JP2023517459A - 眼科用医薬組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、眼疾患、特に網膜神経変性疾患のための医薬組成物の分野に関する。本発明は、ペプチド及びそれらを調製するための方法を含む、眼に局所的に適用される医薬組成物を提供する。本発明はさらに、網膜神経変性疾患の局所眼治療及び／または予防に使用するための眼科用医薬組成物に関する。【選択図】なし
Description
本出願は、２０２０年２月１３日に出願された欧州特許出願ＥＰ２０３８２１０１．２の権益を主張する。
本発明は、眼疾患、特に網膜神経変性疾患のための医薬組成物の分野に関する。本発明は、ペプチド及びそれらを調製するための方法を含む、眼に局所的に適用される医薬組成物を提供する。本発明はさらに、網膜神経変性疾患の局所眼治療及び／または予防に使用するための眼科用医薬組成物に関する。
本発明は、眼疾患、特に網膜神経変性疾患のための医薬組成物の分野に関する。本発明は、ペプチド及びそれらを調製するための方法を含む、眼に局所的に適用される医薬組成物を提供する。本発明はさらに、網膜神経変性疾患の局所眼治療及び／または予防に使用するための眼科用医薬組成物に関する。
網膜神経変性疾患は、進行性のニューロン喪失を特徴とする網膜状態を指す。糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、緑内障、及び網膜色素変性症は、神経変性が重要な役割を果たす網膜疾患とみなされている。
これらの疾患、それらの重要な部位、ならびに可能な保護方法及び回復をもたらす方法の詳細な分析は、Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｔｉｎａ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ”，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ － ２００８，Ｖｏｌ． Ｎｏ．６，ｐｐ．：１６４－１７８から抽出することができる。
糖尿病性網膜症（ＤＲ）は糖尿病の最も一般的な合併症であり、先進国の生産年齢の個人の失明の主な原因であり続けている。レーザー光凝固術、コルチコステロイドまたは抗ＶＥＧＦ剤の硝子体内注射などのＤＲの現在の治療法は、疾患の進行が早すぎる段階で適応され、重大な副作用を伴う。さらに、これらの治療法はすべて非常に高価であり、利益／リスク比が低下し、硝子体網膜の専門家を必要とし、それらのほとんどは侵襲的である。その結果、疾患の初期段階を治療するための新しい治療法が緊急に必要とされている。
糖尿病性網膜症（ＤＲ）は、古典的に網膜の微小循環器疾患であると考えられてきた。しかしながら、ここ数年、網膜神経変性がＤＲの病因の初期の事象であり、糖尿病性網膜症の早期治療のための欧州コンソーシアム（ＥＵＲＯＣＯＮＤＯＲ）を代表するＳｉｍｏ ｅｔ ａｌ．（“Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｓ ａｎ ｅａｒｌｙ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２０１２，ｖｏｌ．９６，ｐｐ．１２８５－１２９０）から推測できるように、ＤＲで発生する微小循環異常に関与していることを明確に示唆する証拠が増えている。
ＤＲの場合、神経変性（有効なニューロンの喪失）は疾患の初期段階で始まり、色の識別とコントラスト感度の両方の喪失などの機能異常を引き起こす。これらの変化は、糖尿病患者の特定の電気生理学的研究によって、２年未満の糖尿病期間、すなわち、眼科検査で微小血管病変を検出できるようになる前にでも検出することができる。さらに、遅延多焦点ＥＲＧ（網膜電図）潜時（ｍｆＥＲＧ－ＩＴ）は、初期の微小血管異常を検出する。さらに、神経網膜変性は、細小血管障害プロセス、ならびに血液網膜関門（ＤＲの病因における重要な要素）の破壊に関与するいくつかの代謝及びシグナル伝達経路を開始及び／または活性化する。
これらの病状に関連する網膜神経変性疾患または神経変性の初期段階は現在治療されていないが、網膜血管新生をもたらす微小循環の問題などの進行した病変を予防するであろう。したがって、初期段階、特にＤＲでは、治療は適用されず、患者の標準的な追跡が行われる。
糖尿病は、高血糖を特徴とする一群の慢性疾患である。糖尿病性合併症を予防するには、全身の血糖降下剤を使用して高血糖を減らすことが不可欠である。したがって、ＤＲを含む糖尿病性合併症を予防または阻止するには、理論的にはブドウ糖低下薬が有益である可能性がある。しかしながら、血糖値を下げる作用とは独立して、ＤＲに対する抗糖尿病薬の直接的な効果に関する情報は不足している。例として、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ，Ａｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及びリラグルチド（ｉｃｔｏｚａ，Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）として知られるグルカゴン様ペプチド１アゴニストは、血糖値の低下を促進することによって２型糖尿病を治療するために使用される。さらに、これらのアゴニストは、肥満や高血圧などのメタボリックシンドロームに関連する疾患の改善をもたらすことが知られている。また、特許出願ＷＯ２００７０６４３４は、鼻腔内投与される医薬組成物を開示しており、ＤＲを含むメタボリックシンドローム及び糖尿病性合併症を治療するために同じグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）が送達されている。
したがって、上記のことから、このようなグルカゴン様ペプチド１アゴニストの投与も、ＤＲ症状を改善または軽減することが知られている。これは、疾患の主な原因または起源、特に血中の高レベルのグルコースが最終的に改善されたためである。それにもかかわらず、これらの治療法は全身性の有害作用をなくされていない。さらに、これらの物質が治療濃度で網膜に到達し、いわゆる血液網膜関門を通過する必要がある場合は、高用量が必要となるため、有害作用が増加する。
先進国では、糖尿病患者は広く採用されているガイドラインから導き出された明確な治療プロトコールに含まれているが、そのような全身的で効果的な血糖降下治療にもかかわらず、糖尿病集団の３０％を超える者がＤＲを発症しているという事実があり、標準的な全身制御では、ＤＲの発症を効率的に防ぐのに十分ではないことを示唆している。
現在、網膜神経変性疾患に対する特定の治療法はない。ＤＲの特定のケースでは、これは、特にバックグラウンド網膜症または非増殖性ＤＲの場合、損傷（ニューロンの喪失をもたらす）から神経網膜を保護するための特定の治療法がないことを意味する。したがって、この疾患の新しい薬理学的治療、特に神経変性が始まっていると思われる初期段階での治療が必要である。ＤＲの早期治療は、レーザー光凝固術または硝子体内注射などの積極的な治療を必要とする進行期への進行を抑えるのに効果的である。
ＷＯ２０１４１３１８１５は、１３～５０アミノ酸の配列長を有するペプチドを開示し、上記ペプチドのＮ末端領域は、配列ＨＸａａ１ＥＧＴＦＴＳＤＸａａ２ＳＸａａ３Ｘａａ４（配列番号１）からなり、式中、Ｘａａ１はアラニン及びグリシンから選択されたアミノ酸であり；Ｘａａ２は、バリン及びロイシンから選択されるアミノ酸であり；Ｘａａ３は、セリン及びリジンから選択されるアミノ酸であり；Ｘａａ４は、チロシン及びグルタミンから選択されるアミノ酸であり；ヒスチジンはＮ末端残基であり；網膜神経変性疾患、特に糖尿病性網膜症の局所治療及び／または予防に使用するためのものである。グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）がヒトの網膜に存在することが開示されており、以前のすべての仮定に反して、分子量が３．３５ｋＤａ～４．１８ｋＤａの範囲のペプチド性物質が眼（すなわち角膜に）に局所的に適用すると網膜に到達する。したがって、ＧＬＰ－１Ｒの活性化に関与すると考えられ、哺乳動物ＧＬＰ－１にも存在する、配列番号１を含む１３～５０個のアミノ酸を含むペプチドの局所使用（局所眼使用）が提案されている。
しかしながら、今日まで、安全で、高いバイオアベイラビリティを達成でき、薬物の頻繁な送達に適している、ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ２などの配列番号１を含む、１３～５０アミノ酸を含む、ペプチド及び他のペプチドインクレチンを投与するのに十分に安定な実用的な眼科用医薬組成物は存在していなかった。このアプローチの問題の１つは、さまざまな既知の生物学的に活性なポリペプチドのうち、酸性または中性のｐＨ範囲で等電点（以下、ｐＩ）を有するＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ２を含む、特定のペプチドが、酸性または中性の溶液で不安定になる傾向があるということである。
例えば、本発明者らによる観察により、ＧＬＰ－１（７－３６）ＮＨ２で調製されたいくつかの溶液について、溶液が数日間保存されるとペプチドが不溶性になることを明らかになった。したがって、可溶化されたペプチドを含み、その局所的な眼の用途に使用するのに適した安定な溶液を調製することを開発する必要がある。
したがって、溶液製剤の形態でこれらのペプチドを投与するための安定した液体組成物を見つけることは実質的に困難である。眼科用ドラッグデリバリーシステムの目標は、適切な期間、標的組織内の活性薬物の治療濃度を達成することである。
したがって、本発明の目的は、網膜神経変性疾患の治療に使用するための、より具体的には、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、緑内障、及び網膜色素変性症の治療に使用するための、安定で十分に認容される眼科用医薬組成物を提供することである。
低濃度のＧＬＰ－１を含むが、組成物の許容可能な貯蔵寿命に変換される期間にわたって安定性及び有効性を保持する局所眼科用調製物を提供するという課題が当該技術分野に依然として存在する。本発明は、眼に（すなわち、角膜または結膜孔に）局所的に適用されると、それらの高分子量にもかかわらず網膜に到達することができ、網膜神経変性疾患の進展を阻止するための有効濃度を達成することができるペプチドを含む局所眼科用組成物を提供する。
本発明者らは、組成物の許容可能な貯蔵寿命に変換される医薬安定性を示す低濃度のペプチドを含む局所眼科用調製物を発見した。これらの局所眼科用製剤は、ＧＬＰ－１Ｒの活性化に関与すると考えられており、哺乳動物ＧＬＰ－１にも存在する配列番号１を含む１３～５０アミノ酸を含むペプチドのより便利な局所投与（局所眼投与）を可能にする。
したがって、第１の態様では、本発明は、１３～５０アミノ酸の配列長を有するペプチドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む眼科用医薬組成物に関し、上記ペプチドのＮ末端領域は、配列：
ＨＸａａ１ＥＧＴＦＴＳＤＸａａ２ＳＸａａ３Ｘａａ４（配列番号１）からなり、式中、
Ｘａａ１は、アラニン及びグリシンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ２は、バリン及びロイシンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ３は、セリン及びリジンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、チロシン及びグルタミンから選択されるアミノ酸であり；
ヒスチジンはＮ末端残基であり；
組成物のｐＨ値は４．０～４．８であり、重量オスモル濃度は０．５～２００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。
ＨＸａａ１ＥＧＴＦＴＳＤＸａａ２ＳＸａａ３Ｘａａ４（配列番号１）からなり、式中、
Ｘａａ１は、アラニン及びグリシンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ２は、バリン及びロイシンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ３は、セリン及びリジンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、チロシン及びグルタミンから選択されるアミノ酸であり；
ヒスチジンはＮ末端残基であり；
組成物のｐＨ値は４．０～４．８であり、重量オスモル濃度は０．５～２００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。
ＧＬＰ－１（グルカゴン様ペプチド－１）は、食物に応答して胃腸管のＬ細胞から分泌される内因性インスリン分泌促進性ペプチドである（「インクレチン応答」）。ＧＬＰ－１は、その受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）を介して作用することにより、グルコース依存性インスリン分泌、インスリン遺伝子発現、膵島ベータ細胞新生、胃腸運動、エネルギー恒常性、及び食物摂取に対して強力な効果を示す。ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）は、７回膜貫通型ヘテロ三量体Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のペプチドホルモン結合クラスＢ１（セクレチン様受容体）ファミリーのメンバーである。ＧＬＰ－１Ｒは広く分布しており、膵臓、脂肪組織、筋肉、心臓、胃腸管、及び肝臓に見られる。さらに、ＧＬＰ－１Ｒは中枢神経系全体（すなわち、視床下部、線条体、脳幹、黒質、脳室下帯、さらには網膜）に見られ、ＧＬＰ－１によるＧＬＰ－１Ｒ刺激が中枢神経系と末梢神経系の両方において神経保護効果を発揮するという証拠がいくつか存在する。
ヒトＧＬＰ－１は、回腸遠位部、膵臓、及び脳などの腸内分泌Ｌ細胞によって産生及び分泌されるプレプログルカゴンに由来する３０または３１アミノ酸残基のペプチドである。ヒトのプレプログルカゴンは、２００７年２月６日バージョン３のＵｎｉＰｒｏｔデータベースアクセッション番号Ｐ０１２７５で識別される。ＧＬＰ－１（７－３６）アミド、ＧＬＰ－１（７－３７）、及びＧＬＰ－２を生成するためのプレプログルカゴンの処理は、主にＬ細胞で行われる。単純なシステムを使用して、このペプチドの断片と類似体を記述する。したがって、例えば、Ｇｌｙ８－ＧＬＰ－１（７－３７）は、アミノ酸残基番号１～６を削除し、８位に天然に存在するアミノ酸残基（Ａｌａ）をＧｌｙで置換することにより、ＧＬＰ－１から正式に誘導されたＧＬＰ－１の断片（類似体）を示す。同様に、Ｌｙｓ３４（Ｎε－テトラデカノイル）－ＧＬＰ－１（７－３７）は、３４位のＬｙｓ残基のε－アミノ基がテトラデカノイル化されているＧＬＰ－１（７－３７）を示す。
ＧＬＰ－１（１－３６）という呼称は、問題のペプチド断片が、親ペプチド、ＧＬＰ－１のＮ末端から数えたときに、番号１（及びそれを含む）から番号３６（及びそれを含む）までのアミノ酸残基を含むことを示す。同様に、ＧＬＰ－１（７－３７）という呼称は、問題の断片が、親ペプチド、ＧＬＰ－１のＮ末端から数えたときに、番号７（及びそれを含む）から番号３７（及びそれを含む）までのアミノ酸残基を含むことを指定する。ＧＬＰ－１（７－３６）アミドのアミノ酸配列（配列番号２）は以下に対応する：
Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ、
式中、Ｃ末端は－ＣＯＮＨ２である。一方、ＧＬＰ－１（７－３７）の アミノ酸配列（配列番号３）は以下に対応する：
Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ。
Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ、
式中、Ｃ末端は－ＣＯＮＨ２である。一方、ＧＬＰ－１（７－３７）の アミノ酸配列（配列番号３）は以下に対応する：
Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ。
これらのペプチドは網膜に到達し、その中で神経保護効果を発揮することが報告されており、眼に局所作用を提供し、関連する全身性の副作用を最小限に抑えるという治療上の利点を提供する。
以下に示すように、４～４．８の範囲に含まれる酸性ｐＨと、０．５～２００ｍＯｓｍ／ｋｇに含まれる重量オスモル濃度の組み合わせにより、眼科用組成物に製剤化されているペプチドの長期安定性（最大１２か月）が提供される。
局所治療及び／または予防は、局所的な眼の治療及び／または予防であり、したがって、ペプチドは、眼に局所的に適用されると網膜に到達することができるので、眼の表面（すなわち、角膜または結膜孔）にある。これは、本発明に開示される実施形態及び実施形態の組み合わせのいずれかに適用される。
第２の態様では、本発明は、本発明の第１の態様で定義されるペプチドまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される量の安定剤または緩衝剤と、を含む凍結乾燥物に関し、上記凍結乾燥物は、再構成により、先行する特許請求の範囲のいずれかに従って眼科用医薬組成物を調製するのに適している。
代替的に、この第２の態様は、
ａ）第１の態様で定義されるような薬学的有効量のペプチド及び／またはその薬学的に許容される塩と、
ｂ）薬学的に許容される量の安定剤または緩衝剤と、
ｃ）水と、を含む溶液の凍結乾燥によって得られる凍結乾燥物として製剤化することができ、
上記凍結乾燥物は、再構成により、先行する特許請求の範囲のいずれかに従って眼科用医薬組成物を調製するのに適している。
ａ）第１の態様で定義されるような薬学的有効量のペプチド及び／またはその薬学的に許容される塩と、
ｂ）薬学的に許容される量の安定剤または緩衝剤と、
ｃ）水と、を含む溶液の凍結乾燥によって得られる凍結乾燥物として製剤化することができ、
上記凍結乾燥物は、再構成により、先行する特許請求の範囲のいずれかに従って眼科用医薬組成物を調製するのに適している。
第３の態様では、本発明は、第１の態様の眼科用医薬組成物を調製するためのプロセスであって、本発明の第２の態様で定義される凍結乾燥物を、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む水性ビヒクル組成物、特に、少なくとも１つの増粘剤及び任意選択で少なくとも１つの防腐剤を含む水性ビヒクル組成物で再構成するステップを含む、プロセスに関する。
本発明はまた、第１の態様の眼科用医薬組成物を調製するためのプロセスであって、
ａ）第１の態様で定義される薬学的有効量のペプチド及び／またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される量の安定剤または緩衝剤を含む凍結乾燥物を提供することと、
ｂ）少なくとも１つの増粘剤及び任意選択で少なくとも１つの防腐剤を含むビヒクル組成物を提供することと、
ｃ）ステップａ）の凍結乾燥物をステップｂ）のビヒクル組成物で再構成して、眼科用医薬組成物を形成することと、を含む、プロセスを提供する。
ａ）第１の態様で定義される薬学的有効量のペプチド及び／またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される量の安定剤または緩衝剤を含む凍結乾燥物を提供することと、
ｂ）少なくとも１つの増粘剤及び任意選択で少なくとも１つの防腐剤を含むビヒクル組成物を提供することと、
ｃ）ステップａ）の凍結乾燥物をステップｂ）のビヒクル組成物で再構成して、眼科用医薬組成物を形成することと、を含む、プロセスを提供する。
第４の態様では、本発明は、第３の態様のプロセスによって得られる眼科用医薬組成物に関する。
第５の態様では、本発明は、本発明の第２の態様で定義される凍結乾燥物と、ペプチドを再構成するための１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む生理学的に許容されるビヒクル組成物と、を含むキットに関する。
製剤の成分は、混合粉末または流体の形でキットに含めることができる。本発明のキットでは、すべての成分を混合溶液に含めることができ、またはその一部を混合溶液に含め、部分的に粉末の形態にすることができる。一実施形態では、生理学的に許容されるビヒクルは、少なくとも１つの増粘剤及び任意選択で少なくとも１つの防腐剤を含む。
第６の態様では、本発明は、第１及び第４の態様の眼科用医薬組成物と、医薬組成物を保持するための容器と、体積、例えば、一滴あたり約１０～１００μｌの体積、好ましくは約１０～５０μｌの体積、より好ましくは約２０～４０μｌの体積の組成物を投与するように適合されたドロップディスペンサーと、を含むキットを提供する。
最後の態様では、本発明は、網膜神経変性疾患の局所眼治療及び／または予防での使用のための、本発明の第１または第４の態様の眼科用医薬組成物に関する。代替的に、この態様は、網膜神経変性疾患の治療及び／または予防のための医薬の製造における本発明の第１または第４の態様の眼科用医薬組成物の使用として製剤化することができる。代替的に、この態様は、網膜神経変性疾患の治療及び／または予防のための方法として製剤化することができ、この方法は、治療有効量の本発明の第１または第４の態様の眼科用医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
理解のために、以下の定義が含まれている。
「糖尿病性網膜症の初期段階における神経保護」という表現は、ＤＲの進行段階（増殖性ＤＲ（ＰＤＲ））が確立される前に実施される任意の治療または予防方法に関連している。「糖尿病性網膜症の初期段階」については、糖尿病の存在により、眼の機能的及び微小血管の異常（すなわち、色の識別、コントラスト感度、及び網膜電図の異常）が検出できる時間として理解されるべきであるが、特徴的なＰＤＲの血管新生 はまだ完全には確立されていない。
「ヒトグルカゴン様ペプチド－１（７－３６）アミド（ＧＬＰ－１（７－３６）アミド）」と「ヒトグルカゴン様ペプチド－１（７－３７）（ＧＬＰ－１（７－３７））」は、ヒトプログルカゴンに由来し、上記ヒトプログルカゴンのアミノ酸配列のそれぞれアミノ酸７から３６またはアミノ酸７から３７を含む断片に関する。
「ヒトＧＬＰ－１（７－３７）の類似体」として、ＧＬＰ－１（７－３７）の１つ以上のアミノ酸残基が別のアミノ酸残基で置換されているペプチド、及び／またはＧＬＰ－１（７－３７）の１つ以上のアミノ酸残基が削除されている、及び／または１つ以上のアミノ酸残基がＧＬＰ－１（７－３７）に付加されているペプチドであると理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という表現は、投与したときに、対処される疾患の進行を防ぎ、またはその症状のうちの１つ以上をある程度緩和するのに十分な化合物（すなわち、ペプチド）の量を指す。本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、当然ながら、投与される化合物、投与経路、治療される特定の状態、及び同様の考慮事項を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題もしくは合併症もなく対象（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物、及び／または剤形に関する。それぞれの担体、賦形剤などもまた、医薬組成物の他の成分と適合性があるという意味で「許容されるもの」でなければならない。また、妥当な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、またはその他の問題もしくは合併症もなく、ヒト及び動物の組織または器官と接触して使用するのに適している必要がある。適切な担体、賦形剤などは、標準的な医薬品の教科書に見出すことができ、例として、防腐剤、凝集剤、保湿剤、皮膚軟化剤、及び抗酸化剤が挙げられる。
本明細書で使用される、「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野において周知のさまざまな有機及び無機対イオンに由来する薬学的に許容される塩を指し、例示目的のためにのみ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びテトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、その分子が塩基性官能基を含むとき、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、及びシュウ酸塩などの有機または無機酸の塩が挙げられる。
「賦形剤及び／または担体」という表現は、許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。それぞれの成分はまた、組成物の他の成分と適合性があるという意味で薬学的に許容されるものでなければならない。また、妥当な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、またはその他の問題もしくは合併症もなく、ヒト及び非ヒト動物の組織または器官と接触して使用するのに適している必要がある。適切な許容される賦形剤の例としては、溶剤、分散媒体、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁の補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などが挙げられる。任意の従来の賦形剤媒体が、任意の望ましくない生物学的作用をもたらす、ないしは別の方法で医薬組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することなどにより、物質またはその誘導体と不適合である場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であると想定される。
当業者は、化合物の薬学的に許容される塩を調製することができることを理解するであろう。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にその場で、または遊離酸または遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ適切な塩基または酸と別々に反応させることによって調製することができる。
本発明の化合物は、塩、例えば、薬学的に許容される塩または溶媒和物、例えば、水和物の形態であり得る。
化合物の「溶媒和物」または「複数の溶媒和物」は、化学量論的量または非化学量論的量の溶媒に結合している、上記で定義されたそれらの化合物を指す。特定の実施形態では、溶媒は、揮発性であり、毒性がなく、及び／または微量のヒトへの投与、及び／または水に許容可能である。
「Ｎ末端領域」または「Ｎ末端」（アミノ末端、ＮＨ２末端、Ｎ末端、またはアミン末端としても知られ、これらはすべて交換可能な表現として本明細書で使用される）は、遊離アミン基（－ＮＨ２）を持つアミノ酸で終わるタンパク質またはポリペプチドの開始を指す。ペプチド配列を書くための慣習は、左側にＮ末端を置き、Ｎ末端からＣ末端に配列を書くことである。タンパク質がメッセンジャーＲＮＡから翻訳される場合、それはＮ末端からＣ末端に作成される。「Ｎ末端残基」については、遊離であるか、または少なくとも別のアミノ酸残基（例えば、アシル化またはホルミル化され得る）によってアシル化されていないアミノ基を有するペプチド中の残基がＮ末端と呼ばれ、それはＮ末端にあることが理解されるべきである。遊離のカルボキシル基を有するか、または少なくとも別のアミノ酸残基（例えば、アンモニアをアシル化して－ＮＨ－ＣＨＲ－ＣＯ－ＮＨ２を与えることができる）をアシル化しない残基は、Ｃ末端と呼ばれる。
本発明の目的のために、活性物質を含む医薬組成物は、上記成分がそれ自体及び／または既知の医薬組成物よりも事実上分解が遅い場合、「安定」であるとみなされる。
上記のように、本発明者らは、網膜神経変性疾患（神経変性が重要な役割を果たす網膜疾患）のためのＧＬＰ－１及び類似体の眼科用医薬組成物であって、非攻撃性であることに加えて、これらの疾患の初期段階の治療、特にＤＲの治療において有用である、眼科用医薬組成物を初めて提案する。
薬物の眼への投与は、主に眼科疾患を治療する必要性と関連している。眼の表面は、薬剤の局所投与のために最も簡単にアクセスできる部位である。眼科用製剤は無菌製品であり、眼に点眼するために適切に配合及び包装されている。それらは看護師または患者自身によって容易に投与され、それらは迅速な吸収及び効果、より少ない視覚的及び全身的副作用、より長い貯蔵寿命、及びより良い患者服薬順守を有する。
本発明の特定の実施形態では、第１の態様による眼科用医薬組成物は、３０～５０アミノ酸までの配列長を有する。
本発明の目的のために、与えられた任意の範囲は、範囲の下限と上限の両方の終点を含む。
別段の記載がない限り、本発明のペプチドを形成する１つ以上のアミノ酸は、ＬまたはＤ配置を有することができる。
別の特定の実施形態は、３０～４０アミノ酸の配列長を有するペプチドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む眼科用医薬組成物であり、上記ペプチドのＮ末端領域は、配列：
ＨＸａａ１ＥＧＴＦＴＳＤＸａａ２ＳＸａａ３Ｘａａ４（配列番号１）からなり、式中、
Ｘａａ１は、アラニン及びグリシンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ２は、バリン及びロイシンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ３は、セリン及びリジンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、チロシン及びグルタミンから選択されるアミノ酸であり；
ヒスチジンはＮ末端残基であり；
組成物のｐＨ値は４．０～４．８であり、重量オスモル濃度は０．５～２００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。
ＨＸａａ１ＥＧＴＦＴＳＤＸａａ２ＳＸａａ３Ｘａａ４（配列番号１）からなり、式中、
Ｘａａ１は、アラニン及びグリシンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ２は、バリン及びロイシンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ３は、セリン及びリジンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、チロシン及びグルタミンから選択されるアミノ酸であり；
ヒスチジンはＮ末端残基であり；
組成物のｐＨ値は４．０～４．８であり、重量オスモル濃度は０．５～２００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。
別の特定の実施形態ではさらに、第１の態様による眼科用医薬組成物は、１３～４０アミノ酸までの配列長を有する。
本明細書に開示される医薬組成物の好ましい実施形態では、ペプチドの薬学的に許容される塩は、酢酸塩、ヘミ酒石酸塩、及び塩酸塩から選択される。好ましくは、ペプチドの薬学的に許容される塩は酢酸塩である。
本発明の化合物は、治療的に活性な化合物、ならびにその任意のプロドラッグ、ならびに化合物及びプロドラッグの薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を指す。
本発明の別の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列のＮ末端領域に、Ｘａａ１がアラニン、Ｘａａ２がバリン、Ｘａａ３がセリン、及びＸａａ４はチロシンである配列番号１からなるものを含むものである。すなわち、それらは、配列番号４（ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹ）のアミノ酸配列を含む。これらのペプチドは、特に、ＤＲの局所治療及び／または予防のためのものである。
別の実施形態では、本発明によるペプチドは、哺乳動物のグルカゴン様ペプチド－１である。このペプチドは、そのＮ末端（Ｎ末端領域）に、ヒト、ブタ、及びサルなどのほとんどの哺乳動物で維持されている配列番号４として識別される配列を含む。また、これはＧＬＰ－１Ｒでほとんど認識されている配列である。
したがって、好ましい実施形態では、本発明によるペプチドは、ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ－ＮＨ２に対応するアミノ酸配列番号２のヒトグルカゴン様ペプチド－１、及びこのヒトペプチドのバリエーションからなる。また、本発明によるこのペプチドは、天然グルカゴン様ペプチド－１（７－３６）アミドと呼ぶことができる。いくつかの実施形態では、本発明によるこのペプチドは、酢酸塩として利用可能である天然グルカゴン様ペプチド－１（７－３６）アミドと呼ぶことができる。
別の好ましい実施形態では、本発明によるペプチドは、ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧに対応するアミノ酸配列番号３のヒトグルカゴン様ペプチド－１、及びこのヒトペプチドのバリエーションからなる。また、このペプチドは、ヒトグルカゴン様ペプチド－１（７－３７）と呼ぶことができる。
バリエーションは個人間の変異に関連するが、これらの変異はＧＬＰ－１Ｒとの相互作用に影響を及ぼさず、ペプチドがこの受容体を介して作用する（特に、神経保護または血糖値の低下をもたらす後続のシグナル伝達経路のアゴニストまたはアクチベーターとして）ことを奪うことはない。「変異」とは、１つまたは２つのアミノ酸の任意の欠失、及び保存的アミノ酸の置換または付加と理解されるべきである。
したがって、本発明はまた、網膜神経変性疾患、特にＤＲの局所（眼）治療での使用のための哺乳動物グルカゴン様ペプチド－１（７－３７）またはその類似体を包含し、グルカゴン様ペプチド－１（７－３７）の類似体は、
ａ）グルカゴン様ペプチド－１（７－３７）の少なくとも１つのアミノ酸残基の欠失；
ｂ）グルカゴン様ペプチド－１（７－３７）の少なくとも１つのアミノ酸残基の別のアミノ酸残基への置換；
ｃ）グルカゴン様ペプチド－１（７－３７）のＣ末端への少なくとも１つのアミノ酸残基の付加、の改変のうちの少なくとも１つを含むペプチドであり、一方、それらは、Ｎ末端領域に配列番号１のアミノ酸配列を含む。上記の類似体は、さらに、ヒトグルカゴン様ペプチド－１受容体のペプチドアゴニストであり、受容体の前で試験されたときにｃＡＭＰの形成を刺激することができる。
ａ）グルカゴン様ペプチド－１（７－３７）の少なくとも１つのアミノ酸残基の欠失；
ｂ）グルカゴン様ペプチド－１（７－３７）の少なくとも１つのアミノ酸残基の別のアミノ酸残基への置換；
ｃ）グルカゴン様ペプチド－１（７－３７）のＣ末端への少なくとも１つのアミノ酸残基の付加、の改変のうちの少なくとも１つを含むペプチドであり、一方、それらは、Ｎ末端領域に配列番号１のアミノ酸配列を含む。上記の類似体は、さらに、ヒトグルカゴン様ペプチド－１受容体のペプチドアゴニストであり、受容体の前で試験されたときにｃＡＭＰの形成を刺激することができる。
代替的に、別の実施形態では、ペプチドは、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むかもしくはそれらからなるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩；あるいは、代替的に、
（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むかもしくはそれらからなるペプチド、もしくはその薬学的に許容される塩；あるいは、代替的に、
（ｃ）配列番号２、３と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するアミノ酸配列を有するペプチド、またはその薬学的に許容される塩、ただし、Ｎ末端領域が本発明の第１の態様で定義されるものである；あるいは、代替的に、
（ｄ）配列番号２、３と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するアミノ酸配列を含む最大５０アミノ酸の配列長を有するペプチド、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、Ｎ末端領域が本発明の第１の態様で定義されるものである；あるいは、代替的に、
（ｅ）配列番号２と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するペプチドの断片、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、断片が１４～２９アミノ酸を有し、本発明の第１の態様で定義されるＮ末端領域を含む；あるいは、代替的に、
（ｆ）配列番号３と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するペプチドの断片、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、断片が１４～３０アミノ酸を有し、本発明の第１の態様で定義されるＮ末端領域を含むものである。
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むかもしくはそれらからなるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩；あるいは、代替的に、
（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むかもしくはそれらからなるペプチド、もしくはその薬学的に許容される塩；あるいは、代替的に、
（ｃ）配列番号２、３と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するアミノ酸配列を有するペプチド、またはその薬学的に許容される塩、ただし、Ｎ末端領域が本発明の第１の態様で定義されるものである；あるいは、代替的に、
（ｄ）配列番号２、３と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するアミノ酸配列を含む最大５０アミノ酸の配列長を有するペプチド、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、Ｎ末端領域が本発明の第１の態様で定義されるものである；あるいは、代替的に、
（ｅ）配列番号２と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するペプチドの断片、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、断片が１４～２９アミノ酸を有し、本発明の第１の態様で定義されるＮ末端領域を含む；あるいは、代替的に、
（ｆ）配列番号３と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するペプチドの断片、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、断片が１４～３０アミノ酸を有し、本発明の第１の態様で定義されるＮ末端領域を含むものである。
本発明の第１の態様の別の実施形態では、ペプチドまたはその塩は、配列番号２または配列番号３に対して、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有するペプチドである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、ペプチドまたはその塩は、配列番号２に対して、１００％の同一性を有するペプチドである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、ペプチドまたはその塩は、配列番号３に対して、１００％の同一性を有するペプチドである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、ペプチドは、配列番号２の配列の薬学的に許容される塩であり、特に、配列番号２の配列の酢酸塩である。代替的に、本発明の第１の態様の別の実施形態では、ペプチドは、配列番号２の配列である。
本発明において、「同一性」という用語は、配列が最適にアラインメントされている場合に、２つの配列において同一である残基のパーセンテージを指す。最適なアラインメントにおいて、第１の配列の位置が第２の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基によって占められている場合、その配列はその位置に対して同一性を示す。２つの配列間の同一性のレベル（または「配列同一性パーセント」）は、配列のサイズに対する配列によって共有される同一位置の数の比として測定される（すなわち、配列同一性パーセント＝（同一位置の数／位置の総数）×１００）。本発明の文脈において、配列番号２または３に対して少なくとも８５％のアミノ酸配列同一性の度合いを有するペプチドは、本発明の第１の態様及び上記の実施形態のいずれかで定義されたＮ末端領域を保持するであろう。
最適なアラインメントを迅速に取得し、２つ以上の配列間の同一性を計算するためのいくつかの数学的アルゴリズムが知られており、いくつかの利用可能なソフトウェアプログラムに組み込まれている。このようなプログラムの例としては、とりわけ、アミノ酸配列分析のためのＭＡＴＣＨ－ＢＯＸ、ＭＵＬＴＡＩＮ、ＧＣＧ、ＦＡＳＴＡ、及びＲＯＢＵＳＴプログラムが挙げられる。好ましいソフトウェア分析プログラムとしては、ＡＬＩＧＮ、ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗ、及びＢＬＡＳＴプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ ２．１、ＢＬ２ＳＥＱ、及びそれらのそれ以降のバージョン）が挙げられる。
アミノ酸配列分析の場合、ＢＬＯＳＵＭマトリックス（例えば、ＢＬＯＳＵＭ４５、ＢＬＯＳＵＭ５０、ＢＬＯＳＵＭ６２、及びＢＬＯＳＵＭ８０マトリックス）、Ｇｏｎｎｅｔマトリックス、またはＰＡＭマトリックス（例えば、ＰＡＭ３０、ＰＡＭ７０、ＰＡＭ１２０、ＰＡＭ１６０、ＰＡＭ２５０、及びＰＡＭ３５０マトリックス）などの重みマトリックスが、同一性の決定に使用される。
ＢＬＡＳＴプログラムは、データベース（例えば、ＧｅｎＳｅｑ）内の複数の配列に対して選択された配列をアラインメントさせるか、ＢＬ２ＳＥＱを使用して、２つの選択された配列間で、少なくとも２つのアミノ酸配列の分析を提供する。ＢＬＡＳＴプログラムは、好ましくは、ＢＬＡＳＴプログラム操作に統合されることが好ましい、ＤＵＳＴまたはＳＥＧプログラムなどの複雑度の低いフィルタリングプログラムによって修正される。ギャップ存在コスト（またはギャップスコア）を使用する場合、ギャップ存在コストは、好ましくは、約－５から－１５の間に設定される。同様のギャップパラメーターは、必要に応じて他のプログラムで使用できるＢＬＡＳＴプログラムとその根底にある原理は、例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ”，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，ｖ．２１５，ｐａｇｅｓ ４０３－４１０にさらに記載される。
複数の配列解析には、ＣＬＵＳＴＡＬＷプログラムを使用できるＣＬＵＳＴＡＬ Ｗプログラムは、「動的」（「高速」ではなく）設定を使用して実行することが望ましい。アミノ酸配列は、配列間の同一性のレベルに応じて、ＢＬＯＳＵＭマトリックスの可変セットを使用して評価される。ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗプログラムと基本的な動作原理については、例えば、Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，“ＣＬＵＳＴＡＬ Ｖ：ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ”，１９９２，ＣＡＢＩＯＳ，８（２），ｐａｇｅｓ １８９－１９１にさらに記載される。
特に、哺乳動物のグルカゴン様ペプチド－１（７－３７）またはその類似体は、網膜神経変性疾患、特にＤＲの治療及び／または予防に使用可能である。ペプチドは、眼に局所的に適用されると、神経保護剤として作用する（予防的治療の場合に神経変性を回避する）。
本発明の別の実施形態では、第１の態様の眼科用医薬組成物は、４．１～４．８のｐＨ値を有し、好ましくは、ｐＨ値は４．２～４．７である。
本発明者らは、ｐＨが本発明のペプチドの化学的安定性、効力、及び有効性に影響を及ぼし得ることを見出した。最適なｐＨは、有害作用を回避し、薬物が最適な治療効果をもたらすことを保証し、すべての成分の役割が最適化されることを保証する。緩衝液は、ｐＨが重要であり、特定の範囲内でなければならない場合に眼科用組成物に使用される。本明細書では、「緩衝剤」という用語は、水溶液に溶解した場合にｐＨの変化に耐える比率での酸（通常、弱酸、例えば、酢酸、クエン酸）と、その共役塩基（例えば、酢酸またはクエン酸塩、例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム）と、の混合物を指す。理想的には、点眼薬のｐＨは、７．４である涙液のｐＨと同等である必要がある。しかしながら、緩衝剤を追加する決定は、安定性の考慮事項に基づく必要がある。選択されたｐＨは、医薬品有効成分の安定性と生理的耐性の両方に最適である必要がある。
本発明の別の実施形態では、第１の態様の眼科用医薬組成物の重量オスモル濃度は、１～１５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。好ましい実施形態では、重量オスモル濃度は、１～９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは１～８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、より好ましくは１～７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、さらにより好ましくは１～５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。
好ましい実施形態では、重量オスモル濃度は１～１０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。別の好ましい実施形態では、重量オスモル濃度は８５～１５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。
張性とは、水溶液中の塩によって発揮される浸透圧を指す。点眼液は、溶液の束一性の大きさが等しい場合、別の溶液と等張である。点眼液は、その張性が０．９％塩化ナトリウム溶液の張性（２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ）と等しい場合、等張性であるとみなされる。ヒトの涙は等張性であり、０．９％塩化ナトリウム溶液に非常に類似しているため、眼科用製剤には張性が重要であると考えられていた。
本発明において、本発明者らは、驚くべきことに、本発明の眼科用組成物は、等張性でなくても、７．４未満のｐＨを有しても、十分に許容され、安定かつ効果的であることを見出し、これは、先行技術の眼科用組成物の大部分とは反対である。
したがって、溶液の重量オスモル濃度は０．５～２００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である。実際の溶液の重量オスモル濃度は、非解離溶質を含む理想的な溶液のモル濃度に対応し、溶媒１キログラムあたりのオスモルまたはミリオスモル（それぞれ、１ｋｇあたりのＯｓｍｏｌまたは１ｋｇあたりのｍＯｓｍｏｌ）で表され、これは、溶液のモル濃度と同様の単位である。したがって、重量オスモル濃度は、半透膜を横切る実際の溶液によって発揮される浸透圧の尺度である。溶液の重量オスモル濃度は、通常、溶液の凝固点降下の測定によって決定される。
凝固点降下測定用の浸透圧計であるこの装置は、次のもので構成されている。測定に使用される容器を冷却する手段；温度変化または重量オスモル濃度で段階的に変化し得る適切な電流差測定装置または電位差測定装置を備えた、温度感受性の抵抗器（サーミスタ）；及び試料を混合する手段。重量オスモル濃度は、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｆｏｒｕｍ：Ｖｏｌｕｍｅ Ｎｏ．３４（１） Ｐａｇｅ １５７，ｃｈａｐｔｅｒ ＜７８５＞ Ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙに準拠した方法を使用して測定した。
本発明の別の実施形態では、第１の態様の眼科用医薬組成物は、安定剤、増粘剤、緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物をさらに含む。
安定剤は、ｐＨと重量オスモル濃度の両方を低く、特に最先端技術によって一般的に行われているものよりも低く維持するために少量導入される。特に、本発明の別の実施形態では、安定剤はアスパラギン酸またはグルタミン酸である。好ましい実施形態では、組成物中の安定剤の重量対ペプチドの重量の比が、１：５～１：５０、好ましくは１：８～１：３０、より好ましくは１：１０～１：２０の範囲である。
本明細書では、「安定剤」は、特に貯蔵中（特にストレスにさらされた場合）及び溶液中での生物学的製剤薬物の構造的完全性の維持を促進する成分を指す。この安定化効果はさまざまな理由で発生し得るが、典型的には、このような安定剤は、タンパク質の変性または凝集を軽減する浸透圧調節物質として機能し得る。典型的な安定剤としては、アミノ酸（すなわち、ペプチドまたはタンパク質の一部ではない遊離アミノ酸－例えば、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、リジン）、及び糖ポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、及び／または二糖類（例えば、トレハロース、スクロース、マルトース、ラクトース）などの糖安定剤が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、緩衝剤は、酢酸／酢酸塩またはクエン酸／クエン酸塩である。好ましい実施形態では、組成物中の緩衝剤の総量は、０．０５％～５．０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０８％～２．０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．１％～１．５％である。別の好ましい実施形態では、緩衝剤の強度は、２０ｍＭ～１００ｍＭの間、より好ましくは３０ｍＭ～７０ｍＭの間である。
本明細書では、「強度」とは、その溶液中のイオン濃度の尺度であるイオン強度を指す。それは、水溶液中にあるときに塩、酸、及び塩基を受ける解離に基づいている。それは、モル濃度などの濃度単位で表される。
本発明の別の実施形態では、増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボポール、ポリアクリルアミド、コンドロイチン硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物から選択される。好ましい実施形態では、増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンである。
本明細書では、「増粘剤」は、眼科用液体ビヒクル、特に水溶液を増粘して、薬物と眼との接触時間を増加させ、鼻涙管系への排液を最小限に抑える成分を指す。粘度は、薬物の吸収と治療効果を高める。本発明の組成物はまた、増粘剤を含むことができる。
本発明の別の好ましい実施形態では、組成物中の増粘剤の総量は、０．１％～５％ｗ／ｗ、好ましくは０．３％～４％ｗ／ｗ、より好ましくは０．５％～３％ｗ／ｗである。
本発明の別の実施形態では、粘度は、室温及び圧力で１～５０ｃＳｔの範囲、好ましくは１～２０ｃＳｔの範囲、より好ましくは１～１０ｃＳｔの範囲である。粘度は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ７．０ ２．２．９に記載されているキャピラリー粘度計法を使用して測定した。
本発明の別の実施形態では、第１の態様の眼科用医薬組成物は、有効量の防腐剤をさらに含む。本明細書では、洗剤防腐剤、酸化性防腐剤、及びイオン性緩衝防腐剤を含む、一般的に知られている防腐剤が企図されている。好ましい実施形態では、防腐剤は、エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セントリモニウム、過ホウ酸ナトリウム、安定化オキシクロロ錯体、ソルビン酸、チメロサール、ポリクオタニウム－１、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ホウ酸、ソルビン酸、及びプロピレングリコールの組み合わせ、及びそれらの混合物から選択され、より好ましくは、防腐剤は塩化ベンザルコニウムである。
別の好ましい実施形態では、組成物中の防腐剤の総量は、０．００５％～０．５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００８％～０．３％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％～０．１％ｗ／ｗである。
本明細書では、「防腐剤」は、微生物の増殖を防止または阻害し、点眼液中などの医薬品の貯蔵寿命を延ばす物質を指す。局所眼科治療における防腐剤の使用は、最初の使用後に製品に侵入する可能性のある微生物が、製品の後の使用時にそれらの微生物を増殖させて患者に感染させるのを防ぐため、患者が１回を超えて使用する任意の製品に遍在している。
抗菌防腐剤は、無菌的に製造されているか滅菌されており、製品は一度使用され、ディスペンサーは廃棄されるため、点眼液の使い捨てバイアルには含まれていない。
滅菌が必要な眼科用製剤の場合、特定の製品及び容器の特性に基づいて、適切で検証済みの滅菌方法を決定する必要がある。０．２２μｍフィルターを介して滅菌最終容器へと製剤を濾過することは、一般的に使用される方法である。
本発明の別の実施形態では、上記組成物中のペプチドの濃度は、１～５０ｍｇ／ｍＬの範囲、好ましくは１～２５ｍｇ／ｍＬの範囲、より好ましくは１～１０ｍｇ／ｍＬの範囲、さらにより好ましくは１～５ｍｇ／ｍＬの範囲である。
本発明の別の実施形態では、第１の態様の眼科用医薬組成物は、点眼薬などの溶液の形態である。点眼薬の形態でのペプチドの投与は、それを必要とする対象によって容易に使用され、不快ではないという大きな利点を意味する。
本発明の別の実施形態では、眼用医薬組成物は、クリーム、ローション、軟膏、乳濁液、エアロゾル及び非エアロゾルスプレー、ゲル、軟膏、及び懸濁液から選択される。
さらに、本発明の組成物は、香料、着色剤、及び局所製剤で使用するための最先端技術で知られている他の成分などの他の成分を含み得る。
本発明の局所組成物は、最先端技術で周知の方法に従って調製することができる。適切な賦形剤及び／または担体、ならびにそれらの量は、調製される製剤のタイプに応じて当業者によって容易に決定することができる。
第２の態様では、本発明は凍結乾燥物に関する。
第２の態様の一実施形態では、凍結乾燥物は、凍結乾燥ケークまたは粉末の形態である。
第２の態様の別の実施形態では、凍結乾燥物の含水量は、凍結乾燥物の総量の５．０重量％未満であり、好ましくは、凍結乾燥物の総量の３．０重量％未満であり、より好ましくは、凍結乾燥物の総量の２．０重量％未満である。
第３の態様では、本発明は、第１の態様の眼科用医薬組成物を調製するためのプロセスに関する。
第３の態様の一実施形態では、上記プロセスは、ステップａ）で、溶液を凍結するステップ、一次乾燥及び二次乾燥を含む溶液を凍結乾燥することを含み、凍結乾燥は、溶液を凍結する最初のステップから二次乾燥の終わりまで、４０時間未満、好ましくは１０～３５時間、より好ましくは１５～３０時間である。
第３の態様の別の実施形態では、上記プロセスは、ステップａ）で、第２の態様の凍結乾燥物をもたらす。
第４の態様では、本発明は、第３の態様のプロセスによって得られる眼科用医薬組成物に関する。
第５の態様では、本発明は、凍結乾燥物と、ペプチドを再構成するための１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む生理学的に許容されるビヒクル組成物と、を含むキットに関する。
キットは、任意選択で、本発明の組成物を得るために凍結乾燥物の再構成を実施するための使用説明書をさらに含む。
凍結乾燥物及びビヒクルは、別個の容器（バイアル）に、代替的に、一方の区画が凍結乾燥物を含み、他方の区画がビヒクルを含む２区画容器（バイアル）に収容することができる。
第５の態様の一実施形態では、生理学的に許容されるビヒクルは、少なくとも１つの増粘剤及び任意選択で少なくとも１つの防腐剤を含む。
第６の態様では、本発明は、第１及び第４の態様の眼科用医薬組成物と、医薬組成物を保持するための容器と、一滴あたり約１０～１００μｌの体積、好ましくは約１０～５０μｌの体積、より好ましくは約２０～４０μｌの体積の組成物を投与するように適合されたドロップディスペンサーと、を含むキットに関する。
第５及び第６の態様の別の実施形態では、容器及び／またはドロップディスペンサーは、熱可塑性材料またはガラスから製造され、好ましくは、熱可塑性材料は、ポリエチレンまたはポリプロピレンから選択される。第５の態様の好ましい実施形態では、容器はポリプロピレンから製造され、ドロップディスペンサーは、低密度または高密度ポリエチレンから選択されるポリエチレンから製造される。第５の態様の別の好ましい実施形態では、容器及びドロップディスペンサーはガラスから製造される。
最終的な容器は、眼科用製品とその使用目的に適したものでなければならず、製剤の安定性と有効性を妨げるものであってはならない。
いくつかの眼科検査の手段によって検出された網膜神経変性の保護は、ＤＲを治療するための優れたアプローチを表している。ＤＲの初期段階には神経変性が存在する（これは、色の識別とコントラスト感度の両方の喪失、グリアの活性化、及び神経細胞のアポトーシスによって検出できる）。本発明の眼科用医薬組成物は、網膜変性疾患、特にＤＲにおいて有用であり 、特に 治療が適応されず、ＤＲのより進行した段階（臨床的に重要な糖尿病性黄斑浮腫及び／または増殖性糖尿病性網膜症）が確立されるまで追跡のみが推奨される初期段階において有用である。
ＤＲの初期段階での治療には、さらなる合併症、すなわち微小動脈瘤、微小出血、硬性滲出液、血管新生、毛細血管閉塞、及び血液網膜関門（ＢＲＢ）の破壊が回避されるという真の利点がある。
本発明の別の実施形態では、第１もしくは第４の態様の眼科用医薬組成物、または第５の態様のキットは、網膜神経変性疾患の局所眼治療及び／または予防での使用のためのものである。
好ましい実施形態では、網膜神経変性疾患は、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、加齢性黄斑変性症、緑内障、及び網膜色素変性症からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、網膜神経変性疾患は糖尿病性網膜症である。
別のより好ましい実施形態では、第１もしくは第４の態様の眼科用医薬組成物、または第５の態様のキットは、糖尿病性網膜症の初期段階の局所治療での使用のためのものである。
別のより好ましい実施形態では、組成物は、１日１回～４回、好ましくは１日１回、好ましくは１日２回、好ましくは１日３回、好ましくは１日４回投与される。
次に、本発明を以下の実施例を参照してより詳細に説明するが、これらの実施例はいかなる意味でも本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本発明のさらなる態様及び実施形態を、以下の条項に記載する。
条項１ 眼科用医薬組成物であって、
１３～５０アミノ酸の配列長を有するペプチドと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含み、前記ペプチドのＮ末端領域は配列：
ＨＸａａ１ＥＧＴＦＴＳＤＸａａ２ＳＸａａ３Ｘａａ４（配列番号１）からなり、式中、
Ｘａａ１は、アラニン及びグリシンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ２は、バリン及びロイシンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ３は、セリン及びリジンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、チロシン及びグルタミンから選択されるアミノ酸であり；
ヒスチジンは前記Ｎ末端残基であり；
溶液のｐＨ値は４．０～４．８であり、重量オスモル濃度は０．５～２００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、前記眼科用医薬組成物。
１３～５０アミノ酸の配列長を有するペプチドと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含み、前記ペプチドのＮ末端領域は配列：
ＨＸａａ１ＥＧＴＦＴＳＤＸａａ２ＳＸａａ３Ｘａａ４（配列番号１）からなり、式中、
Ｘａａ１は、アラニン及びグリシンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ２は、バリン及びロイシンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ３は、セリン及びリジンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、チロシン及びグルタミンから選択されるアミノ酸であり；
ヒスチジンは前記Ｎ末端残基であり；
溶液のｐＨ値は４．０～４．８であり、重量オスモル濃度は０．５～２００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、前記眼科用医薬組成物。
条項２ 前記配列長が３０～４０アミノ酸である、先行条項に記載の眼科用医薬組成物。
条項３ Ｘａａ１がアラニンであり、Ｘａａ２がバリンであり、Ｘａａ３がセリンであり、Ｘａａ４がチロシンである、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項４ 前記ペプチドが哺乳動物グルカゴン様ペプチド－１、またはその薬学的に許容される塩である、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項５ 前記ペプチドが、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むかもしくはそれらからなるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩；あるいは、代替的に、
（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むかもしくはそれらからなるペプチド、もしくはその薬学的に許容される塩；あるいは、代替的に、
（ｃ）配列番号２、３と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するアミノ酸配列を有するペプチド、またはその薬学的に許容される塩、ただし、前記Ｎ末端領域が本発明の第１の態様で定義されるものである；あるいは、代替的に、
（ｄ）配列番号２、３と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するアミノ酸配列を含む最大５０アミノ酸の配列長を有するペプチド、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、前記Ｎ末端領域が本発明の第１の態様で定義されるものである；あるいは、代替的に、
（ｅ）配列番号２と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するペプチドの断片、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、前記断片が１４～２９アミノ酸を有し、本発明の第１の態様で定義される前記Ｎ末端領域を含む；あるいは、代替的に、
（ｆ）配列番号３と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するペプチドの断片、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、前記断片が１４～３０アミノ酸を有し、本発明の第１の態様で定義される前記Ｎ末端領域を含むものである、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むかもしくはそれらからなるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩；あるいは、代替的に、
（ｂ）配列番号３のアミノ酸配列を含むかもしくはそれらからなるペプチド、もしくはその薬学的に許容される塩；あるいは、代替的に、
（ｃ）配列番号２、３と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するアミノ酸配列を有するペプチド、またはその薬学的に許容される塩、ただし、前記Ｎ末端領域が本発明の第１の態様で定義されるものである；あるいは、代替的に、
（ｄ）配列番号２、３と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するアミノ酸配列を含む最大５０アミノ酸の配列長を有するペプチド、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、前記Ｎ末端領域が本発明の第１の態様で定義されるものである；あるいは、代替的に、
（ｅ）配列番号２と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するペプチドの断片、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、前記断片が１４～２９アミノ酸を有し、本発明の第１の態様で定義される前記Ｎ末端領域を含む；あるいは、代替的に、
（ｆ）配列番号３と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するペプチドの断片、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、前記断片が１４～３０アミノ酸を有し、本発明の第１の態様で定義される前記Ｎ末端領域を含むものである、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項６ 前記ペプチド が配列番号２の配列の医薬的に許容される塩、特に配列番号２の配列の酢酸塩であるか、または代替的に、前記ペプチドが配列番号２の配列である、条項１～条項４のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項７ 前記ｐＨ値が４．１～４．８であり、好ましくは前記ｐＨ値が４．２～４．７である、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項８ 前記重量オスモル濃度が１～１５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項９ 前記重量オスモル濃度が１～９０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項１０ 前記重量オスモル濃度が１～８０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項１１ 前記重量オスモル濃度が１～７０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項１２ 前記重量オスモル濃度が１～５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項１３ 前記重量オスモル濃度が１～１０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項１４ 前記重量オスモル濃度が８５～１５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、条項１～９のいずれかに記載の眼科用医薬組成物。
条項１５ 前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体のうちの少なくとも１つが、安定剤、増粘剤、緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項１６ 前記安定剤がアスパラギン酸またはグルタミン酸である、先行条項に記載の眼科用医薬組成物。
条項１７ 前記組成物中の安定剤の重量対前記ペプチドの重量の比が、１：５～１：５０、好ましくは１：８～１：３０、より好ましくは１：１０～１：２０の範囲である、２つの先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項１８ 前記緩衝剤が酢酸／酢酸塩またはクエン酸／クエン酸塩である、３つの先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項１９ 前記組成物中の緩衝剤の総量が０．０５％～５．０％ｗ／ｗ、好ましくは０．０８％～２．０％ｗ／ｗ、より好ましくは０．１％～１．５％である、４つの先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項２０ 前記緩衝剤の強度が２０ｍＭ～１００ｍＭ、好ましくは３０ｍＭ～７０ｍＭ の範囲である、５つの先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項２１ 前記増粘剤が、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボポール、ポリアクリルアミド、コンドロイチン硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物から選択される、６つの先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項２２ 前記増粘剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンである、先行条項に記載の眼科用医薬組成物。
条項２３ 前記組成物中の増粘剤の総量が０．１％～５％ｗ／ｗ、好ましくは０．３％～４％ｗ／ｗ、より好ましくは０．５％～３％ｗ／ｗである、２つの先行条項または条項１１のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項２４ 粘度が、室温及び圧力で１～５０ｃＳｔの範囲、好ましくは１～２０ｃＳｔの範囲、より好ましくは１～１０ｃＳｔの範囲である、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項２５ 有効量の防腐剤をさらに含む、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項２６ 前記防腐剤が、エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セントリモニウム、過ホウ酸ナトリウム、安定化オキシクロロ錯体、ソルビン酸、チメロサール、ポリクオタニウム－１、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ホウ酸、ソルビン酸、及びプロピレングリコールの組み合わせ、及びそれらの混合物から選択される、先行条項に記載の眼科用医薬組成物。
条項２７ 前記防腐剤が塩化ベンザルコニウムである、２つの先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項２８ 前記組成物中の防腐剤の総量が０．００５％～０．５％ｗ／ｗ、好ましくは０．００８％～０．３％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％～０．１％ｗ／ｗである、３つの先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項２９ 前記組成物中の前記ペプチドの濃度が、１～５０ｍｇ／ｍＬの範囲、好ましくは１～２５ｍｇ／ｍＬの範囲、より好ましくは１～１０ｍｇ／ｍＬの範囲、さらにより好ましくは１～５ｍｇ／ｍＬの範囲である、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項３０ 前記組成物が溶液の形態であることを特徴とする先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物。
条項３１
ａ）条項１～６のいずれか１つで定義されるような薬学的有効量のペプチド及び／またはその薬学的に許容される塩と、
ｂ）薬学的に許容される量の安定剤または緩衝剤と、
ｃ）水と、を含む溶液の凍結乾燥によって得られる凍結乾燥物であって、
前記凍結乾燥物が、再構成により、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物を調製するのに適している、前記凍結乾燥物。
ａ）条項１～６のいずれか１つで定義されるような薬学的有効量のペプチド及び／またはその薬学的に許容される塩と、
ｂ）薬学的に許容される量の安定剤または緩衝剤と、
ｃ）水と、を含む溶液の凍結乾燥によって得られる凍結乾燥物であって、
前記凍結乾燥物が、再構成により、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物を調製するのに適している、前記凍結乾燥物。
条項３２ 条項１～６のいずれか１つで定義されるようなペプチドまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される量の安定剤または緩衝剤と、を含む凍結乾燥物であって、前記凍結乾燥物が、再構成により、先行条項のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物を調製するのに適している、前記凍結乾燥物。
条項３３ 前記凍結乾燥物が凍結乾燥ケークまたは粉末の形態である、２つの先行条項に記載の凍結乾燥物。
条項３４ 前記凍結乾燥物の含水量が、前記凍結乾燥物の総量の５．０重量％未満であり、好ましくは、前記凍結乾燥物の総量の３．０重量％未満であり、より好ましくは、前記凍結乾燥物の総量の２．０重量％未満である、３つの先行条項のいずれか１つに記載の凍結乾燥物。
条項３５ 条項１～３０のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物を調製するためのプロセスであって、条項３１～３４のいずれか１つで定義されるような凍結乾燥物を、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む水性ビヒクル組成物、特に、少なくとも１つの増粘剤及び任意選択で少なくとも１つの防腐剤を含む水性ビヒクル組成物で再構成するステップを含む、前記プロセス。
条項３６ 条項１～３０のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物を調製するためのプロセスであって、
ａ）条項１～６のいずれか１つで定義される薬学的有効量のペプチド及び／またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される量の安定剤または緩衝剤を含む凍結乾燥物を提供することと、
ｂ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、少なくとも１つの増粘剤及び任意選択で少なくとも１つの防腐剤を含むビヒクル組成物を提供することと、
ｃ）ステップａ）の前記凍結乾燥物をステップｂ）の前記ビヒクル組成物で再構成して、眼科用医薬組成物を形成することと、を含む、前記プロセス。
ａ）条項１～６のいずれか１つで定義される薬学的有効量のペプチド及び／またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される量の安定剤または緩衝剤を含む凍結乾燥物を提供することと、
ｂ）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、少なくとも１つの増粘剤及び任意選択で少なくとも１つの防腐剤を含むビヒクル組成物を提供することと、
ｃ）ステップａ）の前記凍結乾燥物をステップｂ）の前記ビヒクル組成物で再構成して、眼科用医薬組成物を形成することと、を含む、前記プロセス。
条項３７ 前記プロセスが、ステップａ）で、前記溶液を凍結するステップ、一次乾燥及び二次乾燥を含む溶液を凍結乾燥することを含み、前記凍結乾燥が、前記溶液を凍結する最初のステップから前記二次乾燥の終わりまで、４０時間未満、好ましくは１０～３５時間、より好ましくは１５～３０時間である、先行条項に記載のプロセス。
条項３８ 条項３５～３７のいずれか１つに定義されているプロセスによって得られる眼科用医薬組成物。
条項３９ 条項３１～３４のいずれか１つで定義される凍結乾燥物と、前記ペプチドを再構成するための１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む生理学的に許容されるビヒクル組成物と、を含むキット。
条項４０ 前記生理学的に許容されるビヒクル組成物が、少なくとも１つの増粘剤及び任意選択で少なくとも１つの防腐剤を含む、先行条項に記載のキット。
条項４１ 条項１～３０または３８で定義されるような眼科用医薬組成物と、前記医薬組成物を保持するための容器と、体積、例えば、一滴あたり約１０～１００μｌの体積、好ましくは約１０～５０μｌの体積、より好ましくは約２０～４０μｌの体積の組成物を投与するように適合されたドロップディスペンサーと、を含むキット。
条項４２ 前記容器及び／またはドロップディスペンサーが、熱可塑性材料またはガラスから製造され、好ましくは、前記熱可塑性材料が、ポリエチレンまたはポリプロピレンから選択される、先行条項に記載のキット。
条項４３ 前記容器がポリプロピレンから製造され、前記ドロップディスペンサーが、低密度または高密度ポリエチレンから選択されるポリエチレンから製造される、２つの先行条項のいずれか１つに記載のキット。
条項４４ 網膜神経変性疾患の局所眼治療及び／または予防での使用のための、条項１～３０もしくは３８のいずれか１つに記載の眼科用医薬組成物、または条項３９～４２のいずれか１つに記載のキット。
条項４５ 前記網膜神経変性疾患が、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、加齢性黄斑変性症、緑内障、及び網膜色素変性症からなる群から選択される、先行条項に記載の使用のための眼科用医薬組成物またはキット。
条項４６ 前記網膜神経変性疾患が糖尿病性網膜症である、２つの先行条項のいずれか１つに記載の使用のための眼科用医薬組成物またはキット。
条項４７ 非増殖性糖尿病性網膜症の局所治療での使用のための、３つの先行条項のいずれか１つに記載の使用のための眼科用医薬組成物またはキット。
条項４８ 前記組成物が、１日１回～４回、好ましくは１日１回、好ましくは１日２回、好ましくは１日３回、好ましくは１日４回投与される、４つの先行条項のいずれか１つに記載の使用のための眼科用医薬組成物またはキット。
実施例１ ２ｍｇ／ｍＬの濃度のＧＬＰ－１（７－３６）アミドを含む、ｐＨ４．４の酢酸／酢酸緩衝液のすぐに使用できる点眼液の調製
合成ヒトグルカゴン様ペプチド（７－３６）アミドの２ｍｇ／ｍｌの眼科用水性組成物を６０ｍＬスケールで製造した。
合成ヒトグルカゴン様ペプチド（７－３６）アミドの２ｍｇ／ｍｌの眼科用水性組成物を６０ｍＬスケールで製造した。
１３６ｍｇの酢酸ナトリウムと７７ｍｇの酢酸アンモニウムを秤量し、すぐに使用できる２５０ｍＬの滅菌容器内で灌注用の水で１００ｍＬの容量に調整した。完全に溶解するまで混合物を撹拌した。次いで、０．２５ｍＬの酢酸を溶液に加える。酢酸／酢酸溶液のｐＨは４．４であった。
以前の溶液９９ｇを、マグネチックスターラーを備えた新しい反応器でサンプリングした。増粘剤としての１ｇのポリビニルピロリドンＫ９０を秤量し、反応器に段階的に加えて、良好な溶解を確実にするためにあらかじめ３０分間調製した９９ｇの溶液に加えた。
以前の溶液５９．８７ｇを秤量し、マグネチックスターラーを備えた反応器に加え、酢酸塩として１３３．５ｍｇのＧＬＰ－１（７－３６）アミド（バッチ：０２０２１７、純粋なペプチド含有量♯９０．７８％）を秤量し、完全に溶解するまで撹拌しながら添加した。最終溶液のｐＨは４．５であった。
最終溶液は、０．２２μｍの孔径のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）フィルターメンブレンで濾過した。タイプＩのガラスバイアル（２ｍＬ）に、２ｍＬのあらかじめ濾過した溶液を入れた。１３ｍｍのブロモブチルゴムを使用してバイアルを閉じ、１３ｍｍのアルミニウムキャップで密封した。２８本のバイアルが得られ、最終収量は約９３％ｗ／ｗに達した。
次いで、得られた点眼液の特性を調べた。溶液は、透明な溶液の外観を有した。さらに、ｐＨ（Ｍｅｔｒｏｈｍ ７８０）、重量オスモル濃度（Ｏｓｍｏｍａｔ ０３０－Ｄ）、及びＲＰ－ＨＰＬＣによるＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量と純度は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で最大１２か月にわたって測定された。以下に、すべての実施例で使用したＲＰ－ＨＰＬＣ法について説明する。
以下の表は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で、最大１２か月間の視覚的外観、ｐＨ、重量オスモル濃度、ＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量及び純度を示している。
実施例２ ２ｍｇ／ｍＬの濃度のＧＬＰ－１（７－３６）アミドを含む、アスパラギン酸のすぐに使用できる点眼液の調製
合成ヒトグルカゴン様ペプチド（７－３６）アミドの２ｍｇ／ｍｌの眼科用水性組成物を６０ｍＬスケールで製造した。
合成ヒトグルカゴン様ペプチド（７－３６）アミドの２ｍｇ／ｍｌの眼科用水性組成物を６０ｍＬスケールで製造した。
１６．１ｍｇのアスパラギン酸を秤量し、次いで、すぐに使用できる２５０ｍＬの滅菌容器内で灌注用の水で１００ｍＬの容量に調整した。完全に溶解するまで混合物を撹拌した。
以前の溶液９９ｇを、マグネチックスターラーを備えた新しい反応器でサンプリングした。増粘剤としての１ｇのポリビニルピロリドンＫ９０を秤量し、反応器に段階的に加えて、良好な溶解を確実にするためにあらかじめ３０分間調製した９９ｇの溶液に加えた。
以前の溶液５９．８７ｇを秤量し、マグネチックスターラーを備えた反応器に加え、酢酸塩として１３３．５ｍｇのＧＬＰ－１（７－３６）アミド（バッチ：０２０２１７、純粋なペプチド含有量♯９０．７８％）を秤量し、あらかじめ秤量された溶液に加え、完全に溶解するまで撹拌した。最終溶液のｐＨは４．５であった。
最終溶液は、０．２２μｍの孔径のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）フィルターメンブレンで濾過した。タイプＩのガラスバイアル（２ｍＬ）に、２ｍＬのあらかじめ濾過した溶液を入れた。１３ｍｍのブロモブチルゴムを使用してバイアルを閉じ、１３ｍｍのアルミニウムキャップで密封した。２９本のバイアルが得られ、最終収量は約９７％ｗ／ｗに達した。
次いで、得られた点眼液の特性を調べた。溶液は、透明な溶液の外観を有した。さらに、ｐＨ、重量オスモル濃度、及びＲＰ－ＨＰＬＣによるＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量と純度は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で最大１２か月にわたって測定された。使用されたＲＰ－ＨＰＬＣ法は、実施例１で説明されている。
以下の表は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で、最大１２か月間の視覚的外観、ｐＨ、重量オスモル濃度、ＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量及び純度を示している。
実施例３ ２ｍｇ／ｍＬの濃度のＧＬＰ－１（７－３６）アミドと、防腐剤としての塩化ベンザルコニウムと、を含む、アスパラギン酸のすぐに使用できる水性溶液の調製
合成ヒトグルカゴン様ペプチド（７－３６）アミドの２ｍｇ／ｍｌの眼科用水性組成物を５０ｍＬスケールで製造した。
合成ヒトグルカゴン様ペプチド（７－３６）アミドの２ｍｇ／ｍｌの眼科用水性組成物を５０ｍＬスケールで製造した。
１６．１ｍｇのアスパラギン酸を秤量し、すぐに使用できる２５０ｍＬの滅菌容器内で灌注用の水で１００ｍＬの容量に調整した。完全に溶解するまで混合物を撹拌した。
以前の溶液９９ｇを、マグネチックスターラーを備えた新しい反応器でサンプリングした。増粘剤としての１ｇのポリビニルピロリドンＫ９０を秤量し、反応器に段階的に加えて、良好な溶解を確実にするためにあらかじめ３０分間調製した９９ｇの溶液に加えた。その後、２０．０ｍｇの塩化ベンザルコニウムを加え、完全に溶解するまで撹拌した。
以前の溶液４９．９０ｇを秤量し、マグネチックスターラーを備えた反応器に加え、酢酸塩として１１１．３ｍｇのＧＬＰ－１（７－３６）アミド（バッチ：０２０２１７、純粋なペプチド含有量♯９０．７８％）を秤量し、あらかじめ秤量された溶液に加え、完全に溶解するまで撹拌した。最終溶液のｐＨは４．４であった。
最終溶液は、０．２２μｍの孔径のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）フィルターメンブレンで濾過した。タイプＩのガラスバイアル（２ｍＬ）に、２ｍＬのあらかじめ濾過した溶液を入れた。１３ｍｍのブロモブチルゴムを使用してバイアルを閉じ、１３ｍｍのアルミニウムキャップで密封した。２４本のバイアルが得られ、最終収量は約９６％ｗ／ｗに達した。
次いで、得られた点眼液の特性を調べた。溶液は、透明な溶液の外観を有した。さらに、ｐＨ、重量オスモル濃度、及びＲＰ－ＨＰＬＣによるＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量と純度は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で最大６週間にわたって測定された。使用されたＲＰ－ＨＰＬＣ法は、実施例１で説明されている。
以下の表は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で、最大６週間の視覚的外観、ｐＨ、ＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量及び純度を示している。
実施例４ ２４ｍｇ／ｍＬの濃度のＧＬＰ－１（７－３６）アミドと、防腐剤としての塩化ベンザルコニウムと、を含む、アスパラギン酸のすぐに使用できる水性溶液の調製
合成ヒトグルカゴン様ペプチド（７－３６）アミドの２４ｍｇ／ｍｌの眼科用水性組成物を５ｍＬスケールで製造した。
合成ヒトグルカゴン様ペプチド（７－３６）アミドの２４ｍｇ／ｍｌの眼科用水性組成物を５ｍＬスケールで製造した。
１９３．６ｍｇのアスパラギン酸を秤量し、すぐに使用できる２５０ｍＬの滅菌容器内で灌注用の水で１００ｍＬの容量に調整した。完全に溶解するまで混合物を撹拌した。
以前の溶液９９ｇを、マグネチックスターラーを備えた新しい反応器でサンプリングした。増粘剤としての１ｇのポリビニルピロリドンＫ９０を秤量し、反応器に段階的に加えて、良好な溶解を確実にするためにあらかじめ３０分間調製した９９ｇの溶液に加えた。その後、２０．０ｍｇの塩化ベンザルコニウムを加え、完全に溶解するまで撹拌した。
以前の溶液４．８７ｇを秤量し、マグネチックスターラーを備えた反応器に加え、酢酸塩として１３４．５ｍｇのＧＬＰ－１（７－３６）アミド（バッチ：１０６５０９４、純粋なペプチド含有量♯８９．３％）を秤量し、あらかじめ秤量された溶液に加え、完全に溶解するまで撹拌した。最終溶液のｐＨは４．５であった。
最終溶液は、０．２μｍの孔径のポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）メンブレンを有するシリンジフィルターを通して濾過した。タイプＩのガラスバイアル（２ｍＬ）に、２ｍＬのあらかじめ濾過した溶液を入れた。１３ｍｍのブロモブチルゴムを使用してバイアルを閉じ、１３ｍｍのアルミニウムキャップで密封した。
次いで、得られた点眼液の特性を調べた。溶液は、透明な溶液の外観を有した。さらに、ｐＨ、重量オスモル濃度、及びＲＰ－ＨＰＬＣによるＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量と純度は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で最大６週間にわたって測定された。使用されたＲＰ－ＨＰＬＣ法は、実施例１で説明されている。
以下の表は、５℃と２５℃、６０％ＨＲで、最大１２か月間の視覚的外観、ｐＨ、重量オスモル濃度、ＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量及び純度を示している。
実施例５ ２ｍｇ／ｍＬの濃度のＧＬＰ－１（７－３６）アミドを含む、ｐＨ４．５のアスパラギン酸の点眼液の調製
ステップ１：４ｍｇ／バイアルの用量でのＧＬＰ－１（７－３６）アミドとアスパラギン酸を含む凍結乾燥製品の調製
ステップ１：４ｍｇ／バイアルの用量でのＧＬＰ－１（７－３６）アミドとアスパラギン酸を含む凍結乾燥製品の調製
４０．２５ｍｇのアスパラギン酸をすぐに使用できる２５０ｍＬの滅菌容器で秤量し、灌注用の水で１００ｍＬの容量に調整した。完全に溶解するまで混合物を撹拌した。
以前の溶液５９．６７ｇを秤量し、マグネチックスターラーを備えた反応器に加え、酢酸塩として３３４ｍｇのＧＬＰ－１（７－３６）アミド（バッチ：０２０２１７、純粋なペプチド含有量♯９０．７８％）を秤量し、完全に溶解するまで撹拌しながら添加した。最終溶液のｐＨは４．４であった。
５ｍｇ／ｍＬの濃度でＧＬＰ－１（７－３６）からなる最終溶液は、０．２２μｍの孔径のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）フィルターメンブレンで濾過した。
凍結乾燥の前に、凍結乾燥を目的とした２ｍＬのＩ型ガラスバイアルに０．８ｍＬの溶液を充填し、凍結乾燥後に４ｍｇ／バイアルのＧＬＰ－１（７－３６）アミドの用量を含む凍結乾燥製品を得た。
凍結乾燥したバイアルを、１３ｍｍのブロモブチルゴムを使用して５００ｍｂａｒでＮ２の下で凍結乾燥機の内側で栓をし、１３ｍｍのアルミニウムキャップで密封した。６７個の凍結乾燥バイアルが得られ、最終収率は約８９％に達した。
次いで、凍結乾燥したバイアルの外観と、ＧＬＰ－１（７－３６）アミドの含有量と純度を、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨの３つの保管条件で最大１２か月間のＲＰ－ＨＰＬＣで特性評価した。使用されたＲＰ－ＨＰＬＣ法は、実施例１で説明されている。
得られたケークは、良好な無傷の外観を示した。以下の表は、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨの３つの保管条件で、最大１２か月間のＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量及び純度を示している。
ステップ２：増粘剤として１％ポリビニルピロリドンＫ９０を含む水溶液からなる水性再構成ビヒクルの調製
増粘剤としての２ｇのポリビニルピロリドンＫ９０を秤量し、撹拌下で灌注するために１９８ｇのあらかじめ秤量した水を用いて段階的に反応器に加えた。混合物を３０分間撹拌して、良好な溶解を確実にした。溶液は、０．２２μｍの孔径のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）フィルターメンブレンで濾過した。
次いで、再構成ビヒクル溶液は、透明な溶液の外観を示すその視覚的外観の手段によって特徴付けられた。
ステップ３．アスパラギン酸を含むＧＬＰ－１（７－３６）アミド２ｍｇ／ｍＬの濃度で再構成された製品の調製
ステップ１の実施例５からの合計２７本のバイアルを、ステップ２の実施例５からの再構成ビヒクルからの２ｍＬで再構成して、以下に説明する組成の２ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１（７－３６）アミド濃度で点眼液を得た。
ステップ１の実施例５からの合計２７本のバイアルを、ステップ２の実施例５からの再構成ビヒクルからの２ｍＬで再構成して、以下に説明する組成の２ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１（７－３６）アミド濃度で点眼液を得た。
次いで、得られた点眼液の特性を調べた。溶液は、透明な溶液の外観を有した。さらに、ｐＨ（Ｍｅｔｒｏｈｍ ７８０）、及びＲＰ－ＨＰＬＣによるＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量と純度は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で最大６週間にわたって測定された。使用されたＲＰ－ＨＰＬＣ法は、実施例１で説明されている。
以下の表は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で、最大６週間の視覚的外観及びｐＨを示している。
以下の表は、５℃及び２５℃／６０％ＲＨの３つの保管条件で、最大６週間のＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量及び純度を示している。
以下の表は、５℃及び２５℃／６０％ＲＨの３つの保管条件で、最大６週間のＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量及び純度を示している。
実施例６ ２ｍｇ／ｍＬの濃度のＧＬＰ－１（７－３６）アミドを含む、ｐＨ４．５の酢酸／酢酸緩衝液の点眼液の調製
ステップ１： ４ｍｇ／バイアルの用量でのＧＬＰ－１（７－３６）アミドとマンニトールを含む凍結乾燥製品の調製
ステップ１： ４ｍｇ／バイアルの用量でのＧＬＰ－１（７－３６）アミドとマンニトールを含む凍結乾燥製品の調製
４４５ｍｇのＧＬＰ－１（７－３６）アミドアセテート（バッチ：０２０２１７、純粋なペプチド含有量♯９０．７８％）、８００ｍｇのマンニトール、及び灌注用の７８．８ｇの水を、すぐに使用できる２５０ｍＬの滅菌容器に秤量して入れた。完全に溶解するまで混合物を撹拌した。最終溶液のｐＨは４．９であった。
５ｍｇ／ｍＬの濃度でＧＬＰ－１（７－３６）からなる最終溶液は、０．２２μｍの孔径のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）フィルターメンブレンで濾過した。
凍結乾燥の前に、凍結乾燥を目的とした２ｍＬのＩ型ガラスバイアルに０．８ｍＬの溶液を充填し、凍結乾燥後に４ｍｇ／バイアルのＧＬＰ－１（７－３６）アミドの用量を含む凍結乾燥製品を得た。
凍結乾燥したバイアルを、１３ｍｍのブロモブチルゴムを使用して５００ｍｂａｒでＮ２の下で凍結乾燥機の内側で栓をし、１３ｍｍのアルミニウムキャップで密封した。９２本の凍結乾燥バイアルが得られ、最終収量は約９２％に達した。
次いで、凍結乾燥したバイアルの外観と、ＧＬＰ－１（７－３６）アミドの含有量と純度を、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨの３つの保管条件で最大６週間のＲＰ－ＨＰＬＣで特性評価した。使用されたＲＰ－ＨＰＬＣ法は、実施例１で説明されている。
得られたケークは、良好な外観を示した。以下の表は、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨの３つの保管条件で、最大６週間のＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量及び純度を示している。
ステップ２：増粘剤として１％ポリビニルピロリドンＫ９０を含む酢酸／酢酸緩衝溶液（ｐＨ４．４）からなる水性再構成ビヒクルの調製
２７２ｍｇの酢酸ナトリウム及び１５４ｍｇの酢酸アンモニウムをすぐに使用できる２５０ｍＬの滅菌容器で秤量し、灌注用の水で２００ｍＬの容量に調整した。完全に溶解するまで混合物を撹拌した。次いで、０．５０ｍＬの酢酸を溶液に添加した。酢酸／酢酸溶液のｐＨは４．４である。
以前の溶液１９８ｇを、マグネチックスターラーを備えた新しい反応器でサンプリングした。増粘剤としての２ｇのポリビニルピロリドンＫ９０を秤量し、良好な溶解を確実にするための３０分間の撹拌下で反応器に段階的に加えた。溶液は、０．２２μｍの孔径のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）フィルターメンブレンで濾過した。
次いで、再構成ビヒクル溶液は、透明な溶液の外観を示すその視覚的外観の手段によって特徴付けられた。
ステップ３ 酢酸／酢酸緩衝液を含むＧＬＰ－１（７－３６）アミド２ｍｇ／ｍＬの濃度で再構成された製品の調製
ステップ１の実施例６の合計２６本のバイアル形態を、ステップ２の実施例６の再構成ビヒクル形態からの２ｍＬで再構成して、以下に説明する組成の２ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１（７－３６）アミド濃度で点眼液を得た。
ステップ１の実施例６の合計２６本のバイアル形態を、ステップ２の実施例６の再構成ビヒクル形態からの２ｍＬで再構成して、以下に説明する組成の２ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１（７－３６）アミド濃度で点眼液を得た。
次いで、得られた点眼液の特性を調べた。溶液は、透明な溶液の外観を有した。さらに、ｐＨ、及びＲＰ－ＨＰＬＣによるＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量と純度は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で最大６週間にわたって測定された。使用されたＲＰ－ＨＰＬＣ法は、実施例１で説明されている。
以下の表は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で、最大６週間の視覚的外観及びｐＨを示している。
以下の表は、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨの３つの保管条件で、最大６週間のＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量及び純度を示している。
実施例７ ２ｍｇ／ｍＬの濃度のＧＬＰ－１（７－３６）アミドを含む、ｐＨ４．４のアスパラギン酸の点眼液の調製
実施例６からのステップ１： ４ｍｇ／バイアルの用量でのＧＬＰ－１（７－３６）アミドとマンニトールを含む凍結乾燥製品の調製
ステップ２：増粘剤として１％ポリビニルピロリドンＫ９０を含むアスパラギン酸の水溶液からなる水性再構成ビヒクルの調製
実施例６からのステップ１： ４ｍｇ／バイアルの用量でのＧＬＰ－１（７－３６）アミドとマンニトールを含む凍結乾燥製品の調製
ステップ２：増粘剤として１％ポリビニルピロリドンＫ９０を含むアスパラギン酸の水溶液からなる水性再構成ビヒクルの調製
３２．２ｍｇのアスパラギン酸をすぐに使用できる２５０ｍＬの滅菌容器で秤量し、次いで２００ｍＬの灌注用の水に注ぎ入れた。完全に溶解するまで混合物を撹拌した。
以前の溶液１９８ｇを、マグネチックスターラーを備えた新しい反応器でサンプリングした。増粘剤としての２ｇのポリビニルピロリドンＫ９０を秤量し、良好な溶解を確実にするための３０分間の撹拌下で反応器に段階的に加えた。溶液は、０．２２μｍの孔径のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）フィルターメンブレンで濾過した。
次いで、再構成ビヒクル溶液は、透明な溶液の外観を示すその視覚的外観の手段によって特徴付けられた。
ステップ３：マンニトール及びアスパラギン酸を含むＧＬＰ－１（７－３６）アミド２ｍｇ／ｍＬの濃度で再構成された製品の調製
ステップ１の実施例６からの合計２５本のバイアル形態を、ステップ２の実施例７からの再構成ビヒクル形態からの２ｍＬで再構成して、以下に説明する組成の２ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１（７－３６）アミド濃度で点眼液を得た。
ステップ１の実施例６からの合計２５本のバイアル形態を、ステップ２の実施例７からの再構成ビヒクル形態からの２ｍＬで再構成して、以下に説明する組成の２ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１（７－３６）アミド濃度で点眼液を得た。
次いで、得られた点眼液の特性を調べた。溶液は、透明な溶液の外観を有した。さらに、ｐＨ、及びＲＰ－ＨＰＬＣによるＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量と純度は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で最大６週間にわたって測定された。使用されたＲＰ－ＨＰＬＣ法は、実施例１で説明されている。
以下の表は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で、最大６週間の視覚的外観及びｐＨを示している。
以下の表は、５℃及び２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で、最大６週間のＧＬＰ－１（７－３６）アミド含有量及び純度を示している。
実施例８ ２ｍｇ／ｍＬの濃度のＧＬＰ－１（７－３６）アミドを含む、ｐＨ４．５のアスパラギン酸の点眼液の調製
ステップ１： １０ｍｇ／バイアルの用量でのＧＬＰ－１（７－３６）アミドとアスパラギン酸を含む凍結乾燥製品の調製
ステップ１： １０ｍｇ／バイアルの用量でのＧＬＰ－１（７－３６）アミドとアスパラギン酸を含む凍結乾燥製品の調製
４８０．０ｍｇのアスパラギン酸を秤量し、灌注用の水５００ｍＬを含むマグネチックスターラーを備えた１Ｌの反応器に注いだ完全に溶解するまで混合物を撹拌した。
酢酸塩として６．７２ｇのＧＬＰ－１（７－３６）アミド（純粋なペプチド含有量＃８９．３％）を秤量し、完全に溶解するまで撹拌しながら添加した。最終溶液のｐＨは４．５であった。この溶液は、最終的に灌漑用の水で最終容量９００ｍＬにした。
６．６７ｍｇ／ｍＬの濃度でＧＬＰ－１（７－３６）からなる最終溶液は、０．２２μｍの孔径のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）フィルターメンブレンで濾過した。
凍結乾燥の前に、凍結乾燥を目的とした６ｍＬのＩ型ガラスバイアルに１．５ｍＬの溶液を充填し、凍結乾燥後に１０ｍｇ／バイアルのＧＬＰ－１（７－３６）アミドの用量を含む凍結乾燥製品を得た。
凍結乾燥したバイアルを、１８ｍｍのブロモブチルゴムを使用して５００ｍｂａｒでＮ２の下で凍結乾燥機の内側で栓をし、１８ｍｍのアルミニウムキャップで密封した。４９５本の凍結乾燥バイアルが得られ、最終収量は約９３．４％に達した。
次いで、凍結乾燥したバイアルの外観と、ＧＬＰ－１（７－３６）アミドの含有量と純度を、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で最大３か月間のＲＰ－ＨＰＬＣで特性評価した。使用されたＲＰ－ＨＰＬＣ法は、実施例１で説明されている。
得られたケークは、良好な無傷の外観を示した。以下の表は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で、最大１８か月間の純度を示している。
ステップ２：増粘剤として１％ポリビニルピロリドンＫ９０を含む水溶液からなる水性再構成ビヒクルの調製
増粘剤としての５０ｇのポリビニルピロリドンＫ９０を秤量し、撹拌下で灌注するために３Ｌのあらかじめ秤量した水を用いて段階的に反応器に加えた。混合物を１時間撹拌して、良好な溶解を確実にした。
塩化ベンザルコニウム１．２５ｇを秤量し、完全に溶解するまで上記で得られた混合物に加えた。上記の溶液を最終容量５Ｌにし、次いでそれを、０．２２μｍの孔径のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）フィルターメンブレンで濾過した。
次いで、再構成ビヒクル溶液は、透明な溶液の外観を示すその視覚的外観の手段によって特徴付けられた。
ステップ３．アスパラギン酸を含むＧＬＰ－１（７－３６）アミド２ｍｇ／ｍＬの濃度で再構成された製品の調製
ステップ１の実施例８からの合計１５２本のバイアルを、ステップ２の実施例８からの再構成ビヒクルからの５ｍＬで再構成して、以下に説明する組成の２ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１（７－３６）アミド濃度で点眼液を得た。
ステップ１の実施例８からの合計１５２本のバイアルを、ステップ２の実施例８からの再構成ビヒクルからの５ｍＬで再構成して、以下に説明する組成の２ｍｇ／ｍＬのＧＬＰ－１（７－３６）アミド濃度で点眼液を得た。
次いで、得られた点眼液の特性を調べた。溶液は、２０℃での粘度が３．８ｃＳｔの透明な溶液の外観を有した。さらに、ｐＨ、及びＲＰ－ＨＰＬＣによる純度は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で最大３か月間にわたって測定された。使用されたＲＰ－ＨＰＬＣ法は、実施例１で説明されている。
以下の表は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で、最大６か月間の視覚的外観及びｐＨを示している。
以下の表は、５℃と２５℃／６０％ＲＨの２つの保管条件で、最大３か月間の純度を示している。
実施例９ すぐに使用できる、２ｍｇ／ｍＬの濃度のＧＬＰ－１（７－３６）アミドを含む、グルタミン酸の点眼液の調製
１．８０ｍｇのグルタミン酸を秤量し、次いで、すぐに使用できる１５Ｌの滅菌容器内で１０ｍＬの灌注用の水中に注いだ。完全に溶解するまで混合物を撹拌した。
酢酸塩（純粋なペプチド含有量♯９０．７８％）中の１１．４５ｍｇのＧＬＰ－１（７－３６）アミドを、６ｍＬバイアルで秤量した。
以前のグルタミン酸溶液５ｍＬを、酢酸塩中にＧＬＰ－１（７－３６）アミドを含む６ｍＬバイアルに加え、撹拌して完全に溶解させた。最終溶液のｐＨは４．６であった。
実施例１０ すぐに使用できる、２ｍｇ／ｍＬの濃度のＧＬＰ－１（７－３６）アミドを含む、グルタミン酸の点眼液の調製
１．８０ｍｇのグルタミン酸を秤量し、次いで、すぐに使用できる１５ｍＬの滅菌容器内で１０ｍＬの灌注用の水中に注いだ。完全に溶解するまで混合物を撹拌した。
以前の溶液９．９ｇを、マグネチックスターラーを備えた新しい反応器でサンプリングした。増粘剤としての０．１ｇのポリビニルピロリドンＫ９０を秤量し、反応器に段階的に加えて、良好な溶解を確実にするためにあらかじめ３０分間調製した９．９ｇの溶液に加えた。
以前の溶液１０．０ｇを秤量し、マグネチックスターラーを備えた反応器に加え、酢酸塩として２２．３ｍｇのＧＬＰ－１（７－３６）アミド（バッチ：０２０２１７、純粋なペプチド含有量♯９０．７８％）を秤量し、以前の溶液中に加え、完全に溶解するまで撹拌した。最終溶液のｐＨは４．６であった。
本出願で引用される参考文献
－ Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｔｉｎａ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ”，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，Ｖｏｌ． Ｎｏ．６，ｐｐ．１６４－１７８．
－ Ｓｉｍｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｓ ａｎ ｅａｒｌｙ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｂｒ． Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２０１２，ｖｏｌ．９６，ｐｐ．１２８５－１２９０
－ Ｗ０２００７０６２４３４
－ Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ”，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，ｖ．２１５，ｐａｇｅｓ ４０３－４１０
－ Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｔｉｎａ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ”，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，Ｖｏｌ． Ｎｏ．６，ｐｐ．１６４－１７８．
－ Ｓｉｍｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｓ ａｎ ｅａｒｌｙ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｂｒ． Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２０１２，ｖｏｌ．９６，ｐｐ．１２８５－１２９０
－ Ｗ０２００７０６２４３４
－ Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌ”，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，ｖ．２１５，ｐａｇｅｓ ４０３－４１０
配列番号１
＜２２１＞ ＶＡＲＩＡＮＴ
＜２２２＞ （２）．．（２）
＜２２３＞ Ｘはアラニンおよびグリシンから選択されるアミノ酸である。
＜２２１＞ ＶＡＲＩＡＮＴ
＜２２２＞ （１０）．．（１０）
＜２２３＞ Ｘはバリンおよびロイシンから選択されるアミノ酸である。
＜２２１＞ ＶＡＲＩＡＮＴ
＜２２２＞ （１２）．．（１２）
＜２２３＞ Ｘはセリンおよびリジンから選択されるアミノ酸である。
＜２２１＞ 変異
＜２２２＞ （１３）．．（１３）
＜２２３＞ Ｘはチロシンおよびグルタミンから選択されるアミノ酸である。
配列番号２
＜２２１＞ ＭＯＤ＿ＲＥＳ
＜２２２＞ （３０）．．（３０）
＜２２３＞ ＡＭＩＤＡＴＩＯＮ
＜２２１＞ ＶＡＲＩＡＮＴ
＜２２２＞ （２）．．（２）
＜２２３＞ Ｘはアラニンおよびグリシンから選択されるアミノ酸である。
＜２２１＞ ＶＡＲＩＡＮＴ
＜２２２＞ （１０）．．（１０）
＜２２３＞ Ｘはバリンおよびロイシンから選択されるアミノ酸である。
＜２２１＞ ＶＡＲＩＡＮＴ
＜２２２＞ （１２）．．（１２）
＜２２３＞ Ｘはセリンおよびリジンから選択されるアミノ酸である。
＜２２１＞ 変異
＜２２２＞ （１３）．．（１３）
＜２２３＞ Ｘはチロシンおよびグルタミンから選択されるアミノ酸である。
配列番号２
＜２２１＞ ＭＯＤ＿ＲＥＳ
＜２２２＞ （３０）．．（３０）
＜２２３＞ ＡＭＩＤＡＴＩＯＮ
Claims (17)
- 眼科用医薬組成物であって、
１３～５０アミノ酸の配列長を有するペプチドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含み、前記ペプチドのＮ末端領域は配列：
ＨＸａａ１ＥＧＴＦＴＳＤＸａａ２ＳＸａａ３Ｘａａ４（配列番号１）からなり、式中、
Ｘａａ１は、アラニン及びグリシンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ２は、バリン及びロイシンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ３は、セリン及びリジンから選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、チロシン及びグルタミンから選択されるアミノ酸であり；
ヒスチジンは前記Ｎ末端残基であり；
前記組成物のｐＨ値が４．０～４．８であり、重量オスモル濃度が０．５～２００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、前記眼科用医薬組成物。 - 前記配列長が３０～４０アミノ酸である、先行請求項に記載の眼科用医薬組成物。
- Ｘａａ１がアラニンであり、Ｘａａ２がバリンであり、Ｘａａ３がセリンであり、Ｘａａ４がチロシンである、先行請求項のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
- 前記ペプチドが哺乳動物グルカゴン様ペプチド－１、またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
- 前記ペプチドが、
（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むかもしくはそれからなるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩；あるいは、代替的に、
（ｂ）配列番号２と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するアミノ酸配列を有するペプチド、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、前記Ｎ末端領域が請求項１で定義されるものである；あるいは、代替的に、
（ｃ）配列番号２と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するアミノ酸配列を含む最大５０アミノ酸の配列長を有するペプチド、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、前記Ｎ末端領域が請求項１で定義されるものである；あるいは、代替的に、
（ｄ）配列番号２と少なくとも８５％の同一性の度合いを有するペプチドの断片、もしくはその薬学的に許容される塩、ただし、前記断片が１４～４９アミノ酸のアミノ酸長を有し、請求項１で定義される前記Ｎ末端領域を含むものである、先行請求項のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。 - 前記ペプチドが配列番号２の配列の薬学的に許容される塩、特に、配列番号２の配列の酢酸塩であり、または、代替的に、前記ペプチドが配列番号２の配列である、請求項１～５のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
- 前記ｐＨ値が４．１～４．８である、先行請求項のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
- 前記重量オスモル濃度が１～１５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、先行請求項のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
- 前記１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体のうちの少なくとも１つが、安定剤、増粘剤、緩衝剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
- 前記安定剤がアスパラギン酸またはグルタミン酸である、先行請求項９に記載の眼科用医薬組成物。
- 有効量の防腐剤をさらに含む、先行請求項のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
- 前記防腐剤が、エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セントリモニウム、過ホウ酸ナトリウム、安定化オキシクロロ錯体、ソルビン酸、チメロサール、ポリクオタニウム－１、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ホウ酸とソルビン酸とプロピレングリコールの組み合わせ、及びそれらの混合物から選択され、好ましくは、前記防腐剤は塩化ベンザルコニウムである、先行請求項に記載の眼科用医薬組成物。
- 請求項１～６のいずれか１項で定義されるペプチドまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される量の安定剤及び／または緩衝剤と、を含む凍結乾燥物であって、前記凍結乾燥物が、再構成により、先行請求項のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物を調製するのに適している、前記凍結乾燥物。
- 請求項１～１２のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物を調製するためのプロセスであって、請求項１３で定義される凍結乾燥物を、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む水性ビヒクル組成物、特に、少なくとも１つの増粘剤及び任意選択で少なくとも１つの防腐剤を含む水性ビヒクル組成物で再構成するステップを含む、前記プロセス。
- 網膜神経変性疾患の局所眼治療及び／または予防での使用のための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の眼科用医薬組成物。
- 請求項１３で定義される凍結乾燥物と、前記ペプチドを再構成するための１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む生理学的に許容されるビヒクル組成物と、を含む、キット。
- 請求項１～１２のいずれかで定義される眼科用医薬組成物と、前記医薬組成物を保持するための容器と、ある量の前記組成物を投与するように適合されたドロップディスペンサーと、を含む、キット。
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-
2021
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