水平な線)、IGF−1(暗い影)、hGHポンプ/IGF−1(黒塗りの棒
)、hGH注射/IGF−1(明るい影)、PEG−GH(幅の広い斜線)、お
よびやせ形の対照(非常に明るい影)であった。
図12は、肥満の雌dw/dwラットにおける14日の処置期間を通じた毎日
の体重変化の累積を示す。群は、対照(白抜きの四角)、IGF−1(黒塗りの
四角)、1日1回の注射によるGH(白抜きの丸)、GH注入(黒塗りの丸)、
およびGH注入とIGF−1(黒塗りの四角)であった。
図13は、雌dw/dwラットの10群に対する処置14日後の腹膜後の脂肪
パッド重量を示し、解説は上の図11の説明文に記載されている。
図14は、雌dw/dwラットの10群に対する処置14日後の腹膜後の脂肪
パッド/体重の割合(×10)を示し、解説は上の図11の説明文に記載されて
いる。
図15は、雌dw/dwラットの10群に対する14日後の生殖腺の脂肪パッ
ド重量を示し、解説は上の図11の説明文に記載されている。
図16は、雌dw/dwラットの10群における14日後の血清インスリンレ
ベルを示し、解説は上の図11の説明文に記載されている。
図17は、雌dw/dwラットの10群における14日後の血清IGF−1レ
ベルを示し、解説は上の図11の説明文に記載されている。
図18は、雌dw/dwラットの10群における14日後のグルコース、コレ
ステロール、およびトリグリセリドの血清レベル(mg/dl)を示し、解説は
上の図11の説明文に記載されている。
図19は、雌dw/dwラットの10群における14日後の尿素窒素、カルシ
ウム、およびリンの血清レベル(mg/dl)を示し、解説は上の図11の説明
文に記載されている。
図20は、AIDS患者に皮下投与したときの脂肪塊におけるIGF−1、G
HおよびGHとIGF−1の組み合わせを示す。黒塗りの棒はプラセボを示し、
黒の背景に白のスラッシュの入った棒はGHを示し、斑点の入った棒はIGF−
1を示し、および白の背景に黒のスラッシュの入った棒はGHおよびIGF−1
を示す。群あたりの処置患者数はグラフの棒の下のNの数によって示されており
、y軸は基準線からの脂肪塊の変化(kg)を示す。好ましい具体例の説明 A.定義
本明細者で用いられているように、“肥満”は、哺乳類は身長2(メートル)
あたりの体重(kg)として計算されるボディマスインデックス(BMI)が少
なくとも25.9以上である状況を指す。慣例的には、正常な体重の人はBMI
が19.9から25.9である。
本明細者における肥満は、遺伝的な原因や環境が原因するものなど、いかなる
原因によっても起こる可能性がある。結果として肥満になる、または肥満の原因
になるような疾患の例は、過剰反応、過食症、嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プ
ラーダー−ヴィリ症候群、フレーリッヒ症候群、II型糖尿病、GH欠損患者、正
常な異型である低い身長、ターナー症候群、および代謝活性の減少または例えば
急性リンパ芽球白血病の子供のような全脂肪遊離塊のパーセントとしての安息時
エネルギー消費量の減少を示す他の病理学的状況を含有する。
“処置”は、哺乳類のBMIを約25.9以下に下げ、および最低6カ月間は
その体重を維持しることを指す。処置は結果として、哺乳類による食物またはカ
ロリー摂取の減少をもたらすのが適している。
“予防”は、肥満の状況が開始する前に処置を施せば肥満が起こるのを防ぐこ
とを指す。さらに、すでに肥満の患者に処置を開始すれば、そのような処置が、
例えば動脈硬化、II型糖尿病、嚢胞性卵巣疾患、心臓血管疾患、骨関節炎、皮膚
科学的疾患、高血圧、インスリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリ
ド血症、および胆石症のような肥満の医学的続発症を予防、または進行を予防す
ることが期待される。
このように、ある局面から見ると、本発明は、肥満の哺乳類における脂肪産生
、つまりヒトおよび動物の肥満の主要な特徴の一つである脂肪細胞における脂肪
の過剰な蓄積を、全体重の減少させるのと同様に、阻害および/または完全に抑
制することに関する。他の局面から見ると、本発明は、患者がもはや痩せていな
いような嚢胞性卵巣疾患の進行を予防もしくは止め、およびインスリン感受性を
増加および/または例えば成人発症型糖尿病もしくはII型糖尿病などの糖尿病患
者におけるインスリンの必要性もしくは利用を減少もしくは排除するように、疾
患の結果として生じる状況を改善する。
“哺乳類”は、家庭内の動物、競技用動物、動物園の動物、およびヒト、この
最後のヒトが好ましいのだが、はもちろんのこと、ウシ、ヒツジ、およびブタな
どの特に肉を生産する動物のような経済的に重要な動物を含有する。“非成人”
という用語は、周産期の年齢から思春期の年齢までの哺乳類を指し、後者は可能
な完全成長にはまだ至っていない。“GH欠損”である肥満のヒトは、GHレセ
プターまたはGH結合タンパク質欠損を有するヒトと同様に、下垂体欠損のヒト
のようにGHの機能を欠いている。
本明細書で用いられているように、“GH”は、天然の配列または変異した形
態のウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、および好ましくはヒトなどのいかなる種由来の
、
および天然、合成、または組み換えであろうが、いかなる供給源由来の成長ホル
モンをも指す。本明細書において、動物に利用するのに好ましいのは、ブタを処
置するのにはブタGH、ヒツジを処置するのにはヒツジGH、ウシを処置するの
にはウシGHというように、処置を受ける特定の種由来のGHの形態である。
本明細書において、ヒトに利用するのに好ましいのは、N末端にメチオニンを
有するかまたは有しないヒトの天然の配列の成熟GHである。また好ましいのは
、組み換えhGHであり、つまり組み換えDNA技術の手段によって生産された
ものである。さらに好ましいのは、例えば1988年7月5日発行の米国特許番
号4,755,465およびジョーデルGoeddelら,Nature,28 2
:544(1979)に記載されている過程によるE.coli中で生産する
メチオニン化ヒト成長ホルモン(met−hGH)である。ジェネンテック,イ
ン
t−hGHは、N末端のメチオニン残基の存在を除いては天然のポリペプチドと
同一である。この付加されたアミノ酸は、細菌のタンパク質合成過程の結果であ
る。また好ましいのは、臨床および調査研究者に対して登録商標ニュウトロピン
ライ・リリーから市販されている組み換えhGHである。この後者のhGHはこ
のメチオニン残基を欠いており、天然のホルモンとアミノ酸配列が等しい。グレ
イGrayら,Biotechnology,2:161(1984)。メチオ
ニン化hGHおよびhGHは両方とも等しい力価および薬動学的価値を有する。
モールMooreら,Endocrinology,122:2920−292
6(1988)。他の適当なhGHの候補は、1987年6月2日発行の米国特
許番号4,670,393に記載されているような、純粋な体細胞原性および非
乳腺刺激性の活性を有するGHの胎盤型であるhGH変異体である。1990年
5月3日公開のWO90/04788および1992年6月11日公開のWO9
2/09690に記載されているようなGH変異体もまた含有する。
本明細書で用いられているように、“IGF−1”は、天然の配列または変異
した形態のウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、および好ましくはヒトなどのいかなる種
由来の、および天然、合成、または組み換えであろうが、いかなる供給源由来の
インスイン様成長因子も指す。IGF−1はヒト血清から単離され、および組み
換えによって生産された。例えば、EP123,228および128,733を
参照されたい。
本明細書において、動物に利用するのに好ましいのは、ブタを処置するのには
ブタIGF−1、ヒツジを処置するのにはヒツジIGF−1、ウシを処置するの
にはウシIGF−1というように、処置を受ける特定の種由来のGHのIGF−
1である。本明細書において、ヒトに利用するのに好ましいのは、ヒトの天然の
配列の成熟IGF−1であり、さらに好ましくは、例えば1987年8月5日公
開のEP230,869;1984年12月19日公開のEP128,733;
または1988年10月26日公開のEP288,451に記載されている過程
によって調製したN末端メチオニンをもたないものである。さらに好ましくは、
この天然の配列のIGF−1は組み換えによって生産し、臨床研究のためにジェ
ネンテック,インコーポレイテッド,サウスサンフランシスコ,CAから入手で
きる。また利用するのに好ましいのは、カビジーン AB,ストックホルム,ス
エーデンから入手できるような、胎盤膜を用いたラジオレセプターアッセイによ
って決定された約14,000ユニット/mg以上の比活性をもつIGF−1で
ある。
好ましいIGF−1変異体は、1991年12月31日発行の米国特許番号5
,077,276、1987年2月26日公開のPCT WO87/01038
および1989年6月29日公開のPCT WO89/05822に記載されて
いるものであり、つまり少なくともグルタミン酸残基が成熟分子のN末端から3
つ目の位置に存在しないものかまたはN末端で5つ目のアミノ酸までが欠失して
いるものである。最も好ましい変異体は、N末端から最初の3つ目のアミノ酸が
欠失している(脳IGF、tIGF−1、des(1−3)−IGF−1、また
はdes−IGF−1のようにさまざまに命名されている)。
好ましい“その治療的に有効な濃度が投与期間中ずっと哺乳類の血中で維持さ
れる”ようなGH投与とは、いかなる投与経路、製剤、方法、様式、計画、また
は他の手段によろうとも、GHが哺乳類に投与された期間の間中治療的に有効な
血漿または血清GH濃度に落ち着くようなGH投与を指す。この定義では、GH
は本明細書で定義された肥満を処置するのに十分でかつ有効な濃度で存在する。B.本発明を実行する方法
IGF−1と組み合わせたGHは、非経口、鼻腔内、経口などのいかなる適し
た技術によってもまたは経皮的な吸収によっても、哺乳類に直接投与する。それ
らは同一の経路によって投与する必要はなく、局所的または全身的にも投与でき
る。各薬剤の特定の投与経路は、例えばhGHまたはIGF−1を単独で用いた
ときのいかなる認知できる作用または予想される副作用または同化作用の減少な
どの患者の薬歴に左右されるだろう。非経口投与の例は、皮下、筋肉内、静脈内
、動脈内、および腹膜内投与を含有する。
GHおよびIGF−1は、有効量になるように投与する。GHは、特定の投与
量の注射形態で特定の時間(例えば1日1回)にというように非連続的に投与し
てもよく、その場合、注射時に血漿GH濃度が上昇し、次の注射の時間までに血
漿GH濃度は下降するだろう。他の非連続的投与方法は、活性成分の初期の噴出
、およびそれから放出前に時間差があるような活性成分の不連続的な放出を起こ
す多くの入手可能な移植装置を使用することになる。例えば、米国特許番号4,
767,628,col.2,lines 19−37を参照されたい。
しかし、さらに好ましくは、GHは、GHの投与期間中維持され、血中に連続
的に存在するように投与する。これは、最も好ましくは、例えば浸透圧小型ポン
プのような小型ポンプを用いる連続注入の手段によって達成される。または、G
Hを頻繁に(つまり1日1回以上、例えば1日2または3回)注射することによ
って適切に達成される。
さらに他の具体例において、GHは、血中からのGHのクリアランスを延ばす
かまたは例えば注射部位からのGHの放出を遅らせる長期作用型GH製剤を用い
て投与してもよい。GHの血漿クリアランスを延長する長期作用型製剤は、1つ
かまたはそれ以上のその結合タンパク質(1992年5月29日公開のWO92
/08985)または室温で水に溶解するPEGおよびポリプロピレングリコー
ル(POG)ホモポリマーおよびポリオキシエチレンポリオールから選択した可
溶性ポリマーのような巨大分子と複合体を形成しているかまたは共有結合で結合
している(可逆的又は非可逆的結合によって)GHの形態である。
よく特徴が解析されている第一のGH結合タンパク質は、血液中を循環し、ヒ
トを含有するさまざまな種(イマーおよびヘリントンYmer and Her
ington,Mol.Cell.Endocrin.,41:153【198
5】;スミスおよびタラマンツSmith and Talamantes,E ndocrinology
,123:1489−1494【1988】;エント
ナーおよびルースEmtner and Roos,Acta Endocri nologica(Copenh)
,122:296−302【1990】)に
おいてGHBPとして機能するGHレセプターの細胞外ドメインを構成する高親
和性成長ホルモン結合タンパク質である。ボーマンBaumannら,J.Cl in.Endocrinol.Metab.
,62:134−141(1986
);1990年5月9日公開のEP366,710;ヘリントンHeringt
onら,J.Clin.Invest.,77:1817−1823(1986
);ローンLeungら,Nature,330:537−543(1987)
。GHに対する親和性がより低い第二のBPはまた、GHレセプターに構造的に
関連性がないように見えると記載された。ボーマンおよびショウBaumann
and Shaw,J.Clin.Endocrinol.Metab.,70
:680−686(1990)。
または、GHは、その循環半減期を増加させるためにポリマーと複合体を形成
または結合していてもよい。この目的に有効なポリエチレンポリオールおよびポ
リオキシエチレンポリオールの例は、ポリオキシエチレングリセロール、ポリエ
チレングリコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレングル
コース、またはその類似物を含有する。ポリオキシエチレングリセロールのグリ
セロール骨格は、例えば動物およびヒトにおいてモノ−、ジ−、およびトリグリ
セリドに存在しているのと同一の骨格である。
ポリマーはいかなる特定の分子量をもつ必要もないが、その分子量は約350
0と100,000の間であることが好ましく、さらに好ましくは5000と4
0,000の間である。PEGホモポリマーは置換を受けていないことが好まし
いが、それはまた、アルキル基の片方の末端で置換されていてもよい。アルキル
基はC1−C4アルキル基であることが好ましく、メチル基であればさらに好ま
しい。もっとも好ましくは、そのポリマーは、置換を受けていないPEGのホモ
ポリマー、PEG(mPEG)のモノメチル置換ホモポリマー、またはポリオキ
シエチレングリセロール(POG)であり、分子量は約5000から40,00
0である。
GHは、主に反応条件、ポリマーの分子量などによって、GHのアミノ酸残基
の1つまたはそれ以上を介して、ポリマーの末端反応基に共有結合で結合してい
る。反応基をもつポリマーは、本明細書において活性化ポリマーと命名されてい
る。反応基は、GH上の遊離アミノ基はまた他の反応基と選択的に反応する。し
かし、最適な結果を得るために選ばれた反応基の型および量は、用いたポリマー
の型と同様に、GH上のあまりにも多くの特定の活性基と反応基が反応してしま
うのを避けるために、用いた特定のGHに依存するだろう。これを完全に避ける
のは可能でないかもしれないので、タンパク質の濃度によって、タンパク質のモ
ルあたりの活性化ポリマーを一般的に約0.1から1000モル、好ましくは2
から200モル用いることが推薦されている。タンパク質のモルあたりの活性化
ポリマーの最終濃度は、最適な活性を維持するための釣り合いをとっており、一
方でそれと同時に、可能であればそのタンパク質の循環半減期を最適化する。
その残基は、1つまたは2つのシステインまたはN末端アミノ酸残基のような
、タンパク質上のいかなる活性化アミノ酸でもよいが、好ましくは活性化アミノ
酸は、その遊離イプシロン−アミノ基を介して活性化ポリマーの反応基結合する
リジン、またはアミド結合によってポリマーと結合するグルタミン酸またはアス
パラギン酸である。
GH上の反応基がリジン残基である場合、共有結合修飾反応は、好ましくは約
pH5−9、より好ましくはpH7−9で、生物学的に活性のある物質を不活性
なポリマーと反応させるのに一般的に用いられるいかなる適当な方法によって行
ってもよい。一般に、その過程は、活性化ポリマー(少なくとも1つの末端水酸
基をもつ)を調製し、このポリマーから活性化基質を調製し、およびその後、製
剤化に適したGHを生産するために活性化基質とGHを反応させることからなる
。上記の修飾反応は、1つかまたはそれ以上の段階を含むかもしれない数種の方
法によって行うことができる。1段階反応で活性化ポリマーを生産するのに用い
ることができる修飾化剤の例は、塩化シアヌール酸(2,4,6−トリクロロ−
S−トリアジン)およびフッ化シアヌール酸を含有する。
ある具体例においては、カルボン酸を形成するためにコハク酸無水物やグルタ
ル酸無水物のような酸無水物とポリマーを最初に反応させ、それからGHと反応
できる反応性のあるエステル基をもった活性化ポリマーを形成するために、カル
ボン酸と反応できる化合物とカルボン酸を反応させるという2つの段階で修飾反
応を行う。そのような化合物の例は、N−ヒドロキシサクシニミド、4−ヒドロ
キシ−3−ニトロベンゼンスルホン酸、およびその類似物を含有し、および好ま
しくは、N−ヒドロキシサクシニミドまたは4−ヒドロキシ−3−ニトロベンゼ
ンスルホン酸を用いる。例えば、モノメチル置換PEGは、グルタル酸無水物と
4時間高温で、好ましくは約100−110゜Cで反応させてもよい。このよう
に生産されたモノメチルPEGグルタル酸はそれから、その後GHと反応できる
活性化ポリマー、つまりメトキシポリエチレングリコリル−N−サクシニミド化
グルタル酸を生産するためにジシクロヘキシルまたはイソプロピルカルボジイミ
ドのようなカルボジイミド試薬の存在下でN−ヒドロキシサクシニミドと反応さ
せる。この方法は、アブコウスキーAbuchowskiら,Cancer B iochem.Biophys.
,7:175−186(1984)に詳細に記
載されている。他の例において、モノメチル置換PEGをグルタル酸無水物と反
応させ、次に活性化ポリマーを生産するためにジシクロヘキシルカルボジイミド
の存在下で4−ヒドロキシ−3−ニトロベンゼンスルホン酸(HNSA)と反応
させてもよい。HNSAは、バトナガーBhatnagarら,Peptide s:Synthesis−Structure−Function,Proce edings of the Seventh American Pepti de Symposium
,リッチRichら,(編.)(Pierce Ch
emical Co.,Rockford IL,1981),p.97−10
0によって、およびニテキNiteckiら,“Novel Agent fo
r Coupling Synthetic Peptides to Car
riers and Its Applications”と題したHigh− Technology Route to Virus Vaccinse
(A
merican Society for Microbiology:198
6)中に記載されている。
PEGと結合したhGHを生産する特定の方法は、PEG−hGHに関して米
国特許番号4,179,337および可逆的であるが共有結合でhGHに結合し
たPEGを発表している米国特許番号4,935,465中に記載されている。
PEG−hGHを生産するための他の特定の方法は次のものを含む:
還元的アルキル化によるメトキシポリエチレングリコールアルデヒド(Me−
PEGアルデヒド)でのPEG化および精製は、PBS pH7.0中の2mg
/mlのhGHに対して5mMのMe−PEGアルデヒド−5000(分子量5
000ダルトン)および20mMのNaCNBH3を加え、室温で3時間ゆるや
かに混和することによって達成される。それから、残存する未反応のMe−PE
Gを還元的にアミド化するために、エタノールアミンを50mMになるように加
える。その混合物は、陰イオン交換カラムであるFPLC MonoQで分離す
る。過剰の未反応のMe−PEGはカラムに結合せず、それから混合物から分離
することができる。未反応のhGHが20Kであるのに対し、還元SDS−PA
GEで見かけ上の分子量が30Kおよび40Kである2つの主なPEG化hGH
画分が得られる。hGH−hGH結合タンパク質複合体は同様の方法でPEG化
され、ゲルろ過によって150Kの誘導体が生じる。
N−ヒドロキシサクシニミド化PEG(NHS−PEG)でのPEG化および
精製は、pH8.5の50mMホウ酸ナトリウム緩衝液またはpH7のPBS中
にhGHを2mg/mlを含む溶液に対してhGHの全リジン濃度のモル数にし
て5倍過剰量のNHS−PEGを加え、室温で1時間混和することによって達成
される。産物はスーパーローズ12サイジングカラムおよび/またはFPLCの
MonoQで分離する。PEG化したhGHは、ゲルろ過によって測定されるよ
うに、pH8.5での反応物の泳動での約300KdからpH7.0での40K
dまで存在し、反応のpHによって大きさが変化する。hGH−hGH結合タン
パク質複合体はまた、ゲルろ過から400から600Kdの分子量を生じる同様
の方法でPEG化される。
PEGマレイミドでのhGHシステイン変異体のPEG化は、部位特異的突然
変異誘発によってhGHの単一システイン変異体を調製し、E.coli16C
9株(deoCタンパク質を生産せず、現在は破棄されているがその開示内容は
本明細書に組み込んでいる1988年7月26日提出の米国連続番号07/22
4,520に記載されているW3110 デルタ tonA phoA デルタ
E15(argF−lac)169 deoC)からそれを分泌し、およびそ
れを陰イオン交換カラムで精製することによって達成される。PEGマレイミド
は、室温で1時間pH7.5の0.1Mリン酸ナトリウム中でスルホ−MBsと
モノメトキシPEGアミンを反応させることによって作成し、緩衝液をリン酸緩
衝液pH6.2に交換する。次にhGHを遊離の過剰なシステインと1時間混和
し、最終的な混合物をMe−PEGアルデヒドでPEG化したhGHの場合と同
様にMonoQカラムで分離した。
エステル結合は化学的にも生理学的にも不安定であるので、結合反応において
、エステルの機能性を含まないPEG試薬を用いることが好ましいかもしれない
。例えば、PEG−クロロホルメートを生じるために、ホスゲンとPEG−モノ
メチルエーテルを反応させることによってカルバメート結合を作る。この試薬は
それから、リジン側鎖のアミンに機能をもたせるためにNHSエステルと同様の
方法で用いることができる。他の例において、ホスゲンとアミノ−PEG−モノ
メチルエーテルを反応させることによってウレア結合を作成する。これはリジン
のアミンと反応するPEGイソシアネートを生成するだろう。
PEG試薬内で分解するエステルを含まないPEG−hGHを作成する好まし
い方法は、次に記載されている:メトキシポリ(エチレングリコール)は、アル
コキシドを生成するようにナフタレンナトリウムで滴定することによってカルボ
ン酸に変換され、次にビックマンBockmannら,Macromol.Ch em.
,182:1379−1384(1981)によって報告されているよう
に、水酸化ナトリウムおよび水で処置することによって相当するカルボン酸に加
水分解する。生じるカルボン酸はそれから、酢酸エチル中でジシクロヘキシルカ
ルボジイミドおよびNHSとともに生じたカルボン酸を反応させることによって
hGHをアシル化するのに適したPEG−N−ヒドロキシサクシニミドエステル
に変換される。
生じたNHS−PEG試薬はそれから、室温で1時間、pH8.5のホウ酸ナ
トリウム緩衝液中でGHのモル数の30倍の過剰量を用いて、12mg/mLの
GHと反応させ、トリス緩衝液中でQセファロースカラムにアプライし、塩勾配
で溶出する。それから、pH7.8の0.3Mクエン酸ナトリウム緩衝液で平衡
化した第二のカラム(フェニル トヨパール)にそれをアプライする。PEG化
したhGHはそれから、適した製剤化PEG−hGHを得るために、逆相塩勾配
で溶出し、プールし、およびG25脱塩カラムを用いてマンニトール、グリシン
、およびpH7.4のリン酸ナトリウム緩衝液へ緩衝液を交換する。
PEG化したhGH分子およびhGH−hGH結合タンパク質複合体は、SD
S−PAGE、ゲルろ過、NMR、トリプシンマッピング、液相クロマトグラフ
ィー−マス分光測定法、およびインビトロバイオアッセイによって特徴づける。
PEG化の程度は、SDS−PAGEおよびゲルろ過によって最初に示され、次
にPEGのメチレン水素に対する特定の共鳴ピークをもつNMRによって解析さ
れるのが適している。各分子のPEG基の数は、NMRスペクトルまたはマス分
光測定法から計算できる。10%SDSでのポリアクリルアミドゲル電気泳動は
、溶出緩衝液として10mM Tris−HCl pH8.0、100mM N
aClで泳動するのが適当である。どの残基がPEG化されているかを示すため
にトリプシンのマッピングを行い得る。このように、PEG化hGHは、100
mM酢酸ナトリウム、10mM Tris−HCl、pH8.3の1mM塩化カ
ル
シウム中で37°Cで4時間、ミリグラムを基本としてタンパク質/酵素比を1
00対1でトリプシンで消化し、HPLCヌクレオシルC−18(4.6mm×
150mm,5μ,100Å)で分離する前に、消化を停止するためにpHを4
以下に酸性化する。そのクロマトグラフは非PEG化開始材料と比較する。各ピ
ークはそれから、ピーク中の画分の大きさを確かめるためにマス分光測定法によ
って解析できる。PEG基を含む画分は通常、注入後にHPLCカラムには保持
されず、クロマトグラムから消失する。そのようなクロマトグラムからの消失は
、少なくとも1つのリジン残基を含有しているはずの特定の画分がPEG化され
たことを示唆する。PEG化したhGHはそれから、従来の方法によってhGH
結合タンパク質(hGHBP)に結合する能力をアッセイしてもよい。
用いられている様々なPEG化の方法は、その天然の流体学的体積と近くなる
はずのサイズ排除クロマトグラフィーによって、見かけ上の分子量が35Kd、
51Kd、250Kd、および300Kdの様々な種類のPEG化された野生型
hGHを生産した。これらはそれぞれPEGl−hGH、PEG2−hGH、P
EG3−hGH、およびPEG7−hGHと命名した。トリプシンマッピングの
結果からクロマトグラフィーからのPEG1−hGHおよびPEG2−hGHは
両方とも、N末端の9アミノ酸画分を欠いており、液体クロマトグラフィーのフ
ロースルー画分に見いだされた大きい分子種のマス分光測定法によって確証でき
たところによるとPEG化された可能性があった。SDS−PAGEでの分子量
から、PEG1−hGHはN末端アミンに1個のPEGをもつらしく、PEG2
−hGHはN末端アミンに2個のPEG分子をもつらしく、第三アミンを形成し
ている。PEG3−hGHはNMRの結果によると分子あたり5個のPEG基を
有し、トリプシンマッピングでは少なくとも5つのペプチド断片が失われており
、PEG化されていることを示唆している。PEG7−hGH分子はマス分光測
定法によると分子あたり6−7個のPEGを有すると考えられる。
hGHに対してPEG基を付加する部位、およびそのような結合に関する好ま
しい残基の部位は、N末端メチオニンまたはフェニルアラニン、リジン38、リ
ジン41、リジン70、リジン140、リジン145、リジン158、およびリ
ジン168である。PEG化されないように思われる2つのリジンはリジン11
5思われるリジン172であった。
GHはまた、放出制御システムによって投与されるのにも適している。本明細
書において有効な放出制御組成物の例は、例えばフィルムやマイクロカプセルな
どの形成品の形態の半透過型ポリマーマトリックスを含有する。放出制御マトリ
ックスはポリラクタイド(米国特許番号3,773,919;EP58,481
)、L−グルタミン酸およびガンマ−エチル−L−グルタミン酸のコポリマー(
シドマンSidmanら,Biopolymers,22,547−556【1
983】)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリン酸)(ランガ−Lange
rら,J.Biomed.Mater.Res.,15:167−277【19
83】、およびランガーLangerら,Chem.Teck.,12:98−
105【1982】)、エチレンビニル酢酸(ランガーLangerら,前掲)
またはポリ−D−(−)−3−ヒドロキシブタン酸(EP133,988)、ま
たはPLGAマイクロスフェアーを含有する。放出制御型GH組成物はまた、リ
ポソーム内に保持されたGHを含有する。GHを含有するリポソームはそれ自体
既知である方法によって調製する:DE3,218,121;エプスティーンE
psteinら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:36
88−3692(1985);ワンHwangら,Proc.Natl.Aca d.Sci.USA
,77:4030−4034(1980);EP52,32
2;EP36,676;EP88,046;EP143,949;EP142,
641;日本特許出願83−118008;米国特許番号4,485,045お
よび4,544,545;およびEP102,324。普通、リポソームは小さ
い(約200−800オングストローム)単一層型をしており、その脂質含量は
約30モル以上である。コレステロールのパーセントは治療を最適化するために
選択された比率に調整されている。さらに、生物学的に活性のある放出制御型製
剤は、1989年8月15日発行の米国特許番号4,857,505に記載され
ているような活性化ポリ多糖に共有結合で結合したGHの付加生成物から作るこ
とができる。さらに、米国特許番号4,837,381は、ゆっくりとした放出
のための脂肪また
治療に用いるためのIGF−1と組み合わせたGHは、個々の患者の臨床的な
状況(特にGHまたはIGF−1を単独で処置したときの副作用または連続的な
GH処置後の成長の遅れ)、IGF−1およびGH組成物の送達部位、投与方法
、投与計画、および実務者に既知の他の因子を考慮に入れ、良質な医療の実施を
一致した方法で製剤化および投与されるだろう。本明細書での目的にとっての各
成分の“有効量”は、そのような考慮によって決定され、IGF−1またはGH
を個々に同量用いて肥満が減少した状況にある患者の肥満を減少させ、または肥
満または肥満に関連した状況が最初に起こるのを予防する量である。
上で言及したように、これは非常に治療に関して思慮深く取り扱われることで
あろうが、一般的な提案として、非経口的に投与されるIGF−1およびGH各
々の投与あたりの全製薬学的有効量は患者の体重の約1μg/kg/dayから
10mg/kg/dayの範囲であるだろう。さらに好ましくは、この投与量は
最低0.01mg/kg/dayであり、およびヒトにとって最も好ましくは、
各ホルモンあたり約0.01および1mg/kg/dayの間である。連続的に
投与する場合、IGF−1およびGHは、1日あたり1−4回の注射、または例
えば小型ポンプを用いる皮下注入のどちらかによって、約1μg/kg/hou
rから約50μg/kg/hourの投与速度で各々一般に投与する。静脈内バ
ッグ溶液もまた用いてもよい。適当な投与量を選択する際の鍵となる因子は、全
体重の減少又は痩せた集団に対する肥満の集団の比よって、または対照もしくは
肥満の予防もしくは肥満に関連した状況の予防を測定するための他の基準によっ
て測定して、実務者によって適当であると判断されて得られる結果である。
IGF−1およびGHの投与量を考案する実務者は、これらのホルモン処置の
既知の副作用を考慮に入れるべきであることが言及されている。hGHに関して
は、副作用は、高インスリン血症および高血糖はもちろんのこと、ナトリウム保
持および細胞外体積の拡張(イコスIkkosら,Acta Endocrin ol.
(Copenhagen),32:341−361【1959】;ビグリ
アリBiglieriら,J.Clin.Endocronol.Metab.
,21:361−370【1961】)である。IGF−1の見かけ上の主要な
副
作用は低血糖である。グラーGulerら,Proc.Natl.Acad.S cl.USA
,86:2868−2872(1989)。確かに、IGF−1お
よびGHの組み合わせは、両方の薬剤の不必要な副作用(例えばIGF−1の低
血糖およびGHの高インスリン血症)の減少およびIGF−1によって分泌が抑
制されているGHの血中レベルの回復をもたらすかもしれない。
非経口投与に関しては、ある具体例において、IGF−1およびGHは一般に
、用いる投与量および濃度で受容者にとって無毒であり、製剤の他の成分と和合
的である製剤学的に許容できる担体とともに、単回投与量を注射できる形態(溶
液、懸濁液、または乳濁液)で、所望の純度の程度で各々を混和することによっ
て製剤化する。例えば、製剤化は、好ましくは、酸化剤およびポリペプチドに有
害であることが既知である他の化合物を含有しない。
一般に、製剤化は、液状の担体または細かく粉末化された固体の担体またはそ
の両者と均一にかつ完全に接触されることによって調製する。それから、必要で
あれば、その産物は所望の製剤に成型する。好ましくは、その担体は非経口担体
であり、さらに好ましくは受容者の血液と等張な溶液である。そのような担体ビ
ヒクルの例は、水、生理的食塩水、リンガー液、およびデキストロース液を含有
する。リポソームはもちろんのこと、固形油脂およびオレイン酸エチルのような
非水性ビヒクルもまた、本明細書において有効である。
その担体は、等張性および化学的安定性を高める物質のような微量の添加物を
含有することが適している。そのような物質は、用いた投与量および濃度で受容
者に無害であり、リン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、および他の有機酸または
その塩のような緩衝液;アスコルビン酸のような抗酸化剤;低分子量(約10残
基以下)のポリペプチド(例えばポリアルギニン又はトリペプチド);血清アル
ブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンのようなタンパク質;ポリビニルピロ
リドンのような親水性ポリマー;グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ま
たはアルギニンのようなアミノ酸;セルロースまたはその誘導体、グルコース、
マンノース、またはデキストリンのようなモノサッカライド、ジサッカライド、
および他の炭水化物;EDTAのようなキレート剤;マンニトールまたはソルビ
トールのような糖アルコール;および/またはポリソルベート、ポロキサマーま
たはPEGのような非イオン性界面活性剤を含有する。
IGF−1およびGHは、約4.5から8のpHで、約0.1mg/mlから
100mg/ml、好ましくは1−10mg/mlの濃度で、そのような担体中
でそれぞれ製剤化されるのが一般的である。全長のIGF−1は約6ほどのpH
でも一般に安定であり、des(1−3)−IGF−1は約3.2−5で安定で
あり、hGHは例えば7.4−7.8のより高いpHで安定である。ある種の前
出の賦形剤、担体、または安定化剤の使用が結果としてIGF−1またはGHの
塩を製剤化することが理解されるだろう。
さらに、IGF−1およびGH、好ましくは全長のIGF−1は、好ましくは
細胞を含まない医薬組成物を形成するための適当な担体ビヒクル中で一緒に製剤
化してもよい。ある具体例において、製剤化に用いる緩衝液は、その組成物を混
和して即座に用いるか、または後の使用のために保存するのかに左右される。混
和後即座に用いるなら、全長のIGF−1およびGHの混合物は、マンニトール
、グリシン、およびリン酸、pH7.4中で製剤化できる。この混合物を保存す
るつもりなら、クエン酸のような約pH6の緩衝液中で、0.1%ポリソルベー
ト20またはポロキサマー188のように、このpHでのGHの溶解度を増加さ
せる界面活性剤とともに製剤化する。この最終調製物は、安定な溶液または凍結
乾燥した固体である。
治療的投与に用いられるIGF−1およびGHは好ましくは無菌である。無菌
性は、滅菌したろ過膜(例えば、0.2ミクロンの膜)を通してろ過することに
よって簡便に達成される。治療用のIGF−1およびGH組成物は一般に、例え
ば皮下注射用の針を差し込むことができるストッパーを有する静脈内注射バッグ
またはバイアルなどの滅菌した入り口をもつ容器に入れておく。
IGF−1およびGHは普通、水性溶液として、または再構成するための凍結
乾燥した製剤として、例えばシールしたアンプルまたはバイアルなどの単回また
は複数回投与投与用の容器に保存するだろう。凍結乾燥した製剤の例として、1
0mlのバイアルを5mlのろ過滅菌した1%水性IGF−1およびGH溶液で
満たし、生じた混合物を凍結乾燥する。注入溶液は、注入用滅菌水を用いて凍結
乾燥したIGF−1およびGHを再構成することによって調製する。
GHおよびIGF−1処置は、個々の患者に望ましい日々の食物およびカロリ
ー摂取の制限のような食事制限をせずに行ってもよいし、食事制限ともに行って
もよい。
さらに、GHおよびIGF−1は、肥満に対抗する、または予防するための他
の処置と組み合わせて投与するのに適している。この目的に有用な物質は、例え
ばホルモン(カテコールアミン、グルカゴン、ACTH);クロフィブラート;
ハロゲン化物;シンコカイン;クロルプロマジン;マジンドールおよびフェニル
プロパノールアミン、ジエチルプロピオン、フェントラミン、フェンジメトラジ
ン、ベンズフェタミン、アンフェタミン、メタンフェタミン、およびフェンメト
ラジンなどのフェネチラミンフリンなどのフェニレフリンの誘導体のようなノル
アドレナリン作動性神経伝達物質に作用する食欲抑制剤;フェンフルフラミン、
トリプタファン、5−ヒドロキシトリプタファン、フルオキセチン、およびセル
トラリンのようなセロトニン神経伝達物質に作用する薬剤;ナロキソン、ニュー
ロペプチド−Y、ガラニン、およびコルチコトロピン放出ホルモン、およびコレ
シストキニンのような中枢作用薬;ピリドスチグミンのようなコリン作動性アゴ
ニスト;リゾスフィンゴ脂質またはその誘導体のようなスフィンゴ脂質(198
9年6月21日に公開されたEP321,287);甲状腺ホルモンのような熱
原性の薬剤;エフェドリン;ベータ−アドレナリン作動性アゴニスト;例えばテ
トラヒドロリポスタチン、スクロースポリエステルのような消化されない食物、
およびスレオ−クロロクエン酸またはその誘導体のような胃排出阻害剤などの酵
素阻害剤といった胃腸管に影響を与える薬剤;イソプロテレノールおよびヨヒン
ビンのようなβ−アドレナリン作動性アゴニスト;ヨヒンビンのβ−アドレナリ
ン作動性様効果を増加させるアミノフィリン、クロニジンのような、単独または
成長ホルモン放出ホルモンと組み合わせてα2−アドレナリンを阻害する薬剤(
1992年6月9日発行の米国特許番号5,120,713);メトホルミンお
よびフェンホルミンのようなビグアニドのような小腸での吸収を阻害する薬剤;
メ
チルセルロースのような充填剤;ヒドロキシクエン酸のような代謝阻害剤;プロ
ゲステロン;コレシストキニンアゴニスト;ケト酸を模倣する小分子;コルチコ
トロピン放出ホルモンに対するアゴニスト;体脂肪の蓄積を減少させるための麦
角アルカロイドに関連するプロラクチン阻害化合物(1988年11月8日発行
の米国特許番号4,783,469);ベータ−3−アゴニスト;ブロモクリプ
チン;オピオイドペプチドに対するアンタゴニスト;ニューロペプチドYに対す
るアンタゴニスト;グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト;成長ホルモ
ンアゴニスト;その組み合わせ;などを含有する。これは、ブレイおよびグリー
ンウェイBray and Greenway,Clinics in End ocrinol.and Metabl.
,5:455(1976)によって記
載されているすべての薬剤を含有する。
これらの添加剤は、GHおよびIGF−1の投与と同時に投与しても、前に投
与しても、または後に投与してもよく、GHおよびIGF−1が投与されたのと
同じ経路でも異なる経路でも投与することができる。
本発明は次の実施例に対する参照によってさらに完全に理解されるだろう。し
かし、それらは本発明の範囲を制限するために構築されるべきではない。あらゆ
る文献および特許の引用は参照より取り入れられていることを強調しておく。
実施例1
食事により誘導される肥満の新たな動物モデルの開発、および脂肪分解性の体
重減少におけるGH投与パターンの研究。導入
これらの研究の目的は、食事により誘導される肥満の新たな動物モデルを開発
し、そのようなモデルにおいて、体組成、特に体脂肪の量における異なるGH投
与パターンの効果を比較することである。ヒトのデータの最近の総説(ヨーゲン
ソンJorgenson,前掲,p.190)は、GHが全体脂肪の減少を誘導
できることを示している。しかし、ヒトにおいては、GHの脂肪分解作用に対す
る最適な投与方法を定義するための全身的な取り組み(GHの成長促進作用を最
適化するための研究と同様)がなされなかった。
ダーフラット(dw/dw)は、下垂体GHのみを欠損している最近になって
発見されたラットの血統であるが、他の下垂体ホルモンは見かけ上正常に測定さ
れる。チャールトンCharltonら,J.Endocr.,119:51−
58(1988);スコットナーSkottnerら,Endocrinolo gy
,124;2519−2526(1989)。最初に起こった興味は、高脂
肪食がダーフ(dw/dw)ラットにおいて肥満の原因となるかどうかを見いだ
すことであった。さらに、肥満はインスリンおよび/またはIGF−1耐性の誘
導と関係するかを見いだすことも興味があった。肥満のdw/dwラットはそれ
から、ヒトの疾患、特にインスリン耐性および肥満に関係するII型糖尿病のモデ
ルとして用いられるようになった。
ダーフラット(dw/dw)を選んだのは、それがGHを先天的に欠損してお
り、GH欠損は動物およびヒトにおいて肥満と相関関係があることが理由である
。dw/dwラットは、古典的な肥満マウスモデルのob/obと違って、天然
には肥満ではない。メイヤーMayerら,Endocrinology,52
:54−61(1953)。dw/dwラットの血液中GHレベルが低いことか
ら血液中IGF−1レベルが低く、それゆえGHおよびIGF−1の効果を研究
するための良好な動物モデルとなりうる。スコットナーSkottnerら,1
989,前掲。
雌のラットは雄ラットより高い体脂肪パーセントをもち、一般により太りやす
いという理由で、雌ラットを選んだ。シェメルSchemmelら,Anat. Res.
,166:437−446(1969)。実験室の動物に与えるために
日常的に用いた伝統的な食事は、穀類に基づいており、それゆえ脂肪は非常に少
ない(重量にして脂肪約5%)。dw/dwラットにおける肥満の誘導を試みる
ために、より脂肪の多い食事(それゆえ西欧世界で食べているヒトの食事に近い
)を選んだ。
本実験の目的は:
1)dw/dwラットまたは正常なラットにおいて、食事の手段を用いて肥満
の誘導を試みること。
2)肥満動物においてインスリン耐性を試験すること。
3)肥満動物において、GHが体脂肪を減少させる効果を試験すること。
4)肥満動物において、体脂肪を減少させる際のGH投与のパターン(投与方
法)を試験すること。
5)異なるパターンのGH投与と組み合わせた食事(高脂肪食から低脂肪食へ
の復帰)の効果を試験する、つまり食事によって体重減少を誘導している間のG
Hの効果を試験すること。
である。実験IおよびII 方法および結果
実験Iでは、dw/dw(GHが欠損している)および正常(GHが十分ある
)ラットにおいて、高脂肪食が体重に与える影響を比較しており、実験IIでは、
dw/dwラットにおいて、食事が体重と肥満に与える影響を確証した。選ばれ
たよく定義された脂肪蓄積塊の重量およびインスリン耐性の存在によって、肥満
の程度を測定した。実験I:
最初の実験では雌ラット、12匹のダーフラット(dw/dw、Simons
en Labs,Gilroy CA)および12匹のスプラーグードーリーラ
ット(SD,Charles River,Portage)を用いた。ダーフ
ラットは体重がプラトーに達しており(100−140g)、生後120日であ
った。SDラットは体重がダーフラットとほぼ等しかった。SDラットは体重が
プラトーに達しておらず、100−140gであり、生後40日であった。
ラットはランダムに6匹づつの4つの群に分け、平均の開始体重のばらつきを
除去するために体重をほぼ等しくした。各血統の1つの群には、29日間、正常
な実験室用固形餌(重量にして脂肪4.5%およびカロリー量にして脂肪9.6
%)を任意に与えた。他の2つの群には、これも29日間、高脂肪食(重量にし
て脂肪36.3%およびカロリー量にして脂肪56.2%)を供給を無制限にし
て与えた。高脂肪食は、野菜を減らしてある一種類を2種類の基礎的な固形餌と
混和することによって作り、ホモジネートしたペーストとして与えた。ラットは
1週間に少なくとも5回体重を測定した。
最初の実験の間、SDおよびダーフラットは実質的な体重増加を示した。SD
ラットの両群とも研究の間を通して体重が増加した。しかし驚いたことに、脂肪
食および穀物食SDラットの最終体重には統計的な差異はなかった(脂肪食10
2.6±20.2g、穀物食108.1±18.3g、ダンカンの多範囲試験で
はt=0.83;臨界値2.90)。SDラットは成人に達しておらず、または
実験開始時には体重がプラトーに至っていないので、観察された大きな体重増加
は、ほぼ確かに、単に脂肪組織が蓄積したというよりも正常に成長した結果であ
った。
ダーフラットの両群もまた研究の間を通して体重が増加したが、SDラットと
違って、ダーフラットの脂肪食群および穀物食群の間には明らかで一貫した差異
があった。この差異は、異なる食事の早くも初日に現れ(脂肪食3.2±1.7
g、穀物食−1.0±3.3g、ダンカンの多範囲試験ではt=4.42;臨界
値2.90)、15日目(脂肪食23.3±12.5g、穀物食10.4±5.
3g、ダンカンの多範囲試験ではt=4.12;臨界値2.90)、最後の29
日目の時点(脂肪食37.0±18.7g、穀物食13.3±6.4g、ダンカ
ンの多範囲試験ではt=3.7;臨界値2.90)でも存在し続けた。ダーフラ
ットの体重は実験開始時点でプラトーに達していたので、その体重増加は脂肪組
織の蓄積による可能性が高い。実験II:
第二の実験では、それぞれ6匹のダーフラットからなる4つの群が用いられ、
上記の所見を反復および確証し、インスリン感受性および脂肪塊を測定した。再
度、脂肪食ラットは即座に体重を増加し始めた。28日間食事を与えた後には、
脂肪食ラットは、実質的に(p<0.001)、穀物食ラット(128.4±1
1.5g)より重かった(155.7±6.2g)。異なる食事を与えて7日後
には、ラットの半分は、インスリン(0.4μ/Kg)の静脈内注射を用いたイ
ンスリン耐性試験を受けた。この時点で、2群の血液中グルコース反応には差異
はなかった。
太ったラットおよび痩せたラットの両者にはまた、インスリン耐性試験として
28日目にインスリン(0.4μ/Kg)を静脈内注射した。血液中グルコース
を測定するために注射の前後で血液を採取した。穀物食動物の血液中グルコース
は、インスリン注射後に162.7±22mg%の初期レベルから20分後には
94.0±25.0mg%または初期値の56.9%に大きく減少した。血液中
グルコースの最大減少は20分の時点であり、レベルは40分の時点で上昇し始
める。脂肪食動物はこのインスリン投与には耐性であった。それらの血液中グル
コース濃度は、20分の最大減少の時点で初期濃度(210±23mg%)の8
9.4±2%までしか下降しなかった。これらのインスリンに対する反応は両群
で実質的に異なり、これは食事を与えて7日目ではなく28日目に、脂肪食ラッ
トにおいてインスリン耐性が明らかに誘導されたことを示した。それゆえ、イン
スリン耐性は食事というよりはむしろ肥満の進行に依存するように見えた。
動物を殺した後(高脂肪食または低脂肪食を与えて29日目)に、肥満を直接
測定した;子宮近くおよび腹膜後の脂肪パッドを切除し、重量を測定し、および
両群間で比較した。脂肪食動物の脂肪パッドは、穀物食動物の脂肪パッドよりも
有意に大きかった。平均の子宮近くの脂肪パッド重量(平均士SD)は、穀物食
動物では2.3±0.6gであり、脂肪食動物では5.2±1.4gであった。
これらの数字の変化に関する一方向解析により、自由度1/14でF値25.5
7であり、高い有意差(P<.001)を得た。同様に、平均の腹膜後の脂肪パ
ッド重量は、穀物食動物では0.9±0.4gであり、脂肪食動物では2.39
±0.7gであった。変化に関する一方向解析により、この測定に対して自由度
1/14でF値24.67であり、再び統計学的に非常に差異があった。実験IおよびIIの考察
第一の実験の意図は、肥満が進行する傾向に関してダーフラットをSDラット
と比較することであった。ダーフラットは明らかに肥満になり;SDラットは肥
満にならなかった。恐らく、SDラットにおける正常な内因性レベルのGHが肥
満を予防し、dw/dwラットはレベルが低いために肥満になったのだろう。そ
れゆえ、GHでラットを予防的に処置することによって肥満の発生を防げること
が期待できるだろう。
第二の実験の目的は、肥満のdw/dwラットは肥満の進行によって時間とと
もにインスリン耐性になることを示すことであった。
高脂肪食に関しては、カロリー脂肪重量は56%を選択した、と言うのも、こ
れが最大値として妥当であったからである。より高いレベルは、食事中に十分な
タンパク質が欠乏しているためタンパク質の欠如を結果としてもたらすことにな
るだろう。また、穀物に対して脂肪が1:2である食事の濃度は、調製して動物
に与えるのに容易な混合物となる。
上記の研究は、GH欠損のために動物が肥満を進行しやすくなるということを
明らかに示した。次の組の実験は、GHがどのようにしてこの肥満を回復させる
かについて調べたものである。実験IIIおよびIV 背景
異なるGH処置方法の効果を肥満dw/dwラットで試験する前に、これらの
処置の効果を非肥満dw/dwラットで測定した。第一の研究では若い雌dw/
dwラットを用い、第二の研究ではより年をとった成熟雄ラットを用いた。若い雌ラット
若い(6−9週令)非肥満dw/dwラットでは、GHの投与パターンがGH
バイアル,18mg/mlマンニトール、0.68mg/mlグリシン、および
5mMリン酸,pH7.4中で2mg/mlとする)240μg/dayを皮下
に3種類の方法で与えた、またはhGHの賦形剤(hGHを除いたマンニトール
バッファー)を与えたラット(n=5/群)において、8日間にわたる体重の増
加を示す。与えたGHの投与量に関しては、1日あたり2回の注射として与えた
GHが最大の同化作用を示し、連続注入が次に効果的な処置であり、1日1回の
注射は同化作用がもっとも小さかった。最後のGH注射後24時間(1日1回の
注射)または16時間(1日2回の注射)に採取した、これらの若いラットにお
ける血清IGF−1レベル(図2)は、減少するか(1日1回の注射)かまたは
増加した(1日2回の注射および小型ポンプによる注入)。
それゆえ、最大の体重増加(図1)はGHの注入または1日2回の注射によっ
て得られ、血清IGF−1の増加を伴った。成熟雄ラット
hGHの投与パターンが体重増加および脂肪蓄積重量に与える効果を試験する
ために、さらに年をとった30週令の雄dw/dwラットを用いた。ラットでは
、性成熟は5−6週に起こり、体重は約15週令でプラトーに達し、それゆえ3
0週までに性成熟に達し、成人ラットの体の均整を獲得する。30週令のラット
はまた、8−10週令のラットよりも体脂肪の蓄積が大きい。それゆえ、30週
令の雄dw/dwラットの3種類の群に対して、1日1回の注射かもしくは小型
ポ
か、またはhGHの賦形剤を与えた。すべてのラットには標準的な固形低脂肪穀
物食を与えた。これらの若いかまたは年をとった非肥満ラットにおいて、その処
置が食物の摂取に影響したという証拠はない。
これらの年をとった穀物食非肥満雄ラットにおける結果(表IおよびII)は、
若いラットにおける結果と類似した、つまりGHの注入では(特に注入開始後の
早い時点で)GHの1日1回の注射よりも体重増加が大きかった。脂肪の蓄積(
副睾丸および不腹膜後)は、GH処置によって有意な影響を受けなかった。平均
の
蓄積重量は実際、GH処置によって数字の上では重量が増加したが、統計的な有
意差は得られなかった。米国特許番号5,126,324,前掲を参照されたい
。
それゆえ、低脂肪食の成熟しているが非肥満である動物では、体重増加をもた
らすGHの両方の投与パターンを用いて注射または注入によってGHを与えたと
き、体重は増加したが、脂肪組織塊に変化はなく、体格に及ぼす特異な効果は観
察されなかった。
さらに、表IIは、GH注入はGH注射と比較して血清GHBPおよびIGF−
1濃度を増加させたことを示す。血清グルコースは変化しなかったが、血清コレ
ステロールおよびトリグリセリド濃度は、対照またはGHを注射した動物と比較
してGH注入によって大きく増加した。
両方の表の値は平均±SDs、n=7−8/群である。
*注射によるhGHに対してp<0.05。導入
次の2つの研究(実験IIIおよびIV)では、雌dw/dwラットに高脂肪食を
8週間与えた。高脂肪食は初期の急速な体重増加を誘導し、それから脂肪食ラッ
トは安定であるが肥満した体組成に落ち着くことが明らかになった。この結論は
、詳細な体組成の解析によるものではなく、高脂肪食を用いて6および8週間の
間の比較的緩和な体重増加から得られたものである。これらの研究に関しては、
肥満が増加している動的な局面にある動物よりもむしろ安定した肥満の動物を研
究することが、長期にわたって安定な肥満を維持する一般的なヒトの状況(GH
処置の脂肪分解効果を一般に用いることが期待される)を反映するだろうと考え
られた。
それゆえ、次の2つの研究では、GHが体重増加、組織重量および脂肪蓄積の
大きさに及ぼす影響を研究するために、ラットを肥満にし、それからhGHを処
置した。GHの投与パターンは、GHの脂肪分解活性を決定する際に重要である
かを決定するために調べられた。
肥満dw/dwラットにおける第一の研究では、注入として、または1日あた
り1回または2回の注射によって、GHを与えた。GHの同化効果に関しては、
異なるパターンのGHの脂肪分解効果は類似した相対的効果をもち、つまり1日
あたりの2回のGH注射はGHの注入よりも効果的であり、GH注入は1日あた
り1回のGH注射より効果的であることが仮説として考えられた。第二の研究は
、第一の研究(ラットをGHで処置し、高脂肪食を維持する)を繰り返し、また
同一の“食事”(ラットを低脂肪食に戻す)およびGH処置方法の効果を試験す
るために試みた。実験III
60匹の雌dw/dwラット(105−150g,生後90日)は群毎に住ま
わせ、高脂肪食を8週間無制限に与え、水もまた無制限に与えた。食事を与えて
8週間後に、最も体重が重い(最も肥満の)40匹のラット(平均体重185g
)を次に用いるために選んだ。それからラットを(ケタミン/キシラジンを腹腔
内
46μl/hr,Alza Corporation,Palo Alto,C
A)を皮下に挿入した。ポンプは組み換えhGH(5mg/バイアル,ニュート
ay×22.6μg/μl、つまり約500μg/dayのhGHを送達するよ
うに、hGHを22.6mg/mlに希釈した。hGHを注射するために、5m
g/mlおよび2.5mg/mlのhGH溶液を調製し、それゆえ、100μl
の5mg/ml溶液を1日1回(500μg/day)注射することができ、ま
たは100μlの2.5mg/ml溶液を1日2回(250μgを2回、これも
また500μg/dayの投与量を与える)注射することができる。
ラットを殺すまでの14日間に間、処置を続けた(n=10/群):
1)賦形剤のポンプ、賦形剤の注射
2)hGHのポンプ、hGHの注射
3)賦形剤のポンプ、1日あたり1回(500μg)のhGH注射
4)賦形剤のポンプ、1日あたり2回(2×250μg)のhGH注射実験IV
雌dw/dw生後70日のラットは群毎に住まわせ、高脂肪食を7週間無制限
に与え、水もまた無制限に与えた。10匹のラットからなる別の群はそれら本来
の穀物食を用いて維持した。食事を与えて7週間後に、最も体重が重い(最も肥
満の)42匹のラットを次に用いるために選んだ。それからラットを(ケタミン
ポンプ速度5.12μl/hr,Alza Corporation,Palo
Alto,CA)を皮下に挿入した。ポンプは組み換えhGH(5mg/バイ
1mg/mlに希釈した。2ML2ポンプは5.12μl/hrつまり5.12
μl/hr×24=122.88μl/dayを送達し、それゆえ4.1μg/
μlのhGHを用いると、送達されるhGHの量は122.88×4.12=約
500μg/dayであった。hGH注射のために5mg/mlのhGH溶液を
調製し、それゆえ5mg/ml溶液の100μlを1日1回注射することができ
た(500μg/day)。
処置は14日間おこなった(n=7/群):
7週間の高脂肪食、および連続した高脂肪食
1)賦形剤のポンプ、賦形剤の注射
2)hGHのポンプ、賦形剤の注射
3)賦形剤のポンプ、1日1回のhGH注射
7週間の高脂肪食、およびそれから低脂肪(穀物)食への切り替え
4)賦形剤のポンプ、賦形剤の注射
5)hGHのポンプ、賦形剤の注射
6)賦形剤のポンプ、1日1回のhGH注射
7週間の穀物食、および連続した穀物食
7)賦形剤のポンプ、および賦形剤の注射
14日目にラットを殺し、解剖し、脂肪パッドなどの体組織を除去および計量し
、代謝物およびホルモンを測定するために採血した。実験IIIおよびIVの結果 実験III
図3および図4および表IIIは、14日間を通しての肥満dw/dwラットに
おける体重増加を示す。図3は、時間に対しての増加を示す;図4および表III
は最終的な増加を示す。統計学的に有意な効果が表IIIに示されている。賦形剤
を処置したラットはその体重を維持した(−5g);ラットを1日1回のGHで
処置すると、その体重は増加した(21g)。しかしGHを注入かまたは1日2
回の注射によって与えると、体重の減少が起こった(それぞれ−34gまたは−
24g)。異なるGH投与のパターンに対して体重の反応がこのように明らかに
異なることは意外であった。特に、GH処置での体重の減少は、図1および表I
で示される予想通りの結果とは反対であった。
dw/dwラットにおける腹膜後の脂肪パッド重量は、図5および表IIIに示
されている。GHを500μg/day/ラットで1日1回の注射により、14
日間にわたって与えても、腹膜後、腸間膜、または卵巣/性腺の貯蔵場所におけ
る体脂肪は有意には減少しなかったが、ラットを注入または1日2回のGH注射
によってGHで処置すると、3つの貯蔵場所すべてにおいて、脂肪の減少が起こ
った(表III)。体脂肪におけるこの劇的な変化もまた、非肥満ラットに関して
表Iで示された結果と異なっていた。それゆえ、体脂肪の蓄積の変化は、肥満d
w/dwラットにおいて異なるGH投与のパターンに反応した体重の変化と同様
の傾向を示した。
dw/dwラットの死亡時における血清IGF−1、GHBP、グルコース、
コレステロールおよびトリグリセリドレベルは表IVに示されている。肥満ラット
における血清IGF−1レベルは、1日1回のGH注射によって増加したが、G
Hの注入または1日2回の注射では変化しなかった。血清GHBPは処置によっ
て変化しなかった。1日1回のGH注射と比較して、GHの注入または1日2回
の注射は、血清グルコースおよびトリグリセリド濃度に異なる影響を与えた。
非肥満のdw/dwラット(表IおよびII)におけるGH処置を肥満のdw/
dwラット(表IIIおよびIV)におけるGH処置と比較することは有益である。
非肥満ラット(表I)において、GHは、送達パターンに関わりなく、体重を増
加させ、体脂肪の蓄積には影響しなかった。肥満ラットにおいては(表III)、
体重増加も体重減少も観察されなかった。非肥満ラットにおいては、hGH注入
はhGH注射と比較してIGF−1、GHBP、コレステロールおよびトリグリ
セリドレベルを増加させた(表II)。しかし、肥満ラットにおいては、IGF−
1およびグルコースレベルは、GH注射と比較すると、GH注入によって減少し
、およびGHBP、コレステロールまたはトリグリセリドレベルの上昇は起こら
なかった(表IV)。異なるhGHの投与方法は、非肥満および肥満ラットにおけ
る多くの測定結果に非常に異なる影響を与えることが非常に明白となった。
両方の表の値は平均±SDs、n=10/群である。
*注射によるhGHに対してp<0.05。実験IV
図6は、14日後のdw/dwラットにおける体重増加の累積を示している。
第一の3つの群(脂肪/脂肪)には期間を通して高脂肪食を与え、第二の3つの
群はGH処置時に高脂肪食から低脂肪食に変化し、および7番目の群(穀物/穀
物)には期間を通して穀物を与えた。GHは、500μg/day/ratで1
4日間、1日1回の注射または小型ポンプ注入によって与えた。期間を通して高
脂肪または穀物を与えられたラットは14日間にわたりその体重を維持したが、
脂肪食のラットが穀物食に切り替わるとその体重は(予想通り)減少した。ラッ
トを1日1回のGH注射で処置するとその体重は食事と関わりなく増加した。従
って高脂肪から穀物食へのダイエットの効果は、GHが注射により与えられる場
合には消失した。しかし、GHを注入によって与えると体重の減少が食事と関わ
りなく起こった。
脂肪/脂肪食では、GHを注射したラットは体重が増加し(14±25g)、
それに対し、GHを注入したラットは体重が減少した(−44±18g、GH注
射に対してp<0.001)。脂肪/穀物食では、GHを注射したラットは再度
、体重が増加し(27±17g)、およびGHを注入したラットは体重が減少し
た(−21±36g、GH注射に対してp<0.01)。今回も、ダイエットを
行う場合でも、肥満ラットにおいて、異なるGH投与のパターンに対する体重の
反応に明らかな差異が存在した。
図7は、dw/dwラットにおける腹膜後の脂肪パッドを示している。脂肪食
ラットの肥満は、1および7の棒を比較することで分かる;脂肪食ラットの蓄積
は平均5806mgであり、一方穀物食ラットの蓄積は平均1137mg(肥満
において5倍の差)である。GH処置に対する反応は特に意外であった。GHを
500μg/day/ratで14日間、1日1回注射により投与しても体重は
有意には減少しなかったが、注入によってラットにGHを投与すると、食事に関
わりなく、統計学的に有意に脂肪が減少した。
脂肪/脂肪食では、GHを注射したラットの腹膜後のパッド重量(6110±
3400mg)は、脂肪/脂肪食のGHを注入したラットのパッド重量(154
2±1168mg)より大きかった(p<0.001)。脂肪/穀物食では、G
Hを注射したラットの腹膜後のパッド重量(4444±2570mg)はまた、
脂肪/穀物食のGHを注入したラットのパッド重量(2040±1075mg)
より大きかった(p<0.05)。体重の変化に関して、肥満ラットでは、異な
るGH投与のパターンに対する体重の反応に明らかな差異が存在した。結論
これらの研究から得られた第一の結論は、GHが体組成に及ぼす影響は意外に
もGHの投与パターンに依存するということである。これらの研究は、連続注入
や肥満のヒトで体重を減少させるために血液中のGHを長く存在させる他の方法
(放出制御型製剤においてGHをカプセル入れる、長期作用型にするためにGH
にポリマーを結合させる、またはその結合タンパク質に結合させてGHを投与す
ることを含有する)はもちろんのこと、例えば、頻繁な(1日2回またはそれ以
上)GHの注射によって達成されるように、ヒトでは、血液中にGHが連続的に
存在することだけが体脂肪を減少させるのに効果的であるということを予測して
いる。
非肥満ラットで観察されるGH注入に対する血清IGF−1の大きな反応は、
肥満ラットでは存在しなかった。さらに、血清GHBPレベルはGH注入によっ
て増加しなかった。それゆえ、GHが連続的に与えられているときには、肥満ラ
ットにおいてある程度のGH耐性(IGF−1および血清GHBPをマーカーと
して用いる)があるように見える。しかし、GHに対する脂肪分解反応はGH耐
性だけがすべてではないことを示している。
これらの研究は、出願者の知識では、遺伝的にGHを欠損した(GHD)ラッ
トの高脂肪食を与えた最初の例である。GHDのヒトは体組成が変化しており、
体脂肪量が増加している。ルドマンRudman,J.Amer.Geriat r.Soc.
,33;800−807(1985)。食事によって肥満した雌(
dw/dw)ラットは、肥満のヒトGDHにいささか類似したGH欠損の興味深
いモデルを提供してくれる。ヒトは年とともにGH欠損になり(ルドマン,Ru
dman,【1985】,前掲,p.804)、それゆえ本明細書で用いたネズ
ミのモデルはまた、GH欠損の体重過剰のヒトと似通っていると仮定することは
理にかなっている。ヒトの肥満が、相対的なGH欠損(GH分泌の減少による)
またはGHの反応性の相対的な欠如(GHレセプターまたはGHとレセプターと
の結合の減少)と関係しているかどうかは明らかでない。本明細書では、肥満に
な
る遺伝的な特性をもった動物は、適当なGH処置によって急速に体重が減少しう
ることが示されている。肥満をもたらすような遺伝的な素因をもつ他の哺乳類も
また、適当なGH処置に反応して体脂肪を減少させると考えられるだろう。
実施例II
脂肪分解性の体重減少における異なるGH投与パターンの研究導入
異なるパターンのhGH投与が肥満雌dw/dwラットにおける食物摂取に影
響を及ぼすかどうかを見いだすために本研究を行った。方法
95匹の12から16週令の雌dw/dwラット(Simonsen Lab
s,Gilroy,CA)には、一種類の野菜を減らしたクリスコTMおよび2種
るまで、11週間の全期間の間、この高脂肪食で維持した。44匹のラットは以
下の実施例IIIで記載した研究で使った。残っている動物のうち、最も体重が増
加した23匹のラットを本研究に用いた。
最初の処置(0日)の3日前に、ラットに粉末ネズミ用餌を与え、処置前に環
境に馴化させるためにNALGE代謝ケージに入れた。痩せ型の対照は本実験で
は用いなかった。0日目に、腹腔内のケタミン/キシラジン(125:25mg
/Kg)を用いてラットに麻酔をかけ、背側で皮下切開を行い、およびhGHま
たは賦形剤を含むアルザTM2002浸透圧小型ポンプ(Alza Corpor
ation,Palo Alto,CA)を皮下に入れた。ラットの第二の群は
、hGHまたは賦形剤を皮下注射し、歩けるようになるまで保温パッド上で回復
させ、およびもとのケージに入れた。その後、ラットに1日1回注射し、1日1
回計量し、および14日後に殺した。
群は次の通りである:*群
注射 ポンプ
1 賦形剤 賦形剤 N=7
2 hGH300μg 賦形剤 N=7
3 賦形剤 hGH300μg N=8
*投与量は1日の全量である。
である。
15日目にCO2を用いてラットを殺し、さらなる解析および湿重量の測定の
ために、血清および脂肪蓄積を回収した。結果 体重:
対照の動物での体重減少を実験できた代謝ケージに入れた−3日目に、すべて
のラットを穀物食に移した。図8に示されている体重の変化は5日目まで等しい
ように見えた。この時点で、hGH注射を受けているラットは体重が増加し始め
、注入を受けているラットは体重が減少し始めた。GH注入を受けている動物の
群は約9日目まで体重が減少し、それから体重が元に戻り始めた。14日目には
対照ラットで体重が減少した(−12±11g)。さらに、GH注射では、GH
を注入したラットの体重減少(−5±30g、GH注射に対してp<0.05)
に比べて体重が増加した(18.8±15g)。食物摂取:
図9に示されている注入群の食物摂取は、8日目までは、注射および対照群よ
りも劇的に食べる量が少ないように見える動物での体重の変化と等しいように見
える。対照ラットは8日目に8.6±31g食べた。GHを注射したラットは、
GHを注入したラット(2.6±3.8g)よりも有意に多くの食物(9.4±
4.3g)を食べた(p<0.05)。この時点で、GHを注入したラットは食
べることを開始し、15日目までに注射群と等しい量を食べた。それゆえ、肥満
ラットにおけるhGH処置の2つの方法には明らかな差異が存在した;hGHを
1日1回の注射によって与えると、食物摂取が増加する傾向にあるのに対し、h
GHを注入によって与えると、食物摂取が減少した。脂肪蓄積:
図10に示されている脂肪の蓄積重量は、GH注入での体重減少は脂肪の減少
によるものであるらしいことを示す。対照のラットにおける脂肪パッド重量(2
.9±12g)は、GHを注入したラット(1.5±1.2g)よりも有意に大
きかった(p<0.05)が、GHを注射したラット(2.6±0.6g)では
有意ではなかった。身体の外観:
hGH注入を受けたラットでは急速に体重が減少し、長い日数の間、食物摂取
、水分摂取、尿排泄、および排便が減少した。ラットのなかには、他のラットよ
りも影響を受けたものもいるように見えたが、最初の肥満または体重の程度と食
欲または体重の減少の低下の程度には明確な相関関係はなかった。結論
体重減少のデータは、hGH送達のパターンが体重の増加、脂肪の蓄積、およ
び食物摂取に強く影響することを示す。1日1回の注射によって体重が増加し、
hGH注入によって体重が減少した。また、hGHの注入は、体重および/また
は体脂肪蓄積が食物摂取が回復する新しいレベルに達するまで食物摂取の減少を
引き起こした。注入動物の食物摂取量は、8日目まで統計学的に低かった。この
時点で、GHを注入した動物は食べることを開始し、15日目までに、1日1回
注射した群と食物摂取が等しくなり、統計学的に対照群と違いがなくなった。こ
れと同様のパターンは体重増加のデータでも見られた。
GH注入を受けたラットにおいて食物摂取が減少したのに対し、GH注射を受
けたラットは、対照の(賦形剤で処置した)ラットと比較して、食物摂取に変化
を示さなかった。さらに、脂肪蓄積はGH注入では減少したが、GH注射では減
少しなかった。要するに、GH注入は体重減少、食欲不振、および体脂肪の減少
をもたらすが、一方、(同じ投与量のGHで)1日1回GHを注射すると、体重
が増加し、食物摂取または体脂肪には影響しなかった。
実施例III
肥満ラットを処置するためのGH、IGF−1、またはGHおよびIGF−1の
利用導入
本研究は、異なるパターンのGH投与の効果を確証し、その投与依存性を研究
するために行った。さらに、本研究は、IGF−1の単独投与またはGHとの同
時投与が肥満ラットdw/dwにおける死体の組成、全体重および臓器重量、血
清化学、および内分泌ホルモンに及ぼす影響を解明するために行った。方法 投与溶液:
本明細書の上記で定義したように、PEG7−hGHを次のように調製した。
メトキシポリ(エチレングリコール)を、相当するアルコキシドを生成するため
にナフタレンナトリウムで滴定し、次にエチルブロモ酢酸と反応させることによ
って相当するエチルエステルに変換した。相当するカルボン酸、つまりα−カル
ボキシメチル−オメガ−カルボキシメトキシポリ(オキシエチレン)を生成する
ため、そのエステルを水酸化ナトリウムおよび水で処置した。この過程は、ビッ
ク
温めたエタノール(20mL/g)に溶解、および4°Cで結晶化することに
よって、カルボン酸を精製した。その産物はろ過によって単離し、エーテルで洗
浄し(3回)し、真空乾燥した。0.1N KOH溶液、および指示薬としての
フェノールフタレインを含む水溶液中でサンプルを滴定することによって、機能
性の程度を決定した。薄層クロマトグラフィーの条件は、3:17メタノール/
CH2Cl2での溶出およびヨウ素の蒸気を用いた視覚化であった。その化合物は
縞状となり、Rf値は0から0.3であった。
その酸(15g,3mmol.)は暖めることによって酢酸エチル(150m
L)中に溶解し、N−ヒドロキシサクシニミド(0.86g,7.5mmol.
)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(1.55g,7.5mmol.)を
添加し、およびその溶液を30°Cで一晩(18時間)撹拌した。時々、その産
物は反応中に沈殿することがあるが、その場合は、綿毛のようなジシクロヘキシ
ルウレアだけが溶液外に残っている状態になるまで、その濃厚な白い懸濁物を温
め
の溶液は翌朝まで4゜Cで保存し、翌朝にその産物をろ過によって回収し、冷や
した酢酸エチルで洗浄(3回)し、および真空で乾燥すると、オメガ−メトキシ
ポリ(オキシエチレン)オキシエチル−N−ヒドロキシサクシニミド(14.7
g,98%)が得られた。
結果として生成したNHS−PEGは、50mMのホウ酸ナトリウム緩衝液,
pH8.5中に12mg/mlのhGHを含む溶液に対して、hGHのモル数の
30倍過剰量で添加し、およびその溶液を室温で1時間混和した。それから、反
応混合物は、30mMトリス緩衝液,pH7.8中でQセファロース(ファルマ
シア)カラムにアプライし、およびNaCl勾配で溶出した。それから、0.3
Mクエン酸ナトリウム緩衝液,pH7.8中で平衡化したフェニルトーヨーパー
ル650Sカラムにアプライした。PEG化したhGHは、0.3モラークエン
酸ナトリウム,pH7.8から0モラークエン酸ナトリウムまでの逆相塩勾配で
カラムから溶出し、および適当な大きさのPEG化したhGHを含む画分をプー
ルした。それから、そのプールは、1.75mg/mLの濃度になるように、G
25脱塩カラムを用いて、0.25Mマンニトール、0.02Mグリシン、およ
び5mMリン酸ナトリウム、pH7.4を含む緩衝液に緩衝液を交換した。PE
G7−hGHは、本研究のためにラットで用いるときの最終濃度が1mg/mL
の濃度になるように、さらにマンニトール緩衝液で希釈した。
た。組み換えヒトIGF−1[カビジーン AB,ストックホルム,スェーデン
から市販されているもの(胎盤膜を用いたラジオレセプターアッセイで比活性>
14,000U/mg)またはジェネンテック,インコーポレイテッド.,サウ
スサンフランシスコから臨床研究用に入手できるもの]は、実施例で詳細を調べ
たすべてのIGF−1の実験で用いた。本実施例のために、IGF−1は、10
mMクエン酸緩衝液および126mM NaCl,pH6.0中で18mg/m
lに溶解し、一方、hGHに対しては、賦形剤は5mMリン酸緩衝液であった。動物:
95匹の12−16週令の雌dw/dwラット(Simonsen Labs
,
ナTM粉末ネズミ用餌からなる高脂肪食を与えた。痩せ型の対照として用いるため
に、10匹の年齢が一致したラットは低脂肪食のままにした。すべてのラットは
研究を通してその別個の食事を維持した。動物は毎週体重を測定した。8週間後
、最も体重が増加した54匹の動物を選んだ。
*与えられた投与量はμg/dayである。
−1日目に、ラットはランダムに6匹からなる9個の群に分けた。0日目に、
ケタミン/キシラジン(125:25mg/kg)の腹腔内注射を用いて、肥満
のラットに麻酔をかけた。背側の肩甲骨の領域をクリップでとめ、70%イソプ
ロピルアルコールで拭いて手術の準備をした。小さな皮下切除を背側で行い、h
GH、IGF−1、または賦形剤を含むアルザ2002浸透圧小型ポンプ2つを
皮下に入れた。傷口は9−mmオートクリップを用いて閉じた。
hGHまたは賦形剤を動物に皮下注射し、歩けるようになるまで保温パッド上
で回復させ、それから元のケージに戻した。ラットに注射をし、毎日体重を計量
し、14日目に殺した。痩せ型の対照には麻酔をし、および偽手術を行ったが、
小型ポンプを入れることも注射をすることもしなかった。
14日目にCO2を用いてラットを殺し、および血清、牌臓、腎臓、肝臓、心
臓、卵巣および腹腔内の脂肪パッドを回収した。血清、肝臓、卵巣の脂肪パッド
、皮膚、および死体をとり、凍結した。心臓および脛骨は組織学分析のためにホ
ルマリン中に保存した。血清の化学的特性はモナーク臨床化学分析機を用いて測
定した。血清インスリンはラジオイムノアッセイによって測定した。血清全IG
F−1はまた、試料を酸/エタノールを用いて抽出した後に、ラジオイムノアッ
セイによって測定した。結果 体重:
高脂肪食を与えたラットは、高脂肪食を与えた最初の4週間の間、急速に体重
が増加したが、それから体重増加はプラトーに達する傾向があった。高脂肪食を
与えて8週間後には、dw/dwラットは体重の大部分を得、そのため、穀物食
ラットにおける範囲が18−32%であり、最初の体重の平均増加が23%であ
るのと比較して、最初の体重の42−83%、平均で59%増加した54匹の動
物を選ぶことができた。
図11は、14日目のラットの10群の平均の体重増加を示している。賦形剤
を処置したラットは、体重を増減することなく、その肥満状態を維持した(1.
5±9.0g)。処置14日目に、hGH注入およびIGF−1の組み合わせる
と、14日間の平均体重の減少が−50.2±10.0gである非常に一貫した
、非常に強烈な異化効果を示し、300−μgのhGH注入を単独で受けている
群(−23.8±31.1g)よりも有意に大きく (p<0.05)かつ2倍
以上であった。IGF−1では、14日間で体重減少ではなく体重増加が起こっ
た(10.0±4.5g)が、体重増加には有意な効果はなかった。さらに、1
00μg/dayの低い投与量のhGH注入では、対照と有意差がないほどの体
重増加があったが、注射によって与えた100μg/dayのhGHによる大き
な体重増加(30.1±18.1g)と比較すると小さかった(13.2±16
.1g)。注射によって与えたhGHの2つの投与量では互いに変化はなかった
が、対照の動物とは同化効果が統計学的に異った(p<0.05)。14日目に
は、100μg/dayのPEG7−hGHを1日1回注射したラットの体重増
加(2.6±20g)は、hGHを1日1回注射したラットよりも有意に少なか
った(p<0.05)。
図12は、いくつかの群についての経時的な体重増加を示している。この図は
、2つのhGH投与方法の間、およびGH単独とIGF−1と同時に与えたGH
の間の劇的な変化を示している。器官の重量:
A.心臓の重量:絶対的な心臓の重量または体重のパーセントとして表した心
臓の重量(相対重量)のどちらも、群間で有意差はなかった。
B.腎臓の重量:高投与量のhGH注入は絶対的な腎臓の重量を増加する傾向
にあり、対照やGHを注射によって処置した動物と比較して、相対的な腎臓の重
量を劇的に増加させた。IGF−1で処置したラットは、肥満の対照よりも有意
に腎臓が大きかったが、痩せ型の対照とは統計学的な差はなかった。hGH注入
群では相対的な腎臓の大きさには投与量と関係する影響があった。PEG7−h
GHは腎臓の大きさには有意な影響はなかった。
C.肝臓の重量:300−μgのhGH注入を受けているラットは、体重と比
較して、対照よりも有意に肝臓が大きかった。IGF−1では、対照と比較した
とき統計学的な影響はなく、高投与量のhGH注入群と比較したときに、hGH
と組み合わせて与えた場合の付加的な影響はなかった。hGH注射は相対的な肝
臓の大きさに有意な影響を与えなかった。
D.牌臓重量:IGF−1を単独で受けているラットの牌臓の重量は、hGH
注入と組み合わせてIGF−1を受けているものより有意に大きかった。これは
、IGF−1に対する牌臓の成長反応はhGH注入によって阻害されるというこ
とを示唆している。hGH注入によって劇的に阻害されたIGF−1の効果が以
前には観察されなかったのと同様に、このデータは予想できなかった。
E.脂肪パッドの重量:絶対的な腹膜後の脂肪パッド重量(図13)および相
対的な体重(図14)および絶対的な性腺の脂肪パッド重量(図15)が示され
ている。注入によって300μgのhGHを受けているラットは、体重が劇的に
減少し、対照よりも脂肪の蓄積が有意に小さかった(p<0.01)。100−
μgのhGH注入では脂肪塊への影響は小さく、その脂肪パッドは、高投与量注
入の脂肪パッドよりも有意に重量が重かった(p<0.01)。対照的に、10
0または300μg/dayでのhGH注射を受けているラットは、腹膜後また
は性腺の蓄積の絶対的な重量に変化はなかった。IGF−1単独およびPEG7
−hGHは、脂肪パッド塊に有意な影響をもたなかった。
IGF−1注入は、hGH注射と組み合わせて与えると、対照よりも脂肪パッ
ド塊が有意に減少し(p<0.05)、および体組成に及ぼした最も大きな影響
は、GH注入とIGF−1注入の組み合わせの影響であった。この後者の群では
、脂肪塊は、対照の穀物食ラットの脂肪塊にまで劇的に減少し、およびGH注入
を
単独で受けている群と比較して減少した(p<0.05)。
F.血清の化学的特性:
1.ラットのインスリン:ANOVAによると、インスリンレベルは全体と
して統計学的な差異はなかった。図16を参照されたい。しかし、hGH注入/
IGF−1組み合わせ処置群では、ほとんどの動物が、本アッセイで最小検出レ
ベルの0.2ng/ml以下のインスリン濃度であったことに注目すべきである
。それゆえ、IGF−1はインスリンレベルを減少させ、IGF−1注入を加え
たGH注入はインスリンレベルをさらに減少させるように見えた。
2.血清IGF−1:肥満ラットにおける血清IGF−1濃度はGH注入に
よって影響を受けなかった(表IVのデータを確証している)。図17を参照され
たい。予想されたように、IGF−1注入は血清IGF−1濃度を増加させた。
しかしこれらの濃度は、GHの同時投与によって減少した。
3.グルコース:グルコースレベルは、高投与量hGH注入群(98.2m
g/dl±48.9)のグルコースレベルと同様に、hGH/IGF−1注入群
において劇的に低かった(59.6mg/dl±6.3)。図18を参照された
い。実施例IIのデータによると、hGH注入群における食物摂取は14日目まで
には正常に戻るが、グルコースレベルは低い。PEG7−hGHは血清グルコー
スには影響を及ぼさなかった。
4.トリグリセリド:血清トリグリセリドは、hGHおよびIGF−1を組
み合わせて注入すると、有意に減少した。IGF−1またはhGHを単独で注入
したのでは、血清トリグリセリドには有意な影響を及ぼさなかった。hGHを1
日1回注射すると、血清トリグリセリドが有意に増加した;しかし、IGF−1
をhGHと組み合わせて注入したときには、血清トリグリセリドは対照と有意差
はなかった。図18を参照されたい。PEG7−hGHは血清トリグリセリドに
な影響を及ぼさなかった。
5.コレステロール:群間に有意差はなかった。図18を参照されたい。
6.尿素窒素:肥満ラットは血液中尿素窒素(BUN)レベルが低い。図1
9を参照されたい。これらのラットは高脂肪食で維持したので、痩せ型のラット
にはカロリーよりもタンパク質の多い食事を食べさせた。IGF−1を受けてい
る群は、hGHを単独で受けている群よりも平均BUNが低かった。
7.カルシウム:カルシウムは、hGH注入およびPEG7−hGHによっ
て増加したが、IGF−1を単独で、またはhGHと組み合わせて与えると減少
した。
8.リン:リンはすべての肥満ラットで高かった。痩せ型の対照は有意に低
かった。図19を参照されたい。結論
これらの研究の結果は、食事によって肥満した動物に連続的にhGHを投与す
ると脂肪が分解され、体重の劇的な減少が起こるという実施例IおよびIIの研究
を確証している。対照的に、1日1回の注射によって同一の投与量のGHを与え
ると、体重が増加し、正味の脂肪分解活性はなかった。本研究は、その影響が投
与量に関係することをまさに示している。
さらに、IGF−1がhGH注入の脂肪分解効果を阻害するかどうかを決定す
るために、hGHと組み合わせてIGF−1を用いた。意外なことに、その組み
合わせは、GH単独のとき、特にGHを注入したときに比べて、脂肪分解処置と
してさらに効果的であった。
非肥満の動物において、IGF−1注入およびGH注射には相加的な同化効果
がある、GH注入と組み合わせたIGF−1には相加的な同化効果がなかった。
米国特許番号5,126,324,前掲を参照されたい。それゆえ、IGF−1
およびGHの組み合わせ(IGF−1注入およびGH注入またはGH注射)は、
肥満の哺乳動物において脂肪分解効果を誘導したことは予想外であった。特に意
外なことは、体重減少および肥満ラットで生じる脂肪組織塊に対するGH注入お
よびIGF−1注入の劇的な共同作用であった。
実施例Iは、肥満dw/dwラットがインスリン耐性になることを示した。G
Hは、“糖尿病原性”、つまりインスリン耐性を引き起こすと考えられた。それ
ゆえ、肥満ラットに対して、特にIGF−1と同時にGHを投与すると、血液中
グルコースは(上昇するというよりは)下降し、インスリンも((上昇するとい
うよりは)下降するが、このことは予想した結果とは反対である。
本明細書における意外な結果から、体重が肥満前のレベルに減少すると、イン
スリン感受性が回復することが期待され、それゆえ、インスリン処置を受けてい
る肥満のヒトで、本明細書に記載されたようにGHおよびIGF−1を適切に投
与すれば、インスリン投与を減少するか止めることができるだろう。それゆえ、
GHおよびIGF−1での治療は、肥満患者におけるヒトII型糖尿病を予防、ま
たは進行を予防することが期待されるだろう。
本明細書におけるラットのデータは、認定された獣医学的および臨床的手順に
したがって哺乳類の体重に補正することにより、ウマ、ウシ、および他の哺乳類
に適用してもよいことが合理的に期待されるだろう。標準的なプロトコルおよび
手順を用いれば、獣医または臨床医は、所望の哺乳類を処置する際に最大の効果
を得るために、投与量、計画、およびIGF−1およびGHおよびその変異体の
投与様式を調整することができるだろう。ヒトは同様にこの方法で反応すると考
えられ、および以下の実施例IVに示されているように実際に反応する。
実施例IV
ヒトの患者を処置するためのGH、IGF−1、またはGHおよびIGF−1の
使用
臨床データは、対照、IGF−1単独、GH単独、およびGHとIGF−1同
時の場合と比較して、平均年齢が39才の男性AIDS患者から得たものである
。
これらの研究では、実施例IIIに記載したように生産および製剤化したIGF−
1を、AIDS患者に1日2回5mgの投与量で皮下投与した(平均体重を60
kgと考えると1日2回約80μg/kg)。実施例Iで記載したように調製お
よび製剤化したGHを、AIDS患者に1.4mg/dayの投与量で皮下投与
した(平均体重を60kgと考えると約23μg/kg/day)。その患者に
このプロトコルで6または12週間処置した。
処置後、ヒトの体組成を測定するのに非常に有効な技術である2重エネルギー
X線吸光光度法を用いて、各患者における基準線からの脂肪塊(kg)の変化を
測定した。開始時には各群に15人の患者がいたが、処置の12週間後に残った
患者の数は、対照群で9人、GH群で6人、IGF−1群で4人、およびGHお
よびIGF−1群で6人に減少した。
本研究は、処置の12週間後には、IGF−1およびGHを組み合わせると、
脂肪の減少を付随して、痩せた体重が平均約71b増加した。最も劇的な場合に
は、患者は痩せた体重が3kg増加したが、脂肪が1kg減少した。IGF−1
単独では、プラセボ以上に変化を示さなかったのに対し、GH単独では、脂肪を
減少させずに、痩せた体重が少し増加した。図20の棒グラフおよび表Vの生デ
ータによって示した結果は、組み合わせ処置を受けた患者で、さらに脂肪塊が大
幅に減少したことを示しており、このことは、hGHおよびIGF−1を12週
間の間同時に投与すると、脂肪の減少に共同的な効果があることを示唆している
。同様の効果は、薬物治療の6週間後の観察される。
表V
ホルモン処置の12週間後の脂肪塊プラセボ±SD*
GH±SD IGF−1±SD GH+IGF−1±SD
0.00±0.81 0.00±0.83 -0.20±.80 -1.80±1.94
*SDは、標準偏差を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.哺乳類の有効量のIGF−1および成長ホルモンを投与することからなる、 哺乳類の肥満を処置する又は肥満を予防する方法。 2.哺乳類がヒトである請求項1に記載の方法。 3.ヒトがII型糖尿病であり、そのヒトのインスリンに対する必要性が成長ホル モンおよびIGF−1の投与で減少する請求項2に記載の方法。 4.成長ホルモンがヒトの天然の配列の成熟成長ホルモンである請求項2に記載 の方法。 5.IGF−1がヒトの天然の配列の成熟IGF−1である請求項2に記載の方 法。 6.IGF−1がヒトの天然の配列の成熟IGF−1である請求項4に記載の方 法。 7.IGF−1の投与が連続注入によるものである請求項1に記載の方法。 8.IGF−1が放出制御製剤である請求項1に記載の方法。 9.成長ホルモンの投与が注射によるものである請求項1に記載の方法。 10.治療的に有効な濃度が、投与期間の間、哺乳類の血液中で連続的に維持さ れるように成長ホルモンを投与する請求項1に記載の方法。 11.成長ホルモンの投与が連続注入によるものである請求項10に記載の方法 。 12.成長ホルモンが放出制御製剤である請求項10に記載の方法。 13.成長ホルモンが、ポリエチレングリコールホモポリマーおよびポリオキシ エチレンポリオールからなる群から選ばれた水溶性ポリマーと10個までのアミ ノ酸残基を介して共有結合で結合する請求項10に記載の方法。 14.成長ホルモンが、その成長ホルモンの2から8個のリジン残基を介してポ リエチレングリコールと共有結合で結合する請求項10に記載の方法。 15.成長ホルモンが成長ホルモン結合タンパク質と共に投与される請求項1に 記載の方法。 16.成長ホルモンの有効量が少なくとも0.01mg/kg/日である請求項 1に記載の方法。 17.IGF−1の有効量が少なくとも0.01mg/kg/日である請求項1 に記載の方法。 18.成長ホルモンおよびIGF−1が別々に投与される請求項1に記載の方法 。 19.成長ホルモンおよびIGF−1が単一の製剤として投与される請求項1に 記載の方法。 20.IGF−1がIGF結合タンパク質と共に投与される請求項1に記載の方 法。
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