KR100769709B1 - 인성장호르몬을 함유하는 안정한 액상 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인성장호르몬; L-라이신, L-아르기닌, 또는 폴리에틸렌글리콜300; 및 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일을 포함하는 안정한 액상 제제에 관한 것이다.
인성장호르몬, L-라이신, L-아르기닌, 폴리에틸렌글리콜
Description
도 1은 본 발명에 따른 액상 제제가 25℃에서 3개월 동안 탈아미드화와 응집에 대한 인성장호르몬의 잔존율(%)을 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 액상 제제가 2 내지 8℃에서 1년 동안 탈아미드화와 응집에 대한 인성장 호르몬의 잔존률(%)을 나타낸다.
본 발명은 인성장호르몬; L-라이신, L-아르기닌, 또는 폴리에틸렌글리콜300; 및 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일을 포함하는 안정한 액상 제제에 관한 것이다.
인성장호르몬은 사람의 뇌하수체에서 생성되는 191개의 아미노산으로 이루어 진 분자량 약 22,000의 단쇄 폴리펩티드로서, 주로 소아의 뇌하수체성 왜소증 치료에 사용되고 있다(Endocrinol. rev. 4, 155, 1983).
인성장호르몬의 약제학적인 조제물은 불안정한 경향이 있다. 예를 들어 탈아미드화되거나 설폭시드화된 산물이 생성되거나 이량체 또는 폴리머 형태의 분해 산물이 성장호르몬의 용액 내에 생성될 수 있다. 인성장호르몬의 이러한 화학 분해 반응은, 특히 인성장호르몬의 위치 149번 Asn이 직접적인 가수분해에 의하거나 환상 숙신 이미드 중합체를 통해 L-asp-hGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH, D-iso-asp-hGH를 형성하는 탈아미드화(deamidation)에 의해 발생한다. 현재, 이들 탈아미드화에 의한 분해산물이 독성을 갖거나 변경된 생물학적 활성이나 수용체 결합성을 갖는다고 생각되어지지는 않지만, 천연 인성장호르몬에 비하여 설폭시드의 구조적 안정성이 감소되는 효과를 보인다.
인성장호르몬의 탈아미드화는 생물학적 활성에는 변화가 없지만 품질저하를 일으킨다는 점에서 의약품으로는 바람직하지 못하며, 인성장호르몬의 탈아미드체의 허용 범위는 일반적으로 공정성의 순도 규격에 기재되어 있다. 또한, 중합체 등의 응집물의 생성은 면역원성 유발과 같은 생체내 안전상의 문제점 및 부유물 생성과 같은 외관상 문제점을 유발하여 환자들에게 불쾌함을 줄 수 있다.
단백질의 안정성은 수분과 밀접한 관련이 있으며 인성장호르몬의 경우에도 안정성을 높이기 위해 대부분의 시판 제형들은 사용시 조제하여 투약하는 동결 건조 제형 형태로 시판되고 있다. 그러나, 의사와 환자의 편의성을 증진시키기 위해 액상 제제에 대한 연구가 계속 이루어지고 있다. 예를 들어, 제넨테크 사(Genentech Inc.)의 Nutropin AQ와 관련한 미국 특허 6,448,225에서는 인성장호르몬, 만니톨, 완충제 및 비이온성 계면활성제를 함유한 액상 인성장호르몬 제제에 대해 기재하고 있는데, 특히 시트르산염 완충제가 바람직한 것으로 예시하였다. 또한, 대한민국 특허출원 제10-1999-0001217호는 인성장호르몬을 염화벤잘코늄을 함유한 미산성 내지 약산성 완충액, 바람직하게는 말레산염을 완충제로 사용한 완충액중에 용해시킨 것이 안정한 수성제제를 제공한다고 개시하고 있으며, 대한민국 특허출원 제10-1998-0052483호는 약제학적으로 안정한 인성장호르몬의 액상 제제를 제공함에 있어 아세트산 나트륨, 글루타민산 나트륨으로 이루어지는 완충액이 바람직하다고 개시하고 있다. 노보 노르디스크 에이/에스 사 (Novonordisk A/S)는 대한민국 특허출원 제10-1994-0702139호에서 성장 호르몬과, Asp, Ile, Val, Leu 또는 His의 군에서 선택되는 아미노산 또는 히스티딘 유도체, 또는 적어도 하나의 염기성 아미노산 잔기 및 적어도 하나의 산성 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드와, 폴리소르베이트 또는 폴록사머의 비이온성 세제를 포함하는 약제학적 조제물을 기재하고 있다. 이 외에 현재 시판 중인 노보 노르디스크 에이/에스 사(Novo Nordisk A/S)의 Norditropin SimpleXx는 인성장호르몬, 히스티딘 완충액, 비이온성 계면활성제, 염화나트륨, 보존제를 함유하고 있다.
상기한 바와 같이 성장호르몬의 액상 제제를 제공하고자 하는 다양한 시도에도 불구하고 여전히 보다 안정한 액상 제제를 제공할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 인성장호르몬의 액상 제제를 제공함에 있어, L-라이신 또는 L-아르기닌과 같은 특정한 아미노산 또는 폴리에틸렌글리콜을 특정한 계면활성제와 배합함으로써 탈아미노체 형성 및 응집이 최소화되어 공지의 액상 제제에 비해 장기간 보관 및 편의성 등이 향상된 안정한 인성장호르몬 액상 제제를 제공하는 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 인성장호르몬; L-라이신 또는 L-아르기닌; 및 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일을 포함하는 안정한 액상 제제에 관한 것이다.
본 발명의 액상 제제에서 안정화시키고자 하는 인성장호르몬은 천연에서 분리하거나 유전자 재조합 기법을 이용하여 인성장호르몬을 코딩하는 DNA로 형질전환된 원핵 또는 진핵 생물로부터 수득할 수 있다. 유전자 재조합적으로 숙주로서 대장균 또는 효모를 이용하여 인성장호르몬을 제조하는 방법이 예를 들어 문헌(대한 민국 특허 제25013호 또는 대한민국 특허 제316347호 또는 대한민국 특허공개 제10-1997-0006498호 등)에 기재되어 있다. 상기한 인성장호르몬은 야생형(wild type) 또는 이의 유도체 형태일 수 있다.
본 발명의 액상 제제는 안정화제로서 L-라이신 또는 L-아르기닌을 포함한다. 이러한 안정화제는 염의 형태, 예를 들어 L-라이신 하이드로클로라이드 염 또는 L-아르기닌 하이드로클로라이드 염이 바람직하게 사용된다. 이들 안정화제는 인성장호르몬의 액상 제제에 있어서 종래의 다른 아미노산 안정화제에 비하여 일정 시간이 경과한 후에도 응집이 발생하지 않는 우수한 효과를 나타내었다. 상기한 안정화제는 표 8에서 알 수 있는 바와 같이, 14일 경과한 후에도 응집이 전혀 발생하지 않아, 국제공개 특허 WO 1997/39768에서 사용이 개시된 히스티딘에 비하여, 우수한 안정성을 나타내었다. 이러한 결과는, 안정한 인성장호르몬의 액상 제제를 제공함에 있어, 안정화제로서 단독 아미노산의 사용을 개시한 상기 인용 특허 및 기타 공지 문헌에서는 개시된 바 없는 우수한 효과이다.
본 발명의 액상 제제에 사용된 폴리(옥시에텔렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머(폴록사머), 마크로골-15 폴리옥시스테아레이트(폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트) 또는 크레모포어 ELP(폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일)는 비이온성 계면활성제이다. 본 발명자는 다양한 비이온성 계면활성제 중 상기한 바와 같은 계면활성제를 특정 안정화제와의 배합에 사용함으로써 액상 제제의 안정성을 증진시킬 수 있음을 확인하였다. 이들 계면활성제는 종래의 폴리소르베이트류, 예를 들어 트윈 20 또는 트윈 80에 비하여 탈아미드화 및 응집에 있어서 우수한 효과를 나타내었다(표 5). 폴록사머는 바람직하게 폴록사머 188(폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머 188) 또는 폴록사머 407(폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머 407)이 사용되며, 더욱 바람직하게는 폴록사머 188(폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머 188)이 사용된다.
본 발명의 액상 제제는 추가로 당 분야에서 공지된 첨가제, 예를 들어 완충제, 등장화제, 보존제 또는 무통화제 등을 포함할 수 있다.
완충제는 액상 제제의 pH를 조절하기 위해 인성장호르몬에 영향을 미치지 않는 아세테이트(acetate), 글루타메이트(glutamate), 락테이트(lactate), 말레이트(malate), 시트레이트(citrate), 포스페이트(phosphate) 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 시트르산 나트륨(citrate sodium) 또는 아세트산 나트륨(acetate sodium)을 사용할 수 있다. 실시예 4의 결과에서 알 수 있듯이, 완충제는 본 발명의 액상 제제의 안정성에 영향을 미치지 않는다. 이러한 결과는 본 발명의 액상 제제의 안정성에 있어서 우수한 효과가 특정한 안정화제 및 특정한 계면활성제의 배합에 의해 나타나기 때문이다. 본 발명의 액상 제제 중 완충제의 농도는 5 내지 100mM, 바람직하게는 5 내지 50mM이다.
등장화제는 염화나트륨, 만니톨, 수크로스(sucrose), 덱스트로스(dextrose), 소르비톨 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는 D-만니톨이 사용된다. 본 발명의 액상 제제 중 등장화제의 농도는 바람직하게는 20 내지 50㎎/㎖이다.
보존제는 벤질알코올(benzyl alcohol), 페놀(phenol), 메타크레졸(m-cresol) 등이 사용될 수 있으며, 이 중 벤질알코올이 바람직하다. 벤질알코올은 보존제의 역할 외에도 무통화제의 역할을 한다. 본 발명의 액상 제제 중 보존제의 농도는 바람직하게는 1 내지 9㎎/㎖이다.
구체적인 양태에서, 본 발명의 액상 제제는 2.5 내지 7.5㎎/㎖의 인성장호르몬을 포함하며; L-라이신 또는 L-아르기닌은 인성장호르몬 1㎎ 당 0.01 내지 1.0 w/v% 포함하며; 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일은 0.01 내지 1.0 w/v% 포함한다. 보다 구체적인 양태에서, 인성장호르몬은 2.5 내지 5.5mg/ml, L-라이신 또는 L-아르기닌은 인성장호르몬 1mg 당 0.02 내지 0.5 w/v%, 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일은 0.1 내지 0.5 w/v% 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 인성장호르몬 액상 제제는 2.5 내지 5.5㎎/㎖ 의 인성장 호르몬; 인성장호르몬 1㎎ 당 0.02 내지 0.5 w/v%의 L-라이신 또는 L-아르기닌; 0.1 내지 0.5 w/v%의 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일; 5 내지 20mM의 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨; 20 내지 50㎎/㎖의 D-만니톨; 1 내지 9㎎/㎖의 벤질알코올을 포함하며 pH가 약산성 내지 중성, 바람직하게는 pH 5.8 내지 7.0이며, 더욱 바람직하게는 pH 6.0 내지 6.2이다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 인성장호르몬; 폴리에틸렌글리콜 300; 및 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일을 포함하는 안정한 액상 제제에 관한 것이다.
이러한 액상 제제에 포함되는 인성장호르몬, 및 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일은 상술한 바와 같다.
본 발명의 액상 제제는 안정화제로서 폴리에틸렌글리콜 300을 포함한다. 폴리에틸렌글리콜은 수용성뿐만 아니라 다양한 유기용매에도 용해되는 특성을 가지는 유용한 중합체(polymer)로서 독성이 없고 체내로부터 신속하게 제거(clearance)되므로 안정한 제약 조성에 유용하게 사용된다(국제공개특허 WO 01/26692). 대한민 국 특허출원 제10-2003-0061434호는 비이온성 계면활성제인 폴리소르베이트(polysorbate) 대신 폴리에틸렌글리콜을 사용하고 벤질알코올이나 페놀 등의 방부제를 첨가하지 않는 인성장호르몬 액상 제제에 대하여 개시하고 있다. 그러나, 상기 대한민국 특허출원은 계면활성제의 사용 없이 폴리에틸렌글리콜 중 분자량이 3,000 Da 이상인 폴리에틸렌글리콜을 0.001 내지 20㎎/㎖의 농도로 사용하는 것을 개시하고 있어, 이는 분자량이 300 Da인 폴리에틸렌글리콜 300을 특정 계면활성제와 배합 사용하여 액상 제제의 안정성을 증진시키고자 하는 본 발명과 대조를 이루며, 본 발명의 액상 제제는 상기한 바와 같은 특정 폴리에틸렌글리콜과 특정 계면활성제의 배합 사용에 의해 응집 발생을 낮춤으로써 장기간 보관이 가능한 액상 제제를 제공할 수 있었다.
상기한 본 발명의 액상 제제는 추가로 당 분야에서 공지된 첨가제, 예를 들어 완충제, 등장화제, 보존제 또는 무통화제 등을 포함할 수 있으며, 이러한 완충제, 등장화제, 보존제 또는 무통화제는 상술한 바와 같다.
구체적인 양태에서, 본 발명의 액상 제제는 2.5 내지 7.5㎎/㎖의 인성장호르몬을 포함하며; 폴리에틸렌글리콜 300은 인성장호르몬 1㎎당 0.1 내지 5.0 v/v% 포함하며; 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일은 0.01 내지 1.0 w/v% 포함한다. 보다 구체적인 양태에서, 인성장호르몬은 2.5 내지 5.5mg/ml, 폴리에틸 렌글리콜 300은 인성장호르몬 1mg당 0.2 내지 1.0 v/v%, 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일은 0.1 내지 0.5 w/v% 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 인성장호르몬 액상 제제는 2.5 내지 5.5㎎/㎖의 인성장 호르몬; 인성장호르몬 1㎎당 0.2 내지 1.0 v/v%의 폴리에틸렌글리콜 300; 0.1 내지 0.5 w/v%의 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일; 5 내지 20mM의 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨; 20 내지 50㎎/㎖의 D-만니톨; 1 내지 9㎎/㎖의 벤질알코올을 포함하며 pH가 약산성 내지 중성, 바람직하게는 pH 5.8 내지 7.0이며, 더욱 바람직하게는 pH 6.0 내지 6.2이다.
본 발명은 이하 실시예를 통하여 좀더 구체적으로 설명될 것이다. 다만, 이러한 실시예는 단지 본 발명이 좀더 이해될 수 있도록 예시적으로 제시되는 것이므로, 이들 실시예로서 본 발명의 범위를 한정해서는 안 될 것이다.
실시예 1 : 인성장호르몬의 액상 제제의 제조 및 분석
본 발명의 액상 제제는 동결건조 전 조용액(Bulk Solution) 형태인 천연형 인성장호르몬(대웅) 4.0㎎/ml 용액을 아세트산 나트륨(sodium acetate, 시그마)/시트르산 나트륨(sodium citrate, 시그마)/인산 나트륨(sodium phosphate monobasic, 시그마) 10mM 수용액과 혼합한 후 완충액을 치환하여 pH를 6.0 내지 6.2의 범위로 조절하였다. 그리고 농도를 조절 한 후 부형제(D-만니톨(D-Mannitol, 시그마)), 계면활성제(마크로골-15 폴리옥시스테아레이트(Solutol HS 15, 바스프)/폴록사머 188(Lutrol F 68, 바스프)/폴록사머 407(Lutrol F 127, 바스프)/크레모포어 ELP(Cremophor ELP, 바스프)/트윈 20(CRILLET 1 HP, 크로다)/트윈 80(CRILLET 4 HP, 크로다)), 안정화제(폴리에틸렌글리콜 300(PEG 300, 바스프)/폴리에틸렌글리콜 400(PEG 400, 바스프)/PVPK-12(Kollidon 12 PF, 바스프)/PVPK-15(Kollidon 15 PF, 바스프)/L-라이신(L-Lysine·HCl, 시그마)/L-아르기닌(L-Arginine·HCl, 시그마)), 벤질 알코올(Benzyl alcohol, 대정) 용액 내에 혼합하여 조제하였다.
액상의 제제가 제조된 후 2주 동안 40℃, 75 RH%의 가혹조건에서 보관하여 시간에 따른 탈아미드화와 중합체 형성에 대한 인성장호르몬의 안정화 효과를 살펴보았다. 탈아미드화는 역상 HPLC(reverse-phase HPLC; RP-HPLC를, 이량체/중합체 형성은 크기 배제 HPLC(size-exclusion HPLC; SEC-HPLC)를 이용하여 유럽 약전 EP method(Europian Pharmacopia method)에 따라 분석하였다.
실시예 2 : 계면활성제와 인성장호르몬의 안정성 조사
약제학적으로 사용 가능한 계면활성제들이 인성장호르몬의 안정성에 미치는 영향을 조사하기 위하여 표 1에 기재된 물질을 구성성분으로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 인성장호르몬의 액상 제제를 제조하고 분석하였다.
| 구분 | 주성분 | 완충제 | 등장화제 | 계면활성제 | 보존제 | 용제 |
| 대조군 | Somatropin 3.3 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | - | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF1 | Somatropin 3.3 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | Tween 20 2 mg | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF2 | Somatropin 3.3 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | 마크로골-15 폴리옥시스테아레이트 2 mg | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF3 | Somatropin 3.3 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | 크레모포어 ELP 2 mg | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF4 | Somatropin 3.3 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | Tween 80 2 mg | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF5 | Somatropin 3.3 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | 폴록사머 188 2 mg | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
상기에서 제조된 액상 제제의 계면활성제 종류에 따른 탈아미드화 및 응집에 대한 결과가 다음 표 2에 기재되어 있다.
표 2에서 탈아미드화(%)는 40℃에서 시간의 흐름에 따라 탈아미드화되지 않은 활성형 인성장호르몬의 보정된 잔존률(%)이고, 응집은 이량체나 중합체가 형성 되지 않은 활성형 인성장호르몬의 보정된 잔존률(%)이다.
| 구분 | 대조군(-) | DWF1 (Tween20) | DWF2 (마크로골-15 폴리옥시스테아레이트) | DWF3 (크레모포어 ELP) | DWF4 (Tween 80) | DWF5 (폴록사머 188) | |
| 탈아미드화 (Somatropin %) | 8일 | 65.2±0.5 | 81.9±0.3 | 83.1±0.3 | 83.4±0.2 | 82.7±0.2 | 83.1±0.3 |
| 14일 | 45.5±0.4 | 69.1±0.2 | 68.5±0.4 | 69.1±0.2 | 68.9±0.2 | 69.6±0.2 | |
| 응집 (Somatropin %) | 8일 | 98.0±0.2 | 100.0±0.0 | 100.0±0.0 | 100.0±0.0 | 99.9±0.1 | 100.0±0.0 |
| 14일 | 80.2±0.3 | 99.4±0.1 | 99.1±0.1 | 99.6±0.1 | 99.7±0.1 | 99.5±0.1 | |
탈아미드화 및 응집을 방지하기 위해서는 대조군에 비하여 다른 계면활성제를 첨가한 경우가 탈아미드화 및 응집이 방지된 것으로 보아, 계면활성제의 사용이 인성장호르몬의 액상 제제의 안정화에 기여한다는 것을 확인하였다.
실시예 3 : 안정화제 및 인성장호르몬의 안정성 조사
안정화제에 따른 인성장호르몬의 액상 제제의 안정성을 조사하기 위하여 표 3에 기재된 물질을 구성성분으로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 인성장호르몬의 액상 제제를 제조하고 분석하였다.
| 구분 | 주성분 | 완충제 | 등장화제 | 계면활성제 | 안정화제 | 보존제 | 용제 |
| 대조군 | Somatropin 3.3 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | Tween 20 2 mg | - | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF6 | Somatropin 3.3 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | Tween 20 2 mg | PEG#300 1 v/v% | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF7 | Somatropin 3.3 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | Tween 20 2 mg | PEG#400 1 v/v% | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF8 | Somatropin 3.3 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | Tween 20 2 mg | PVP K-12 5 mg | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF9 | Somatropin 3.3 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | Tween 20 2 mg | PVP K-17 5 mg | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF10 | Somatropin 3.3 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | Tween 20 2 mg | L-LysㆍHCl 1 mg | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF11 | Somatropin 3.3 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | Tween 20 2 mg | L-ArgㆍHCl 1 mg | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
상기에서 제조된 액상 제제의 안정화제 종류에 따른 탈아미드화 및 응집에 대한 결과가 다음 표 4에 기재되어 있다.
| 구 분 | 탈아미드화 (Somatropin %) | 응집 (Somatropin %) | ||
| 7일 | 14일 | 7일 | 14일 | |
| 대조군 (-) | 70.8 ± 0.2 | 52.0 ± 0.3 | 100.0 ± 0.0 | 97.0 ± 0.2 |
| DWF6 (PEG 300) | 83.7 ± 0.1 | 70.6 ± 0.2 | 100.0 ± 0.0 | 99.6 ± 0.1 |
| DWF7 (PEG 400) | 79.7 ± 0.1 | 66.9 ± 0.1 | 100.0 ± 0.0 | 99.3 ± 0.1 |
| DWF8 (PVP K-12) | 80.8 ± 0.2 | 69.0 ± 0.2 | 100.0 ± 0.0 | 99.5 ± 0.1 |
| DWF9 (PVP K-17) | 80.7 ± 0.2 | 69.0 ± 0.2 | 100.0 ± 0.0 | 99.4 ± 0.1 |
| DWF10 (L-LysㆍHCl) | 83.3 ± 0.1 | 70.4 ± 0.1 | 100.0 ± 0.0 | 100.0 ± 0.0 |
| DWF11 (L-AgnㆍHCl) | 83.5 ± 0.1 | 70.2 ± 0.1 | 100.0 ± 0.0 | 100.0 ± 0.0 |
상기 표 4에서 보는 바와 같이 여러 가지 안정화제들 중 PEG 300(폴리에틸렌글리콜 300)과 아미노산류인 L-LysㆍHCl, L-AgnㆍHCl이 인성장호르몬의 안정성에 효과가 있음을 확인하였으며, 특히 L-라이신, L-아르기닌을 첨가하였을 때 상대적인 응집 억제 효과가 우수하였다.
실시예 4 : 완충제 및 인성장호르몬의 안정성 조사
실시예 3에 따라 인성장호르몬의 액상 제제의 안정화에 기여하는 것으로 확인된 폴리에틸렌글리콜 300(PEG 300), 아르기닌 또는 라이신 함유 액상 제제의 다양한 완충제에 의한 영향을 조사하였다.
표 5에 기재된 물질을 구성성분으로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 인성장호르몬의 액상 제제를 제조하였다.
| 구분 | 주성분 | 완충제 | 등장화제 | 계면활성제 | 안정화제 | 보존제 | 용제 |
| DWF12 | Somatropin 3.3 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | Tween 20 2 mg | PEG 300 1 v/v% | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF13 | Somatropin 3.3 mg | 시트르산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | Tween 20 2 mg | PEG 300 1 v/v% | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF14 | Somatropin 3.3 mg | 인산 나트륨 10 mM | D-만니톨 50 mg | Tween 20 2 mg | PEG 300 1 v/v% | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
상기 제조된 액상 제제의 완충제 종류에 따른 안정성을 40℃에서 시간 경과에 따른 탈아미도체 형성과 이량체/중합체 형성으로 확인하여 활성형의 잔존률을 표 6에 나타내었다.
| 구 분 | 탈아미드화 (Somatropin %) | 응집 (Somatropin %) | ||
| 7일 | 14일 | 7일 | 14일 | |
| DWF12 (아세트산 나트륨) | 83.7 ± 0.1 | 70.6 ± 0.2 | 100.0 ± 0.0 | 99.27 ± 0.3 |
| DWF13 (시트르산 나트륨) | 82.7 ± 0.5 | 70.9 ± 0.1 | 100.0 ± 0.0 | 99.62 ± 0.1 |
| DWF14 (인산 나트륨) | 80.8 ± 0.4 | 69.0 ± 0.3 | 100.0 ± 0.0 | 99.12 ± 0.4 |
기존 공지된 특허들(미국 특허출원 제6,448,225호, 대한민국 특허출원 제10-1999-0001217호, 대한민국 특허출원 제10-1998-0052483호)에서는 완충제의 중요성에 대해 기재하고 있으나, 상기 표에 의하면 본 발명의 액상 제제는 기존 제품에 사용되어온 완충제의 종류에 따라 안정성에 거의 차이를 나타내지 않았다.
실시예 5 : 액상 제제의 안정성 비교
본 발명의 액상 제제의 안정성을 비교실험하기 위하여 대조군 1 및 대조군 2의 액상 제제를 표 7에 기재된 물질을 구성성분으로 하여 실시예 1과 같은 방법으로 제조된 인성장호르몬의 액상 제제와 비교 분석하였다.
| 구분 | 주성분 | 완충제 | 등장화제 | 계면활성제 | 안정화제 | 보존제 /무통화제 | 용제 |
| 대조군1 | Somatropin 2.7 mg | 아세트산 나트륨 | D-만니톨 | Tween 20 | - | 벤질 알코올 | 주사용수 1 mL |
| 대조군2 | Somatropin 3.3 mg | D-만니톨 | 폴록사머 188 | Histidine | 페놀 | 주사용수 1 mL | |
| DWF15 | Somatropin 2.5 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 35 mg | 마크로골-15 폴리옥시스테아레이트 2 mg | PEG#300 1 v/v% | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF16 | Somatropin 5.0 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 30 mg | 마크로골-15 폴리옥시스테아레이트 2 mg | PEG#300 2 v/v% | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF17 | Somatropin 2.5 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 38 mg | 폴록사머 188 2 mg | L-LysㆍHCl 1 mg | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF18 | Somatropin 5.0 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 38 mg | 폴록사머 188 2 mg | L-LysㆍHCl 2 mg | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF19 | Somatropin 2.5 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 38 mg | 폴록사머 188 2 mg | L-ArgㆍHCl 1mg | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
| DWF20 | Somatropin 5.0 mg | 아세트산 나트륨 10 mM | D-만니톨 38 mg | 폴록사머 188 2 mg | L-ArgㆍHCl 2mg | 벤질 알코올 2.5 mg | 주사용수 1 mL |
상기에서 제조된 인성장호르몬의 액상 제제를 40℃, 75 RH% 조건에서 14일간 보관하고, SEC-HPLC를 이용하여 소마트로핀(Somatropin)의 잔존률을 확인하였다. 또한, 2 내지 8℃에서 24시간 동안 수평 교반(진폭 20mm, 220회/분) 후 성상을 확인하였다. 이에 대한 결과가 표 8에 나타나 있다.
| 구분 | 40℃, 75 RH% 조건에서 14일 보관 후 | 24시간 교반 후 | |
| 응집 | 응집 | 성상 | |
| (Somatropin %) | (Somatropin %) | 맑고 투명함(X), 약간 생성(△), 뿌옇게 흐려짐(O), 매우 많은 응집물 발생(OO) | |
| 대조군1 | 97.00 ± 0.15 | 94.57 ± 0.05 | OO |
| 대조군2 | 99.11 ± 0.05 | 96.26 ± 0.07 | O |
| DWF15 | 99.99 ± 0.01 | 99.99 ± 0.01 | X |
| DWF16 | 98.22 ± 0.06 | 97.01 ± 0.15 | O |
| DWF17 | 100.00 ± 0.00 | 100.00 ± 0.00 | X |
| DWF18 | 99.98 ± 0.01 | 99.97 ± 0.02 | X |
| DWF19 | 100.00 ± 0.00 | 100.00 ± 0.00 | X |
| DWF20 | 100.00 ± 0.00 | 99.98 ± 0.01 | X |
상기 결과에 의하면, 안정화제가 전혀 포함되지 않은 대조군 1은 응집물이 가장 많이 발생하였고, 안정화제로 히스티딘을 단독으로 사용한 대조군 2가 다음으로 응집물이 많이 발생하였다. 그러나, 본 발명의 액상 제제는 DWF16을 제외하고는 응집물이 전혀 발생하지 않았다. 이 같은 결과는 본 발명의 L-라이신 또는 L-아르기닌의 특정한 아미노산 또는 폴리에틸렌글리콜300의 특정한 안정화제가 특정한 계면활성제와 배합함으로써 안정한 인성장호르몬 액상 제제가 제조될 수 있음을 나타낸다.
또한, 25℃에서 3개월간 시간변화에 따른 소마트로핀의 잔존률 및 2 내지 8℃에서 1년간 시간변화에 따른 소마트로핀의 잔존률을 표 9 및 도 1과 도 2에 나타내었다.
| 구 분 | 25℃(3개월) | 2 ~ 8℃(1년) | ||
| 탈아미드화 (Somatropin %) | 응집 (Somatropin %) | 탈아미드화 (Somatropin %) | 응집 (Somatropin %) | |
| DWF15 | 92.34 ± 0.20 | 98.24 ± 0.08 | 94.56 ± 0.12 | 99.78 ± 0.02 |
| DWF16 | 93.15 ± 0.15 | 98.45 ± 0.06 | 95.64 ± 0.05 | 99.43 ± 0.03 |
| DWF17 | 95.26 ± 0.19 | 100.00 ± 0.00 | 98.06 ± 0.05 | 100.00 ± 0.00 |
| DWF18 | 94.56 ± 0.18 | 99.93 ± 0.03 | 99.17 ± 0.09 | 100.00 ± 0.00 |
상기 표 9 및 도 1과 도 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 액상 제제는 저온에서 최소 1년 동안 안정성을 유지하여 장기간 보관이 가능하다.
본 발명은 인성장호르몬의 액상 제제가 가지는 문제점을 극복하기 위하여 특정 안정화제와 특정 계면활성제를 배합 사용함으로써 인성장호르몬의 탈아미도체 형성에 대한 안정성이 크고, 특히 중합체 형성 등의 응집에 탁월한 안정성을 나타내 유통과 보관 시 외부의 스트레스에 매우 안정한 액상 제제를 제공한다.
Claims (11)
- 2.5 내지 5.5mg/ml의 양인 인성장호르몬; 인성장호르몬 1mg 당 0.02 내지 0.38 w/v% 미만의 양인 L-라이신 또는 L-아르기닌; 0.1 내지 0.5w/v%의 양인 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌)코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일 중에서 선택된 어느 한 성분을 포함하는 인성장호르몬 안정화용 액상 제제.
- 제1항에 있어서, L-라이신 또는 L-아르기닌이 하이드로클로라이드 염인 인성장호르몬 안정화용 액상 제제.
- 제1항에 있어서, 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머가 폴록사머 (폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌)코폴리머) 188인 인성장호르몬 안정화용 액상 제제.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 완충제, 등장화제, 보존제 및 무통화제 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 인성장호르몬 안정화용 액상 제제.
- 제5항에 있어서, 인성장호르몬의 양이 2.5 내지 5.5mg/ml이고; L-라이신 또는 L-아르기닌의 양이 인성장호르몬 1mg 당 0.02 내지 0.38 w/v% 미만이며; 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일 중에서 선택된 어느 한 성분의 양이 0.1 내지 0.5 w/v%이며; 완충제로서 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨의 양이 5 내지 20mM이며; 등장화제로서 D-만니톨의 양이 20 내지 50mg/ml이며; 보존제로서 벤질알코올의 양이 1 내지 9mg/ml인 인성장호르몬 안정화용 액상 제제.
- 2.5 내지 5.5mg/ml의 양인 인성장호르몬; 인성장호르몬 1mg 당 0.2 내지 1.0 v/v%의 양인 폴리에틸렌글리콜 300; 0.1 내지 0.5w/v%의 양인 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌)코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일 중에서 선택된 어느 한 성분을 포함하는 인성장호르몬 안정화용 액상 제제.
- 제7항에 있어서, 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머가 폴록사머(폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌)코폴리머) 188인 인성장호르몬 안정화용 액상 제제.
- 삭제
- 제7항에 있어서, 완충제, 등장화제, 보존제 및 무통화제 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 인성장호르몬 안정화용 액상제제.
- 제10항에 있어서, 인성장호르몬의 양이 2.5 내지 5.5mg/ml이고; 폴리에틸렌글리콜300의 양이 인성장호르몬 1mg 당 0.2 내지 1.0 v/v%이며; 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜-15 폴리옥시스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터 오일 중에서 선택된 어느 한 성분의 양이 0.1 내지 0.5 w/v%이며; 완충제로서 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨의 양이 5 내지 20mM이며; 등장화제로서 D-만니톨의 양이 20 내지 50mg/ml이며; 보존제로서 벤질알코올의 양이 1 내지 9mg/ml인 인성장호르몬 안정화용 액상 제제.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20240028322A (ko) | 2022-08-24 | 2024-03-05 | 주식회사 대웅테라퓨틱스 | 인성장호르몬을 포함하는 마이크로구조체 및 이의 제조방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030180253A1 (en) * | 1999-10-04 | 2003-09-25 | Chiron Corporation | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
| US20040171521A1 (en) * | 2000-06-26 | 2004-09-02 | Monsanto Technology Llc. | Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin |
| WO2005027960A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-03-31 | Cangene Corporation | Liquid human growth hormone formulation containing polyethylene glycol |
-
2005
- 2005-05-31 KR KR1020050046381A patent/KR100769709B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030180253A1 (en) * | 1999-10-04 | 2003-09-25 | Chiron Corporation | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
| US20040171521A1 (en) * | 2000-06-26 | 2004-09-02 | Monsanto Technology Llc. | Non-aqueous surfactant-containing formulations for extended release of somatotropin |
| WO2005027960A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-03-31 | Cangene Corporation | Liquid human growth hormone formulation containing polyethylene glycol |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| US 2003/0180253 A1. |
| US 2004/0171521 A1. |
| WO 2005/027960 A1. |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20240028322A (ko) | 2022-08-24 | 2024-03-05 | 주식회사 대웅테라퓨틱스 | 인성장호르몬을 포함하는 마이크로구조체 및 이의 제조방법 |
Also Published As
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|---|---|
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