KR20220140746A - 안과용 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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가르시아 안드레스 페르난데즈
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롤랜드 셰리프-셰크
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Abstract

본 발명은 안구 질환, 특히 망막 신경발생적 질환용 약학적 조성물 분야에 관한 것이다. 본 발명은 펩타이드를 포함하는, 국소적으로 안구에 적용되는 약학적 조성물 및 이의 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 국소적 안구 치료 및/또는 망막 신경변성 질환의 예방에의 사용을 위한 안과용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

안과용 약학적 조성물 및 이의 용도
본 출원은 2020년 2월 13일자로 출원된 유럽특허출원 EP 20382101.2호의 이익을 주장한다.
본 발명은 안구 질환, 특히 망막 신경발생적 질환(retinal neurogenerative disease)용 약학적 조성물 분야에 관한 것이다. 본 발명은 펩타이드를 포함하는, 국소적으로 안구에 적용되는 약학적 조성물 및 이의 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 국소적 안구 치료 및/또는 망막 신경변성 질환의 예방의 용도를 위한 안과용 약학적 조성물에 관한 것이다.
망막 신경변성 질환은 진행성 신경 손실을 특징으로 하는 망막 병태를 지칭한다. 당뇨망막병증, 노인황반변성, 녹내장, 및 망막 색소변성은 신경변성이 본질적 역할을 하는 망막 질환으로 간주된다.
이들 질환의 심도 분석에서, 이들의 중요한 부위뿐만 아니라 가능한 보호 방법 및 회복에 이르도록 하는 방법은 Schmidt 등, "Neurodegenerative Diseases of the Retina and Potential for the Protection and Recovery", Current Neuropharmacology - 2008, Vol. No. 6, pp.: 164-178로부터 발췌될 수 있다.
당뇨망막병증(DR)은 당뇨병의 가장 흔한 합병증이며, 여전히 선진국 내 생산 가능 개인에서의 실명의 대표적 원인이다. 레이저 광응고화, 코르티코스테로이드 또는 항-VEGF 제제의 유리체내 주입과 같은 DR에 대한 현행 치료는 질환의 너무 후기 단계에서 권고되며 상당한 부작용과 결부된다. 또한, 이들 모두의 치료는 상당히 고가이고, 감소된 이익/위험 비율을 나타내고, 유리체망막 전문의가 필요하며, 이들 대부분은 침습성이다. 결과적으로, 질환의 초기 단계를 치료하기 위한 신규 치료가 시급하게 필요하다.
당뇨망막병증(DR)은 관행적으로 망막의 미세순환성 질환으로 간주되어 왔다. 그러나, 지난 몇해 동안, 증가하는 양의 증거는 당뇨망막병증의 초기 치료를 위한 유럽 컨소시엄(EUROCONDOR)을 대표하는 Simo 등("Neurodegeneration is an early event in diabetic retinopathy: therapeutic implications", Br. J. Ophthalmol., 2012, vol. 96, pp.1285-1290)으로부터 추론될 수 있는 바, 망막 신경변성이 DR 발병의 초기 사건이며, DR에서 발생하는 미세순환 이상에 관여하는 것을 명백하게 시사한다.
DR의 경우, 신경변성(유효 신경의 손실)은 상기 질환의 초기 단계에서 시작하며, 색체 식별 및 대비 민감도 둘 모두의 손실과 같은 기능 이상을 초래한다. 이러한 변화는 심지어 2년 미만의 당뇨병 지속 기간을 갖는 당뇨병 환자, 즉, 미세혈관 병변이 안과적 검사에 의해 검출될 수 있기 전에 특정 전기생리학적 연구에 의해 검출될 수 있다. 또한, 지연된 다초점 ERG(망막전위도검사) 내재 시간(mfERG-IT)은 초기 미세혈관 이상을 검출한다. 나아가, 신경망막 변성은 미세혈관증 과정뿐만 아니라 혈액-망막 장벽의 붕괴(DR 발병의 결정적 요소)에 관여할 몇몇의 대사 및 신호 전달 경로를 개시하고/하거나 활성화시킨다.
망막 신경변성 질환 또는 이들 병리와 연관된 신경변성의 초기 단계의 치료는 망막 신혈관화를 초래하는 미세순환 문제와 같은 후기 병변을 예방할 것이지만, 현재 시행되지 않고 있다. 따라서, 특히 DR의 초기 단계에서는, 치료가 적용되지 않으며, 환자의 표준 후속 조치가 실시되지 않는다.
당뇨병은 고혈당증을 특징으로 하는 만성 질환군이다. 당뇨병 합병증을 예방하기 위해, 전신적 혈당 저하제를 사용하여 고혈당증을 약화시키는 것이 필수적이다. 그러므로, 임의의 글루코오스 저하 약물은 DR을 포함하는 당뇨병 합병증을 예방하거나 저지하는 데 이론적으로 유익할 수 있다. 그러나, 혈당 수준을 낮추는 그들의 작용에 대한 독립적으로 DR 상의 항당뇨병제의 직접적 효과에 관해서는 정보가 부족한 실정이다. 예로서, 엑세나타이드(Byetta, Amylin Pharmaceuticals) 및 리라글루타이드(Victoza, Novo Nordisk)로 알려진 글루카곤-유사 펩타이드 1 작용제이 혈당 수준 저하를 촉진하는 것에 의해 2형 당뇨병을 치료하는 데 사용된다. 게다가, 이들 작용제은 비만 및 고혈압과 같은 대사 증후군과 연관된 질환에서의 개선을 일으키는 것으로 알려진다. 또한, 특허 출원 WO 2007062434호는 비강내로 투여되는 약학적 조성물을 개시하며, 여기서 동일한 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1)이 대사 증후군 및 DR을 포함하는 당뇨병 합병증을 치료하기 위해 전달된다.
그러므로, 상기 내용으로부터, 이러한 글루카곤-유사 펩타이드 1 작용제의 투여가 또한 DR 증후군을 개선시키거나 약화시키는 것을 알 수 있으며, 이는 상기 질환의 대표적 원인 또는 근원, 특히 혈액 내 글루코오스의 높은 수준이 궁극의 경우에 개선되기 때문이다. 그럼에도 불구하고, 이들 치료가 전신적 부작용을 일으키지 않는 것은 아니다. 더욱이, 이들 물질이 소위 혈액-망막 장벽을 통해 가로지르는, 치료적 농도에서 망막에 도달해야 하는 경우, 높은 용량이 필요하며, 따라서 부작용이 증가한다.
선진국에서, 당뇨병 환자는 폭넓게 채용되는 지침으로부터 유래된 명확하게 정의된 치료 프로토콜에 포함되지만, 이러한 전신적이고 효과적 혈당 저하 치료에도 불구하고, 30% 초과의 당뇨병 집단은 DR이 발생되는 사실은 표준 전신적 조절이 DR 발생을 효과적으로 예방하는 데 충분하지 않는 것을 시사한다.
현 시점에서, 망막 신경변성 질환에 대한 특정 치료는 존재하지 않는다. DR의 특정 경우에서, 이는 특히 배경 망막병증(background retinopathy) 또는 비-증식성 DR에 대한 손상(신경의 손실 초래)으로부터 신경망막을 보호하는 특정 치료가 존재하지 않는 것을 의미한다. 그러므로, 상기 질환 및 특히 신경변성이 시작하고 있는 것 같은 초기 단계에서의 약리학적 치료가 필요하다. DR의 초기 치료는 레이저 광응고화 또는 유리체내 주입과 같은 공격적 요법이 필요한 후기 단계로의 진행을 감소시키는 데 효과적일 것이다.
국제 공개 WO2014131815호는 망막 신경변성 질환, 특히 당뇨망막병증의 국소적 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 13 내지 50개의 아미노산의 서열 길이를 갖는 펩타이드를 개시하며, 상기 펩타이드의 N-말단 영역은 서열 HXaa1EGTFTSDXaa2SXaa3Xaa4(서열 식별 번호: 1)로 구성되고, 여기서: Xaa1은 알라닌 및 글리신으로부터 선택되는 아미노산이고; Xaa2는 발린 및 류신으로부터 선택되는 아미노산이고; Xaa3은 세린 및 라이신으로부터 선택되는 아미노산이고; Xaa4는 티로신 및 글루타민으로부터 선택되는 아미노산이고; 히스타민이 N-말단 잔기이다. 이는 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체(GLP-1R)가 인간 망막 내에 존재했으며, 이전의 모든 가정과 대조적으로, 3.35 kDa 내지 4.18 kDa 범위의 분자량을 갖는 펩타이드 성질의 물질이 국소적으로 안구(즉, 각막 내)에 적용될 때 망막에 도달할 수 있는 것을 입증할 수 있었다고 개시된다. 따라서, 13 내지 50개의 아미노산을 포함하며, 서열 식별 번호: 1을 포함하는 펩타이드의 국소적 용도(국소적 안구 용도)가 제안되며, 상기 서열은 GLP-IR을 활성화시키는 역할을 하는 것으로 간주되고, 또한 포유동물의 GLP-1 내에 존재한다.
그러나, 지금까지도, 안전하고, 높은 생체이용률을 획득할 수 있고, 약물의 빈번한 전달에 적합한, 13 내지 50개의 아미노산을 포함하며, 서열 식별 번호: 1을 포함하는 펩타이드, 예컨대 GLP-1(7-36)NH2 및 다른 펩타이드 인크레틴을 투여하는 데 충분히 안정한 실질적인 안과용 약학적 조성물이 존재하지 않았다. 이러한 접근에서 한 가지 문제는 다양한 알려진 생물학적 활성 폴리펩타이드 중에서, 산성 또는 중성 pH 범위에서 등전점(pI, 하기)을 갖는 GLP-1(7-36)NH2를 포함하는 특정 펩타이드는 산성 또는 중성 용액 중에서 불안정해지는 경향이 있는 점이다.
예를 들어, 본 발명자들에 의한 관찰은 GLP-1(7-36)NH2로 제조된 몇몇의 용액의 경우, 용액이 몇일 동안 저장될 때 펩타이드가 불용성이 되는 것을 드러냈다. 따라서, 이의 국소적 안구 적용을 위해 사용하기에 적합하며 용해되는 펩타이드를 갖는 안정한 용액의 제조가 개발되는 것이 필요하다.
그러므로, 이들 펩타이드를 용액 제제 형태로 투여하기 위한 안정한 액체 조성물을 찾는 것이 실질적으로 요구된다. 안과용 약물 전달 시스템의 목표는 유효 약물의 치료적 농도를 표적 조적 내에서 적절한 지속 기간 동안 획득하는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 망막 신경변성 질환을 치료에의 용도 및 보다 구체적으로는 당뇨망막병증, 노인황반변성, 녹내장, 및 망막 색소변성의 치료에의 용도를 위한 안정하며, 내성이 좋은 안과용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
저농도의 GLP-1을 함유하지만, 조성물에 대한 허용 가능한 유통 기한으로 해석되는 기간 동안 안정성 및 효능을 유지하는 국소적 안과용 제제를 제공하기 위한 문제가 여전히 존재한다. 본 발명은 국소적으로 안구 내(즉, 각막 또는 결막원개 내)에 적용될 때, 그들의 고분자량에도 불구하고 각막에 도달하며 각막 신경변성 질환을 종결하는 데 유효한 농도를 획득할 수 있는 펩타이드를 포함하는 국소적 안과용 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 본 조성물에 대한 허용 가능한 유통 기한으로 해석되는 약학적 안정성을 나타내는 저농도의 펩타이드를 하는 국소적 안과용 제제를 발견했다. 이들 국소적 안과용 제제는 13 내지 50개의 아미노산을 포함하며 서열 식별 번호: 1을 포함하는 펩타이드의 보다 편리한 국소적 투여(국소적 안구 투여)를 가능하도록 하며, 상기 서열은 GLP-1R를 활성화시키는 역할을 하는 것으로 간주되며, 또한 포유동물의 GLP-1 내에 존재한다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 13 내지 50개의 아미노산 서열 길이를 갖는 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 상기 펩타이드의 N-말단 영역은 서열:
HXaa1EGTFTSDXaa2SXaa3Xaa4(서열 식별 번호: 1)로 구성되고, 여기서:
Xaa1은 알라닌 및 글리신으로부터 선택되는 아미노산이고;
Xaa2는 발린 및 류신으로부터 선택되는 아미노산이고;
Xaa3은 세린 및 라이신으로부터 선택되는 아미노산이고;
Xaa4는 티로신 및 글루타민으로부터 선택되는 아미노산이고;
히스티딘은 N-말단 잔기인, 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물; 및
하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하고;
상기 조성물의 pH 값은 4.0 내지 4.8이고, 오스몰 농도는 0.5 내지 200 mOsm/kg 범위이다.
GLP-1(글루카곤-유사 펩타이드-1)은 음식에 반응하여 위장관의 L 세포로부터 분비("인크레틴 반응")되는 내인성 인슐린 분비 촉진성 펩타이드이다. 이의 수용체(GLP-1R)를 통한 작용에 의한 GLP-1은 글루코오스-의존적 인슐린 분비, 인슐린 유전자 발현, 섬 베타-세포 신생, 위장관 운동성, 에너지 항상성, 및 음식 섭취에 대한 강력한 효과를 나타낸다. GLP-1수용체(GLP-1R)는 7개의 가로지르는 관통막의 이종삼량체 G-단백질 결합 수용체(GPCR)의 펩타이드 호르몬 결합 클래스 B1(세크레틴 유사 수용체) 과의 구성원이다. GLP-1R은 광범위한 분포를 가지며, 그들은 췌장, 지방 조직, 근육, 심장, 위장관, 및 간 내에서 발견된다. 또한, GLP-1R은 중추 신경계(즉, 시상하부, 선조체, 뇌줄기, 흑색질, 뇌실하대, 및 또한 각막) 전반에 걸쳐 발견되며, GLP-1에 의한 GLP-1R 자극은 중추 및 말초 신경계 둘 모두에서 신경보호 효과를 미치는 일부 증거가 존재한다.
인간의 GLP-1은 예컨대 말단 회장 내, 췌장 내, 및 뇌 내에서 장 내분비세포 L-세포에 의해 분비되고 생성되는 프리프로글루카곤으로부터 유래된 30 또는 31개의 아미노산 잔기 펩타이드이다. 인간 프리프로글루카곤은 UniProt 데이터베이스 수탁 번호 P01275, 2007년 2월 6일; 버전 3으로 식별된다. GLP-1(7 내지 36) 아미드, GLP-1(7 내지 37), 및 GLP-2를 제공하는 프리프로글루카곤의 처리는 주로 L-세포 내에서 발생한다. 간단한 시스템이 이 펩타이드의 단편 및 유사체를 설명하는 데 사용된다. 따라서, 예를 들어, Gly8-GLP-1(7 내지 37)은 아미노산 잔기 번호 1 내지 6을 결실하고, 위치 8에서의 자연 발생 아미노산 잔기(Ala)를 Gly로 치환시킴으로써 공식적으로 GLP-1로부터 유래된 GLP-1의 단편(유사체)를 가리킨다. 마찬가지로, Lys34(Nε- 테트라데카노일)-GLP-1(7 내지 37)은 위치 34에서의 Lys 잔기의ε-아미노산이 테트라데카노일화되었던 GLP-1(7 내지 37)을 가리킨다.
명칭 GLP-1(1 내지 36)은 논의가 되는 펩타이드 단편이 모체 펩타이드 GLP-1의 N-말단 말미로부터 셀 때 번호 1(포함)에서 번호 36(포함)까지의 아미노산 잔기를 포함하는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 명칭 GLP-1(7 내지 37)은 논의가 되는 단편이 모체 펩타이드 GLP-1의 N-말단 말미로부터 셀 때 번호 7(포함)에서 번호 37(포함)까지의 아미노산 잔기를 포함하는 것을 가리킨다. GLP-1(7 내지 36) 아미드의 아미노산 서열(서열 식별 번호: 2)은 하기에 해당한다:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg
여기서, C-말단은 -CONH2인 반면; GLP-1(7 내지 37)의 아미노산 서열(서열 식별 번호: 3)은 하기에 해당한다:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly
이들 펩타이드는 망막에 도달하며 그 내부에 신경보호 효과를 미치는 것으로 보고되었으며, 안구로의 국지적 작용을 제공하며 연관된 전신적 부작용을 최소화하는 치료적 이점을 제공한다.
하기 나타낸 바, 4 내지 4.8 범위 내에 포함되는 산성 pH와 함께 0.5 내지 200 mOsm/kg로 포함되는 오스몰 농도의 조합은 안과용 조성물 내에 제형화된 펩타이드의 장기적 안정성(최대 12개월)을 제공한다.
국소적 치료 및/또는 예방은 본 펩타이드가 안구에 국소적으로 적용될 때 각막에 도달할 수 있기 때문에 따라서 안구 표면 내(즉, 각막 또는 결막원개 내)에서의 국소적 안구 치료 및/또는 예방이다. 이는 본 발명에 개시된 임의의 실시형태 및 실시형태의 조합에 적용된다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 정의된 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 안정화제 또는 완충제의 약학적으로 허용 가능한 양을 포함하는 동결건조물에 관한 것이며, 상기 동결건조물은 재구성에 의해 선행하는 항들 중 어느 한 항에 따른 안과용 약학적 조성물을 제조하기에 적합하다.
이 제2 양태는 대안적으로 하기를 포함하는 용액의 동결건조에 의해 수득 가능한 동결건조물로 제형화될 수 있다:
a) 제1 양태에 정의된 펩타이드 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 유효량,
b) 안정화제 또는 완충제의 약학적으로 허용 가능한 양, 및
c) 물.
상기 동결건조물은 재구성에 의해 선행하는 항들 중 어느 한 항에 따른 안과용 약학적 조성물을 제조하기에 적합하다.
제3 양태에서, 본 발명은 제1 양태의 안과용 약학적 조성물의 제조 공정에 관한 것이며, 본 발명의 제2 양태에 정의된 동결건조물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 수성 비히클, 특히 적어도 하나의 점성화제 및 선택적으로 적어도 하나의 보존제를 포함하는 수성 비히클로 재구성하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 제1 양태의 안과용 약학적 조성물의 제조 공정을 제공하며,
a) 제1 양태에 정의된 펩타이드 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 유효량, 및 안정화제 또는 완충제의 약학적으로 허용 가능한 양을 포함하는 동결건조물을 제공하는 단계,
b) 적어도 하나의 점성화제 및 선택적으로 적어도 하나의 보존제를 포함하는 비히클 조성물을 제공하는 단계; 및
c) 단계 a)의 동결건조물을 단계 b)의 비히클 조성물로 재구성하여 안과용 약학적 조성물을 형성하는 단계.
제4 양태에서, 본 발명은 제3 양태의 공정에 의해 수득 가능한 안과용 약학적 조성물에 관한 것이다.
제5 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제2 양태에 정의된 동결건조물, 및 상기 펩타이드를 재구성하기 위한 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 생리학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 제형의 성분은 혼합된 분말 또는 유체 형태로 키트에 포함될 수 있다. 본 발명의 키트에서, 모든 성분은 혼합된 용액으로 포함될 수 있거나, 이의 일부가 혼합된 용액 및 부분적으로 분말 형태로 포함될 수 있다.
제6 양태에서, 본 발명은 제1 및 제4 양태의 안과용 약학적 조성물, 상기 약학적 조성물을 수용하기 위한 용기, 및 점적당 상기 조성물 부피, 예를 들어 약 10 내지 100 ㎕ 부피, 바람직하게는 약 10 내지 50 ㎕ 부피, 보다 바람직하게는 약 20 내지 40 ㎕ 부피를 투여하기에 적합한 점적 디스펜서(drop dispenser)를 포함하는 키트를 제공한다.
마지막 양태에서, 본 발명은 국소적 안구 치료 및/또는 망막 신경변성 질환의 예방에 사용하기 위한 본 발명의 제1 또는 제4 양태의 안과용 약학적 조성물에 관한 것이다. 이 양태는 대안적으로 망막 신경변성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 제1 또는 제4 양태의 안과용 약학적 조성물의 용도로 공식화될 수 있다. 이 양태는 대안적으로 망막 신경변성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법으로서 공식화될 수 있으며, 본 발명의 제1 또는 제4 양태의 안과용 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
이해를 위해, 하기 정의가 포함된다.
표현 "당뇨망막병증의 초기 단계에서의 신경보호"는 DR의 후기 단계(증식성 DR(PDR))가 확립되기 전에 수행되는 임의의 치료 또는 예방적 방법에 관한 것이다. "당뇨망막병증의 초기 단계"란, 당뇨병의 존재로 인해, 기능적 및 미세혈관 이상이 안구에서 검출될 수 있지만(즉, 색체 식별, 대비 민감도, 및 망막전위도검사 이상), PDR의 특유의 신혈관화는 아직 완전히 확립되지 않았던 때로 이해되어야 한다.
"인간 글루카곤-유사 펩타이드-1(7 내지 36) 아미드(GLP-1(7 내지 36) 아미드)" 및 "인간 글루카곤-유사 펩타이드-1(7 내지 37)(GLP-1(7 내지 37)"은 인간 프로글루카곤으로부터 유래되며, 상기 인간 프로글루카곤의 아미노산 서열의 각각 아미노산 7 내지 36, 또는 아미노산 7 내지 37을 포함하는 단편에 관한 것이다.
"인간 GLP-1(7 내지 37)의 유사체"는 GLP-1(7 내지 37)의 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기로 치환되고/되거나 GLP-1(7 내지 37)의 아미노산 잔기 중 하나 이상이 결실되고/되거나 하나 이상의 아미노산 잔기가 GLP-1(7 내지 37)에 부가되었던 펩타이드로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 표현 "치료적 유효량"은 투여될 때, 다루는 질환의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 어느 정도로 경감시키는 데 충분한 화합물(즉, 본 펩타이드)의 양을 지칭한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 용량은 물론 투여되는 화합물, 투여 경로, 치료되는 특정 병태, 및 유사한 고려 사항을 포함하는 환자를 둘러싼 특정 상황에 의해 결정될 것이다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 타당한 의학적 판단 범주 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 상당한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제나 합병증없이 대상체(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태에 관련된다. 각각의 담체, 부형제 등은 또한 약학적 조성물의 다른 성분과 상용성인 의미에서 "허용 가능"하여야 한다. 이는 또한 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성, 또는 다른 문제나 합병증없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하여야 한다. 적합한 담체, 부형제 등은 표준 약학적 표현으로 확인되며, 예로서 보존제, 응집제, 습윤제, 연화제(emollient), 및 산화방지제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 당업계에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭하며, 오직 예로서 소듐, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄을 포함하고, 분자가 기본 기능을 보유할 때, 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 시트레이트, 토실레이트, 말레에이트, 및 옥살레이트를 포함한다.
표현 "부형제 및/또는 담체"는 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 비히클을 지칭한다. 각각의 성분은 조성물의 다른 성분과 상용성인 의미에서 약학적으로 허용 가능하여야 한다. 이는 또한 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성, 또는 다른 문제나 합병증 없이 인간 및 비-인간 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하여야 한다. 적합한 허용 가능한 부형제의 예는 용매, 분산 매질, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장제(isotonic agent), 증점 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등이다. 임의의 바람직하지 않은 생물학적 영향을 초래하거나 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 달리 상호 작용하는 것에 의한 것과 같이 임의의 통상적 부형제 매질이 물질 또는 이의 유도체와 비상용성인 경우를 제외하고, 이의 용도는 본 발명의 범주 내에 존재하는 것으로 고려된다.
당업자는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 제조될 수 있는 것을 이해할 것이다. 이들 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인시츄(in situ)로 제조될 수 있거나, 별도로 이의 유리산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 예를 들어 수화물의 형태일 수 있다.
화합물의 "용매화물" 또는 "용매화물들"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매에 결합된 상기 정의된 이들 화합물을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 용매는 휘발성, 비-독성이고/이거나 미량으로 인간에 투여되기에 허용 가능하고/하거나 물이다.
"N-말단 영역" 또는 "N-말단"(아미노-말단, NH2-말단, N-말단 말미, 또는 아민-말단으로도 알려짐, 이들 모두는 서로 상호 교환적 표현으로 사용됨)은 유리 아민기(-NH2)를 갖는 아미노산으로 종결된 단백질 또는 폴리펩타이드의 시작을 지칭한다. 펩타이드 서열을 기록하기 위한 관례는 N-말단을 왼쪽에 두고, N-부터 C-말단까지의 서열을 기록하는 것이다. 단백질이 메신저 RNA로부터 번역될 때, 이는 N-말단부터 C-말단까지 생성된다. "N-말단 잔기"란, 유리된 아미노기를 갖거나, 적어도 다른 아미노산 잔기로 아실화되지 않은 펩타이드 내 잔기(예를 들어, 이는 아실화되거나 포르밀화될 수 있음)로 이해되어야 하고; N-말단으로 불리고; 이는 N-말단에 존재한다. 유리 카복실기를 갖거나, 적어도 다른 아미노산 잔기를 아실화하지 않는 잔기,(예를 들어, 이는 암모니아를 아실화하여 -NH-CHR-CO-NH2를 제공할 수 있음),가 C-말단으로 불린다.
본 발명의 목적을 위해, 유효 물질을 포함하는 약학적 조성물은 상기 성분이 자체적으로 및/또는 알려진 약학적 조성물 내에서 분해되는 것보다 더 적게 또는 더 천천히 분해되는 경우 "안정한" 것으로 간주된다.
상기에서 밝힌 바, 본 발명자들은 망막 신경변성 질환(신경변성이 본질적 역할을 하는 망막 질환)을 위한 GLP-1 및 유사체의 안과용 약학적 조성물을 최초로 제안하며, 이는 비-공격적인 것 이외에, 이들 질환의 초기 단계의 치료 및 특히 DR의 치료에 유용하다.
약물의 안구 투여는 주로 안과적 질환을 치료하기 위한 필요성과 연관된다. 안구 표면은 약제의 국소적 투여를 위해 가장 용이하게 접근 가능한 부위이다. 안과용 제제는 안구 내로 점적 주입되기 위해 적합하게 혼합되며 포장된 멸균 제품이다. 이들은 간호사 또는 환자 스스로에 의해 용이하게 투여되며, 이들은 빠른 흡수 및 효과, 더 적은 시각적 및 전신적 부작용, 증가된 유통 기한, 및 더 우수한 환자의 수용성을 갖는다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 제1 양태에 따른 안과용 약학적 조성물은 30 내지 50개의 아미노산 서열 길이를 갖는다.
본 발명의 목적을 위해, 제공된 임의의 범위는 범위의 하한 및 상한을 모두 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 펩타이드를 형성하는 하나 이상의 아미노산은 L- 또는 D-배열을 가질 수 있다.
다른 특정 실시형태는 30 내지 40개의 아미노산 서열 길이를 갖는 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 상기 펩타이드의 N-말단 영약은 서열:
HXaa1EGTFTSDXaa2SXaa3Xaa4(서열 식별 번호: 1)로 구성되고, 여기서:
Xaa1은 알라닌 및 글리신으로부터 선택되는 아미노산이고;
Xaa2는 발린 및 류신으로부터 선택되는 아미노산이고;
Xaa3은 세린 및 라이신으로부터 선택되는 아미노산이고;
Xaa4는 티로신 및 글루타민으로부터 선택되는 아미노산이고;
히스티딘이 N-말단 잔기인, 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물; 및
- 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하고;
상기 조성물의 pH 값은 4.0 내지 4.8이고, 오스몰 농도는 0.5 내지 200 mOsm/kg의 범위이다.
또 다른 특정 실시형태에서, 제1 양태에 따른 안과용 약학적 조성물은 13 내지 40개의 아미노산 서열 길이를 갖는다.
본원에 개시된 약학적 조성물의 바람직한 실시형태에서, 본 펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 아세테이트, 헤미타르트레이트, 및 하이드로클로라이드로부터 선택되며; 바람직하게는 본 펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 아세테이트이다.
본 발명의 화합물은 치료적 유효 화합물뿐만 아니라 이의 임의의 전구약물, 및 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 및 용매화물을 지칭한다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 본 펩타이드는 서열 식별 번호: 1로 구성된 아미노산 서열의 N-말단 영역을 포함하는 것들이며, 여기서, Xaa1은 알라닌이고, Xaa2는 발린이고, Xaa3은 세린이고, Xaa4는 티로신이다. 즉, 이들은 아미노산 서열, 서열 식별 번호: 4(HAEGTFTSDVSSY)를 포함한다. 이들 펩타이드는 특히 DR의 국소적 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 펩타이드는 포유동물의 글루카곤-유사 펩타이드-1이다. 이 펩타이드는 이의 N-말단 말미(N-말단 영역)에서 서열 식별 번호: 4로 식별되는 서열을 포함하며, 이는 대부분의 포유동물, 예컨대 인간, 돼지, 및 원숭이에서 보유된다. 또한, 이는 일반적으로 GLP-1R에 의해 인식되는 서열이다.
따라서, 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 펩타이드는 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2에 해당하는 아미노산 서열 식별 번호:2의 서열의 인간 글루카곤-유사 펩타이드-1 및 이 인간 펩타이드의 변이로 구성된다. 또한, 본 발명의 이 펩타이드는 천연 글루카곤-유사 펩타이드-1(7 내지 36) 아미드로 지칭될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 이 펩타이드는 아세테이트로 이용 가능한 천연 글루카곤-유사 펩타이드-1(7 내지 36) 아미드로 지칭될 수 있다.
다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 펩타이드는 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG에 해당하는 아미노산 서열, 서열 식별 번호: 3의 인간 글루카곤-유사 펩타이드-1 및 이 인간 펩타이드의 변이로 구성된다. 또한, 이 펩타이드는 인간 글루카곤-유사 펩타이드-1(7 내지 37)로 지칭될 수 있다.
변이는 개체들 사이의 돌연변이에 관련되며, 이들 돌연변이는 GLP-1R과의 상호 작용에는 영향을 미치지 않고, 펩타이드에게서 이의 작용기를 통한 작용(특히, 신경 보호 또는 혈당 수준을 낮추도록 하는 후속 신호 전달 경로의 작용제 또는 활성화제로서)을 상실시키지 않는다. "돌연변이"란, 하나 또는 두 개의 아미노산의 임의의 결여, 및 보존적 아미노산의 치환 또는 부가로 이해되어야 한다.
따라서, 본 발명은 또한 망막 신경변성 질환, 특히 DR의 국소적 (안구) 치료에의 용도를 위한 포유동물의 글루카곤-유사 펩타이드-1(7 내지 37) 또는 이의 유사체를 포함하며, 글루카곤-유사 펩타이드-1(7 내지 37)의 유사체는 하기 변형 중 적어도 하나를 포함하는 펩타이드이다:
a) 글루카곤-유사 펩타이드-1(7 내지 37)의 적어도 하나의 아미노산 잔기의 결여;
b) 글루카곤-유사 펩타이드-1(7 내지 37)의 하나의 아미노산 잔기의 다른 아미노산 잔기에 의한 적어도 치환; 및
c) 글루카곤-유사 펩타이드-1(7 내지 37)의 C-말단에서의 적어도 하나의 아미노산 잔기의 부가, 한편, 그들은 N-말단 영역에서 아미노산 서열, 서열 식별 번호: 1을 포함함. 상기 유사체는 인간 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체의 펩타이드 작용제 이외에 수용체 앞에 시험될 때 cAMP의 형성을 자극할 수 있다.
대안적으로, 다른 실시형태에서, 본 펩타이드는,
(a) 아미노산 서열, 서열 식별 번호: 2를 포함하거나 이로 구성된 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 대안적으로
(b) 아미노산 서열, 서열 식별 번호: 3을 포함하거나 이로 구성된 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 대안적으로
(c) 단, N-말단 영역이 본 발명의 제1 양태에 정의된 바와 같은 경우, 서열 식별 번호: 2, 3와 적어도 85%의 동일도를 갖는 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 대안적으로
(d) 단, N-말단 영역이 본 발명의 제1 양태에 정의된 바와 같은 경우, 서열 식별 번호: 2, 3과 적어도 85%의 동일도를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 최대 50개의 아미노산 서열 길이를 갖는 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 대안적으로
(e) 단, 단편이 14 내지 29개의 아미노산의 아미노산 길이를 갖고, 본 발명의 제1 양태에 정의된 N-말단 영역을 포함하는 경우, 서열 식별 번호: 2와 적어도 85%의 동일도를 갖는 펩타이드의 단편 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 대안적으로
(f) 단, 단편이 14 내지 30개의 아미노산의 아미노산 길이를 갖고, 본 발명의 제1 양태에 정의된 N-말단 영역을 포함하는 경우, 서열 식별 번호: 3과 적어도 85%의 동일도를 갖는 펩타이드의 단편 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
본 발명의 제1 양태의 다른 실시형태에서, 펩타이드 또는 이의 염은 서열 식별 번호: 2 또는 서열 식별 번호: 3에 대해 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 동일성을 갖는 펩타이드이다. 본 발명의 제1 양태의 다른 실시형태에서, 펩타이드 또는 이의 염은 서열 식별 번호: 2에 대해 100%의 동일성을 갖는 펩타이드이다. 본 발명의 제1 양태의 다른 실시형태에서, 펩타이드 또는 이의 염은 서열 식별 번호: 3에 대해 100%의 동일성을 갖는 펩타이드이다. 본 발명의 제1 양태의 다른 실시형태에서, 펩타이드는 서열 식별 번호:2의 서열의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 특히 서열 식별 번호:2의 서열의 아세테이트 염이다. 대안적으로, 본 발명의 제1 양태의 다른 실시형태에서, 펩타이드는 서열, 서열 식별 번호: 2이다.
본 발명에서, 용어 "동일성"은 서열들이 최적으로 정렬될 때 두 개의 서열에서 동일한 잔기의 백분율을 지칭한다. 최적의 정렬에서, 제1 서열 내 위치가 제2 서열 내 상응하는 위치에서의 동일한 아미노산 잔기로 차지되는 경우, 상기 서열들은 그 위치에 대해 동일성을 나타낸다. 두 서열들 사이의 동일성 정도(또는 "백분율 서열 동일성")는 서열들 크기에 대한 서열들에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 비율로 측정된다(즉, 백분율 서열 동일성 = (동일한 위치의 수/총 위치의 수) × 100). 본 발명의 맥락에서, 서열 식별 번호: 2 또는 3에 대해 적어도 85%의 아미노산 서열 동일도를 갖는 펩타이드는 본 발명의 제1 양태 및 상기 임의의 실시형태에서 정의된 N-말단 영역을 보유할 것이다.
최적의 정렬을 신속하게 수득하고, 둘 이상의 서열들 사이의 동일성을 계산하기 위한 다수의 수학적 알고리즘이 알려지며, 다수의 입수 가능한 소프트웨어 프로그램 내에 포함된다. 이러한 프로그램의 예는 특히 아미노산 서열 분석용 MATCH-BOX, MULTAIN, GCG, FASTA, 및 ROBUST 프로그램을 포함한다. 바람직한 소프트웨어 분석 프로그램은 ALIGN, CLUSTAL W, 및 BLAST 프로그램(예를 들어, BLAST 2.1, BL2SEQ, 및 이의 이후 버전)을 포함한다.
아미노산 서열 분석을 위한, 가중 매트릭스(weight matrix), 예컨대 BLOSUM 매트릭스(예를 들어, BLOSUM45, BLOSUM50, BLOSUM62, 및 BLOSUM80 매트릭스), Gonnet 매트릭스, 또는 PAM 매트릭스(예를 들어, PAM30, PAM70, PAM120, PAM160, PAM250, 및 PAM350 매트릭스)가 동일성을 결정하는 데 사용된다.
BLAST 프로그램은 선택된 서열을 데이터베이스(예를 들어, GenSeq) 내의 다수의 서열에 대해 정렬하거나, 두 개의 선택된 서열들 사이를 BL2SEQ로 정렬함으로써 적어도 두 개의 아미노산 서열의 분석을 제공한다. BLAST 프로그램은 바람직하게는 DUST 또는 SEG 프로그램과 같은 낮은 복합도 필터링 프로그램에 의해 변형되며, 이들은 바람직하게는 BLAST 프로그램 작동 내에 통합된다. 차이 존재 비용(gap existence cost)(차이 점수)이 사용되는 경우, 차이 존재 비용은 바람직하게는 약 -5 내지 -15로 설정된다. 유사한 차이 매개변수가 적절한 다른 프로그램과 사용될 수 있다. BLAST 프로그램 및 이들의 기저 원리는 예를 들어 Altschul 등, "Basic local alignment search tool", 1990, J. Mol. Biol, v. 215, 페이지 403-410에 추가로 기술된다.
다수 서열의 분석을 위해, CLUSTAL W 프로그램이 사용될 수 있다. CLUSTAL W 프로그램은 바람직하게는 "동적"(대 "빠른") 설정을 사용하여 실행된다. 아미노산 서열은 서열들 사이의 동일성 수준에 따라 BLOSUM 매트릭스의 변수 세트를 사용하여 평가된다. CLUSTAL W 프로그램 및 작동의 기저 원리는 예를 들어 Higgins 등, "CLUSTAL V: improved software for multiple sequence alignment", 1992, CABIOS, 8(2), 페이지 189-191에 추가로 기술된다.
특히, 포유동물의 글루카곤-유사 펩타이드-1(7 내지 37) 또는 이의 유사체가 망막 신경변성 질환, 특히 DR의 치료 및/또는 예방에 사용 가능하다. 안구에 국소적으로 적용될 때, 본 펩타이드는 신경보호제로서의 역할을 한다(예방적 치료의 경우, 신경변성 방지).
본 발명의 다른 실시형태에서, 제1 양태의 안과용 약학적 조성물은 4.1 내지 4.8의 pH 값을 가지며, 바람직하게는 pH값은 4.2 내지 4.7이다.
본 발명자들은 pH가 본 발명의 펩타이드의 화학적 안정성, 효능, 효과에 영향을 미칠 수 있는 것을 발견하였다. 최적의 pH는 부작용을 방지하고, 약물이 최적의 치료적 효과를 나타낼 것을 보장하고, 모든 성분의 역할이 최적화되도록 보장한다. 완충제는, pH가 매우 중요하며, 특정 범위 내에 존재하여야 할 때, 안과용 조성물 내에 사용된다. 본원에서, "완충제"는 수용액 중에 용해되는 경우, pH 변화에 저항할 비율의 산(일반적으로 약산, 예를 들어 아세트산, 시트르산)과 이의 짝염기의 혼합물(예를 들어, 아세테이트 또는 시트레이트 염, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트)을 지칭한다. 이상적으로, 점적 안약의 pH는 7.4인 눈물액의 것과 동등하여야 한다. 그러나, 완충제를 첨가하려는 결정은 안정성 고려를 기반하여야 한다. 선택된 pH는 유효 약학적 성분의 안정성 및 생리학적 내성 둘 모두에 대해 최적의 것이어야 한다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 제1 양태의 안과용 약학적 조성물의 오스몰 농도는 1 내지 150 mOsm/kg 범위이다. 바람직한 실시형태에서, 오스몰 농도는 1 내지 90 mOsm/kg, 바람직하게는 1 내지 80 mOsm/kg, 보다 바람직하게는 1 내지 70 mOsm/kg, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 50 mOsm/kg 범위이다.
바람직한 실시형태에서, 오스몰 농도는 1 내지 10 mOsm/kg 범위이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 오스몰 농도는 85 내지 150 mOsm/kg 범위이다.
긴장도는 수용액 중 염에 의해 가해진 삼투압을 지칭한다. 안과용 용액은 상기 용액의 총괄성의 규모가 동일할 때 다른 용액과 등장성이다. 안과용 용액은 이의 긴장도가 0.9% 염화소듐 용액의 것(290 mOsm/kg)과 동일할 때, 등장성으로 간주된다. 인간 눈물은 등장성이며, 0.9% 염화소듐 용액과 매우 유사하기 때문에, 긴장도는 안과용 제제의 경우 중요한 것으로 여겨졌다.
본 발명에서, 본 발명자들은 본 발명의 안과용 조성물이 등장성이 아니며 7.4 미만의 pH를 가짐에도 불구하고 내성이 좋고, 안정하고, 효과적인 것을 놀랍게도 발견하였으며, 이는 종래 기술의 대다수의 안과용 조성물과 대조적이다.
따라서, 본 용액의 오스몰 농도는 0.5 내지 200 mOsm/kg 범위이다. 실재 용액의 오스몰 농도는 비-해리 용질을 함유하는 이상적 용액의 몰 농도에 해당하며, 상기 용액의 몰 농도와 유사한 단위, 용매의 킬로그램당 오스몰 또는 밀리오스몰(각각 Osmol/kg 또는 mOsmol/kg)로 표시된다. 따라서, 오스몰 농도는 반투과성 막전반에 대해 실재 용액에 의해 가해된 삼투압의 측정값이다. 용액의 오스몰 농도는 일반적으로 용액의 어느점 내림의 측정으로 결정된다.
어느점 내림 측정을 위한 장치, 삼투압계는 하기로 구성된다: 측정을 위해 사용되는 용기를 냉각하는 수단; 온도 변화 또는 오스몰 농도에서 등급화(graduate)될 수 있는 적절한 전류- 또는 전위-차 측정 장치를 갖는 온도에 민감한 레지스터(서미스트(thermistor)); 및 샘플 혼합 수단. 오스몰 농도는 Pharmacopeial Forum　: Volume No. 34(1) 페이지 157, 챕터 <785> Osmolality and Osmolarity에 따른 방법을 사용하여 측정되었다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 제1 양태의 안과용 약학적 조성물은 안정화제, 점성화제, 완충제, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함한다.
안정화제는 pH 및 오스몰 농도 둘 모두를 낮게 유지하거나, 특히 최신 기술에 의해 일반적으로 수행되는 수준으로 낮추기 위해 소량으로 도입된다. 특히, 본 발명의 다른 실시형태에서, 안정화제는 아스파르트산 또는 글루탐산이다. 바람직한 실시형태에서, 본 조성물 내 안정화제 대 펩타이드의 비는 1:5 내지 1:50, 바람직하게는 1:8 내지 1:30, 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:20 범위이다.
본원에서, "안정화제"는 특히 저장 동안(특히 스트레스에 노출될 때) 및 용액 중 생물약학적 약물의 구조적 완전성을 유지할 수 있도록 하는 성분을 지칭하다. 이러한 안정화 효과는 다양한 요인에 대해 발생할 수 있지만, 전형적으로 이러한 안정화제는 단백질 변성 또는 응집을 방해하는 삼투 물질로서의 역할을 할 수 있다. 전형적 안정화제는 아미노산(즉, 펩타이드 또는 단백질의 일부가 아닌 유리 아미노산 - 예를 들어, 글리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 라이신) 및 당 안정화제, 예컨대 당 폴리올(예를 들어, 만니톨, 소르비톨), 및/또는 이당류(예를 들어, 트레할로스, 수크로오스, 말토오스, 락토오스)를 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 완충제는 아세트산/아세테이트 또는 시트르산/시트레이트이다. 바람직한 실시형태에서, 본 조성물 내 완충제의 총량은 0.05% 내지 5.0% w/w, 보다 바람직하게는 0.08% 내지 2.0% w/w, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 1.5%이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 완충제의 강도는 20 mM 내지 100 mM, 보다 바람직하게는 30 mM 내지 70 mM 범위이다.
본원에서; "강도"는 그 용액 중 이온 농도의 척도인 이온 강도를 지칭한다. 이는 수용액 중에 존재할 때 염, 산, 및 염기가 겪는 해리를 기준으로 한다. 이는 몰 농도와 같은 농도 단위로 표시된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 점성화제는 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 히알루로네이트, 카보폴, 폴리아크릴아미드, 소듐 콘드로이틴 설페이트, 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서, 점성화제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈이다.
본원에서, "점성화제"는 안과용 액체 비히클, 특히 수용액을 증점시켜서 약물과 안구의 접촉 시간을 증가시키며 비루관 시스템 내로의 배출을 최소화하는 성분을 지칭한다. 점도는 약물 흡수 및 치료적 효과를 증가시킨다. 본 조성물은 또한 점성화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, 본 조성물 내 점성화제의 총량은 0.1% 내지 5% w/w, 바람직하게는 0.3% 내지 4% w/w, 보다 바람직하게는 0.5% 내지 3% w/w이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 점도는 실온 및 실압에서 1 내지 50 cSt, 바람직하게는 1 내지 20 cSt, 보다 바람직하게는 1 내지 10 cSt 범위이다. 점도는 유럽 약전 7.0 2.2.9에 기재된 모세관 점도계 방법을 사용하여 측정되었다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 제1 양태의 안과용 약학적 조성물은 유효량의 보존제를 추가로 포함한다. 세정제 보존제, 산화 보존제, 및 이온 완충 보존제를 포함하는 일반적으로 알려진 보존제가 본원에서 고려된다. 바람직한 실시형태에서, 보존제는 에데테이트 소듐, 벤즈알코늄 클로라이드, 센트리모늄 클로라이드, 소듐 퍼보레이트, 안정화된 옥시클로로 복합체, 소르브산, 티메로살, 폴리쿼터늄-1, 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 붕산과 소르브산과 프로필렌 글리콜의 조합; 및 이의 혼합물로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 본 조성물 내 보존제의 총량은 0.005% 내지 0.5% w/w, 바람직하게는 0.008% 내지 0.3% w/w, 보다 바람직하게는 0.01% 내지 0.1% w/w이다.
본원에서, "보존제"는 예컨대 안과용 용액 중 약물 제품의 유통 기한을 늘리며 미생물 성장을 방지 또는 억제하는 물질을 지칭한다. 국소적 안과용 치료제 내 보존제의 사용은 그들이 이의 최초 사용 후 제품 내에 들어갈 수 있는 임의의 미생물을 이들 미생물이 성장하며 제품의 이후 사용에서 환자가 감염되도록 하는 것으로부터 방지하기 때문에 1회 초과로 사용되는 임의의 제품에 대해 매우 흔하다.
항미생물 보존제는 안과용 용액의 단일 사용 바이얼 내에서는 발견되지 않으며, 이는 그들이 무균 제조되거나 멸균되고, 제품은 한 번 사용되고, 디스펜서는 버려지기 때문이다.
멸균되어야 하는 안과용 제제의 경우, 멸균의 적절하며 검증된 방법은 특정 제품 및 용기의 특징을 기준으로 결정되어야 한다. 멸균 최종 용기 내로 0.22 ㎛ 필터를 통한 상기 제제의 여과가 일반적으로 사용되는 방법이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 조성물 내 펩타이드의 농도는 1 내지 50 mg/mL 범위, 바람직하게는 1 내지 25 mg/mL 범위, 보다 바람직하게는 1 내지 10 mg/mL 범위, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 5 mg/mL 범위이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 제1 양태의 안과용 약학적 조성물은 점안액(eye drop)과 같은 용액 형태이다. 점안액 형태의 펩타이드 투여는 이를 필요로 하는 대상에 의해 사용되는 데 용이함 및 불편하지 않은 큰 이점을 나타낸다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 안과용 약학적 조성물은 크림, 로션, 고약(unguent), 에멀션, 에어로졸 및 비-에어로졸 스프레이, 겔, 연고, 및 현탁액으로부터 선택된다.
추가로, 본 발명의 조성물은 향료, 착색제, 및 국소적 제형에 사용하기 위한 최신 기술에서 알려진 기타 성분과 같은 다른 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 국소적 조성물은 최신 기술에 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 적절한 부형제 및/또는 담체, 및 이들의 양은 제조되는 제형의 유형에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 동결건조물에 관한 것이다.
제2 양태의 일 실시형태에서, 동결건조물은 동결건조된 케이크 또는 분말 형태이다.
제2 양태의 다른 실시형태에서, 동결건조물의 물 함량은 동결건조물의 총량의 중량 기준 5.0% 미만, 바람직하게는 동결건조물의 총량의 중량 기준 3.0% 미만, 보다 바람직하게는 동결건조물의 총량의 중량 기준 2.0% 미만이다.
제3 양태에서, 본 발명은 제1 양태의 안과용 약학적 조성물의 제조 공정에 관한 것이다.
제3 양태의 일 실시형태에서, 상기 공정은 a) 용액을 동결하는 단계, 1차 건조 단계, 및 2차 건조 단계를 포함하는 용액을 동결건조하는 단계를 포함하며, 동결건조 단계는 용액의 초기 동결 단계부터 2차 건조 단계의 종결까지 40시간 미만 동안, 바람직하게는 10 내지 35시간 동안, 및 보다 바람직하게는 15 내지 30시간 동안 실시된다.
제3 양태의 다른 실시형태에서, 단계 a)의 상기 공정은 제2 양태의 동결건조물을 제공하는 단계를 제공한다.
제4 양태에서, 본 발명은 제3 양태의 공정에 의해 수득 가능한 안과용 약학적 조성물에 관한 것이다.
제5 양태에서, 본 발명은 동결건조물, 및 상기 펩타이드를 재구성하기 위한 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 생리학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 키트에 관한 것이다.
키트는 선택적으로 본 발명의 조성물을 수득하기 위해 동결건조물의 재구성을 수행하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
동결건조물 및 비히클은 별도의 용기(바이얼) 내 또는 대안적으로 2개의 구획 용기(바이얼) 내에 보유될 수 있으며, 하나의 구획은 동결건조물을 함유하고, 다른 구획은 비히클을 함유한다.
제5 양태의 일 실시형태에서, 생리학적으로 허용 가능한 비히클은 적어도 하나의 점성화제 및 선택적으로 적어도 하나의 보존제를 포함한다.
제6 양태에서, 본 발명은 제1 및 제4 양태의 안과용 약학적 조성물, 상기 약학적 조성물을 수용하기 위한 용기, 및 점적당 약 10 내지 100 ㎕ 부피의 조성물, 바람직하게는 약 10 내지 50 ㎕ 부피, 보다 바람직하게는 약 20 내지 40 ㎕ 부피를 투여하기에 적합한 점적 디스펜서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
제5 내지 제6 양태의 다른 실시형태에서, 용기 및/또는 점적 디스펜서는 열가소성 물질 또는 유리로부터 제조되며, 바람직하게는 열가소성 물질은 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌으로부터 선택된다. 제5 양태의 바람직한 양태에서, 용기는 폴리프로필렌으로부터 제조되며, 점적 디스펜서는 저밀도 또는 고밀도 폴리에틸렌으로부터 선택되는 폴리에틸렌으로부터 제조된다. 제5 양태의 다른 바람직한 실시형태에서, 용기 및 점적 디스펜서는 유리로부터 제조된다.
최종 용기는 안과용 제품 및 이의 의도된 용도를 위해 적절하여야 하며, 제제의 안정성 및 효능을 방해하지 않아야 한다.
몇몇의 안과적 시험에 의해 검출된 망막 신경변성의 보호는 DR을 치료하기 위한 좋은 접근을 나타낸다. DR의 초기 단계에서, 신경변성이 존재한다(이는 색체 식별 및 대비 민감도, 신경 교세포 활성화 및 신경 세포의 세포자연사 둘 모두의 손실로 검출될 수 있음). 본 발명의 안과용 약학적 조성물은 망막 변성 질환, 특히 DR, 특히 치료가 필요하지 않고, 단지 후속 조치가 DR의 더 후기 단계(임상적으로 유의미한 당뇨병 황반부종 및/또는 증식성 당뇨망막병증)가 확립될 때까지 권장되는 초기 단계에 유용하다.
DR의 초기 단계의 치료는 추가 합병증, 즉, 미세동맥류, 미세출혈, 경성 백반, 신혈관화, 모세혈관 폐색(capillary occlusion), 및 혈액 망막 장벽(BRB)의 붕괴가 방지되는 실질적 이점을 갖는다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 국소적 안구 치료 및/또는 망막 신경변성 질환의 예방에 사용하기 위한 제1 또는 제4 양태의 안과용 약학적 조성물, 또는 제5 양태의 키트.
바람직한 실시형태에서, 망막 신경변성 질환은 당뇨망막병증(DR), 노인황반변성, 녹내장, 및 망막 색소변성으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 실시형태에서, 망막 신경변성 질환은 당뇨망막병증이다.
다른 보다 바람직한 실시형태에서, 당뇨망막병증의 초기 단계의 국소적 치료에의 용도를 위한 제1 또는 제4 양태의 안과용 약학적 조성물, 또는 제5 양태의 키트.
다른 보다 바람직한 실시형태에서, 하루에 한 번 내지 네 번, 바람직하게는 하루에 한 번, 바람직하게는 하루에 두 번, 바람직하게는 하루에 세 번, 바람직하게는 하루에 네 번 투여되는 본 조성물.
본 발명은 이제 하기 실시예에 관해 보다 상세하게 기술될 것이며, 이는 어떤 식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본 발명의 추가 양태 및 실시형태가 하기 다음 조항에 기술된다:
조항 1. 안과용 약학적 조성물로서,
- 13 내지 50개의 아미노산 서열 길이를 갖는 펩타이드로서, 상기 펩타이드의 N-말단 영역은 서열:
HXaa1EGTFTSDXaa2SXaa3Xaa4(서열 식별 번호: 1)로 구성되고, 여기서:
Xaa1은 알라닌 및 글리신으로부터 선택되는 아미노산이고;
Xaa2는 발린 및 류신으로부터 선택되는 아미노산이고;
Xaa3은 세린 및 라이신으로부터 선택되는 아미노산이고;
Xaa4는 티로신 및 글루타민으로부터 선택되는 아미노산이고;
히스티딘이 N-말단 잔기인, 펩타이드, 및
- 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하고;
상기 용액 pH 값은 4.0 내지 4.8이고, 오스몰 농도는 0.5 내지 200 mOsm/kg 범위인, 안과용 약학적 조성물.
조항 2. 제1 조항에 있어서, 상기 서열 길이는 30 내지 40개의 아미노산인, 안과용 약학적 조성물.
조항 3. 제1 조항 또는 제2 조항에 있어서, Xaa1은 알라닌이고, Xaa2는 발린이고, Xaa3은 세린이고, Xaa4는 티로신인, 안과용 약학적 조성물.
조항 4. 제1 조항 내지 제3 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 펩타이드는 포유동물의 글루카곤-유사 펩타이드-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 안과용 약학적 조성물.
조항 5. 제1 조항 내지 제4 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 펩타이드는,
(a) 서열 식별 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 대안적으로
(b) 서열 식별 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 대안적으로
(c) 단, N-말단 영역이 본 발명의 제1 양태에 정의된 바와 같은 경우, 서열 식별 번호: 2, 3과 적어도 85%의 동일도를 갖는 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 대안적으로
(d) 단, N-말단 영역이 본 발명의 제1 양태에 정의된 바와 같은 경우, 서열 식별 번호: 2, 3과 적어도 85%의 동일도를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 최대 50개의 아미노산 서열 길이를 갖는 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 대안적으로
(e) 단, 단편이 14 내지 29개의 아미노산의 아미노산 길이를 갖고, 본 발명의 제1 양태에 정의된 N-말단 영역을 포함하는 경우, 서열 식별 번호: 2와 적어도 85%의 동일도를 갖는 펩타이드 단편 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 대안적으로
(f) 단, 단편이 14 내지 30개의 아미노산의 아미노산 길이를 갖고, 본 발명의 제1 양태에 정의된 N-말단 영역을 포함하는 경우, 서열 식별 번호: 3과 적어도 85%의 동일도를 갖는 펩타이드 단편 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 안과용 약학적 조성물.
조항 6. 제1 조항 내지 제4 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 펩타이드는 서열 식별 번호: 2의 서열의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 서열 식별 번호: 2의 서열의 아세테이트 염이거나; 대안적으로, 상기 펩타이드는 서열 식별 번호: 2의 서열인, 안과용 약학적 조성물.
조항 7. 제1 조항 내지 제6 조항 중 어느 한 조항에 있어서, pH 값은 4.1 내지 4.8이고, 바람직하게는 pH 값은 4.2 내지 4.7인, 안과용 약학적 조성물.
조항 8. 제1 조항 내지 제7 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 오스몰 농도는 1 내지 150 mOsm/kg인, 안과용 약학적 조성물.
조항 9. 제1 조항 내지 제8 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 오스몰 농도는 1 내지 90 mOsm/kg인, 안과용 약학적 조성물.
조항 10. 제1 조항 내지 제9 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 오스몰 농도는 1 내지 80 mOsm/kg인, 안과용 약학적 조성물.
조항 11. 제1 조항 내지 제10 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 오스몰 농도는 1 내지 70 mOsm/kg인, 안과용 약학적 조성물.
조항 12. 제1 조항 내지 제11 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 오스몰 농도는 1 내지 50 mOsm/kg인, 안과용 약학적 조성물.
조항 13. 제1 조항 내지 제12 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 오스몰 농도는 1 내지 10 mOsm/kg인, 안과용 약학적 조성물.
조항 14. 제1 조항 내지 제9 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 오스몰 농도는 85 내지 150 mOsm/kg인, 안과용 약학적 조성물.
조항 15. 제1 조항 내지 제14 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체 중 적어도 하나는 안정화제, 점성화제, 완충제, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안과용 약학적 조성물.
조항 16. 제1 조항 내지 제15 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 안정화제는 아스파르트산 또는 글루탐산인, 안과용 약학적 조성물.
조항 17. 제15 조항 또는 제16 조항에 있어서, 상기 조성물 내 안정화제 대 펩타이드의 중량비는 1:5 내지 1:50, 바람직하게는 1:8 내지 1:30, 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:20 범위인, 안과용 약학적 조성물.
조항 18. 제15 조항 내지 제17 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 완충제는 아세트산/아세테이트 또는 시트르산/시트레이트인, 안과용 약학적 조성물.
조항 19. 제15 조항 내지 제18 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 조성물 내 완충제의 총량은 0.05% 내지 5.0% w/w, 바람직하게는 0.08% 내지 2.0% w/w, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 1.5%인, 안과용 약학적 조성물.
조항 20. 제15 조항 내지 제19 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 완충제의 강도는 20 mM 내지 100 mM, 바람직하게는 30 mM 내지 70 mM 범위인, 안과용 약학적 조성물.
조항 21. 제15 조항 내지 제20 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 점성화제는 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 히알루로네이트, 카보폴, 폴리아크릴아미드, 소듐 콘드로이틴 설페이트, 및 이의 혼합물로부터 선택되는, 안과용 약학적 조성물.
조항 22. 제21 조항에 있어서, 상기 점성화제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈인, 안과용 약학적 조성물.
조항 23. 제21 조항 또는 제22 조항 또는 제11 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 조성물 내 점성화제의 총량은 0.1% 내지 5% w/w, 바람직하게는 0.3% 내지 4% w/w, 보다 바람직하게는 0.5% 내지 3% w/w인, 안과용 약학적 조성물.
조항 24. 제1 조항 내지 제23 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 점도는 실온 및 실압에서 1 내지 50 cSt, 바람직하게는 1 내지 20 cSt, 보다 바람직하게는 1 내지 10 cSt 범위인, 안과용 약학적 조성물.
조항 25. 제1 조항 내지 제24 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 유효량의 보존제를 추가로 포함하는, 안과용 약학적 조성물.
조항 26. 제25 조항에 있어서, 상기 보존제는 에데테이트 소듐, 벤즈알코늄 클로라이드, 센트리모늄 클로라이드, 소듐 퍼보레이트, 안정화된 옥시클로로 복합체, 소르브산, 티메로살, 폴리쿼터늄-1, 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 붕산과 소르브산과 프로필렌 글리콜의 조합; 및 이의 혼합물로부터 선택되는, 안과용 약학적 조성물.
조항 27. 제25 조항 또는 제26 조항에 있어서, 상기 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드인, 안과용 약학적 조성물.
조항 28. 제25 조항 내지 제27 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 조성물 내 보존제의 총량은 0.005% 내지 0.5% w/w, 바람직하게는 0.008% 내지 0.3% w/w, 보다 바람직하게는 0.01% 내지 0.1% w/w인, 안과용 약학적 조성물.
조항 29. 제1 조항 내지 제28 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 조성물 내 펩타이드의 농도는 1 내지 50 mg/mL 범위, 바람직하게는 1 내지 25 mg/mL 범위, 보다 바람직하게는 1 내지 10 mg/mL 범위, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 5 mg/mL 범위인, 안과용 약학적 조성물.
조항 30. 제1 조항 내지 제29 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 조성물은 용액 형태인 것을 특징으로 하는, 안과용 약학적 조성물.
조항 31. 용액의 동결건조에 의해 수득 가능한 동결건조물로서,
a) 제1 조항 내지 제6 조항 중 어느 한 조항에 정의된 펩타이드 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 유효량,
b) 안정화제 또는 완충제의 약학적으로 허용 가능한 양, 및
c) 물
을 포함하고,
상기 동결건조물은 재구성에 의해 선행하는 조항들 중 어느 한 조항에 따른 안과용 약학적 조성물을 제조하기에 적합한, 동결건조물.
조항 32. 제1 조항 내지 제6 조항 중 어느 한 조항에 정의된 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 안정화제 또는 완충제의 약학적으로 허용 가능한 양을 포함하고, 재구성에 의해 선행하는 조항들 중 어느 한 조항에 따른 안과용 약학적 조성물을 제조하기에 적합한, 동결건조물.
조항 33. 제31 조항 또는 제32 조항에 있어서, 상기 동결건조물은 동결건조된 케이크 또는 분말 형태인, 동결건조물.
조항 34. 제31 조항 내지 제33 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 동결건조물의 물 함량은 동결건조물의 총량의 중량 기준 5.0% 미만이고, 바람직하게는 동결건조물의 총량의 중량 기준 3.0% 미만이고, 보다 바람직하게는 동결건조물의 총량의 중량 기준 2.0% 미만인, 동결건조물.
조항 35. 제1 조항 내지 제30 조항 중 어느 한 조항에 따른 안과용 약학적 조성물의 제조 공정으로서, 제31 조항 내지 제34 조항 중 어느 한 조항에 정의된 동결건조물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 수성 비히클 조성물, 특히 적어도 하나의 점성화제 및 선택적으로 적어도 하나의 보존제를 포함하는 수성 비히클로 재구성하는 단계를 포함하는, 안과용 약학적 조성물의 제조 공정.
조항 36. 제1 조항 내지 제30 조항 중 어느 한 조항에 따른 안과용 약학적 조성물의 제조 공정으로서,
a) 제1 조항 내지 제6 조항 중 어느 한 조항에 정의된 펩타이드 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 유효량, 및 안정화제 또는 완충제의 약학적으로 허용 가능한 양을 포함하는 동결건조물을 제공하는 단계,
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 적어도 하나의 점성화제 및 선택적으로 적어도 하나의 보존제를 포함하는 비히클 조성물을 제공하는 단계; 및
c) 단계 a)의 동결건조물을 단계 b)의 비히클 조성물로 재구성하여 안과용 약학적 조성물을 형성하는 단계를 포함하는, 안과용 약학적 조성물의 제조 공정.
조항 37. 제36 조항에 있어서, 상기 공정은 단계 a)에서 용액을 동결하는 단계, 1차 건조 단계, 및 2차 건조 단계를 포함하는 용액을 동결건조하는 단계를 포함하고, 상기 동결건조 단계는 용액의 초기 동결 단계부터 2차 건조 단계의 종결까지 40시간 미만 동안, 바람직하게는 10 내지 35시간 동안, 및 보다 바람직하게는 15 내지 30시간 동안 실시되는, 안과용 약학적 조성물의 제조 공정.
조항 38. 제35 조항 내지 제37 조항 중 어느 한 조항에 정의된 공정에 의해 수득 가능한 안과용 약학적 조성물.
조항 39. 제31 조항 내지 제34 조항 중 어느 한 조항에 정의된 동결건조물, 및 상기 펩타이드의 재구성을 위한 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 생리학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는, 키트.
조항 40. 제39 조항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용 가능한 비히클 조성물은 적어도 하나의 점성화제 및 선택적으로 적어도 하나의 보존제를 포함하는, 키트.
조항 41. 제1 조항 내지 제30 조항, 또는 제38 조항 중 어느 한 조항에 정의된 안과용 약학적 조성물, 상기 약학적 조성물을 수용하기 위한 용기, 점적당 상기 조성물 부피, 예를 들어 약 10 내지 100 ㎕ 부피, 바람직하게는 약 10 내지 50 ㎕ 부피, 보다 바람직하게는 약 20 내지 40 ㎕ 부피를 투여하기에 적합한 점적 디스펜서를 포함하는 키트.
조항 42. 제41 조항에 있어서, 상기 용기 및/또는 점적 디스펜서는 열가소성 재료 또는 유리로부터 제조되고, 바람직하게는 열가소성 재료는 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌으로부터 선택되는, 키트.
조항 43. 제41 조항 내지 제42 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 용기는 폴리프로필렌으로부터 제조되고, 점적 디스펜서는 저밀도 또는 고밀도 폴리에틸렌으로부터 선택되는 폴리에틸렌으로부터 제조되는, 키트.
조항 44. 국소적 안구 치료 및/또는 망막 신경변성 질환의 예방에 사용하기 위한 제1 조항 내지 제30 조항, 또는 제38 조항 중 어느 한 조항에 따른 안과용 약학적 조성물, 또는 제39 조항 내지 제42 조항 중 어느 한 조항에 따른 키트.
조항 45. 제44 조항에 있어서, 상기 망막 신경변성 질환은 당뇨망막병증(DR), 노인황반변성, 녹내장, 및 망막 색소변성으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안과용 약학적 조성물 또는 키트.
조항 46. 제44 조항 내지 제45 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 망막 신경변성 질환은 당뇨망막병증인, 안과용 약학적 조성물 또는 키트.
조항 47. 비-증식성 당뇨망막병증의 국소적 치료에의 용도를 위한 제44 조항 내지 제46 조항 중 어느 한 조항에 따른 안과용 약학적 조성물 또는 키트.
조항 48. 제44 조항 내지 제47 조항 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 조성물은 하루에 한 번 내지 네 번, 바람직하게는 하루에 한 번, 바람직하게는 하루에 두 번, 바람직하게는 하루에 세 번, 바람직하게는 하루에 네 번 투여되는, 안과용 약학적 조성물 또는 키트.
실시예
실시예 1. 사용하도록 준비된 pH 4.4의 아세틱/아세테이트 완충제와 2 mg/mL 농도의 GLP-1(7 내지 36) 아미드의 안과용 용액의 제조
합성 인간 글루카곤-유사 펩타이드(7 내지 36) 아미드의 2 mg/ml의 안과용 수성 조성물을 60 mL 규모로 제조하였다.
Figure pct00001
*아세테이트 염 내 배치 020217의 펩타이드 함량은 90.78%로 고려함. 펩타이드의 공급업체: Hemmo Pharmaceuticals Pvt. Ltd
136 mg의 소듐 아세테이트 및 77 mg의 암모늄 아세테이트를 칭량하고, 사용하도록 준비된 250 mL의 멸균 용기 내에서 관주용 물로 100 mL의 부피로 조절하였다. 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다. 이어서, 0.25 mL의 아세트산을 용액에 첨가한다. 아세틱/아세테이트 용액의 pH는 4.4였다.
이전 용액 중 99 g을 마그네틱 교반이 구비된 새로운 반응기 내에 샘플링하였다. 점성화제로서의 1g의 폴리비닐피롤리돈 K90을 칭량하고, 반응기 내로 99 g의 이전에 제조된 용액에 30분 동안 단계적으로 첨가하여 우수한 용해를 보장하였다.
이전 용액 중 59.87 g을 칭량하고, 마그네틱 교반이 구비된 반응기 내에 첨가하고, 아세테이트 염(배치: 020217, 순수 펩타이드 함량 ＃90.78%)으로서의 133.5 mg의 GLP-1(7 내지 36) 아미드를 칭량하고, 용해가 완료될 때까지 교반 하에 첨가하였다. 최종 용액의 pH는 4.5였다.
최종 용액은 0.22 ㎛의 기공 크기를 갖는 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 필터 막을 통해 여과하였다. 1형 유리 바이얼(2 mL)을 2 mL의 이전에 여과된 용액으로 채웠다. 바이얼을 13 mm의 브로모부틸 고무를 사용하여 폐쇄하고, 13 mm의 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 28개의 바이얼을 수득하여 대략 93% w/w의 최종 수율에 도달하였다.
이후, 수득된 안과용 용액을 특성 규명하였다. 상기 용액은 투명한 용액 양상을 가졌다. 또한, pH(Metrohm 780), 오스몰 농도(Osmomat 030-D), 및 RP-HPLC에 의한 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도를 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60% RH에서 최대 12개월의 시간의 경과에 따라 결정하였다. 모든 실시예에 사용된 RP-HPLC는 하기 기술된다.
Figure pct00002
하기 표는 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60%RH에서 최대 12개월의 시간의 경과에 따른 시각적 양상, pH, 오스몰 농도, GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량, 및 순도를 나타낸다.
Figure pct00003
실시예 2. 사용하도록 준비된 아스파르트산과 2 mg/mL 농도의 GLP-1(7 내지 36) 아미드의 안과용 용액의 제조
합성 인간 글루카곤-유사 펩타이드(7 내지 36) 아미드의 2 mg/ml의 안과용 수성 조성물을 60 mL 규모로 제조하였다.
Figure pct00004
*아세테이트 염 내 배치 020217의 펩타이드 함량은 90.78%로 고려함. 펩타이드의 공급업체: Hemmo Pharmaceuticals Pvt. Ltd
16.1 mg의 아스파르트산을 칭량하고, 이어서 사용하도록 준비된 250 mL의 멸균 용기 내에서 관주용 물로 100 mL의 부피로 조절하였다. 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다.
이전 용액 중 99 g을 마그네틱 교반이 구비된 새로운 반응기 내에 샘플링하였다. 점성화제로서의 1g의 폴리비닐피롤리돈 K90을 칭량하고, 반응기 내로 99 g의 이전에 제조된 용액에 30분 동안 단계적으로 첨가하여 우수한 용해를 보장하였다.
이전 용액 중 59.87 g을 칭량하고, 마그네틱 교반이 구비된 반응기 내에 첨가하고, 아세테이트 염(배치: 020217, 순수 펩타이드 함량 ＃90.78%)으로서의 133.5 mg의 GLP-1(7 내지 36) 아미드를 칭량하고, 이전 칭량된 용액 내에 첨가하고, 완전한 용해를 획득하도록 교반하였다. 최종 용액의 pH는 4.5였다.
최종 용액은 0.22 ㎛의 기공 크기를 갖는 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 필터 막을 통해 여과하였다. 1형 유리 바이얼(2 mL)을 2 mL의 이전에 여과된 용액으로 채웠다. 바이얼을 13 mm의 브로모부틸 고무를 사용하여 폐쇄하고, 13 mm의 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 29개의 바이얼을 수득하여 대략 97% w/w의 최종 수율에 도달하였다.
이후, 수득된 안과용 용액을 특성 규명하였다. 용액은 투명한 용액 양상을 가졌다. 또한, pH, 오스몰 농도, 및 RP-HPLC에 의한 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도를 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60% RH에서 최대 12개월의 시간의 경과에 따라 결정하였다. 사용된 RP-HPLC는 실시예 1에 기술된다.
하기 표는 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60%RH에서 최대 12개월의 시간의 경과에 따른 시각적 양상, pH, 오스몰 농도, GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량, 및 순도를 나타낸다.
Figure pct00005
실시예 3. 사용하도록 준비된 아스파르트산과 2 mg/mL 농도의 GLP-1(7 내지 36) 아미드와 보존제로서의 벤즈알코늄 클로라이드의 수용액의 제조
합성 인간 글루카곤-유사 펩타이드(7 내지 36) 아미드의 2 mg/ml의 안과용 수성 조성물을 50 mL 규모로 제조하였다.
Figure pct00006
*아세테이트 염 내 배치 020217의 펩타이드 함량은 90.78%로 고려함. 펩타이드의 공급업체: Hemmo Pharmaceuticals Pvt. Ltd
16.1 mg의 아스파르트산을 칭량하고, 사용하도록 준비된 250 mL의 멸균 용기 내에서 관주용 물로 100 mL의 부피로 조절하였다. 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다.
이전 용액 중 99 g을 마그네틱 교반이 구비된 새로운 반응기 내에 샘플링하였다. 점성화제로서의 1g의 폴리비닐피롤리돈 K90을 칭량하고, 반응기 내로 99 g의 이전에 제조된 용액에 30분 동안 단계적으로 첨가하여 우수한 용해를 보장하였다. 이후, 20.0 mg의 벤즈알코늄 클로라이드를 첨가하고, 용해가 완료될 때까지 교반하였다.
이전 용액 중 49.90 g을 마그네틱 교반이 구비된 반응기 내에서 칭량하고, 아세테이트(배치: 020217, 순수 펩타이드 함량 ＃90.78%)로서의 111.3 mg의 GLP-1(7 내지 36) 아미드를 칭량하고, 이전에 칭량된 용액 내에 첨가하고, 완전한 용해를 획득하도록 교반하였다. 최종 용액의 pH는 4.4였다.
최종 용액은 0.22 ㎛의 기공 크기를 갖는 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 필터 막을 통해 여과하였다. 1형 유리 바이얼(2 mL)을 2 mL의 이전에 여과된 용액으로 채웠다. 바이얼을 13 mm의 브로모부틸 고무를 사용하여 폐쇄하고, 13 mm의 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 24개의 바이얼을 수득하여 대략 96% w/w의 최종 수율에 도달하였다.
이후, 수득된 안과용 용액을 특성 규명하였다. 상기 용액은 투명한 용액 양상을 가졌다. 또한, pH, 오스몰 농도, 및 RP-HPLC에 의한 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도를 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60% RH에서 최대 6주의 시간의 경과에 따라 결정하였다. 사용된 RP-HPLC는 실시예 1에 기술된다.
하기 표는 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60%RH에서 최대 6주 시간의 경과에 따른 시각적 양상, pH, GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량, 및 순도를 나타낸다.
Figure pct00007
실시예 4. 사용하도록 준비된 아스파르트산과 24 mg/mL 농도의 GLP-1(7 내지 36) 아미드와 보존제로서의 벤즈알코늄 클로라이드의 수용액의 제조
합성 인간 글루카곤-유사 펩타이드(7 내지 36) 아미드의 24 mg/ml의 안과용 수성 조성물을 5 mL 규모로 제조하였다.
Figure pct00008
*아세테이트 염 내 배치 1065094의 펩타이드 함량은 89.3%로 고려함. 펩타이드의 공급업체: Hemmo Pharmaceuticals Pvt. Ltd
193.6 mg의 아스파르트산을 칭량하고, 사용하도록 준비된 250 mL의 멸균 용기 내에서 관주용 물로 100 mL의 부피로 조절하였다. 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다.
이전 용액 중 99 g을 마그네틱 교반이 구비된 새로운 반응기 내에 샘플링하였다. 점성화제로서의 1g의 폴리비닐피롤리돈 K90을 칭량하고, 반응기 내로 99 g의 이전에 제조된 용액에 30분 동안 단계적으로 첨가하여 우수한 용해를 보장하였다. 이후, 20.0 mg의 벤즈알코늄 클로라이드를 첨가하고, 용해가 완료될 때까지 교반하였다.
이전 용액 중 4.87 g을 마그네틱 교반이 구비된 반응기 내에서 칭량하고, 아세테이트(배치: 1065094, 순수 펩타이드 함량 ＃89.3%)로서의 134.5 mg의 GLP-1(7 내지 36) 아미드를 칭량하고, 이전에 칭량된 용액 내에 첨가하고, 완전한 용해를 획득하도록 교반하였다. 최종 용액의 pH는 4.5였다.
최종 용액은 0.2 ㎛의 기공 크기를 갖는 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PTFE) 필터 막을 통해 여과하였다. 1형 유리 바이얼(2 mL)을 2 mL의 이전에 여과된 용액으로 채웠다. 바이얼을 13 mm의 브로모부틸 고무를 사용하여 폐쇄하고, 13 mm의 알루미늄 캡으로 밀봉하였다.
이후, 수득된 안과용 용액을 특성 규명하였다. 상기 용액은 투명한 용액 양상을 가졌다. 또한, pH, 오스몰 농도, 및 RP-HPLC에 의한 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도를 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60% RH에서 최대 6주의 시간의 경과에 따라 결정하였다. 사용된 RP-HPLC는 실시예 1에 기술된다.
하기 표는 5℃ 및 25℃/60% HR에서 최대 12개월의 시간의 경과에 따른 시각적 양상, pH, 오스몰 농도, GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량, 및 순도를 나타낸다.
Figure pct00009
실시예 5. pH 4.5의 아스파르트산과 2 mg/mL 농도의 GLP-1(7 내지 36) 아미드의 안과용 용액의 제조
단계 1: 4 mg/바이얼 용량의 GLP-1(7 내지 36) 아미드 및 아스파르트산을 함유하는 동결건조된 생성물의 제조
Figure pct00010
40.25 mg의 아스파르트산을 사용하도록 준비된 250 mL의 멸균 용기 내에서 칭량하고, 이어서 관주용 물로 100 mL 부피로 조절하였다. 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다.
이전 용액 중 59.67 g을 마그네틱 교반이 구비된 반응기 내에서 칭량하고, 아세테이트 염(배치: 020217, 순수 펩타이드 함량 ＃90.78%)로서의 334 mg의 GLP-1(7 내지 36) 아미드를 칭량하고, 용해가 완료될 때까지 교반 하에 첨가하였다. 최종 용액의 pH는 4.4였다.
5 mg/mL 농도의 GLP-1(7 내지 36) 아미드로 구성된 최종 용액을 0.22 ㎛의 기공 크기를 갖는 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 필터 막을 통해 여과하였다.
동결건조 전에, 동결건조 예정인 2 mL의 1형 유리 바이얼을 0.8 mL의 상기 용액으로 채워서 동결건조 후에 4 mg/바이얼 용량의 GLP-1(7 내지 36) 아미드를 갖는 동결건조된 생성물을 수득하였다.
동결건조된 바이얼을 13 mm의 브로모부틸 고무를 사용하여 500 mbar의 N2 하의 동결건조기 내부에서 마개를 하고, 13 mm의 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 67개의 동결건조된 바이얼을 수득하여 대략 89%의 최종 수율에 도달하였다.
이후, 동결건조된 바이얼을 세 가지 저장 조건 5℃, 25℃/60%RH, 및 40℃/75%RH에서 최대 12개월의 시간의 경과에 따른 그들의 시각적 양상, 및 RP-HPLC에 의한 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도에 의해 특성 규명하였다. 사용된 RP-HPLC는 실시예 1에 기술된다.
수득된 케이크는 우수한 온전한 양상을 나타내었다. 하기 표는 세 가지 저장 조건 5℃, 25℃/60%RH, 및 40℃/75%RH에서 최대 12개월의 시간의 경과에 따른 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도를 나타낸다.
Figure pct00011
단계 2: 점성화제로서의 1% 폴리비닐피롤리돈 K90을 갖는 수용액으로 구성된 수성 재구성 비히클의 제조
Figure pct00012
점성화제로서의 2 g의 폴리비닐피롤리돈 K20을 칭량하고, 교반 하에 198 g의 사전 칭량된 관주용 물과 함께 반응기 내로 단계적으로 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하여 우수한 용해를 보장하였다. 상기 용액을 0.22 ㎛의 기공 크기를 갖는 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 필터 막을 통해 여과하였다.
이후, 재구성 비히클 용액을 투명한 용액 양상을 나타내는 이의 시각적 양상으로 특성 규명하였다.
단계 3. GLP-1(7 내지 36) 아미드의 2 mg/mL 농도에서 아스파르트산에 의해 재구성된 생성물의 제조
실시예 5의 단계 1로부터의 총 27개의 바이얼을 실시예 5의 단계 2로부터의 재구성 비히클 2 mL로 재구성하여 하기 기재된 조성을 갖는 2 mg/mL의 GLP-1(7 내지 36) 아미드 농도의 안과용 용액을 수득하였다:
Figure pct00013
*아세테이트 염 내 배치 020217의 펩타이드 함량은 90.78%로 고려함.
이후, 수득된 안과용 용액을 특성 규명하였다. 상기 용액은 투명한 용액 양상을 가졌다. 또한, pH (Metrohm 780), 및 RP-HPLC에 의한 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도를 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60% RH에서 최대 6주의 시간의 경과에 따라 결정하였다. 사용된 RP-HPLC는 실시예 1에 기술된다.
하기 표는 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60% RH에서 최대 6주의 시간의 경과에 따른 시각적 양상 및 pH를 나타낸다.
Figure pct00014
하기 표는 세 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60%RH에서 최대 6주의 시간의 경과에 따른 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도를 나타낸다..
Figure pct00015
실시예 6. pH 4.5의 아세틱/아세테이트 완충제와 2 mg/mL 농도의 GLP-1(7 내지 36) 아미드의 안과용 용액의 제조
단계 1: 4 mg/바이얼 용량의 GLP-1(7 내지 36) 아미드 및 만니톨을 함유하는 동결건조된 생성물의 제조
Figure pct00016
445 mg의 GLP-1(7 내지 36) 아미드 아세테이트(배치: 020217, 순수 펩타이드 함량 ＃90.78%), 800 mg의 만니톨, 및 78.8 g의 관주용 물을, 사용할 준비가 된 250 mL의 멸균 용기 내에서 칭량하였다. 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다. 최종 용액의 pH는 4.9였다.
5 mg/mL 농도의 GLP-1(7 내지 36) 아미드로 구성된 최종 용액을 0.22 ㎛의 기공 크기를 갖는 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 필터 막을 통해 여과하였다.
동결건조 전에, 동결건조 예정인 2 mL의 1형 유리 바이얼을 0.8 mL의 상기 용액으로 채워서 동결건조 후에 4 mg/바이얼 용량의 GLP-1(7 내지 36) 아미드를 갖는 동결건조된 생성물을 수득하였다.
동결건조된 바이얼을 13 mm의 브로모부틸 고무를 사용하여 500 mbar의 N2 하의 동결건조기 내부에서 마개를 하고, 13 mm의 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 92개의 동결건조된 바이얼을 수득하여 대략 92%의 최종 수율에 도달하였다.
이후, 동결건조된 바이얼을 세 가지 저장 조건 5℃, 25℃/60%RH, 및 40℃/75%RH에서 최대 6주의 시간의 경과에 따른 그들의 시각적 양상, 및 RP-HPLC에 의한 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도에 의해 특성 규명하였다. 사용된 RP-HPLC는 실시예 1에 기술된다.
수득된 케이크는 우수한 양상을 나타내었다. 하기 표는 세 가지 저장 조건 5℃, 25℃/60%RH, 및 40℃/75%RH에서 최대 6주의 시간의 경과에 따른 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도를 나타낸다.
Figure pct00017
단계 2: 아세틱/아세테이트 완충 용액(pH 4.4)과 점성화제로서의 1% 폴리비닐피롤리돈 K90으로 구성된 수성 재구성 비히클의 제조
Figure pct00018
272 mg의 소듐 아세테이트 및 154 mg의 암모늄 아세테이트를, 사용할 준비가 된 250 mL의 멸균 용기 내에서 칭량하고, 이어서 관주용 물로 200 mL 부피로 조절하였다. 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다. 이어서, 0.50 mL의 아세트산을 상기 용액에 첨가하였다. 아세틱/아세테이트 용액의 pH는 4.4이다.
이전 용액 중 198 g을 마그네틱 교반이 구비된 새로운 반응기 내에 샘플링하였다. 점성화제로서의 2 g의 폴리비닐피롤리돈 K90을 칭량하고, 교반 하에 반응기 내로 30분 동안 단계적으로 첨가하여 우수한 용해를 보장하였다. 상기 용액을 0.22 ㎛의 기공 크기를 갖는 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 필터 막을 통해 여과하였다.
이후, 재구성 비히클 용액을 투명한 용액 양상을 나타내는 이의 시각적 양상으로 특정 규명하였다.
단계 3 GLP-1(7 내지 36) 아미드의 2 mg/mL 농도에서 아세틱/아세테이트 완충제로 재구성된 생성물의 제조
실시예 6의 단계 1로부터의 총 26개의 바이얼을 실시예 6의 단계 2로부터의 비히클 2 mL로 재구성하여 하기 기재된 조성을 갖는 2 mg/mL의 GLP-1(7 내지 36) 아미드 농도의 안과용 용액에 도달하였다:
Figure pct00019
*아세테이트 염 내 펩타이드 함량은 90%로 고려함
이후, 수득된 안과용 용액을 특성 규명하였다. 상기 용액은 투명한 용액 양상을 가졌다. 또한, pH 및 RP-HPLC에 의한 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도를 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60% RH에서 최대 6주의 시간의 경과에 따라 결정하였다. 사용된 RP-HLPC 방법은 실시예 1에 기술된다.
하기 표는 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60% RH에서 최대 6주의 시간의 경과에 따른 시각적 양상 및 pH를 나타낸다.
Figure pct00020
하기 표는 세 가지 저장 조건 5℃, 25℃/60%RH, 및 40℃/75%RH에서 최대 6주의 시간의 경과에 따른 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도를 나타낸다.
Figure pct00021
실시예 7. pH 4.4의 아스파르트산과 2 mg/mL 농도의 GLP-1(7 내지 36) 아미드의 안과용 용액의 제조
실시예 6으로부터의 단계 1: 4 mg/바이얼 용량의 GLP-1(7 내지 36) 아미드 및 만니톨을 함유하는 동결건조된 생성물의 제조
단계 2: 아스파르트 산과 점성화제로서의 1% 폴리비닐피롤리돈 K90의 수용액으로 구성된 수성 재구성 비히클의 제조
Figure pct00022
32.2 mg의 아스파르트산을, 사용할 준비가 된 250 mL의 멸균 용기 내에서 칭량하고, 이어서 200 mL의 관주용 물 내로 부었다. 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다.
이전 용액 중 198 g을 마그네틱 교반이 구비된 새로운 반응기 내에 샘플링하였다. 점성화제로서의 2 g의 폴리비닐피롤리돈 K90을 칭량하고, 교반 하에 반응기 내로 30분 동안 단계적으로 첨가하여 우수한 용해를 보장하였다. 상기 용액을 0.22 ㎛의 기공 크기를 갖는 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 필터 막을 통해 여과하였다.
이후, 재구성 비히클 용액을 투명한 용액 양상을 나타내는 이의 시각적 양상으로 특성 규명하였다.
단계 3: GLP-1(7 내지 36) 아미드의 2 mg/mL 농도에서 만니톨 및 아스파르트산로 재구성된 생성물의 제조
실시예 6의 단계 1로부터의 총 25개의 바이얼을 실시예 7의 단계 2로부터의 비히클 2 mL로 재구성하여 하기 기재된 조성을 갖는 2 mg/mL의 GLP-1(7 내지 36) 아미드 농도의 안과용 용액에 도달하였다:
Figure pct00023
*아세테이트 염 내 배치 020217 펩타이드 함량은 90.78%로 고려함
이후, 수득된 안과용 용액을 특성 규명하였다. 상기 용액은 투명한 용액 양상을 가졌다. 또한, pH 및 RP-HPLC에 의한 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도를 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60% RH에서 최대 6주의 시간의 경과에 따라 결정하였다. 사용된 RP-HLPC 방법은 실시예 1에 기술된다.
하기 표는 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60%RH에서 최대 6주의 시간의 경과에 따른 시각적 양상 및 pH를 나타낸다.
Figure pct00024
하기 표 는 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60%RH에서 최대 6주의 시간의 경과에 따른 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도를 나타낸다..
Figure pct00025
실시예 8. pH 4.5의 아스파르트산과 2 mg/mL 농도의 GLP-1(7 내지 36) 아미드의 안과용 용액의 제조
단계 1: 10 mg/바이얼 용량의 GLP-1(7 내지 36) 아미드 및 아스파르트산을 함유하는 동결건조된 생성물의 제조
Figure pct00026
480.0 mg의 아스파르트산을 칭량하고, 500 mL의 관주용 물을 보유하는 마그네틱 교반이 구비된 1 L 반응기 내에 부었다. 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다.
아세테이트 염(순수 펩타이드 함량 ＃89.3%)으로서의 6.72 g의 GLP-1(7 내지 36) 아미드를 칭량하고, 용해가 완료될 때까지 교반 하에 첨가하였다. 최종 용액의 pH는 4.5였다. 이 용액을 최종적으로 관주용 물로 900 mL의 최종 부피로 만들었다.
6.67 mg/mL 농도의 GLP-1(7 내지 36) 아미드로 구성된 최종 용액을 0.22 ㎛의 기공 크기를 갖는 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 필터 막을 통해 여과하였다.
동결건조 전에, 동결건조 예정인 6 mL의 1형 유리 바이얼을 1.5 mL의 상기 용액으로 채워서 동결건조 후에 10 mg/바이얼 용량의 GLP-1(7 내지 36) 아미드를 갖는 동결건조된 생성물을 수득하였다.
동결건조된 바이얼을 18 mm의 브로모부틸 고무를 사용하여 500 mbar의 N2 하의 동결건조기 내부에서 마개를 하고, 18 mm의 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 495개의 동결건조된 바이얼을 수득하여 대략 93.4%의 최종 수율에 도달하였다.
이후, 동결건조된 바이얼을 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60%RH에서 최대 3개월의 시간의 경과에 따른 그들의 시각적 양상, 및 RP-HPLC에 의한 GLP-1(7 내지 36) 아미드 함량 및 순도에 의해 특성 규명하였다. 사용된 RP-HPLC는 실시예 1에 기술된다.
수득된 케이크는 우수한 온전한 양상을 나타내었다. 하기 표는 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60%RH에서 최대 18개월의 시간의 경과에 따른 순도를 나타낸다.
Figure pct00027
단계 2: 점성화제로서의 1% 폴리비닐피롤리돈 K90을 갖는 수용액으로 구성된 수성 재구성 비히클의 제조
Figure pct00028
점성화제로서의 50 g의 폴리비닐피롤리돈 K90을 칭량하고, 교반 하에 3 L의 사전 칭량된 관주용 물을 갖는 반응기 내로 단계적으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하여 우수한 용해를 보장하였다.
1.25 g의 벤즈알코늄 클로라이드를 칭량하고, 용해가 완료될 때까지 상기 수득된 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 5 L의 최종 부피로 만들고, 이어서 0.22 ㎛의 기공 크기를 갖는 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 필터 막을 통해 여과하였다.
이후, 재구성 비히클 용액을 투명한 용액 양상을 나타내는 이의 시각적 양상으로 특성 규명하였다.
단계 3. GLP-1(7 내지 36) 아미드의 2 mg/mL 농도에서 아스파르트산으로 재구성된 생성물의 제조
실시예 8의 단계 1로부터의 총 152개의 바이얼을 실시예 8의 단계 2로부터의 재구성 비히클 5 mL로 재구성하여 하기 기재된 조성을 갖는 2 mg/mL의 GLP-1(7 내지 36) 아미드 농도의 안과용 용액을 수득하였다:
Figure pct00029
*아세테이트 염 내 배치 020217 펩타이드 함량은 90.78%로 고려함.
이후, 수득된 안과용 용액을 특성 규명하였다. 상기 용액은 3.8 cSt의 20℃에서의 점도를 갖는 투명한 용액 양상을 가졌다. 또한, pH 및 RP-HPLC에 의한 순도는 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60% RH에서 최대 3개월의 시간 경과에 따라 결정하였다. 사용된 RP-HPLC 방법은 실시예 1에 기술된다.
하기 표는 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60%RH에서 최대 6개월의 시간 경과에 따른 시각적 양상 및 pH를 나타낸다.
Figure pct00030
하기 표는 두 가지 저장 조건 5℃ 및 25℃/60%RH에서 최대 3개월의 시간 경과에 따른 순도를 나타낸다..
Figure pct00031
실시예 9. 사용하도록 준비된 글루탐산과 2 mg/mL 농도의 GLP-1(7 내지 36) 아미드의 안과용 용액의 제조
Figure pct00032
*아세테이트 염 내 배치 020217 펩타이드 함량은 90.78%로 고려함. Hemmo Pharmaceuticals Pvt. Ltd.에 의해 공급됨
1.80 mg의 글루탐산을 칭량하고, 이어서 사용하도록 준비된 15 mL 멸균 용기 내의 10 mL의 관주용 물 내로 부었다. 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다.
아세테이트 염(순수 펩타이드 함량 ＃90.78%) 내의 11.45 mg의 GLP-1(7 내지 36) 아미드를 6 mL 바이얼 내에서 칭량하였다.
이전 글루탐산 용액 중 5 mL를 아세테이트 염의 GLP-1(7 내지 36) 아미드를 보유하는 6 mL 바이얼 내에 첨가하고, 완전한 용해를 획득하도록 교반하였다. 최종 용액의 pH는 4.6이었다.
실시예 10. 사용하도록 준비된 글루탐산과 2 mg/mL 농도의 GLP-1(7 내지 36) 아미드의 안과용 용액의 제조
Figure pct00033
*아세테이트 염 내 배치 020217 펩타이드 함량은 90.78%로 고려함. Hemmo Pharmaceuticals Pvt. Ltd.dp 의해 공급됨
1.80 mg의 글루탐산을 칭량하고, 이어서 사용하도록 준비된 15 mL 멸균 용기 내의 10 mL의 관주용 물 내로 부었다. 혼합물을 용해가 완료될 때까지 교반하였다.
이전 용액 중 9.9 g을 마그네틱 교반이 구비된 새로운 반응기 내에서 샘플링하였다. 점성화제로서의 0.1 g의 폴리비닐피롤리돈 K90을 칭량하고, 반응기 내로 9.9 g의 이전에 제조된 용액 내에 30분 동안 단계적으로 첨가하여 우수한 용해를 보장하였다.
이전 용액 중 10.0 g을 마그네틱 교반이 구비된 반응기 내에서 칭량하고, 아세테이트 염(배치:020217, 순수 펩타이트 함량 ＃90.78%)으로서의 22.3 mg의 GLP-1(7 내지 36) 아미드를 칭량하고, 이전 용액 내에 첨가하고, 완전한 용해를 획득하도록 교반하였다. 최종 용액의 pH는 4.6이었다.
본 출원에 인용된 참조 문헌
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Claims (17)

  1. 안과용 약학적 조성물로서,
    - 13 내지 50개의 아미노산 서열 길이를 갖는 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 상기 펩타이드의 N-말단 영역은 서열:
    HXaa1EGTFTSDXaa2SXaa3Xaa4(서열 식별 번호: 1)로 구성되고, 여기서:
    Xaa1은 알라닌 및 글리신으로부터 선택되는 아미노산이고;
    Xaa2는 발린 및 류신으로부터 선택되는 아미노산이고;
    Xaa3은 세린 및 라이신으로부터 선택되는 아미노산이고;
    Xaa4는 티로신 및 글루타민으로부터 선택되는 아미노산이고; 히스티딘이 N-말단 잔기인, 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물; 및
    - 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
    를 포함하고;
    상기 조성물의 pH 값은 4.0 내지 4.8이고, 오스몰 농도는 0.5 내지 200 mOsm/kg의 범위인, 안과용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 서열 길이는 30 내지 40개의 아미노산인, 안과용 약학적 조성물.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa1은 알라닌이고, Xaa2는 발린이고, Xaa3은 세린이고, Xaa4는 티로신인, 안과용 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드는 포유동물의 글루카곤-유사 펩타이드-1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 안과용 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드는
    (a) 서열 식별 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는, 대안적으로,
    (b) 단, N-말단 영역이 제1항에 정의된 바와 같은 경우, 서열 식별 번호: 2와 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는, 대안적으로,
    (c) 단, N-말단 영역이 제1항에 정의된 바와 같은 경우, 서열 식별 번호: 2와 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 최대 50개의 아미노산 서열 길이를 갖는 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는, 대안적으로,
    (d) 단, 단편이 14 내지 49개의 아미노산의 아미노산 길이를 갖고, 제1항에 정의된 바와 같은 N-말단 영역을 포함하는 경우, 서열 식별 번호: 2와 적어도 85%의 동일성을 갖는 펩타이드 단편 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 안과용 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드는 서열 식별 번호: 2의 서열의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 서열 식별 번호: 2의 서열의 아세테이트 염이거나; 또는, 대안적으로, 상기 펩타이드는 서열 서열 식별 번호: 2인, 안과용 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH 값은 4.1 내지 4.8인, 안과용 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오스몰 농도는 1 내지 150 mOsm/kg 범위인, 안과용 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체 중 적어도 하나는 안정화제, 점성화제(viscosifying agent), 완충제, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안과용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 안정화제는 아스파르트산 또는 글루탐산인, 안과용 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 보존제를 추가로 포함하는, 안과용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 보존제는 에데테이트 소듐, 벤즈알코늄 클로라이드, 센트리모늄 클로라이드, 소듐 퍼보레이트, 안정화된 옥시클로로 복합체, 소르브산, 티메로살, 폴리쿼터늄-1, 폴리헥사메틸렌 바이구아니드, 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 붕산, 소르브산 및 프로필렌 글리콜의 조합; 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드인, 안과용 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 양의 안정화제 및/또는 완충제를 포함하는 동결건조물로서, 상기 동결건조물은 재구성에 의해 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 안과용 약학적 조성물을 제조하기에 적합한, 동결건조물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 안과용 약학적 조성물의 제조 공정으로서, 제13항에 정의된 동결건조물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 수성 비히클 조성물, 특히 적어도 하나의 점성화제 및 선택적으로 적어도 하나의 보존제를 포함하는 수성 비히클 조성물로 재구성하는 단계를 포함하는, 안과용 약학적 조성물의 제조 공정.
  15. 국소적 안구 치료 및/또는 망막 신경변성 질환의 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른, 안과용 약학적 조성물.
  16. 제13항에 정의된 동결건조물, 및 펩타이드를 재구성하기 위한 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 생리학적으로 허용 가능한 비히클 조성물을 포함하는, 키트.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 안과용 약학적 조성물, 약학적 조성물을 수용하기 위한 용기, 및 조성물의 부피를 투여하기에 적합한 점적 디스펜서(drop dispenser)를 포함하는, 키트.
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