CN115190802A - 包含至少胰岛淀粉素受体激动剂和glp-1受体激动剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗肥胖症、超重和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的治疗剂。本发明涉及包含至少一种胰岛淀粉素受体激动剂例如普兰林肽和至少一种GLP‑1受体激动剂例如艾塞那肽或利司那肽的组合物。本发明还涉及在用于治疗肥胖症、超重和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的方法中使用的组合物，其特征在于与不含相应的GLP‑1RA的相同组合物相比，其降低了胰岛淀粉素RA对胃排空的减慢作用。

Description

包含至少胰岛淀粉素受体激动剂和GLP-1受体激动剂的组 合物
本发明涉及用于治疗肥胖症、超重和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的治疗剂。
近年来，肥胖症在世界范围内迅速发展，美国和中国是最受影响的群体。今天，全世界6.5亿成年人(占成年人的13％)和约1.24亿超过5岁的儿童是肥胖的。在美国，42.8％的成年人和18.5％的儿童是肥胖的。
肥胖症具有重大的健康影响，其可导致过早死亡，因为发生数种疾病包括Ⅱ型糖尿病、脑血管疾病、睡眠呼吸暂停、癌症的风险增加。
认为体重减轻10％至15％显著降低了严重并发症的发生率。
为了治疗这种疾病，治疗集中于减少患者的食物摄入。
饮食和体力活动是治疗肥胖症的基础，但药物的使用正在成为长期成功战胜这种疾病的普遍策略。
胰岛淀粉素(amylin)受体激动剂可用于减少食物摄入和治疗肥胖症。
已确定了胰岛淀粉素受体激动剂，并且更具体地，人胰岛淀粉素类似物普兰林肽(pramlintide)，减少了食物摄入，但其减慢了胃排空。
GLP-1受体激动剂(GLP-1receptor agonist，GLP-1RA)，也称为肠促胰岛素(incretin)模拟物，是胰岛素促分泌素(insulin secretagogue)。在GLP-1RA中，可以引用艾塞那肽(exenatide)和利司那肽(lixisenatide)，其也以减少食物摄入和减慢胃排空而闻名。
胰岛淀粉素受体激动剂，并且更具体地普兰林肽，和GLP-1RA(例如艾塞那肽和利司那肽)具有数种副作用，例如恶心，其可导致耐受性问题。
令人惊讶的是，本申请人已经证明，包含与艾塞那肽组合的普兰林肽的组合物相比于不含艾塞那肽的相同组合物，允许降低胃排空的减慢。这些组合物因此可以表现出更好的耐受性特征和更好的患者依从性。
本发明涉及包含至少一种胰岛淀粉素受体激动剂例如普兰林肽和至少一种GLP-1受体激动剂例如艾塞那肽或利司那肽的组合物。
本发明还涉及包含普兰林肽和GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)作为仅有的药物活性成分(pharmaceutical active ingredient，API)的组合物。
普兰林肽是胰岛淀粉素受体激动剂和胰岛淀粉素类似物，其由Amylin公司开发以弥补人胰岛淀粉素的物理稳定性的缺乏。该产品以
Figure BDA0003822230670000021
的名称销售，于2005年被FDA批准作为胰岛素治疗的补充用于治疗1型和2糖尿病。
普兰林肽是具有以下序列的肽：
Figure BDA0003822230670000028
与胰岛淀粉素类似，人GLP-1由于其极短的半衰期而不能用作治疗性治疗。多种GLP-1衍生物、GLP-1受体激动剂(称为GLP-1RA)或GLP-1类似物再现了GLP-1的作用，同时具有更长的半衰期。一种这样的FDA药物是
Figure BDA0003822230670000022
(艾塞那肽)，其是激动肽-4的合成产品。
GLP-1还被描述为发挥与胰岛淀粉素的类似的作用，作为膳食诱导的抑制性信号。
在一个实施方案中，GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA是“短效的(short-acting)”或“餐食的(prandial)”。“短效的”或“餐食的”应理解为意指GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA(例如艾塞那肽或利司那肽)在人中在皮下注射之后表观消除半衰期小于8小时，特别是小于5小时，优选小于4小时或小于3小时。
在一个实施方案中，GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA选自艾塞那肽(
Figure BDA0003822230670000023
ASTRA-ZENECA)、利司那肽(
Figure BDA0003822230670000024
SANOFI)、其类似物或衍生物以及其可药用盐。
艾塞那肽是具有以下序列的肽：
Figure BDA0003822230670000025
利司那肽是具有以下序列的肽：
Figure BDA0003822230670000026
艾塞那肽和利司那肽描述于申请US2004/0023871和WO0104156中，其通过引用整体包含在本文中。
在一个实施方案中，GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA是艾塞那肽或
Figure BDA0003822230670000027
其类似物或衍生物以及其可药用盐。
在一个实施方案中，GLP-1、GLP-1类似物或GLP-1RA是利司那肽或
Figure BDA0003822230670000031
其类似物或衍生物以及其可药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及包含选自普兰林肽和GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)的药物活性成分(API)的组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其特征在于其仅包含胰岛淀粉素RA和GLP-1RA作为API。
在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其特征在于其仅包含普兰林肽和艾塞那肽作为API。
在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其特征在于其仅包含普兰林肽和利司那肽作为API。
在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其特征在于所述GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)选自利司那肽和艾塞那肽。
在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)是利司那肽。
在一个实施方案中，GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)是艾塞那肽。
本发明还涉及包含选自普兰林肽和艾塞那肽的药物活性成分(API)的组合物。
本发明还涉及包含选自普兰林肽和利司那肽的药物活性成分(API)的组合物。
本发明还涉及包含所述组合物的稳定的药物制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及水溶液形式的组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及可注射水溶液形式的组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及可注射水性制剂形式的组合物。
这样的制剂通常是溶液或混悬液。
在本发明的另一个实施方案中，所述药物制剂是水溶液。
术语“水性制剂”被定义为包含至少50％w/w水的制剂。
同样，术语“水溶液”被定义为包含至少50％w/w水的溶液，并且术语“水性混悬液”被定义为包含至少50％w/w水的混悬液。
根据本发明的可注射水溶液形式的组合物是澄清溶液。“澄清溶液”被理解为意指满足美国和欧洲药典中关于可注射溶液描述的标准的组合物。在美国药典中，溶液在＜1151＞部分中进行了定义，是指注射剂(＜1＞)(参照根据USP 35的＜788＞，并且在根据USP 35的＜788＞中规定，以及在根据USP 38的＜787＞、＜788＞和＜790＞USP 38(自2014年8月1日起)中规定)。在欧洲药典中，可注射溶液必须符合第2.9.19和2.9.20节中给出的标准。
在一个实施方案中，本发明涉及包含非质子极性溶剂的溶液形式的组合物。
在一个实施方案中，所述溶液包含至少60％的非质子极性溶剂。
在一个实施方案中，所述溶液包含至少75％的非质子极性溶剂。
在一个实施方案中，所述溶液包含少于25％的水。
在一个实施方案中，所述溶液包含少于20％的水。
在一个实施方案中，所述溶液包含少于15％的水。
在一个实施方案中，所述溶液包含少于10％的水。
在一个实施方案中，所述溶液包含少于5％的水。
在一个实施方案中，所述溶液包含选自二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)、二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMF)、乙酸乙酯、n-甲基吡咯烷酮(n-methylpyrrolidone，NMP)、二甲基乙酰胺(dimethylacetamide，DMA)和碳酸丙烯酯(propylenecarbonate)的非质子极性溶剂。
在一个实施方案中，所述溶液包含二甲基亚砜(DMSO)。
在一个实施方案中，所述溶液包含作为溶剂的二甲基亚砜(DMSO)和少于25％的水。
在一个实施方案中，本发明涉及固体形式的组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及粉剂形式的组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及干燥形式的组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及喷雾干燥的组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及冷冻干燥的组合物。
在一个实施方案中，医师或患者在使用之前添加溶剂和/或稀释剂。
在另一个实施方案中，药物制剂是即用型(ready for use)的干燥形式的制剂(例如冷冻干燥或喷雾干燥)而无需任何预先溶解。
“干燥形式”是指液体药物组合物或制剂通过冷冻干燥(即，冻干)、喷雾干燥或风干进行干燥。
如果所述组合物是溶液，则不同成分的含量以重量/体积给出。
如果所述组合物是固体组合物，则不同成分的含量以重量/重量给出。
在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其中pH为3.5至4.4。
在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其中溶液的pH为3.5至4.4。
在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其中溶液的pH为3.7至4.2。
在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其中溶液的pH为约4.0。
在一个实施方案中，本发明涉及组合物，其中溶液的pH为6.8至7.4。
本发明还涉及旨在在肥胖症治疗方法中使用的根据本发明的组合物，其特征在于其能够减少摄食量(food consumption)。肥胖者被定义为具有30或更高BMI(体重指数)(body mass index)的人。
本发明还涉及旨在在超重治疗方法中使用的根据本发明的组合物，其特征在于其能够减少摄食量。超重者被定义为具有25至小于30BMI的人。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物旨在在用于具有25或更高BMI的人的超重或肥胖症治疗方法中使用。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物旨在在用于具有27或更高BMI的人的超重或肥胖症治疗方法中使用。
本发明还涉及旨在在用于治疗糖尿病的方法中使用的根据本发明的组合物，其特征在于其能够减少摄食量。
本发明还涉及旨在在肥胖症治疗方法中使用的根据本发明的组合物，其特征在于其提高体重减轻或限制体重增加。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物导致胃排空的减慢比不含相应GLP-1RA的相同组合物低至少5％。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为0.3至10mg/ml的普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为0.5至10mg/ml的普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为0.6至6mg/ml的普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为0.9至4mg/ml的普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为1至4mg/ml的普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为1至3mg/ml的普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为1至2mg/ml的普兰林肽。
在一个实施方案中，普兰林肽的浓度为0.6mg/ml。
在一个实施方案中，普兰林肽的浓度为1mg/ml。
在一个实施方案中，普兰林肽的浓度为1.5mg/ml。
在一个实施方案中，普兰林肽的浓度为2mg/ml。
在一个实施方案中，普兰林肽的浓度为2.5mg/ml。
在一个实施方案中，普兰林肽的浓度为3mg/ml。
在一个实施方案中，普兰林肽的浓度为3.5mg/ml。
在一个实施方案中，普兰林肽的浓度为4mg/ml。
在一个实施方案中，普兰林肽的浓度为4.5mg/ml。
在一个实施方案中，普兰林肽的浓度为5mg/ml。
在一个实施方案中，所述组合物包含小于或等于20％w/w的量的普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含小于或等于15％w/w的量的普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含小于或等于10％w/w的量的普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含小于或等于5％w/w的量的普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含量为1至20％w/w的普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含量为2至15％w/w的普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为20至500μg/ml的艾塞那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为20至200μg/ml的艾塞那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为60至400μg/ml的艾塞那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为80至300μg/ml的艾塞那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为90至250μg/ml的艾塞那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为100至200μg/ml的艾塞那肽。
在一个实施方案中，艾塞那肽的浓度为50μg/ml。
在一个实施方案中，艾塞那肽的浓度为75μg/ml。
在一个实施方案中，艾塞那肽的浓度为100μg/ml。
在一个实施方案中，艾塞那肽的浓度为125μg/ml。
在一个实施方案中，艾塞那肽的浓度为150μg/ml。
在一个实施方案中，艾塞那肽的浓度为175μg/ml。
在一个实施方案中，艾塞那肽的浓度为200μg/ml。
在一个实施方案中，艾塞那肽的浓度为250μg/ml。
在一个实施方案中，艾塞那肽的浓度为300μg/ml。
在一个实施方案中，艾塞那肽的浓度为350μg/ml。
在一个实施方案中，艾塞那肽的浓度为400μg/ml。
在一个实施方案中，艾塞那肽的浓度为450μg/ml。
在一个实施方案中，艾塞那肽的浓度为500μg/ml。
在一个实施方案中，所述组合物包含小于或等于10％w/w的量的艾塞那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含小于或等于7.5％w/w的量的艾塞那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含小于或等于5％w/w的量的艾塞那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含小于或等于2.5％w/w的量的艾塞那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为50至1250μg/ml的利司那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为125至1000μg/ml的利司那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为150至1000μg/ml的利司那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为200至750μg/ml的利司那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为225至650μg/ml的利司那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为250至500μg/ml的利司那肽。
在一个实施方案中，利司那肽的浓度为150μg/ml。
在一个实施方案中，利司那肽的浓度为200μg/ml。
在一个实施方案中，利司那肽的浓度为250μg/ml。
在一个实施方案中，利司那肽的浓度为300μg/ml。
在一个实施方案中，利司那肽的浓度为350μg/ml。
在一个实施方案中，利司那肽的浓度为400μg/ml。
在一个实施方案中，利司那肽的浓度为450μg/ml。
在一个实施方案中，利司那肽的浓度为500μg/ml。
在一个实施方案中，利司那肽的浓度为550μg/ml。
在一个实施方案中，利司那肽的浓度为600μg/ml。
在一个实施方案中，利司那肽的浓度为650μg/ml。
在一个实施方案中，利司那肽的浓度为700μg/ml。
在一个实施方案中，利司那肽的浓度为750μg/ml。
在一个实施方案中，利司那肽的浓度为800μg/ml。
在一个实施方案中，所述组合物包含小于或等于30％w/w的量的利司那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含小于或等于20％w/w的量的利司那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含小于或等于15％w/w的量的利司那肽。
在一个实施方案中，所述组合物包含小于或等于7.5％w/w的量的利司那肽。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于普兰林肽/艾塞那肽(重量/重量)之比为2至50。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于普兰林肽/艾塞那肽(重量/重量)之比为2至30。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于普兰林肽/艾塞那肽(重量/重量)之比为3至25。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于普兰林肽/艾塞那肽(重量/重量)之比为5至20。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于普兰林肽/艾塞那肽(重量/重量)之比为8至15。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于其包含20至400μg艾塞那肽/mg普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于其包含30至200μg艾塞那肽/mg普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于其包含40至150μg艾塞那肽/mg普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于其包含40至120μg艾塞那肽/mg普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于普兰林肽/利司那肽(重量/重量)之比为0.7至20。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于普兰林肽/利司那肽(重量/重量)之比为0.7至15。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于普兰林肽/利司那肽(重量/重量)之比为1.2至8。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于普兰林肽/利司那肽(重量/重量)之比为1.8至7。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于普兰林肽/利司那肽(重量/重量)之比为2.5至6。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于其包含50至1000μg利司那肽/mg普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于其包含75至500μg利司那肽/mg普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于其包含100至375μg利司那肽/mg普兰林肽。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于其包含100至300μg利司那肽/mg普兰林肽。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含缓冲剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含选自乙酸钠缓冲剂和Tris缓冲剂的缓冲剂。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于其包含乙酸钠缓冲剂。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于其包含Tris缓冲剂。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含防腐剂。
在一个实施方案中，所述防腐剂选自单独或为混合物形式的间甲酚和苯酚。
在一个实施方案中，所述防腐剂的浓度为10至50mM。
在一个实施方案中，所述防腐剂的浓度为10至40mM。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含表面活性剂。
在一个实施方案中，所述表面活性剂选自：泊咯沙姆(Poloxamer)188；
Figure BDA0003822230670000101
20，也称为聚山梨酯20；和
Figure BDA0003822230670000102
80，也称为聚山梨酯80。
在一个实施方案中，
Figure BDA0003822230670000111
20的浓度从5至50μg/mL变化。
在一个实施方案中，
Figure BDA0003822230670000112
20的浓度从5至25μg/mL变化。
在一个实施方案中，
Figure BDA0003822230670000113
20的浓度为10μg/mL。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于泊咯沙姆188的浓度为5至50μg/ml。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于泊咯沙姆188的浓度为5至25μg/ml。
在一个实施方案中，所述组合物的特征在于泊咯沙姆188的浓度为10μg/mL。
在一个实施方案中，所述组合物还包含吸收促进剂(absorption enhancer)。
在一个实施方案中，所述吸收促进剂选自SNAC、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸(SNAD)、8-[N-(2-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]辛酸(4-MOAC)、8-[N-(2-羟基-5-氯苯甲酰基)氨基]辛酸(5-CNAC)和4-[(4-氯-2-羟基-苯甲酰基)氨基]丁酸(4-CNAB)、及其钠盐。
在一个实施方案中，所述吸收促进剂是SNAC(8-N-(2-羟基苯甲酰基)氨基辛酸钠)。
在一个实施方案中，所述组合物包含量为50至90％w/w的吸收促进剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含量为55至85％w/w的吸收促进剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含量为70至80％w/w的吸收促进剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含至少5％w/w的量的吸收促进剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含至少10％w/w的量的吸收促进剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含至少15％w/w的量的吸收促进剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含至少20％w/w的量的吸收促进剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含至少25％w/w的量的吸收促进剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含至少30％w/w的量的吸收促进剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含至少35％w/w的量的吸收促进剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含至少40％w/w的量的吸收促进剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含至少45％w/w的量的吸收促进剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含至少50％w/w的量的吸收促进剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含至少55％w/w的量的吸收促进剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含至少60％w/w的量的吸收促进剂。
根据本发明的组合物还可包含添加剂，例如张度剂(tonicity agent)。
在一个实施方案中，所述张度剂选自甘油、氯化钠、甘露糖醇和甘氨酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含抗氧化剂。
在一个实施方案中，所述抗氧化剂是甲硫氨酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含人胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含选自人胰岛素类似物的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含选自门冬胰岛素(insulin aspart)(来自NOVO NORDISK的
Figure BDA0003822230670000121
)、赖脯胰岛素(insulin lispro)(来自ELI LILLY的
Figure BDA0003822230670000122
)和谷赖胰岛素(glulisine insulin)(来自SANOFI的
Figure BDA0003822230670000131
)的人胰岛素类似物。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含选自以下的人胰岛素类似物：包含至少A21G突变的胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含选自以下的人胰岛素类似物：胰岛素类似物A21G、B28D、desB30和在申请WO2007104786中描述的A21G、B28E、desB30，所述申请WO2007104786通过引用整体包含在本文中。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物不包含含有仅突变A21G的人胰岛素类似物。
这种包含仅突变A21G的人胰岛素类似物具有以下序列：
-链A序列为SEQ ID NO：4GIVEQCCTSICSLYQLENYCG和
-链B序列为SEQ ID NO：5FVNQHLCGSHL VEAL YL VCGERGFFYTPKT。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含甘精胰岛素(insulin glargine)。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含胰高血糖素或胰高血糖素类似物。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物不包含带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，所述疏水基团选自通过引用整体包含在本文中的申请US2019274954A1中描述的那些疏水基团。
在一个实施方案中，所述疏水基团选自根据如下限定的式Ⅹ的基团：
Figure BDA0003822230670000132
其中
-GpR选自根据式Ⅶ、Ⅶ’或Ⅶ”的基团：
Figure BDA0003822230670000133
Figure BDA0003822230670000141
-相同或不同的GpG和GpH选自根据式Ⅺ或Ⅺ’的基团：
Figure BDA0003822230670000142
＊-NH-G-NH-＊Ⅺ’
-GpA选自根据式Ⅷ的基团：
Figure BDA0003822230670000143
其中A’选自根据Ⅷ’、Ⅷ”或Ⅷ”’的基团
Figure BDA0003822230670000144
--GpL选自根据式Ⅻ的基团：
Figure BDA0003822230670000145
-GpC是根据式Ⅸ的基团：
Figure BDA0003822230670000146
-*表示通过酰胺官能团结合的不同基团的结合位点；
-a是等于0或1的整数，并且如果a＝0，则a’＝1，并且如果a＝1，则a’＝1、2或3；
-a’是等于1、2或3的整数；
-b是等于0或1的整数；
-c是等于0或1的整数，并且如果c等于0，则d等于1或2；
-d是等于0、1或2的整数；
-e是等于0或1的整数；
-g是等于0、1、2、3、4、5或6的整数；
-h是等于0、1、2、3、4、5或6的整数；
-l是等于0或1的整数，并且如果l＝0，则l’＝1，并且如果l＝1，则l’＝2；
-l’是等于1或2的整数；
-r是等于0、1或2的整数，并且
-s’是等于0或1的整数；
-相同或不同的A’1、A’2和A’3是直链或支链烷基基团，其包含1至8个碳原子，并且任选地被来自饱和、不饱和或芳香环的基团取代；
-B是选自以下的基团：包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的醚或聚醚基团，或者任选地包含芳香核、包含1至9个碳原子的直链或支链烷基基团；
-Cx是选自直链或支链单价烷基基团的基团，其任选地包含环状部分，其中x表示碳原子数并且6≤x≤25：
■当所述疏水基团-Hy带有1个-GpC时，则9≤x≤25，
■当所述疏水基团-Hy带有2个-GpC时，则9≤x≤15，
■当所述疏水基团-Hy带有3个-GpC时，则7≤x≤13，
■当所述疏水基团-Hy带有4个-GpC时，则7≤x≤11，
■当所述疏水基团-Hy带有至少5个-GpC时，则6≤x≤11；
-G是1至8个碳原子的直链或支链二价烷基基团，所述烷基基团带有一个或多个游离羧酸官能团，
-R是选自以下的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基基团，包含1至12个碳原子、带有一个或多个官能团-CONH2的直链或支链二价烷基基团，或者包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的醚或聚醚基团
-根据式Ⅹ的疏水基团-Hy与PLG：
○通过疏水基团-Hy的羰基与PLG所带有的氮原子之间的共价键结合，从而形成由PLG所带有的胺官能团与疏水基团-Hy的前体Hy’所带有的酸官能团的反应获得的酰胺官能团，和/或
○通过疏水基团-Hy的氮原子与PLG所带有的羰基之间的共价键结合，从而形成由疏水基团-Hy的前体Hy’的胺官能团与PLG所带有的酸官能团的反应获得的酰胺官能团；
-疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比M为0＜M≤0.5；
-当共聚氨基酸带有多个疏水基团时，则它们是相同或不同的；
-PLG链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP为5至250；
-游离酸官能团为选自Na+和K+的碱阳离子盐的形式。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含带有羧酸根电荷和疏水基团(如申请US20190328842A1中所述，其通过引用整体包含在本文中)的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元和选自根据如下限定的式Ⅹ1的基团的所述疏水基团-Hy构成：
Figure BDA0003822230670000161
其中
-GpR5选自根据式Ⅶ1、Ⅶ’1或Ⅶ”1的基团：
Figure BDA0003822230670000162
-相同或不同的GpR5和GpH5选自根据式Ⅺ1或Ⅺ’1的基团；
Figure BDA0003822230670000171
＊-NH-G5-NH-＊Ⅺ’1
-GpA5选自根据式Ⅷ1的基团：
Figure BDA0003822230670000172
其中A’5选自根据式Ⅷ’1、Ⅷ”1或Ⅷ”’1的基团：
Figure BDA0003822230670000173
-GpL5选自根据式Ⅻ1的基团：
Figure BDA0003822230670000174
-GpC5是根据式Ⅸ1的基团：
Figure BDA0003822230670000175
-*表示通过酰胺官能团结合的不同基团的连接位点；
-a1是等于0或1的整数，并且如果a1＝0，则a’1＝1，并且如果a1＝1，则a’1＝1、2或3；
-a’1是等于1、2或3的整数；
-b1是等于0或1的整数；
-c1是等于0或1的整数，并且如果c1等于0，则d1等于1或2；
-d1是等于0、1或2的整数；
-e1是等于0或1的整数；
-g1是等于0、1、2、3、4、5或6的整数；
-h1是等于0、1、2、3、4、5或6的整数，并且g1、h1或l1中的至少一个不等于0；
-l1是等于0或1的整数，并且如果l1＝0，则l’1＝1，并且如果l1＝1，则l’1＝2；
-r1是等于0、1或2的整数，并且
-s’1是等于0或1的整数；
-并且如果e1不等于0，则g1、h1或l1中的至少一个不等于0；
-并且如果a1＝0，则l1＝0；
-相同或不同的A5、A1、A2和A3是直链或支链烷基基团，其包含1至8个碳原子，并且任选地被来自饱和、不饱和或芳香环的基团取代；
-B5是包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的醚或聚醚基团，或者是任选地包含芳香环、包含1至9个碳原子的直链或支链烷基基团。
-C5x1是直链或支链单价烷基基团，其任选地包含环状部分，其中x1表示碳原子数，并且：
■当所述疏水基团-Hy带有1个-GpC5时，则9≤x1≤25，
■当所述疏水基团-Hy带有2个-GpC5时，则9≤x1≤15，
■当所述疏水基团-Hy带有3个-GpC5时，则7≤x1≤13，
■当所述疏水基团-Hy带有4个-GpC5时，则7≤x1≤11，
■当所述疏水基团-Hy带有至少5个-GpC5时，则6≤x1≤11，
-G5是1至8个碳原子的直链或支链二价烷基基团，所述烷基基团带有一个或更多个游离羧酸官能团。
-R5是选自以下的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基基团，包含1至12个碳原子、带有一个或更多个-CONH2官能团的直链或支链二价烷基基团，或者包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的醚或聚醚基团。
-根据式Ⅹ1的疏水基团-Hy与PLG：
○通过疏水基团-Hy的羰基与PLG所带有的氮原子之间的共价键结合，从而形成由PLG所带有的胺官能团与疏水基团-Hy的前体-Hy’所带有的酸官能团的反应产生的酰胺官能团，和
○通过疏水基团-Hy的氮原子与PLG所带有的羰基之间的共价键结合，从而形成由疏水基团-Hy的前体-Hy’的胺官能团与PLG所带有的酸官能团的反应产生的酰胺官能团。
-疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比M为0＜M≤0.5；
-当共聚氨基酸带有数个疏水基团时，则它们是相同或不同的；
-PLG链的谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP为5至250；
-游离羧酸为选自Na+和K+的碱性阳离子盐的形式。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含带有羧酸根电荷和疏水基团(如申请US2019274954A1中所述，其通过引用整体包含在本文中)的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含带有羧酸根电荷羧酸根和至少一个根据如上限定的式Ⅹ的疏水基团-Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸选自根据式Ⅰ2的共聚氨基酸：
[Q(PLG)k2][Hy]j2[Hy]j′2 式Ⅰ2
其中：
-J2≥1；0≤j’2≤n’1并且j2+j’2≥1且k2≥2
-根据式Ⅰ2的所述共聚氨基酸带有至少一个疏水基团-Hy、羧酸根电荷，并且由通过以下结合在一起的谷氨酸或天冬氨酸单元PLG的至少两条链组成：至少二价的直链或支链基团或间隔物Q[－*]k2，其由包含一个或多个选自氮和氧原子的杂原子和/或带有一个或多个由氮和氧基团组成的杂原子的烷基链、和/或带有一个或多个由氮和氧原子组成的杂原子的基团、和/或羧基官能团组成。
-所述基团或间隔物Q[－*]k2通过酰胺官能团与至少两条谷氨酸或天冬氨酸单元链PLG结合，并且，
-所述酰胺键结合与谷氨酸或天冬氨酸单元的所述至少两条链结合的所述基团或间隔物Q[－*]k2，由分别由所述基团或间隔物Q[－*]k2的前体Q’或者谷氨酸或天冬氨酸单元所带有的胺官能团与酸官能团之间的反应得到，
-所述疏水基团-Hy与末端“氨基酸”单元结合，并随后j2≥1，或者与谷氨酸或天冬氨酸单元PLG的链之一所带有的羧基官能团结合，并随后j’2＝n’1并且n’1是带有疏水基团-Hy的单体单元的平均数目。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含带有羧酸根电荷和疏水基团(如申请US20180193421A1和US2019275108A1中所述，其通过引用整体包含在本文中)的共聚氨基酸。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水基团Hy具有下式Ⅰ3：
Figure BDA0003822230670000201
其中
-GpR6是式Ⅱ3或Ⅱ’3或Ⅱ”3的基团：
Figure BDA0003822230670000202
-GpA6是式Ⅲ3或Ⅲ’3的基团：
Figure BDA0003822230670000203
-GpC6是式Ⅳ3的基团：
Figure BDA0003822230670000211
-*表示不同基团的连接位点；
-a3是等于0或1的整数；
-b3是等于0或1的整数；
-p3是等于1或2的整数，并且
○如果p3等于1，则a3等于0或1，并且GpA6是式Ⅲ’3的基团，并且
○如果p3等于2，则a3等于1，并且GpA6是式Ⅲ3的基团；
-c3是等于0或1的整数，并且如果c3等于0，则d3等于1或2；
-d3是等于0、1或2的整数；
-r3是等于0或1的整数，并且
○如果r3等于0，则式Ⅰ3的疏水基团通过疏水基团的羰基与共聚氨基酸N端位置的氮原子之间的共价键与共聚氨基酸连接，从而形成源自共聚氨基酸前体N-端位置的胺官能团与疏水基团的前体所带有的酸官能团的反应的酰胺官能团，并且
○如果r3等于1，则式Ⅰ3的疏水基团与共聚氨基酸：
■通过疏水基团的氮原子与共聚氨基酸的羰基之间的共价键连接，从而形成源自疏水基团的前体的胺官能团与共聚氨基酸的前体所带有的酸官能团的反应的酰胺官能团，或者
■通过疏水基团的羰基与共聚氨基酸N端位置的氮原子之间的共价键连接，从而形成源自疏水基团前体的酸官能团与共聚氨基酸的前体所带有的在N端位置的胺官能团的反应的酰胺官能团；
-R6是选自以下的基团：
○如果GpR6是式Ⅱ3的基团，则为包含2至12个碳原子的直链或支链二价烷基基团，或者如果GpR6是式Ⅱ’3或Ⅱ”3的基团，则为包含1至11个碳原子的直链或支链二价烷基基团；
○如果GpR6是式Ⅱ3的基团，则为包含2至11个碳原子的直链或支链二价烷基基团，或者如果GpR6是式Ⅱ’3或Ⅱ”3的基团，则为包含1至11个碳原子的直链或支链二价烷基基团，所述烷基基团带有一个或更多个-CONH2官能团，并且
○包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的醚或聚醚基团；
-A6是包含1至6个碳原子的直链或支链烷基基团；
-B6是任选地包含芳香环、包含1至9个碳原子的直链或支链烷基基团；
-C6x3是直链或支链单价烷基基团，其中x3表示碳原子数，并且：
○如果p3等于1，则x3为11至25(11≤x3≤25)；
○如果p3等于2，则x3为9至15(9≤x3≤15)；
-疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i为0至0.5(0＜i≤0.5)；
-当共聚氨基酸带有数个疏水基团时，则它们是相同或不同的，
-谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP为5至250；
-游离酸官能团为选自Na+和K+的碱阳离子盐的形式；
其特征在于，该组合物不包含等电点pI为5.8至8.5的基础胰岛素。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含两亲化合物，该两亲化合物包含由如申请PCT/EP/2019/070953中所述的疏水基团取代的亲水主链，该申请通过引用整体包含在本文中。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其不包含两亲化合物，该两亲化合物包含疏水基团Hy取代的亲水主链，所述疏水基团选自式Ⅰ4：
*-(GpR7)r4-(GpI7)i4-[(GpR7)r’4-(GpI7)i’4]t4-GpC7 式Ⅰ4
其中：
-GpI7是二价基团，所述基团包含式Ⅲ4的至少一个咪唑基团Im：
式Ⅲ4
Figure BDA0003822230670000231
-GpR7是式Ⅱ4、Ⅱ’4或Ⅱ”4的基团：
Figure BDA0003822230670000232
-GpC7是式Ⅳ4的基团：
Figure BDA0003822230670000233
*表示疏水基团-Hy与亲水主链HB或上述基团(Ⅰ4、Ⅱ4、Ⅱ’4、Ⅱ”4、Ⅲ4和Ⅳ4)通过酰胺官能团彼此连接的位点；
-b4是等于0或1的整数；
-c4是等于0或1的整数；
-d4是等于0、1或2的整数；并且如果c4等于0，则d4等于1或2；
-e4是等于0或1的整数；
-i4和I’4是相同或不同的小于或等于6的整数并且i4+i’4大于或等于1且小于或等于6，1≤i4+i’4≤6，
-r4和r’4是等于0、1、2或3的整数；
-如果r4等于0，则式Ⅰ4的疏水基团通过疏水基团的羰基与亲水主链HB的氮原子之间的共价键与亲水主链HB连接，从而形成由亲水主链HB的前体的胺官能团与疏水基团的前体所带有的官能团酸的反应产生的酰胺官能团，并且
-如果r4等于1、2或3，则式Ⅰ4的疏水基团-Hy与亲水主链HB：
○通过疏水基团的氮原子与亲水主链HB的羰基之间的共价键连接，从而形成由疏水基团前体的胺官能团与亲水主链HB前体所带有的酸官能团的反应产生的酰胺官能团，或者
○通过疏水基团的羰基与亲水主链HB的氮原子之间的共价键连接，从而形成由疏水基团前体的酸官能团与亲水主链HB的前体的胺官能团的反应产生的酰胺官能团；
-t4是等于0或1的整数；
-B7是任选地包含芳香环、包含1至9个碳原子的直链或支链烷基基团，或者是包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的醚或聚醚基团；
-C7x4是直链或支链单价烷基基团，其任选地包含环状部分，其中x4表示碳原子数，并且11≤x4≤25；
-相同或不同的I’7、I”7和I”’7是选自包含1至12个碳原子的直链或支链烷基基团的二价基团，
-I4是选自包含1至12个碳原子的直链或支链烷基基团的三价基团；
-Im是咪唑基基团，
-R7是选自以下的基团：包含1至12个碳原子的直链或支链二价烷基基团；1至8个碳原子的支链烷基基团，所述烷基基团带有一个或更多个游离羧酸官能团；包含1至12个碳原子、带有一个或更多个-CONH2官能团的直链或支链二价烷基基团，或者包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的醚或聚醚基团，所述游离羧酸官能团为选自Na+和K+的碱性阳离子盐的形式，并且当亲水HB主链带有数个疏水基团时，则它们是相同或不同的。
本发明还涉及在用于治疗肥胖症的方法中使用的组合物。
本发明还涉及在用于治疗超重的方法中使用的组合物。
本发明还涉及在用于治疗糖尿病、特别是2型糖尿病的方法中使用的组合物。
在一个实施方案中，所述治疗方法涉及动物。
在另一个实施方案中，所述治疗方法涉及哺乳动物。
在另一个实施方案中，所述治疗方法涉及哺乳动物宠物，例如狗和猫。
在另一个实施方案中，所述治疗方法涉及人。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物在用于治疗肥胖症、超重和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的方法中使用，其特征在于与不含GLP-1RA的相同组合物相比，其降低了胰岛淀粉素RA对胃排空的减慢作用。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物在用于治疗肥胖症、超重和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的方法中使用，其特征在于与不含GLP-1RA的相同组合物相比，其使胰岛淀粉素RA对胃排空的减慢作用降低了至少5％。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物在用于治疗肥胖症、超重和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的方法中使用，其特征在于与不含GLP-1RA的相同组合物相比，其使胰岛淀粉素RA对胃排空的减慢作用降低了至少10％。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物在用于治疗肥胖症、超重和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的方法中使用，其特征在于与不含GLP-1RA的相同组合物相比，其使胰岛淀粉素RA对胃排空的减慢作用降低了至少20％。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物在用于治疗肥胖症、超重和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的方法中使用，其特征在于与不含GLP-1RA的相同组合物相比，其使胰岛淀粉素RA对胃排空的减慢作用降低了至少30％。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物在用于治疗肥胖症、超重和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的方法中使用，其特征在于与不含GLP-1RA的相同组合物相比，其使胰岛淀粉素RA对胃排空的减慢作用降低了至少40％。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物在用于治疗肥胖症、超重和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的方法中使用，其特征在于与不含GLP-1RA的相同组合物相比，其降低了至少一种不良作用。
在一个实施方案中，用于治疗肥胖症、超重和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的根据本发明的组合物的特征在于普兰林肽的日剂量为150至2000μg/天。
在一个实施方案中，用于治疗肥胖症和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的根据本发明的组合物的特征在于普兰林肽的日剂量为250至1800μg/天。
在一个实施方案中，用于治疗肥胖症和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的根据本发明的组合物的特征在于普兰林肽的日剂量为300至1500μg/天。
在一个实施方案中，用于治疗肥胖症和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的根据本发明的组合物的特征在于普兰林肽的日剂量为350至1200μg/天。
在一个实施方案中，用于治疗肥胖症和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的根据本发明的组合物的特征在于普兰林肽的日剂量为400至1000μg/天。
在一个实施方案中，用于治疗肥胖症和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的根据本发明的组合物的特征在于普兰林肽的日剂量为400至800μg/天。
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于艾塞那肽的日剂量为10至250μg。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于艾塞那肽的日剂量为20至200μg。
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于艾塞那肽的日剂量为25至180μg。
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于艾塞那肽的日剂量为30至160μg。
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于艾塞那肽的日剂量为35至140μg。
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于艾塞那肽的日剂量为40至120μg。
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于利司那肽的日剂量为25至600μg。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于利司那肽的日剂量为50至500μg。
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于利司那肽的日剂量为65至450μg。
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于利司那肽的日剂量为75至400μg。
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于利司那肽的日剂量为85至350μg。
根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于利司那肽的日剂量为95至300μg。
本发明还涉及包含根据本发明的药物制剂的容器。
在一个实施方案中，所述容器是药筒。
在一个实施方案中，所述容器是小瓶。
本发明还涉及包含根据本发明的药物制剂的注射或递送装置。
在一个实施方案中，所述注射或递送装置包含根据本发明的药物制剂。
在一个实施方案中，所述注射或递送装置是泵。
在一个实施方案中，所述注射或递送装置连续递送药物制剂。
在一个实施方案中，所述注射或递送装置递送药物制剂的微丸(microbolus)。
在一个实施方案中，所述注射或递送装置是接线泵(patch pump)。
在一个实施方案中，所述注射或递送装置是渗透泵。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽和24μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽和36μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽和48μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽和60μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽和72μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽和40μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽和60μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽和80μg/mL的艾塞那肽
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽和100μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽和120μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽和80μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽和120μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽和160μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽和200μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽和240μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽和120μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽和180μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽和240μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽和300μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽和360μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽和160μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽和240μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽和320μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽和400μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽和460μg/mL的艾塞那肽。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽、24μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽、36μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽、48μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽、60μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽、72μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽、40μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽、60μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽、80μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽、100μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽、120μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽、80μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽、120μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽、160μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽、200μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽、240μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽、120μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽、180μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽、240μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽、300μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽、360μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽、160μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽、240μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽、320μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽、400μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽、460μg/mL的艾塞那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽和60μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽和90μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽和120μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽和150μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽和180μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽和100μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽和150μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽和200μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽和250μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽和300μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽和200μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽和300μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽和400μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽和500μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽和600μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽和300μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽和450μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽和600μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽和750μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽和900μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽和400μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽和600μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽和800μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽和1000μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽和1200μg/mL的利司那肽。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽、60μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽、90μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽、120μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽、150μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含0.6mg/mL的普兰林肽、180μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽、100μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽、150μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽、200μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽、250μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含1.00mg/mL的普兰林肽、300μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽、200μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽、300μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽、400μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽、500μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含2.00mg/mL的普兰林肽、600μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽、300的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽、450μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽、600μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽、750μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含3.00mg/mL的普兰林肽、900μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽、400μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽、600μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽、800μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽、1000μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物包含4.00mg/mL的普兰林肽、1200μg/mL的利司那肽和间甲酚(20mM)、乙酸盐缓冲剂(20mM)、甘露糖醇(250mM)。
根据本发明的组合物还可包含符合药典(特别是欧洲和/或美国药典)的赋形剂。
根据一个实施方案，所述组合物可以是固体或冻干形式。然后这种组合物可用于重构溶液或制剂。
所考虑的施用方法是静脉内、皮下、皮内或肌内途径。
根据一个实施方案，施用方法是皮下途径。
还考虑了经皮、经口、经鼻、经阴道、经眼、口含、经肺的施用途径。
本发明还涉及单剂量制剂。
在一个实施方案中，所述制剂是可注射溶液的形式。
根据本发明的组合物的制备具有以下优点：其可以通过简单混合普兰林肽与艾塞那肽或利司那肽(为水溶液或冻干形式)的水溶液来完成。
如果必要的话，在赋形剂(例如甘油、间甲酚和聚山梨酯20(
Figure BDA0003822230670000341
20))方面调整混合物的组成。这种添加可以通过添加所述赋形剂的浓缩溶液来进行。
实施例
组合物
实施例C1：250μg/mL艾塞那肽溶液
Figure BDA0003822230670000351
该溶液是由NOVO NORDISK公司以
Figure BDA0003822230670000352
的名称销售的艾塞那肽市售溶液。该组合物C1中的赋形剂详述于表1中。
实施例C1’：制备pH为4的2mg/mL艾塞那肽溶液(组合物C1’)
将艾塞那肽粉剂(通过肽合成获得)用10mM HCl溶液溶解。然后添加乙酸盐缓冲溶液以得到组合物C1’。该组合物详述于表1中。
实施例C2：制备pH为4的250μg/mL普兰林肽溶液(组合物C2)。
通过在空容器中按以下顺序逐步添加来制备赋形剂和普兰林肽(通过肽合成获得)的5mg/mL的浓缩溶液：间甲酚、乙酸盐缓冲剂、甘露糖醇和普兰林肽。然后添加足量的水并将pH调节至4以获得表1中详述的组合物C2。
实施例C2’：制备pH为4的10mg/mL普兰林肽溶液(组合物C2’)。
将普兰林肽粉剂(通过肽合成获得)用10mM HCl溶液溶解。然后添加乙酸盐缓冲溶液以得到组合物C2’。该组合物详述于表1中。
实施例C3：制备pH为4的3mg/mL利司那肽溶液(组合物C3)。
将利司那肽粉剂(通过肽合成获得)用10mM HCl溶液溶解。然后添加乙酸盐缓冲溶液以得到组合物C3。该组合物详述于表1中。
实施例C4：制备pH为4的赋形剂(基质)储备溶液(组合物C4)。
通过在空容器中按以下顺序逐步添加来制备赋形剂的浓缩溶液：间甲酚、乙酸盐缓冲剂和甘露糖醇。然后添加足量的水并将pH调节至4以获得组合物C4。该组合物详述于表1中。
实施例C5：制备pH为4的稀释溶液(组合物C5)。
通过在空容器中按以下顺序逐步添加来制备赋形剂的浓缩溶液：BSA(牛血清白蛋白)、乙酸盐缓冲剂、NaCl和聚山梨酯20。然后添加足量的水并调节pH至4以获得组合物C5。
实施例C6：制备载剂溶液(组合物C6)。
向如在实施例C4中制备的组合物C4的VC4体积添加如在实施例C5中制备的稀释溶液C5的VC5以获得最终溶液C6，其组成详述于表1中。
实施例C7：制备pH为4的单独的或与艾塞那肽或利司那肽组合的普兰林肽溶液。
将稀释溶液(组合物C5)用于稀释普兰林肽(组合物C2)和艾塞那肽(组合物C1-Byetta)的溶液以制备如表1中所示的C7-1至C7-8溶液，C7-1至C7-8溶液将在体内测定期间注射于动物。
通过混合组合物C4的VC4、艾塞那肽组合物C1’或C1的VC1’或VC1体积以及普兰林肽组合物C2’的VC2’来获得普兰林肽与艾塞那肽的组合物C7-9至C7-33。
通过混合组合物C4的VC4、利司那肽组合物C3的体积VC3以及普兰林肽组合物C2’的VC2’来获得普兰林肽与利司那肽的组合物C8-1至C8-24。
表1：制备储备溶液C1至C4、稀释溶液C5、载剂溶液C6、普兰林肽的稀释溶液C7-1和C7-2以及根据本发明的组合物C7-3至C7-33和C8-1至C8-24以在体内测定中注射于动物。
Figure BDA0003822230670000361
Figure BDA0003822230670000371
Figure BDA0003822230670000381
Figure BDA0003822230670000391
Figure BDA0003822230670000401
Figure BDA0003822230670000411
Figure BDA0003822230670000421
Figure BDA0003822230670000431
体内研究
普兰林肽和普兰林肽与艾塞那肽的组合物对胃排空的影响
本研究的目的是在小鼠中评价普兰林肽组合物C7-1和C7-2以及与艾塞那肽组合的普兰林肽组合物(C7-3至C7-5)对胃肠传输(gastro-intestinal transit)(胃排空)的影响。
实施例D1：用于体内研究单独的普兰林肽的组合物和与艾塞那肽组合的普兰林肽的组合物的通用操作
所述研究对原初雄性瑞士小鼠(Janvier Lab)进行，预期没有性别特异性效应。在该分析中包含25至32g的体重范围。
小鼠大约禁食18小时(约T0-18小时)。胃排空(即胃含物(stomach content))通过在T0时施用活性炭混悬液(10％活性炭(0.4ml/小鼠，约0.4mg/小鼠；Sigma参考号C9157)与2.5％的阿拉伯胶混悬在蒸馏水中)来测量。在活性炭之前20分钟(T0-20分钟)使用Hamilton注射器皮下施用所研究的组合物或载剂(作为标准对照)，然后在活性炭之后50分钟(T0+50分钟)，处死小鼠并取出胃。从腹部切下胃并连同其含物称重(全胃重量)。之后，打开胃，冲洗掉含物并再次记录重量(空胃重量)。
结果表示为与在施用载剂的情况下的胃含物相比，在施用包含普兰林肽的组合物的情况下的胃含物的变化(在普兰林肽情况下的胃含物的重量/在载剂情况下的胃含物的重量)。
实施例D2：在包含单独的普兰林肽的组合物的情况下的胃排空测量
根据通用操作获得了组合物C7-2的胃排空的测量结果。研究了五种不同剂量的普兰林肽。每个剂量在四只小鼠上进行测试。本研究的结果示于表2中。
表2：单独的普兰林肽的组合物对胃含物的影响
Figure BDA0003822230670000441
*所施用的载剂
这些实施例证明皮下注射包含单独的普兰林肽的组合物提高了胃含物重量(即减慢了胃排空)。
1.
实施例D3：与单独的普兰林肽的组合物相比，包含普兰林肽与艾塞那肽的组合的组合物在不同剂量下的胃排空测量
根据实施例D1中描述的通用操作获得了组合物C6和C7-1至C7-5的胃排空测量结果。进行了两组实验。每个剂量在8只小鼠上测试，组合物C7-2除外，其在10只小鼠上测试。结果示于表3中。
表3：普兰林肽/艾塞那肽的组合物对胃含物的影响
Figure BDA0003822230670000451
*所施用的载剂
这些结果表明，与不含艾塞那肽的相同组合物相比，单独的普兰林肽提高了胃含物重量(即减慢了胃排空)，并且向普兰林肽添加艾塞那肽降低了胃含物重量(即增加了胃排空)。

Claims (12)

1.组合物，其包含胰岛淀粉素受体激动剂和GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)。
2.根据权利要求1所述的组合物，其包含普兰林肽和GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于所述GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)选自利司那肽和艾塞那肽。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)是艾塞那肽。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物是可注射水性制剂的形式。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于所述组合物的pH为3.5至4.4。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物包含浓度为0.5至10mg/ml的普兰林肽。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物包含浓度为20至500μg/ml的艾塞那肽。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于普兰林肽/艾塞那肽(重量/重量)之比为2至50。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其在用于治疗肥胖症、超重和/或糖尿病、特别是2型糖尿病的方法中使用，其特征在于与不含相应的GLP-1RA的相同组合物相比，其降低了胰岛淀粉素RA对胃排空的减慢作用。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗肥胖症和/或糖尿病、特别是2型糖尿病，其特征在于普兰林肽的日剂量为150至2000μg/天。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于艾塞那肽的日剂量为10至250μg。
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