KR20190137788A - 안정한 펩타이드 조성물 - Google Patents

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KR20190137788A
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고든 더블유. 로리
마크 지. 오드리치
미셸 카펜터
토마스 알. 가덱
폴 에이. 라스카
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티얼솔루션즈, 인크.
유니버시티 오브 버지니아 페이턴트 파운데이션
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Abstract

본 출원은 안정한 펩타이드 조성물 및 낮은 수준의 완충제 및 킬레이트제를 포함하는 키트, 및 이를 사용하는 방법과 일반적으로 관련된 것이다.

Description

안정한 펩타이드 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 7월 10일에 출원된 미국 가특허 출원번호 제62/530,565호, 및 2017년 2월 21일에 출원된 미국 가특허 출원번호 제62/461,467호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
연방 지원된 R&D와 관련된 설명
본 발명은 국립보건원에 의해 부여된 R01EY024327 하에서 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 가진다.
서열목록에 대한 참조
첨부된 서열목록에서의 물질은 본원에 참조로 편입되어 있다. TEAR.003WO.TXT로 명명된 첨부된 서열목록 텍스트 파일은 2018년 2월 14일에 생성되었고, 7.18 KB이다. 서열목록의 내용은 그 전문이 참조로 본원에 편입되어 있다.
기술분야
본 출원은 화학, 생화학 및 의약의 기술분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 출원의 다수의 구현예는 안정한, 희석된 펩타이드 조성물 및 이러한 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 구체적으로, 본 출원의 다수의 구현예는 시트레이트, EDTA, 및 펩타이드의 수용액을 포함하는 조성물을 기술하며, 이는 계면활성제를 사용하거나 사용하지 않고 실온(예를 들어, 20℃ 내지 25℃)에서 안정하다.
관련 기술의 설명
폴리펩타이드는 잠재적 치료제로서 점점 더 인식되고 있다. 결과적으로, 약제학적 연구 및 개발에 있어서 폴리펩타이드를 이용하는 데 있어서 관심이 증가되고 있다. 그러나, 폴리펩타이드는 예를 들어, 원하지 않는 부작용을 야기하는 제형을 보존하거나 또는 안정화시키기 위해 사용되는 첨가제와 함께 제형화하는데 어려운 것으로 주지되어 있다.
요약
치료량의 펩타이드를 제공하며, 실온에서 안정하며, 단지 미량의 안정화제 및/또는 보존제만을 함유하거나, 또는 전혀 이를 함유하지 않은 펩타이드 조성물에 대한 필요성이 충족되지 않고 있다. 이러한 필요성 및 기타 다른 것을 다루기 위해, 본 출원의 다수의 구현예는 안정한 폴리펩타이드 조성물을 제공한다. 유리하게는, 일부 구현예에서, 펩타이드(또는 펩타이드의 조합)은 장기간 저장 및/또는 연장된 기간에 걸친 전달이 가능하도록 본 출원의 조성물에 있어서 안정하다. 이와 같이, 이들 펩타이드 조성물은 재구성에 대한 필요성 없이 비-냉장 온도에서 안정하고, 0-30℃의 범위의 온도를 포함하는 일정 온도의 범위에 걸쳐 기능적이다. 사실상, 본 출원의 특정 구현예는 낮은 수준의 시트레이트 완충액과 조합되는 낮은 수준의 EDTA를 포함하는 희석된 펩타이드 조성물이 실온에서 저장 후에 유효하게 유지되는데, 심지어 이러한 조성물은 폴리펩타이드 조성물에서 전형적으로 발견된 것보다 실질적으로 더 낮은 수준으로 첨가제를 함유하고 있다는 놀라운 및 예기치 못한 발견에 부분적으로 기초한다.
일부 구현예는 약 0.00001%-0.1%, 0.001%-0.1%(예를 들어, 0.01% 또는 0.005% 또는 0.001%)의 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 약 0.03%-3%(예를 들어, 0.2888%)의 완충액; 부재이거나, 또는 약 0.0001%-0.01%(예를 들어, 0%, 또는 0.001%)의 이나트륨 EDTA; 부재이거나, 또는 약 0.005%-0.5%(예를 들어, 0%, 또는 0.05%) 틸옥사폴, 및 염화나트륨(예를 들어, 0.5%)을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 또는 이로 본질적으로 이루어지는 조성물(예를 들어, 액체) 조성물을 제공하며; 여기서 조성물의 pH는 약 6.2 내지 약 6.8이고, 조성물의 삼투몰농도(osmolality)는 약 150-500 mOsm/kg 또는 그 이상 (예를 들어, 250 내지 350) mOsm/kg이다. 액체 조성물은 비제한적으로, 조합, 혼합물, 용액, 겔 조성물 및 연고를 포함한다.
일부 구현예에서, 완충액은 시트레이트 완충액이다. 일부 구현예에서, 시트레이트 완충액은 약 0.001%-0.1%(예를 들어, 0.0098%)의 무수 시트르산 및 약 0.02%-2%(예를 들어, 0.279%)의 나트륨 시트레이트 2수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물의 pH는 약 6.5이다.
일부 구현예에서, 조성물의 삼투몰농도는 약 280 내지 약 320 mOsm/kg이다. 일부 구현예에서, 조성물의 삼투몰농도는 약 300 mOsm/kg이다. 일부 구현예에서, NaCl의 양은 0.4% 내지 0.6%(예를 들어, 약 0.5%)이다.
일부 구현예에서, 조성물은 추가로 파라벤 예컨대 메틸파라벤(예를 들어, 0.04% 이하)을 포함한다. 대안적인 구현예에서, 파라벤 또는 다른 보존제는 포함되지 않는다. 일부 구현예에서, 조성물은 추가로 나트륨 아염소산염을 포함한다.
일부 구현예는 복수의 멸균된 일회용 용기(container)를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 각각의 용기는 조성물을 보유하기 위한 액체통(vessel)을 포함한다. 일부 구현예에서, 용기는 약 0.03 mL 내지 약 1 mL(예를 들어, 0.040 mL, 0.050 mL, 0.060 mL, 0.070 mL, 0.075 mL, 0.1 mL, 0.15 mL, 0.2 mL, 0.25 mL 0.3mL, 0.35 mL, 0.4 mL, 0.45 mL, 0.5 mL, 0.6 mL, 0.7 mL, 0.8 mL, 0.9 mL)의 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 용기는 매일 사용, 매주 사용 또는 보다 장기의 사용을 위한 것이다. 일 구현예에서, 1mL - 30mL 용기가 사용된다. 일부 구현예에서 용기는 점적병(drop bottle) 또는 겔/연고 튜브이다. 일부 구현예에서, 용기는 상기 액체통을 밀봉하기 위한 제거가능한 밀봉 상단부, 및 상기 액체통과 밀봉 상단부를 연결하는 목 부분을 포함한다.
일부 구현예에서, 용기는 하나 이상의 하기 물질로 제조된다: 폴리염화비닐, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트　G, 고밀도 폴리에틸렌, 저밀도 폴리에틸렌, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트, 실리콘, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리설폰, 폴리비닐리덴 클로라이드, 또는 이들의 조합. 내부 용기 표면에의 조성물의 접착력을 감소시키는 유리 용기 및 표면이 일부 구현예에 제공된다.
일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 서열 번호:　1을 갖는 라크리펩(Lacripep)TM; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 서열 번호: 2-9의 군으로부터 선택된 서열, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 단편 또는 이의 단편을 가진다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 2-9에 대한 적어도 약 80%, 85% 90%, 95%, 또는 98%의 서열 상동성을 가진다.
일부 구현예는 일회용 용기로부터의 액체 점안액과 같은 조성물을 눈에 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 투여 방법을 제공한다. 일부 구현예는 일회용 용기로부터의 멸균된 미보존된 액체 점안액과 같은 조성물을 눈에 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 투여 방법을 제공한다.
일부 구현예는 안구 건조증 및/또는 일차 쇼그렌 증후군을 갖는 대상체의 눈에 본원에 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함하는 안구 건조증 및/또는 일차 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 폴리펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 0.005%, 또는 0.01%의 양이고, 상기 폴리펩타이드는 Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH2로 이루어진 서열로서, 여기서 "Ac"는 아세틸기를 나타내고, C-말단은 아민화되되는 서열 (서열 번호: 1)을 가지며, 1개의 액적은 대상체의 눈에 1일 최대 3회로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 치료 시작 이전의 기준 측정값과 비교하여 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주의 치료의 시작으로부터 적어도 6주 이후에 대상체의 눈에서 플루오레세인 각막 염색(FCS) 총 평점(미국 국립 안연구소(NEI/Industry Workshop) 0-15 척도)을 개선한다. 일부 구현예에서, 투여는 하기 중 하나 이상을 개선한다:
시각 통증 척도에 대한 기준과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후의 안구 건조도;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 SANDE(총괄 점수 SANDE-1);
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 SANDE(총괄 점수 SANDE-1)에 대한 평균 점수;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 개별 증상 평가(즉각적);
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 개별 증상 평가(반영적(Reflective))에 대한 평균 점수;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 상기 대상체의 눈에서의 LGCS;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 상기 대상체의 눈에서의 마취된 쉬르머 시험;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 상기 대상체의 눈에서의 TFBUT;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 상기 대상체의 눈에서의 FCS;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 SANDE(SANDE 1에 대한 총괄 점수);
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 개별 증상(즉각적);
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 (총괄 점수 SANDE-2)에 대한 평균 점수;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 개별 증상 평가(반영적)에 대한 평균 점수;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 FCS 및 SANDE 1 및 개별 증상 평가(즉각적);
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후의 LGCS;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후의 마취된 쉬르머 시험 결과;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 TFBUT.
일부 구현예에서, 대상체의 그룹에 대한 조성물의 투여는 대상체의 유사한 그룹에 대한 위약의 투여에 대한 부작용의 비율과 비교하여 통계적으로 더 높은 부작용의 비율을 야기하지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체의 그룹에 대한 조성물의 투여는 대상체의 유사한 그룹에 대한 위약의 투여에 대한 부작용의 비율과 비교하여 통계적으로 더 높은 중증의 부작용의 비율을 야기하기 않는다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.005%이다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.01%이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 하기 모든 기준을 충족한다:
18세 이상의 나이;
6개의 총 기준 중 4개 또는 4개의 징후 중 3개를 갖는 미국-유럽 합의 그룹 쇼그렌 증후군 기준에 따른 일차 쇼그렌 증후군의 문서로 기록된 종래 이력 또는 현재 진단;
상기 대상체가 쇼그렌 증후군의 치료에 대한 전신(경구) 요법을 받는 경우, 상기 대상체는 직전 90일 동안 동일한 치료로 정의된 안정한 전신 치료를 받아야 함;
안구 건조-관련된 안구 증상의 이력, 및 지난 120일 내의 일반의약품(over the counter) 안구 습윤제의 자가 기록된 사용을 갖는 사람; 및
치료 시작 이전에 하기 모든 기준을 충족시킴:
a) 미국 국립 안연구소(NEI/Industry Workshop) 척도에서의 플루오레세인 각막 염색(FCS) 총 점수 ≥4 및 <15 (여기서 0=염색 없음);
b) SANDE 설문지를 사용한 ≥40의 증상 점수
c) ≤5 mm 습윤/5분의 마취된 쉬르머 시험 점수
d) 미국 국립 안연구소(NEI/Industry Workshop) 척도를 사용한 ≥5의 리사민 그린 결막 염색(LGCS) 총 점수, (여기서 0=염색 없음);
여기서, 상기 대상체는 방문 시점에서의 적어도 하나의 동일한 눈에서 모든 4개의 기준을 충족시켜야 한다.
일부 구현예에서, 대상체는 하기 기준 중 하나 이상을 충족시키지 않는다:
임의의 활성 감염성 안구 병태;
단안구(monocular), 또는 필요한 경우에 +1.0 logMAR의 교정 렌즈를 사용하거나 당뇨 망막병증 초기 치료 연구(ETDRS)에 의해 평가되어 악화된 최대 교정 시력(BCVA)을 가짐;
안구 건조증 증후군과 관련되지 않은 안구 염증성 병태(예를 들어, 결막염, 각막염, 전방 안검염 등);
반흔성 안구 표면 질환, 예컨대 반흔성 안구 유사천포창 또는 스티븐 존슨 증후군의 임상적 증거;
조성물로의 치료 과정에서 임의의 국소 안약(국소 사이클로스포린, 및/또는 국소 코르티코-스테로이드 포함)의 사용이 중지되지 않을 수 있음;
조성물로의 치료 시작 이전 60일 내에 Restasis®(국소 안과용 사이클로스포린)을 사용하였음;
조성물로의 치료 시작 이전 30 내지 60, 또는 60일 내에 Xiidra®(국소 안과용 리피테그라스트)를 사용하였음;
상기 대상체의 눈은 우수한 영역 미국 국립 안연구소(NEI/Industry Workshop) 척도에서 플루오레세인 각막 염색(FCS) 총 점수 =15 또는 점수 =3를 가지거나 또는 대상체의 눈은 확산 융합 염색(diffuse confluent staining), 필라멘트, 또는 명백한 상피 결함을 갖는 FCS을 가짐;
초기 치료의 365일 내의 헤르퍼스성 각막염의 활성을 갖거나 또는 이의 발생을 갖거나 헤르퍼스성 질환에 대한 만성 경구 항바이러스제를 받는 대상체;
치료 과정에서 콘택트 렌즈 사용을 중지하고 자제할 수 없음;
일차 쇼그렌 증후군 이외의 콜라겐 혈관 질환, 자가 면역 질환 또는 류마티스성 질환(예를 들어, 낭창, 류마티스성 관절염 등)의 이력을 가짐;
현재 전측 막 이상증 또는 이의 이력을 가짐;
각막 이식 또는 유사한 각막 수술(DALK, DSEK, DMEK 등)을 가졌음;
아미오다론을 사용하였거나 또는 이의 사용이 예상됨;
치료 시작 이전 30일 내에 용량을 변경하거나 또는 다음의 용량에 대한 변경이 예상됨: 테트라사이클린, 오메가 3 또는 오메가 6;
치료 시작 이전 60일 내에 및/또는 치료의 기간 동안 용량을 변경하거나 또는 다음의 용량에 대한 변경이 예상되는 사람: 항콜린제, 항우울제, 경구 피임약, 이소트레티노인, 경구 전신 코르티코스테로이드, 경구 전신 면역억제제,
치료 시작 이전 30일 내에 및/또는 연구의 기간 동안 국소 안구 항히스타민제, 안구, 흡입된 또는 비강내 코르티코스테로이드, 국소 또는 경구 비만 세포 안정화제, 경구 항히스타민제, 국소 또는 비강 혈관수축제, 국소 안구 NSAID, 국소 안구 항생제를 사용하였음;
상기 대상체의 눈에, 과거 90일 이내에 치료 시작 이전에 눈물점(punctum)의 소작 또는 (삽입 또는 제거) 눈물점 플러그(들)에 대한 변경을 가졌음;
상기 대상체의 눈에, 각막 굴절 수술(LASIK, PRK, RK)을 가졌음;
치료 시작 이전 90일 내에 안구내 수술의 이력과 함께 치료 시작 이전의 365일 내에 안구 표면 또는 눈꺼풀에 대한 임의의 수술 절차의 이력;
임신하거나 또는 임신한 것으로 의심됨;
모유수유하거나 또는 모유수유를 의도함; 및
치료 시작의 30일 이내에 장치 또는 임상시험용 약물 연구 또는 임상시험에 참여함.
본원에 개시된 조성물, 키트 또는 방법 중 임의의 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH2로 이루어진 서열로서, 여기서 "Ac"는 아세틸기를 나타내고, C-말단은 아미드화되는 서열 (서열 번호: 1)를 가진다. 본원에 개시된 조성물, 키트 또는 방법 중 임의의 일부 구현예에서, 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 폴리펩타이드의 양은 0.01% 또는 0.005%이다. 일부 구현예에서, 치료 시작 이전에 기준 측정값에 대한 비교는 비히클 대조군에 대한 상기 폴리펩타이드로의 치료의 비교를 그 대신에 또는 추가로 포함한다. 본원에 개시된 조성물, 키트 또는 방법 중 임의의 일부 구현예에서, 조성물은 틸옥사폴을 함유하지 않는다. 본원에 개시된 조성물, 키트 또는 방법 중 임의의 일부 구현예에서, 조성물은 EDTA를 함유하지 않는다. 본원에 개시된 조성물, 키트 또는 방법 중 임의의 일부 구현예에서, 조성물은 5±3℃ 또는 25±2℃에서 그리고 25±5% 상대 습도에서 1주 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%의 폴리펩타이드를 유지한다. 본원에 개시된 조성물, 키트 또는 방법 중 임의의 일부 구현예에서, 조성물은 25±2℃에서 그리고 25±5% 상대 습도에서 2주 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%의 폴리펩타이드를 유지한다. 본원에 개시된 조성물, 키트 또는 방법 중 임의의 일부 구현예에서, 조성물은 5±3℃ 또는 25±2℃에서 그리고 25±5% 상대 습도에서 1개월 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%의 폴리펩타이드를 유지한다. 본원에 개시된 조성물, 키트 또는 방법 중 임의의 일부 구현예에서, 조성물은 5±3℃에서 2개월 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에서 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%의 폴리펩타이드를 유지한다. 본원에 개시된 조성물, 키트 또는 방법 중 임의의 일부 구현예에서, 조성물은 5±3℃ 또는 -20±5℃에서 3개월 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에서 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%의 폴리펩타이드를 유지한다. 본원에 개시된 조성물, 키트 또는 방법 중 임의의 일부 구현예에서, 조성물은 5±3℃에서 4개월 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에서 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%의 폴리펩타이드를 유지한다. 본원에 개시된 조성물, 키트 또는 방법 중 임의의 일부 구현예에서, 조성물은 5±3℃에서 5개월 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에서 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%의 폴리펩타이드를 유지한다. 본원에 개시된 조성물, 키트 또는 방법 중 임의의 일부 구현예에서, 조성물은 상기 조성물에서 미분해된 형태로 적어도 약 99.5%, 99.9%, 또는 99.95%의 폴리펩타이드를 유지한다. 본원에 개시된 조성물, 키트 또는 방법 중 임의의 일부 구현예에서, 조성물은 5±3℃에서 12개월 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에서 미분해된 형태로 적어도 약 80% 또는 90%의 폴리펩타이드를 유지한다.
도 1은 인산염 완충 식염수(PBS), pH 4.5 및 7.0에서 라크리펩TM(서열 번호 1)(0.001%)의 안정성을 도시한다. 라크리펩TM 용액을 60℃에서 0시간 시점(상부 패널)에 그리고 2주 이후(하부 패널)에 MALDI TOF 질량 분광분석법에 의해 분석하였다. 2주 이후, 분해 생성물에 상응하는 993.9(m/e)(화살표로 표시됨)에서의 피크는 pH 4.5 및 7.0 용액 모두에서의 라크리펩TM 피크가 없어져 분명해진다. 추가의 분해 생성물은 약 2270(m/e)(화살표로 표시됨)에서 pH 4.5 용액에서 보여진다.
도 2는 pH 6 및 6.5로의 시트레이트 완충액에서 라크리펩TM(서열 번호 1)(0.001%)의 우수한 안정성을 도시한다. 라크리펩TM 용액을 60℃에서 0시간 시점(상부 패널)에 그리고 2주 이후(하부 패널)에 MALDI TOF 질량 분광분석법에 의해 분석하였다. 2주 이후, 라크리펩TM 피크(화살표로 표시됨)의 강도가 변화되지 않고, 전하 비율 피크에 대한 하부 매스(lower mass)에서의 유의미한 증가가 존재하지 않는다.
정의
본원에 사용된 용어의 예시적인 정의는 하기와 같다. 명백하게 달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 전체 명세서와 관련하여 당해 분야의 숙련가가 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에 언급된 모든 특허, 적용, 공개 출원 및 다른 공보는 전체적으로 달리 언급되지 않는 한 본원에 참조로 편입되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약"은 기준 양, 값, 수, 빈도, 백분율, 양, 또는 중량에 대해 +/- 10%로 변화되는 양, 값, 수, 빈도, 백분율, 양, 또는 중량을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 백분율(%) 값이 본원에 사용되는 경우, 값은 중량/중량 백분율 값을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "등장화제"는 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이며, 주요 목적이 조성물의 삼투몰농도를 변경하기 위한 물질을 포함할 것이다. 적합한 등장화제는 비제한적으로, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 단당 예컨대 덱스트로스, 푸룩토스, 갈락토스, 및/또는 단순 폴리올 예컨대 당 알코올 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말티톨, 말티톨, 수소화된 전분 가수분해물, 글리세린, 및 상술한 것의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "안정화제"는 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이며, 펩타이드와의 화학적 반응을 억제하는 물질을 포함할 것이다. 안정화제는 예를 들어, 산화방지제 예컨대 나트륨 메타바이설파이트, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 및 상술한 것의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "계면활성제"는 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이며, 양친매성 분자를 포함할 것이며, 이는 이들이 소수성 기(테일) 및 친수성 기(헤드) 모두를 함유하는 것을 의미한다. 따라서, 계면활성제는 수불용성(또는 오일 가용성) 성분 및 수용성 성분 모두를 함유한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 계면활성제는 세제, 습윤제, 유화제, 발포제, 또는 분산제일 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 계면활성제로 작용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "킬레이트제"는 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이며, 금속 이온에 대한 2개 이상의 결합, 즉, 다중-덴테이트 리간드를 형성할 수 있는 화합물을 포함할 것이다. 킬레이트제는 비제한적으로 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 에틸렌디아민, 아미노산 예컨대 글루탐산 및 히스티딘, 유기 이산 예컨대 옥살산, 말론산, 석신산 등 및 상술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 다수의 구현예에서, 킬레이트제는 EDTA, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 킬레이터로 작용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "점도 구성제(viscosity building agent)"는 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이며, 조성물의 점도(센티푸아즈 , 또는 Cp)에 영향을 주는 물질을 포함할 것이다. 점도 증진제의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 다당류, 예컨대 하이알루론산 및 그것의 염, 콘드로이틴 설페이트 및 그것의 염, 덱스트란, 셀룰로스 계열의 다양한 폴리머(및 이의 유도체), 비닐 폴리머, 및 아크릴산 폴리머. 점도 구성제의 비-제한적인 예는 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 폴리아크릴산(PAA).
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "안과적으로 허용가능한"은 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이며, 안구 조직에 상용가능한 물질을 포함할 것이며; 즉, 이는 안구 조직에 접촉되는 경우에 상당한 또는 과도한 해로운 효과를 일으키지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "안정한," "안정성" 또는 "안정화된"은 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이며, 폴리펩타이드의 일차, 이차 및/또는 삼차 구조를 향상시키는 생성물 및 조성물을 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 안정화된 조성물은 주어진 기간 이후의 펩타이드 분해, 또는 응집, 생성의 허용가능한 백분율을 가질 수 있다. 이들 펩타이드 분해 생성물은 예를 들어 펩타이드의 산화 및/또는 가수분해의 결과물일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "펩타이드", "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 상호교환적으로 사용되며, 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이다. 문맥으로부터 자명하지 않는 한, 주지된 용어는 펩타이드 결합을 통해 연결된 적어도 2개의 아미노산을 갖는 폴리머를 포함한다. 이에 따라 용어는 올리고펩타이드, 유사체, 유도체, 아세틸화된 유도체, 당화된 유도체, 페길화된 유도체 등을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이며, 이것이 투여되는 유기체에 상당한 자극을 일으키지 않으며, 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애거나 또는 실질적으로 감소시키지 않는 화합물의 염을 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 화합물의 염은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 향상시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 염은 화합물의 산 부가염이다. 약학적 염은 화합물을 무기산 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 또는 인산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 또한, 약학적 염은 화합물과 유기산 예컨대 지방족 또는 방향족 카복실 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 또한, 약학적 염은 화합물과 염기를 반응시켜 염, 암모늄 염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기의 염 예컨대 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 및 아미노산 예컨대 아르기닌 및 라이신을 갖는 염을 형성함으로써 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 아세테이트 염이다.
다수의 구현예에서의 장점
상기에 그리고 본원에 기재된 바와 같이, 본 출원의 다수의 구현예는 실온에서 안정한 조성물을 제공한다. 다수의 구현예에서, 조성물은 원하지 않는 부작용을 일으킬 수 있고, 여전히 원하는 안정성을 제공할 수 있는 안정화제 및 다른 첨가제의 감소된 수준을 가진다. 일부 구현예에서, 조성물은 최대 1, 3, 6, 12, 24 및 48 시간 동안 눈, 비강, 입, 상피 및 다른 조직에서의 안정성을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 눈 또는 다른 영역에 적용 이후에 일부 또는 모든 성분이 증발되고, 흡수되거나, 배출되거나 또는 그렇지 않으면 제거되지 않고, 대신 수시간 동안 (예를 들어, 1-3 시간, 3-6 시간, 6-12 시간, 12-24 시간 및 이내의 범위) 안정하고 활성적으로 유지되도록 제형화된다. 일부 구현예에서, 조성물은 펩타이드, 예를 들어 라크리펩TM 또는 본원에서 확인된 다른 서열을 포함하고, 여기서 펩타이드는 눈에 적용되고, 펩타이드는 눈을 덮는 눈문의 지질층에, 또는 눈물의 지질과 수성 성분의 계면에 통합되고, 상기 펩타이드는 눈물을 안정화시키고, 적어도 1-3 시간, 적어도 3-6 시간, 또는 적어도 12-24 시간, 또는 24 시간 초과의 기간 동안 눈물에 잔류된다. 이러한 특징은, 다수의 구현예에서 특히 유리하며, 이는 장기 기간 동안 활성 성분 (예컨대 펩타이드)이 안정하고 유효하게 유지되게 하기 때문이다. 일부 구현예에서, 감소된 투여 빈도는 신체의 민감성 부분 (예컨대 눈)에 성분의 전반적으로 전체 부담을 감소시킨다.
펩타이드가 본원의 다수의 구현예에 제공되지만, 다른 화합물은 펩타이드 이외에 또는 그 대신에 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
펩타이드는 매우 선택적이고 효능이 있으며, 동시에 상대적으로 안전하고, 잘 허용된다. 펩타이드가 특정 소분자-기반 치료제에 비해 화학적으로 및 물리적으로 불안정할 수 있기 때문에, 펩타이드는 본원에 기재된 조성물에 대해 특히 매우 적합하다. 예를 들어, 펩타이드는 가수분해, 산화, 및 응집이 용이한 경향이 있다. 폴리펩타이드 조성물은 전형적으로 다수의 안정화제, 보존제, 및 펩타이드의 효능을 유지하기 위한 다른 제제와 함께 활성 펩타이드를 함유하는 수용액이다. 안정화제, 보존제, 및 다른 제제는 폴리펩타이드의 화학적 및/또는 구조적 무결성을 유지할 수 있고, 이에 따라 그것의 효능을 보존할 수 있다. 특정 첨가제, 예컨대 안정화제 및 보존제는 과민증 반응, 소양증, 및 천자통 또는 화끈거림을 포함하는 바람직하지 않은 부작용을 야기할 수 있다. 그러나, 펩타이드의 저장수명을 최대화하고, 효능을 유지하기 위해, 이들 첨가제는 원하지 않는 결과를 야기하는 양으로 대부분 펩타이드 조성물에서 필요로 된다. 심지어, 모든 이들 첨가제를 갖는 조성물에서, 펩타이드 치료제는 전형적으로 냉장되어야 하고, 이는 수송을 어렵게 만드며, 심지어 냉동을 사용하는 경우, 이는 짧은 저장수명을 가진다. 나아가, 펩타이드는 (특히 냉각 저장으로부터 실온 사용을 위해 선택되는 경우에 가온 및 냉각을 통해) 시간에 따라 분해되고 및/또는 응집되기 때문에, 부산물은 불활성이 아닐 수 있고, 이는 독성 및/또는 면역원성일 수 있다. 제형은 조성물에서의 활성 펩타이드의 양을 증가시킴으로써 펩타이드 조성물의 효력을 증가시키도록 시도될 수 있다. 그러나, 증가된 펩타이드 농도는 또한 불활성화 및 펩타이드 응집의 비율을 증가시킨다.
따라서, 본원의 다수의 구현예는 펩타이드의 치료량을 제공하고, 실온에서 안정하고, 감소된 (예를 들어, 유일하게 미량의) 안정화제 및/또는 보존제를 함유하거나, 또는 이를 전혀 함유하지 않는 펩타이드 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 펩타이드는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: (a) 아미노산 서열 KQFIENGSEFAQKLLKKFS, Ac-KQFIENGSEFAQKLLKKFS-NH2, 또는 Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH2, 여기서 "Ac"는 아세틸기를 나타내고, C-말단은 아미드화됨 (서열 번호 1), 또한 이는 본 명세서에서 "라크리펩TM"으로 지칭됨; 및 (b) 아미노산 서열 KQFIENGSEFAQKLLKKFSLLKPWA, Ac-KQFIENGSEFAQKLLKKFSLLKPWA-NH2, 또는 Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-Leu-Leu-Lys-Pro-Trp-Ala-NH2, 여기서 "Ac"는 아세틸기를 나타내고, C-말단은 아미드화됨 (서열 번호: 2). 다른 구현예에서, 펩타이드는 임의로 아세틸화된 N-말단 및/또는 아미드화된 C-말단를 갖는 하기 중 하나의 아미노산 서열, 또는 이의 단편을 가진다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
다수의 구현예에서, 펩타이드는 아미노산 서열 Ac-KQFIENGSEFAQKLLKKFS-NH2 또는 Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH2로 표시되며, 여기서 "Ac"는 아세틸기를 나타내고, C-말단은 아미드화된다(서열 번호: 1). In 일부 구현예에서, 펩타이드는 라크리펩TM이다. 일부 구현예에서, 펩타이드는 서열 번호 1-9 중 임의의 하나 이상이다.
완충액 및 pH
완충액은 산성 또는 알칼리성 물질이 용액에 첨가되는 경우에 용액의 pH를 안정화시키는데, 즉 pH에서의 변화를 견디게 한다. 본 조성물에서 사용하기 위한 적합한 완충액은 비제한적으로, 글리신 하이드로클로라이드, 아세트산나트륨, 인산염 완충 식염수(PBS) (모노- 및 디하이드로젼 인산염 염 포함), 시트레이트 완충액(시트르산 및 나트륨 시트레이트), 인산염-시트레이트 완충액, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(트리스(Tris)), 카보네이트 완충액(탄산나트륨 및 중탄산나트륨), 보레이트 완충액, 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 완충액은 아세트산나트륨, 인산염 완충 식염수(PBS), 시트레이트 완충액(시트르산 및 나트륨 시트레이트), 및 인산염-시트레이트 완충액 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 완충액은 아세트산나트륨, 인산염 완충 식염수(PBS), 시트레이트 완충액(시트르산 및 나트륨 시트레이트), 및 인산염-시트레이트 완충액으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 완충액의 양은 0.1, 0.2, 0.3, 또는, 0.4% 미만 또는 상기 값 중 임의의 2개로 정의되는 범위로 제한된다.
일 구현예에서, 완충액은 시트레이트 완충액(시트르산 및 나트륨 시트레이트)이다. 일 구현예에서, 유일한 완충액은 시트레이트 완충액이고, 다른 완충제는 조성물에 존재하지 않는다.
일부 구현예에서, 조성물의 pH는 6 내지 7.4; 6.1 내지 7.3; 6.2 내지 7.2; 6.3 내지 7.1; 6.4 내지 7.0; 6.5 내지 6.9; 6.6 내지 6.8; 또는 이들 사이의 임의의 pH이다.
일부 구현예에서, 조성물의 pH는 6; 6.1; 6.2; 6.3; 6.4; 6.5; 6.6; 6.7; 6.8; 6.9; 7; 7.1; 7.2; 7.3; 7.4, 또는 임의의 2개로 정의되는 범위이거나, 또는 이의 근사값이다.
일부 구현예에서, 조성물의 pH는 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 또는 6.8이거나, 또는 이의 근사값이다.
조성물의 pH는 산 또는 염기의 용액의 첨가에 의해 필요에 따라 조정될 수 있다. 이의 콘주게이트가 안과적으로 허용가능한 임의의 산 또는 염기가 사용될 수 있다. 산은 예를 들어 염산을 포함하고, 염기는 예를 들어 나트륨 및 수산화칼륨을 포함한다.
킬레이트제
일부 구현예에서, 조성물은 추가로, 하나 이상의 킬레이트제가 포함된다. 일부 구현예에서, 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산, 에데테이트 이나트륨(EDTA), 에틸렌디아민, 아미노산 예컨대 글루탐산 및 히스티딘, 유기 이산 예컨대 옥살산, 말론산, 석신산, 및 등, 3-디머캅토프로판설폰산(DMPS), 알파 리포산(ALA), 2,3-디머캅토프로판설폰산(DMPS), 티아민 테트라하이드로푸르푸릴 디설파이드(TTFD), 페니실아민, 디머캅토석신산(DMSA), 이들의 조합, 및 상기의 것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 킬레이트제, 비제한적인 예로서, EDTA, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 0.0001% 내지 0.1%; 0.0005% 내지 0.05%; 0.0006% 내지 0.04%; 0.0007% 내지 0.003%; 0.0008% 내지 0.002%; 0.0009% 내지 0.001%; 또는 이들에 함유된 임의의 값 또는 이들 내의 범위 내로 존재한다. 일부 구현예에서, 킬레이트제는 0.1%; 0.09%; 0.08%; 0.07%; 0.06%; 0.05%; 0.04%; 0.03%; 0.02%; 0.01%; 0.009%; 0.008%; 0.007%; 0.006%; 0.005%; 0.004%; 0.003%; 0.002%; 0.001%; 0.0009%; 0.0008%; 0.0007%; 0.0006%; 0.0005%; 0.0004%; 0.0003%; 0.0002%; 또는 0.0001%의 양, 또는 그 미만의 양으로 존재하거나, 또는 상기 값 중 임의의 2개로 정의되는 범위 내에 있다.
일부 구현예에서, 킬레이트제, 예컨대 EDTA 등, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 0.05% 미만 또는 약 0.005% 미만(예를 들어, 약 0.001%)으로 존재한다.
안정화제
완충액 및 킬레이터는 pH를 유지하고, 펩타이드의 금속 이온 매개된 분해를 감소시킴으로써 조성물의 펩타이드 성분을 안정화시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 추가로 완충액 및/또는 킬레이트제 이외에 하나 이상의 펩타이드 안정화제를 포함한다. 일부 구현예에서, 완충액 및/또는 킬레이트제 이외의 하나 이상의 안정화제는 이당류, 다당류(예를 들어, 하이알루론산), 폴리올, 당 알코올, 아미노산, 단백질(예를 들어, 혈청 알부민), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 안정화제의 비-제한적인 예는 트레할로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 히스티딘, 글리신, 및 아르기닌, 및 이들의 조합을 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 완충제 및/또는 킬레이터 이외에 안정화제를 포함하지 않는다.
폴리펩타이드 분해
폴리펩타이드는 물리적 및 화학적 분해, 예를 들어, 응집, 전단, 산화, 탈아미드화, 및 가수분해가 용이한 경향이 있다. 사실상, 액체 펩타이드 조성물은 제조 및 저장 과정에서 물리적 및 화학적 불안정성에 대한 높은 위험을 가진다. 폴리펩타이드 분해를 감소시키는 것은 특히 희석된 펩타이드 제형을 위해 특히 중요하며, 이는 초기에 매우 소량의 특정 펩타이드를 함유한다. 심지어 초기 소량 중 심지어 극히 소량의 손실은 조성물의 효능에 상당한 영향을 미친다.
일부 구현예에서, 조성물 안정성은 고-성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 조성물 안정성은 고-성능 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법(HPLC-MS)에 의해 결정된다.
일부 구현예에서, 조성물 안정성은 조성물의 밀봉된 용기가 수일, 수주 또는 수개월 (예를 들어 1-24일 또는 개월, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 일 또는 개월) 동안 실온에서 암실에 놓아 두거나 또는 빛에 노출된 이후에 결정된다.
일부 구현예에서, 조성물 안정성은 조성물의 밀봉된 용기가 수일, 수주 또는 수개월 (예를 들어 1-24 일 또는 개월, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24일 또는 개월) 동안 2 내지 8℃, 예를 들어 5℃, 또는 이들 사이의 임의의 값의 온도에서 암실에 놓아 두거나 또는 빛에 노출된 이후에 결정된다.
일부 구현예에서, 조성물 안정성은 조성물의 밀봉된 용기가 수일, 수주 또는 수개월 (예를 들어, 1-24 일 또는 개월, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 일 또는 개월) 동안 -10 내지 -30℃, 예를 들어 -25℃, 또는 이들 사이의 임의의 값의 온도에서 암실에 놓아 두거나 또는 빛에 노출된 이후에 결정된다.
일부 구현예에서, 조성물 안정성은 조성물의 밀봉된 용기가 1-60일 동안 1일 1, 2 또는 3회로 5분 동안 실온에서 2 내지 8℃(저장), 또는 이들 사이의 임의의 값의 온도에서 암실에 놓아 두거나 또는 빛에 노출되고, 빼낸 이후에 결정된다.
일부 구현예에서, 조성물은 상기에 그리고 본원에 기재된 조건 중 하나 이상에 대한 노출 이후에, 온전한, 비-분해된 또는 비-응집된 형태로의 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 최초 양 또는 활성의 적어도 99.99%, 99.95%, 99.9%, 99%; 98%; 97%; 96%; 95%; 94%; 93%; 92%; 91%; 90%; 89%; 88%; 87%; 86%; 85%; 84%; 83%; 82%; 81%; 80%; 79%; 78%; 77%; 76%; 75%; 74%; 73%; 72%; 71%; 70%; 또는 이들 사이의 값을 제공한다. 일 구현예에서, 온전한 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양 또는 활성은 최초 양의 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95%이다. 일부 구현예에서, 온전한 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양 또는 활성은 최초 양의 적어도 97%이다.
일부 구현예에서, 조성물은 상기에 그리고 본원에 기재된 조건 중 하나 이상에 대한 노출 이후에, 30%; 29%; 28%; 27%; 26%; 25%; 24%; 23%; 22%; 21%; 20%; 19%; 18%; 17%; 16%; 15%; 14%; 13%; 12%; 11%; 10%; 9%; 8%; 7%; 6%; 5%; 4%; 3%; 2%; 1% 이하, 또는 임의의 2개로 정의되는 범위 이내의 펩타이드 응집 생성물 또는 펩타이드 분해 생성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 15% 이하, 또는 20% 이하의 불활성 펩타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 상기에 그리고 본원에 기재된 조건 중 하나 이상에 대한 노출 이후에, 30%; 29%; 28%; 27%; 26%; 25%; 24%; 23%; 22%; 21%; 20%; 19%; 18%; 17%; 16%; 15%; 14%; 13%; 12%; 11%; 10%; 9%; 8%; 7%; 6%; 5%; 4%; 3%; 2%; 1% 이하, 또는 임의의 2개로 정의되는 범위 이내의 총량의 펩타이드 분해 생성물 및 펩타이드 응집 생성물을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 매우 낮은 수준의 킬레이터와 조합하는 매우 낮은 수준의 완충액을 포함한다. 일부 구현예에서, 완충액은 시트레이트 완충액이고, 킬레이터는 EDTA이다. 낮은 수준의 시트레이트 완충액(예를 들어, 0.012% 내지 0.020%) 및 EDTA(예를 들어, 0.0005% 내지 0.005%)의 조합은 낮은 수준의 펩타이드(예를 들어, 0.001 내지 0.01%)를 함유하는 조성물을 안정화시키는 놀라운 그리고 예기치 못한 장점을 제공한다. 이러한 안정화된 조성물은 펩타이드 응집 및 분해를 감소시키고, 이에 따라 펩타이드 조성물의 효능을 유지하고, 조성물에서 원하지 않는 분해 생성물의 증강을 감소시킴으로써 펩타이드 조성물의 제조, 수송, 저장, 및 사용에 있어서의 장점을 제공한다.
일부 구현예에서, 안정화된 조성물은 분해 및/또는 응집 생성물의 형성의 속도를 감소시킨다.
일부 구현예에서, 펩타이드는 라크리펩TM이다. 일부 구현예에서, 안정화된 조성물은 약 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 약 1% 미만의 총 분해 생성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 안정화된 조성물은 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 또는 2.0% 이하의 임의의 단일 분해 생성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 안정화된 조성물은 약 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 약 1% 미만의 총 분해 생성물 및 0.25%, 0.5%, 0.75%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 또는 2.0% 이하의 임의의 단일 분해 생성물을 포함한다.
일부 구현예에서, 응집 생성물은 이량체, 삼량체, 사량체, 또는 더 큰-크기의 펩타이드 응집체를 포함한다.
보존제
일부 구현예에서, 조성물은 추가로 조성물에서의 미생물의 성장을 방지하기 위한 하나 이상의 보존제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 추가로 조성물의 멸균을 유지하기 위한 하나 이상의 보존제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 추가로 미생물의 성장을 방지하고, 조성물의 멸균을 유지하기 위한 하나 이상의 보존제를 포함한다. 그러나, 다수의 구현예에서, 보존제는 감소된 양으로 제공된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 벤조도데시늄 브로마이드, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 페닐에틸 알코올, 나트륨 퍼보레이트, 에덴테이트 이나트륨, 클로로부탄올, 소르브산, 벤즈에토늄 클로라이드, 아세트산나트륨, 폴리쿼터늄-1, 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 보레이트, 나트륨 프로피오네이트, 클로르헥시딘, 티메로살, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 조성물은 보존제를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 조성물은 검출가능한 수준의 보존제를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 자가-보존될 수 있고, 즉, 추가의 보존제는 조성물의 멸균을 유지하는데 필요하지 않다.
일부 구현예에서, 보존제는 0.0001% 내지 1%; 0.01% 내지 0.9%; 0.05% 내지 0.8%; 0.1% 내지 0.7%; 0.2% 내지 0.3%; 0.4% 또는 0.5%, 또는 이들 사이에 함유된 임의의 값으로 존재한다. 일부 구현예에서, 보존제는 1%; 0.9%; 0.8%; 0.7%; 0.6%; 0.5%; 0.4%; 0.3%; 0.2%; 0.1%; 0.09%; 0.08%; 0.07%; 0.06%; 0.05%; 0.04%; 0.03%; 0.02%; 0.01%; 0.009%; 0.008%; 0.007%; 0.006%; 0.005%; 0.004%; 0.003%; 0.002%; 또는 0.001%의 양, 또는 그 미만의 양으로 존재하거나, 또는 임의의 2개로 정의되는 범위 내에 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 멸균된 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 무균 환경에서 멸균 성분으로부터 제조된다. 일부 구현예에서, 조성물은 패키징 바로 직전에 멸균된다. 일부 구현예에서, 조성물은 다음 (1) 조성물에 하나 이상의 사차 염화암모늄의 첨가; (2) 이온화 방사선에 조성물을 노출시키고; (3) 조성물을 여과시키고; (4) 패키징 이후 이온화 방사선에 조성물을 노출시키고; 그리고 임의의 상술한 것의 조합 중 하나 이상에 의해 멸균된다. 일부 구현예에서, 여과는 조성물을 필터 (폴리비닐디플루오라이드 또는 다른 적합한 막(예를 들어, 폴리에테르설폰)으로의 0.22 마이크론 필터를 비제한적으로 포함함)에 통과시키는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 펩타이드는 정균(bacteriostatic) 및/또는 살균 양으로 제공된다. 일부 구현예에서, 조성물에 제공된 일정 양의 펩타이드는 조성물의 1, 2 또는 3개의 방울이 눈의 표면에 투여되는 경우에 정균 및/또는 살균된 것이다. 일부 구현예에서, 펩타이드는 예를 들어, 눈에 투여되는 경우에 그램-양성 및/또는 그램-음성 박테리아에 대해 정균 및/또는 살균된 것이다. 일부 구현예에서, 조성물에서의 펩타이드의 양은 표면 세균학적 검정에서 펩타이드를 함유하지 않은 대조군 조성물에 대해 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%까지 박테리아 성장을 억제하기에 충분하다. 일부 구현예에서, 표면 검정에서의 박테리아는 P. 에어루지노사, E. 콜리, S. 에피더미스, S. 아우레스, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 세균학적 검정은 박테리아 성장 검정, SYTOX 그린(SYTOX Green) 검정, 웰 확산 검정(well diffusion assay), 액체배지 또는 한천 희석 검정, 시간-살균 시험(time-kill test), 항미생물 구배 검정, ATP-생물발광 검정, 또는 프로피듐-아이오다이드 유세포측정 검정으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 정균 및/또는 살균 양으로 제공된 펩타이드는 라크리펩TM이다.
일부 구현예에서, 세균학적 검정은 USP Section <51> 검정 또는 FDA-법제화 검정(FDA-mandated assay)이다. 예를 들어, 최초 생성물 용기는 펩타이드 용액을 함유하고, 각각의 용기가 제조되고 표준화된 접종물(예를 들어, P. 에어루지노사, E. 콜리, S. 에피더미스, S. 아우레스, 또는 이들의 조합) 중 하나와 접촉시키고, 혼합한다. 현탁액 접종물의 용적은 생성물의 용적의 약 0.5% 내지 1.0%이어야 하고, 접종 직후의 시험 제제의 농도는 (예를 들어 평판 계수법(plate count method), 또는 다른 미생물 한도 시험(microbial enumeration test)에 의해 측정되는 바와 같이) 생성물의 mL당 1x105 내지 1x106 콜로니 형성 유기체(CFU)이다.
접종된 용기는 제어된 환경에서 22.5 ±2.5℃ 사이에서 배양되고, 특정 간격, 예를 들어, 7, 14, 및 28일에서 샘플링된다. 외관에서의 임의의 변화가 기록되며, CFU/mL은 각각의 샘플링 시점에 결정된다. CFU/mL의 log10 값에서의 변화는 log 감소와 관련하여 시간에 따른 변화를 제공한다. 생성물은 박테리아에 대해 7일 시점에서의 초기 계산된 값으로부터 1.0 이상의 log 감소, 14일 시점에서의 계산된 값으로부터 3.0 이하의 log 감소, 및 28일 시점에 14일 수로부터 증가 없음, 및 효모 및 곰팡이의 초기 수로부터 증가 없음을 제공한다. 일부 구현예에서, 정균 및/또는 살균 양으로 제공되는 펩타이드는 라크리펩TM이다.
계면활성제
일부 구현예에서, 조성물은 추가로 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 계면활성제는 세정제, 습윤제, 유화제, 발포제, 분산제, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 계면활성제는 음이온성 계면활성제이다. 음이온성 계면활성제는 그것의 헤드에서의 음이온성 작용기, 예컨대 설페이트, 설포네이트, 인산염, 및 카복실레이트를 함유한다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 설페이트, 설포네이트, 또는 인산염 에스테르, 예를 들어, 설페이트 에스테르이다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 암모늄 라우릴 설페이트 및 나트륨 라우릴 설페이트, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트(또한 소위 SDS, 나트륨 도데실 설페이트)를 포함하거나 또는 이로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 나트륨 라우레쓰 설페이트(나트륨 라우릴 에테르 설페이트로도 알려짐), 및 나트륨 마이레쓰 설페이트를 포함하거나 또는 이로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬-에테르 설페이트이다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 도쿠세이트, 예컨대 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 퍼플루오로옥탄설포네이트(PFOS), 퍼플루오로부탄설포네이트, 선형 알킬벤젠 설포네이트(LAB)이다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 카복실레이트, 예컨대 알킬 카복실레이트(비누), 예를 들어 스테아르산나트륨; 나트륨 라우로일 사르코시네이트 및 카복실레이트-기반 플루오로계면활성제 예컨대 퍼플루오로노나노에이트, 퍼플루오로옥타노에이트(PFOA 또는 PFO)이다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 조성물의 계면활성제 특성에 기여한다.
일부 구현예에서, 계면활성제는 이의 변화가 pH 의존적일 수 있는 양이온성 계면활성제, 예컨대 1차, 2차 또는 3차 아민, 예를 들어 옥테니딘 디하이드로클로라이드이거나; 또는 영구적으로 하전된 사차 암모늄 양이온, 예컨대 알킬트리메틸암모늄 염, 예를 들어 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB) 또는 세틸 트리메틸염화암모늄(CTAC); 세틸피리디늄 염화물(CPC); 벤즈알코늄 염화물(BAC); 벤즈에토늄 염화물(BZT); 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산; 디메틸디옥타데실염화암모늄; 또는 디옥타데실디메틸암모늄 브로마이드(DODAB)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 쯔비터이온성 계면활성제 (즉, 동일한 분자에 부착된 양이온성 및 음이온성 중심 모두를 가짐)이다. 양이온성 부분은 1차, 2차, 또는 3차 아민 또는 4차 암모늄 양이온에 기초할 수 있다. 음이온성 부분은 보다 가변성일 수 있고, CHAPS(3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트)에서와 같이 설포네이트를 포함한다. 다른 음이온성 기는 코카미도프로필 하이드록시설테인로 예시되는 설테인; 베타인, 예를 들어, 코카미도프로필 베타인; 인산염, 예를 들어 레시틴이다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 비-이온성 계면활성제 (하전되지 않음)일 수 있다.
다수의 장쇄 알코올은 일부 계면활성제 특성을 나타내고, 일부 구현예에서 조성물의 일부로서 본원에 제공된다. 지방 알코올 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 세토스테아릴 알코올 (주로 세틸 및 스테아릴 알코올로 이루어짐), 및 올레일 알코올이 이들 중에서 우세하다. 다른 계면활성제는 코카마이드 MEA, 코카마이드 DEA, 도데실디메틸아민 옥사이드, 및 폴리에톡실화된 탈로우 아민(POEA)을 포함한다. 비-이온성 계면활성제의 예는 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 예컨대 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르 또는 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 폴리옥시프로필렌 글리콜 알킬 에테르; 글루코사이드 알킬 에테르, 예컨대 데실 글루코사이드, 라우릴 글루코사이드, 또는 옥틸 글루코사이드; 폴리옥시에틸렌 글리콜 옥틸펜올 에테르, 예컨대 트리톤 X-100; 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬펜올 에테르, 예컨대 노녹시놀-9; 글리세롤 알킬 에스테르, 예컨대 글리세릴 라우레이트; 폴리옥시에틸렌 글리콜 소르비탄 알킬 에스테르(폴리소르베이트); 소르비탄 알킬 에스테르(Spans); 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 또는 폴록사머의 블록 공중합체를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 비제한적으로 하기를 포함하는 본 기술분야에 공지된 양으로 인공 눈물에서 발견된 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다: 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스로도 지칭됨), 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 및 하이알루론산(하이알루로난, HA로도 지칭됨), 및 이들의 조합. 일부 구현예에서, 조성물은 상기 인공 눈물 성분 중 임의의 것을 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 계면활성제는 또 다른 펩타이드 또는 단백질이다. 일부 구현예에서, 비제한적인 예로서, 계면활성제는 인간 혈청 알부민이다. 일부 구현예에서, 또 다른 비-제한적인 예로서 계면활성제는 라크리펩TM이다.
다수의 구현예에서, 계면활성제는 틸옥사폴(포름알데하이드;옥시란;4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페놀)이다. 일 구현예에서, 유일한 계면활성제는 틸옥사폴이고, 다른 계면활성제 제제는 조성물에 존재하지 않는다.
다수의 구현예에서, 계면활성제는 비제한적인 예로서 틸옥사폴은 0.01% 내지 1%; 0.05% 내지 0.9%; 0.1% 내지 0.8%; 0.2% 내지 0.7%; 0.3% 내지 0.6%; 0.4% 또는 0.5%, 또는 이들에 함유된 임의의 값으로 존재한다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 1%; 0.9%; 0.8%; 0.7%; 0.6%; 0.5%; 0.4%; 0.3%; 0.2%; 0.1%; 0.09%; 0.08%; 0.07%; 0.06%; 0.05%; 0.04%; 0.03%; 0.02%; 0.01%; 0.009%; 0.008%; 0.007%; 0.006%; 0.005%; 0.004%; 0.003%; 0.002%; 또는 0.001%의 양, 또는 그 미만의 양으로 존재하거나, 또는 임의의 2개로 정의되는 범위 내에 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 계면활성제를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 조성물은 검출가능한 수준의 계면활성제를 함유하지 않는다.
등장화제 및 삼투몰농도
일부 구현예에서, 조성물은 추가로 하나 이상의 등장화제를 포함한다. 이러한 등장화제는 등장성-변형 효과를 갖는 임의의 완충액 또는 폴리펩타이드 또는 완충액 이외의 것이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 등장화제는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 단당 예컨대 덱스트로스, 푸룩토스, 갈락토스, 및/또는 간단한 폴리올 예컨대 당 알코올 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 이소말티톨, 말티톨, 수소화된 전분 가수분해물, 글리세린, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 등장화제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 덱스트로스, 만니톨, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 등장화제는 염화나트륨이다. 일부 구현예에서, 염화나트륨은 0.01% 내지 1%; 0.05% 내지 0.9%; 0.1% 내지 0.8%; 0.2% 내지 0.75%; 0.3% 내지 0.7%; 0.4% 내지 0.6%; 또는 이들 내에 함유되는 임의의 값으로 존재한다. 일부 구현예에서, 염화나트륨은 1%; 0.95%; 0.9%; 0.85%; 0.8%; 0.75%; 0.7%; 0.65%; 0.6%; 0.55%; 0.5%; 0.45%; 0.4%; 0.35%; 0.3%; 0.25%; 0.2%; 0.15%; 0.1%; 0.09%; 0.08%; 0.07%; 0.06%; 0.05%; 0.04%; 0.03%; 0.02%; 또는 0.01% 또는 이의 근사값의 양으로 존재하거나; 또는 임의의 2개로 정의되는 범위 내에 있다.
일부 구현예에서, 유일한 등장화제는 염화나트륨이고, 다른 등장화제는 조성물에 함유되지 않는다.
일부 구현예에서, 등장화제, 비제한적인 예로서 염화나트륨는 원하는 수준으로 삼투몰농도를 조정하기 위해 조성물에 첨가된다. 일부 구현예에서, 조성물의 삼투몰농도는 약 150 내지 약 400 mOsm/kg; 약 170 내지 약 380 mOsm/kg; 약 190 내지 약 360 mOsm/kg; 약 210 내지 약 340 mOsm/kg; 약 230 내지 약 320 mOsm/kg; 약 250 내지 약 300 mOsm/kg; 약 270 내지 약 280 mOsm/kg; 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/kg; 약 260 내지 약 340 mOsm/kg; 약 270 내지 약 330 mOsm/kg; 약 280 내지 약 320 mOsm/kg; 약 290 내지 약 310 mOsm/kg; 또는 이들 사이의 임의의 값이다.
일부 구현예에서, 조성물의 삼투몰농도는 150 mOsm/kg; 160 mOsm/kg; 170 mOsm/kg; 180 mOsm/kg; 190 mOsm/kg; 200 mOsm/kg; 210 mOsm/kg; 220 mOsm/kg; 230 mOsm/kg; 240 mOsm/kg; 250 mOsm/kg; 260 mOsm/kg; 270 mOsm/kg; 280 mOsm/kg; 290 mOsm/kg; 300 mOsm/kg; 310 mOsm/kg; 320 mOsm/kg; 330 mOsm/kg; 340 mOsm/kg; 또는 350 mOsm/kg이거나 또는 이의 근사값이거나, 또는 임의의 2개로 정의되는 범위 내에 있다.
일부 구현예에서, 조성물의 삼투몰농도는 약 280 mOsm/kg 내지 약 320 mOsm/kg이다. 일 구현예에서, 조성물의 삼투몰농도는 약 300 mOsm/kg이다. 일부 구현예에서, NaCl는 원하는 수준으로 용액의 삼투몰농도를 조정하기 위해 사용된다. 일 구현예에서, 조성물은 인간 눈물과 등장성이거나 또는 대략적 등장성이다.
폴리펩타이드 및 다른 성분
일부 구현예에서, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 10 내지 150개의 아미노산; 10 내지 50개의 아미노산; 100 내지 150개의 아미노산; 30 내지 70개의 아미노산; 또는 이에 함유된 임의의 수의 것을 가진다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 10 내지 30개의 아미노산; 11 내지 29개의 아미노산; 12 내지 28개의 아미노산; 13 내지 27개의 아미노산; 14 내지 26개의 아미노산; 15 내지 25개의 아미노산; 16 내지 24개의 아미노산; 17 내지 23개의 아미노산; 18 내지 22개의 아미노산; 19 내지 21개의 아미노산; 또는 이에 함유된 임의의 수의 것을 가진다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 길이에 있어서 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개 또는 이의 근사값의 또는 또는 임의의 2개로 정의되는 범위의 아미노산이다.
일부 구현예에서, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 C-말단은 아미드화된다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 N-말단은 아세틸화된다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상의 측쇄는 아세틸화된다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상의 측쇄는 아미드화된다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 N-말단은 아세틸화되고, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 C-말단은 아미드화된다.
일부 구현예에서, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 아미노산 서열: Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-Leu-Leu-Lys-Pro-Trp-Ala-NH2(서열 번호: 2)을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 또는 이로 본질적으로 이루어지고, 여기서 "Ac"는 아세틸기를 나타내고, C-말단은 아미드화된다 ("NH2"로 나타냄). 일부 구현예에서, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 아미노산 서열: Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH2(서열 번호: 1)을 포함하고, 여기서 "Ac"는 아세틸기를 나타내고, C-말단은 아미드화된다 ("NH2"로 나타냄). 일부 구현예에서, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 서열 번호: 3-9의 군으로부터 선택된 서열, 이의 단편, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 또는 이로 본질적으로 이루어진다.
일부 구현예에서, 조성물에서의 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 0.0001% 내지 1%; 0.0005% 내지 0.5%; 0.001% 내지 0.1%; 0.005% 내지 0.05%; 0.006% 내지 0.04%; 0.007% 내지 0.03%; 0.008% 내지 0.02%; 또는 0.009% 내지 0.01% 또는 이의 근사값이다. 일 구현예에서, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 0.003% 내지 0.09%(예를 들어, 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.03% 및 이의 범위)로 조성물에 존재한다.
일부 구현예에서, 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 0.0001, 0.00025, 0.0005, 0.00075, 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.010, 0.011, 0.012, 0.013, 0.014, 0.015, 0.020, 0.030, 0.040, 0.050, 0.060, 0.070, 0.080, 0.090, 0.10, 0.20, 0.30, 0.40, 0.50, 0.60, 0.70, 0.80, 0.90, 또는 1.0%, 이의 근사값, 그 초과 또는 그 미만의 양 또는 임의의 2개로 정의되는 범위의 양으로 조성물에 존재한다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.001% 내지 약 0.05%의 폴리펩타이드, 예컨대 라크리펩TM 또는 본원에 확인된 다른 펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 약 0.001% 내지 약 0.015%의 무수 시트르산; 약 0.02% 내지 약 0.40%의 나트륨 시트레이트 2수화물; 약 0.0005% 내지 약 0.005%의 이나트륨 EDTA; 약 0.005% 내지 약 0.15%의 틸옥사폴, 및 선택적으로, 약 0.005% 내지 약 0.1% 메틸파라벤을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 또는 이로 본질적으로 이루어진 멸균 수성 조성물이고; 조성물의 pH는 약 6.2 pH 내지 약 6.8 pH이 되도록 NaOH 또는 HCl을 사용하여 조정되고, 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/kg이 되도록 NaCl을 사용하여 조정된다. 일부 구현예에서, NaCl의 양은 약 0.1% 내지 약 1%이다. 일 구현예에서, 조성물은 메틸파라벤을 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 조성물은 단지 열거된 성분으로만 이루어지고, 임의의 추가의 활성 성분, 부형제(예를 들어, 점도 구성제, 완충제, 킬레이트제, 안정화제, 보존제, 계면활성제, 및 등장화제), 캐리어 또는 희석제를 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.01% ± 0.001%의 폴리펩타이드, 예컨대 라크리펩TM 또는 본원에 확인된 다른 펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 약 0.0098% ± 0.001%의 무수 시트르산; 약 0.279% ± 0.028%의 나트륨 시트레이트 2수화물; 약 0.001% ± 0.0001%의 이나트륨 EDTA; 약 0.05% ± 0.005%의 틸옥사폴, 약 0.04% ± 0.004%의 메틸파라벤을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 또는 이로 본질적으로 이루어진 멸균 수성 조성물이고; 여기서 조성물의 pH는 약 6.2 내지 약 6.8이 되도록 NaOH 또는 HCl을 사용하여 조정되고, 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/kg이 되도록 NaCl을 사용하여 조정된다. 일부 구현예에서, NaCl의 양은 약 0.50% ± 0.05%이다. 일 구현예에서, 조성물은 메틸파라벤을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.005% ± 0.0005%의 폴리펩타이드, 예컨대 라크리펩TM 또는 본원에서 확인된 다른 펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 약 0.0098% ± 0.001%의 무수 시트르산; 약 0.279% ± 0.028%의 나트륨 시트레이트 2수화물; 약 0.001% ± 0.0001%의 이나트륨 EDTA; 약 0.05% ± 0.005%의 틸옥사폴, 약 0.04% ± 0.004%의 메틸파라벤을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 또는 이로 본질적으로 이루어진 멸균 수성 조성물이고; 여기서 조성물의 pH는 약 6.2 내지 약 6.8이 되도록 NaOH 또는 HCl을 사용하여 조정되고, 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/kg이 되도록 NaCl을 사용하여 조정된다. 일부 구현예에서, NaCl의 양은 약 0.50% ± 0.05%이다. 일 구현예에서, 조성물은 메틸파라벤을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.001% ± 0.0001%의 폴리펩타이드, 예컨대 라크리펩TM 또는 본원에 확인된 다른 펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 약 0.0098% ± 0.001%의 무수 시트르산; 약 0.279% ± 0.028%의 나트륨 시트레이트 2수화물; 약 0.001% ± 0.0001%의 이나트륨 EDTA; 약 0.05% ± 0.005%의 틸옥사폴, 약 0.04% ± 0.004%의 메틸파라벤을 포함하는 멸균 수성 조성물이고; 여기서 조성물의 pH는 약 6.2 내지 약 6.8이 되도록 NaOH 또는 HCl을 사용하여 조정되고, 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/kg이 되도록 NaCl을 사용하여 조정된다. 일부 구현예에서, NaCl의 양은 약 0.50% ± 0.05%이다. 일 구현예에서, 조성물은 메틸파라벤을 포함하지 않는다.
비제한적으로 상기 멸균 조성물을 포함하는 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 서열 번호 1을 갖는 라크리펩TM, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 서열 번호: 2를 갖는 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 서열 번호:3-9의 군으로부터 선택된 서열을 갖는 폴리펩타이드, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 단편 또는 이의 단편이다.
비제한적으로 상기 멸균 조성물을 포함하는 일부 구현예에서, 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 6.6이다.
비제한적으로 상기 멸균 조성물을 포함하는 일부 구현예에서, 조성물의 삼투몰농도는 약 280 내지 약 320 mOsm/kg이다. 일부 구현예에서, 조성물의 삼투몰농도는 약 300 mOsm/kg이다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.01% ± 0.001%의 라크리펩TM (서열 번호. 1) 또는 본원에 확인된 다른 펩타이드; 약 0.0098% ± 0.001%의 무수 시트르산; 약 0.279% ± 0.028%의 나트륨 시트레이트 2수화물; 약 0.001% ± 0.0001%의 이나트륨 EDTA; 약 0.05% ± 0.005%의 틸옥사폴을 포함하는 멸균 수성 조성물이고; 여기서 조성물의 pH는 약 6.2 내지 약 6.8이 되도록 NaOH 또는 HCl을 사용하여 조정되고, 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/kg이 되도록 NaCl을 사용하여 조정된다. 일부 구현예에서, NaCl의 양은 약 0.50% ± 0.05%이다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.005% ± 0.0005%의 라크리펩TM (서열 번호. 1) 또는 본원에 확인된 다른 펩타이드; 약 0.0098% ± 0.001%의 무수 시트르산; 약 0.279% ± 0.028%의 나트륨 시트레이트 2수화물; 약 0.001% ± 0.0001%의 이나트륨 EDTA; 약 0.05% ± 0.005%의 틸옥사폴을 포함하는 멸균 수성 조성물이고; 여기서 조성물의 pH는 약 6.2 내지 약 6.8이 되도록 NaOH 또는 HCl을 사용하여 조정되고, 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/kg이 되도록 NaCl을 사용하여 조정된다. 일부 구현예에서, NaCl의 양은 약 0.50% ± 0.05%이다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.001% ± 0.0001%의 라크리펩TM (서열 번호. 1) 또는 본원에 확인된 다른 펩타이드; 약 0.0098% ± 0.001% 무수 시트르산; 약 0.279% ± 0.028% 나트륨 시트레이트 2수화물; 약 0.001% ± 0.0001% 이나트륨 EDTA; 약 0.05% ± 0.005% 틸옥사폴을 포함하는 멸균 수성 조성물이고; 여기서 조성물의 pH는 약 6.2 내지 약 6.8이 되도록 NaOH 또는 HCl을 사용하여 조정되고, 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/kg이 되도록 NaCl을 사용하여 조정된다. 일부 구현예에서, NaCl의 양은 약 0.50% ± 0.05%이다.
비제한적으로 상기 멸균 조성물을 포함하는 일부 구현예에서, 조성물은 단지 열거된 성분만으로 이루어지고, 임의의 추가의 활성 성분, 부형제(예를 들어, 점도 구성제, 완충제, 킬레이트제, 안정화제, 보존제, 계면활성제, 및 등장화제), 캐리어 또는 희석제를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 열거된 성분 중 임의의 하나 이상의 양은 열거된 양의 ± 5%, 및/또는 ± 1%인 양으로 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 용액, 겔 또는 연고로서 제조된다. 겔 또는 연고는 용액보다 더 장기간 동안 눈과 접촉되는 조성물을 제공하는데 있어서 유리하거나 또는 다른 장점을 제공한다. 따라서, 일 구현예에서, 겔 또는 연고는 조성물이 조성물에 적용되는 경우에, 상기 대상체가 수면 중인 경우에, 또는 대상체의 눈이 연장된 기간 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 이상의 시간) 동안 감겨진 경우에 유용하다. 겔 또는 연고는 사용자 선호도에 기초하여 다른 시점에 사용될 수 있다.
비제한적인 예시적인 조성물 (본원에 개시된 방법 및 키트에서 사용될 수 있음)은 표 1.1, 1.2, 1.3 및 1.4에서의 하기 조성물을 포함한다.
[표 1.1]
Figure pct00008
[표 1.2]
Figure pct00009
[표 1.3]
Figure pct00010
[표 1.4]
Figure pct00011
표 1.1-1.4의 조성물의 구현예는 또한 개시된 양의 ± 1%의 범위, 개시된 양의 ± 2%의 범위, 개시된 양의 ± 3%의 범위, 개시된 양의 ± 4%의 범위, 또는 개시된 양의 ± 5%의 범위로의 개시된 성분의 양을 갖는 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 표 1.1-1.4의 조성물은 -20±5℃, 5±3℃ 또는 25±2℃ 및 25±5% 상대 습도에서 적어도 1 또는 2주, 1, 2, 3, 4 또는 5개월 동안 조성물의 저장 이후에 조성물에서 그것의 초기의 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%, 99.9%, 99.95%, 또는 99.99%의 서열 번호: 1의 라크리펩 폴리펩타이드를 유지한다. 일부 구현예에서, 표 1.1-1.4의 조성물은 -20±5℃ 또는 5±3℃에서 적어도 12개월 동안 조성물의 저장 이후에 조성물에서 그것의 초기의 미분해된 형태로 적어도 약 80% 또는 90%의 서열 번호: 1의 라크리펩 폴리펩타이드를 유지한다. 일부 구현예에서, 표 1.1-1.4의 조성물은 약 0.2-0.8%, 또는 약 0.5% NaCl을 함유한다.
다른 치료적 성분
일부 구현예에서, 조성물은 본원에 개시된 폴리펩타이드 이외에 하나 이상의 추가의 치료제를 포함한다. 이들 치료제는 쇼그렌 증후군을 포함하는 안구 건조증 및 관련된 증후군 및 질병의 치료를 위한 당해 분야의 숙련가에게 공지된 물질을 포함할 수 있다. 추가의 치료적 성분은 질환, 증후군 또는 질병을 치료할 수 있거나, 또는 질환, 증후군 또는 질병과 연관된 증상을 완화할 수 있다. 추가의 치료제의 완전하지 않은 목록은 하기를 포함한다: 콜린계(예를 들어, 필로카르핀, 세비멜린), 사이클로스포린, 리피테그라스트(Lifitegrast), 덱사메타손(또는 다른 코르티코-스테로이드 예컨대 프레드니솔론), 콘드로이틴 설페이트를 갖거나 갖지 않는 하이알루론산(및 그것의 유도체), 사이클로캐트(Cyclokat), SI-614, skQ1, 시스-UCA, 사이클로ASol, RGN-259, 디쿠아포솔, 아나킨라, 토파시티닙, EBI-005, EGP-437, KP-121, MIM-D3, OTX-DP, 레바미파이드(OPC-12759), 및 RU-101. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 자이드라(Xiidra) (리피테그라스트, SAR-1118)이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 폴리펩타이드의 염으로서 제공된다. 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC 또는 하이프로멜로스로도 공지됨), 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸렌 글리콜 폴리머, 및 하이알루론산(하이알루로난, HA로도 공지됨), 및 눈물 연고 예컨대 백색 바셀린, 광유, 및 유사한 윤활제 중 하나 이상을 함유하는 다른 윤활제 및 인공눈물은 조성물에 포함될 수 있다. 이들 추가의 치료제는 공지된 치료량, 또는 치료량 이하로 포함될 수 있다.
용기 및 키트
일부 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 다중-사용 용기를 포함하는 키트에 제공된다. 일부 구현예에서, 다중-사용 용기는 보호캡 및 액체 저장병을 포함하고, 여기서 캡은 가요성 커넥터를 통해 병에 연결된다. 블로킹 플러그는 보호캡의 최상면의 중간에 배열된다. 원뿔형, 또는 다른 적합한 형상의 액체 배출구는 병 커버의 중간에 배열되고, 보호캡의 블로킹 플러그와 단단하게 연결된다. 따라서, 멸균 조성물은 다중 사용을 위한 용기에 배치될 수 있다.
일부 구현예에서, 용기에서의 조성물의 양은 0.1-0.5, 0.5-1.0, 1-2, 2-5, 5-10, 10-20, 20-30, 또는 30-60 mL 또는 이들 사이의 범위이거나, 또는 이의 근사값이다. 용기는 병, 튜브, 유리병(vials) 또는 다른 적합한 용기일 수 있다. 다중-사용 용기는 12 시간, 24 시간, 2-7 일 주기, 1개월 사이클 동안 또는 언급된 만료일까지 사용하기 위한 지침서가 동반될 수 있다. 일회용 용기는 단일 적용 사이클 동안 하나의 눈 또는 두개의 눈에서 사용하는데 적합할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 일회용 용기를 포함하는 키트에 제공된다. 일부 구현예에서, 조성물은 복수의 일회용 용기를 포함하는 키트에 제공된다. 일부 구현예에서, 일회용 용기는 액체를 보유하기 위한 액체통(vessel), 액체통을 밀봉하기 위한 제거가능한 밀봉 상단부, 및 선택적으로 액체통과 밀봉 상단부를 상호연결하는 목부분을 포함한다. 사용하기 위한 지침서와 함께 복수의 일회용 용기를 포함하는 키트가 다수의 구현예에 제공된다.
일부 구현예에서, 용기는 약제학적으로 불활성 물질을 포함한다. 일부 구현예에서, 용기는 유리, 폴리염화비닐, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트　G, 고밀도 폴리에틸렌, 저밀도 폴리에틸렌, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트, 실리콘, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리설폰, 폴리비닐리덴 클로라이드, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 용기는 폴리염화비닐, 폴리프로필렌, 저밀도 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트, 실리콘, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 용기에서의 조성물의 양은 0.02 mL; 0.05 mL 내지 1 mL; 0.1 mL 내지 0.95 mL; 0.15 mL 내지 0.8 mL; 0.2 mL 내지 0.85 mL; 0.25 mL 내지 0.8 mL; 0.3 mL 내지 0.75 mL; 0.35 mL 내지 0.7 mL; 0.4 mL 내지 0.65 mL; 0.45 mL 내지 0.6 mL; 0. 5 mL 내지 0.55 mL; 또는 그 사이의 임의의 양이거나 또는 이의 근사값이다.
일부 구현예에서, 용기에서의 조성물의 양은 0.02 mL; 0.025 mL; 0.030 mL; 0.035 mL; 0.040 mL; 0.045 mL; 0.050 mL; 0.055 mL; 0.060 mL; 0.065 mL; 0.070 mL; 0.075 mL; 0.1 mL; 0.15 mL; 0.2 mL; 0.25 mL; 0.3 mL; 0.35 mL; 0.4 mL; 0.45 mL; 0.5 mL; 0.55 mL; 0.6 mL; 0.65 mL; 0.7 mL; 0.75 mL; 0.8 mL; 0.85 mL; 0.9 mL; 0.95 mL; 또는 1 mL의 조성물, 또는 임의의 2개로 정의되는 범위 내의 양이거나 또는 이의 근사값이다.
안과 및 다른 투여
일부 구현예에서, 조성물은 눈에 국소적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 조성물은 안구 건조, 또는 쇼그렌 증후군과 연관된 안구 건조(또는 다른 증상, 예컨대 구강 건조증)를 앓고 있는 사람에게 이의 치료를 위해 투여된다. 일부 구현예에서, 이는 입에 대한 구강 린스, 탭, 패치, 분무 또는 로젠지로서 투여된다. 본원에 기재된 조성물은 액체(용액, 겔, 연고 등)로서 또는 다른 적합한 형태, 예컨대 분말 또는 패치, 탭 등으로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 하기 중 하나 이상을 달성하기 위해 사용된다: 기초 눈물, 타액분비, 일반적인 점막 및 안구 표면 습윤을 회복하고; 안구 표면 및 점막 항상성을 회복하고, 빠르게 그러나 일시적으로 눈 전반에서 그리고 다른 기관에서 압력, 스트레스 또는 퇴행성 질환을 근절하기 위해 자가포식을 촉진하고; 염증을 감소시키고, 상처 치유 (예컨대 각막 굴절후 수술 또는 구강 상처 치유)를 촉진하고, 눈물 지질층을 안정화시키고, 박테리아 감염을 억제한다.
일부 구현예에서, 눈에서의 국소적 투여는 눈의 표면에서의 조성물의 하나 이상의 액적을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 사용자는 접촉 렌즈가 아닌 눈 표면에 적용하도록 지시받는다). 다른 구현예에서, 액적(또는 기타 적용)은 콘택트 렌즈를 착용한 경우의 투여에 적합하다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각의 눈에서의 단일 액적으로서 전달되는 단일 용량으로 용기로부터 투여된다. 일부 구현예에서, 액적은 약 0.020 mL 내지 약 0.050 mL, 또는 이들 사이의 임의의 용적이다. 일부 구현예에서, 액적은 약 0.035 mL이다.
일부 구현예에서, 눈에의 조성물의 투여는 안구 건조증 또는 쇼그렌 증후군의 증상 또는 임상 징후가 보고된 하나 이상의 환자를 개선한다. 안구 건조증 증상 또는 징후에서의 개선은 하기 중 하나 이상에 의해 평가될 수 있다:
Figure pct00012
플루오레세인 각막 염색(FCS)(5개의 영역에 대한 영역에 의한 0 내지 3 척도, 총 0-15 척도, (미국 국립 안연구소(NEI/Industry Workshop) 척도를 사용함)
Figure pct00013
리사민 그린 결막 염색(LGCS)(영역에 의한 0 내지 3 척도, 총 0-18 척도, 미국 국립 안연구소(NEI/Industry Workshop) 척도를 사용함)
Figure pct00014
마취된 쉬르머 시험(5분 내의 습윤의 mm)
Figure pct00015
눈물막 파괴 시간(초 단위의 수)
Figure pct00016
시각 통증 척도에 대해 환자에 의해 기록되고, 기준선으로부터 평균 변화로서 표로 작성된 안구 건조도
Figure pct00017
안구 건조-관련된 안구 증상 설문지(SANDE: 안구 건조증 증상의 빈도 및 중증 정도), (문헌[Schaumberg D, et al. Development and Validation of a Short Global Dry Eye Symptom Index. The Ocular Surface. January 2007, Vol 5; 1; 50-57], 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.001% 내지 약 0.05%의 라크리펩TM (서열 번호. 1) 또는 본원에 확인된 다른 펩타이드; 약 0.001% 내지 약 0.015%의 무수 시트르산; 약 0.02% 내지 약 0.40%의 나트륨 시트레이트 2수화물; 약 0.0005% 내지 약 0.005%의 이나트륨 EDTA; 약 0.005% 내지 약 0.15%의 틸옥사폴, 및 약 0.005% 내지 약 0.1%의 메틸파라벤을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 또는 이로 본질적으로 이루어지는 멸균 수성 조성물이고; 여기서 조성물의 pH는 약 6.2 pH 내지 약 6.8 pH이 되도록 NaOH 또는 HCl을 사용하여 조정되고, 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/kg이 되도록 NaCl을 사용하여 조정된다. 일부 구현예에서, NaCl의 양은 약 0.1% 내지 약 1%이다. 일 구현예에서, 조성물은 메틸파라벤을 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 조성물은 단지 열거된 성분으로만 이루어지고, 임의의 추가의 활성 성분, 부형제(예를 들어, 점도 구성제, 완충제, 킬레이트제, 안정화제, 보존제, 계면활성제, 및 등장화제), 캐리어 또는 희석제를 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.001% 내지 약 0.05%의 라크리펩TM (서열 번호 1) 또는 본원에 확인된 다른 펩타이드; 약 0.001% 내지 약 0.015%의 무수 시트르산; 약 0.02% 내지 약 0.40%의 나트륨 시트레이트 2수화물; 약 0.0005% 내지 약 0.005%의 이나트륨 EDTA; 및 약 0.005% 내지 약 0.15%의 틸옥사폴을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 또는 이로 본질적으로 이루어지는 멸균 수성 조성물이고; 여기서 조성물의 pH는 약 6.2 pH 내지 약 6.8 pH이 되도록 NaOH 또는 HCl을 사용하여 조정되고, 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/kg을 사용하여 NaCl을 사용하여 조정된다. 일부 구현예에서, NaCl의 양은 약 0.1% 내지 약 1%이다. 일 구현예에서, 조성물은 단지 열거된 성분으로만 이루어지고, 임의의 추가의 활성 성분, 부형제(예를 들어, 점도 구성제, 완충제, 킬레이트제, 안정화제, 보존제, 계면활성제, 및 등장화제), 캐리어 또는 희석제를 함유하지 않는다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.01% ± 0.001%의 라크리펩TM (서열 번호 1) 또는 본원에 확인된 다른 펩타이드; 약 0.0098% ± 0.001%의 무수 시트르산; 약 0.279% ± 0.028%의 나트륨 시트레이트 2수화물; 약 0.001% ± 0.0001%의 이나트륨 EDTA; 약 0.05% ± 0.005%의 틸옥사폴을 포함하는 멸균 수성 조성물이고; 여기서 조성물의 pH는 약 6.2 내지 약 6.8이 되도록 NaOH 또는 HCl을 사용하여 조정되고, 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/kg이 되도록 NaCl을 사용하여 조정된다. 일부 구현예에서, NaCl의 양은 약 0.50% ± 0.05%이다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.005% ± 0.0005%의 라크리펩TM (서열 번호. 1) 또는 본원에 확인된 다른 펩타이드; 약 0.0098% ± 0.001%의 무수 시트르산; 약 0.279% ± 0.028%의 나트륨 시트레이트 2수화물; 약 0.001% ± 0.0001%의 이나트륨 EDTA; 약 0.05% ± 0.005%의 틸옥사폴을 포함하는 멸균 수성 조성물이고; 여기서 조성물의 pH는 약 6.2 내지 약 6.8이 되도록 NaOH 또는 HCl을 사용하여 조정되고, 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/kg을 사용하여 NaCl을 사용하여 조정된다. 일부 구현예에서, NaCl의 양은 약 0.50% ± 0.05%이다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 0.001% ± 0.0001% 라크리펩TM (서열 번호 1) 또는 본원에 확인된 다른 펩타이드; 약 0.0098% ± 0.001%의 무수 시트르산; 약 0.279% ± 0.028%의 나트륨 시트레이트 2수화물; 약 0.001% ± 0.0001%의 이나트륨 EDTA; 약 0.05% ± 0.005%의 틸옥사폴을 포함하는 멸균 수성 조성물이고; 여기서 조성물의 pH는 약 6.2 내지 약 6.8이도록 NaOH 또는 HCl을 사용하여 조정되고, 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 약 350 mOsm/kg이 되도록 NaCl을 사용하여 조정된다. 일부 구현예에서, NaCl의 양은 약 0.50% ± 0.05%이다.
일부 구현예는 안구 건조증 및/또는 일차 쇼그렌 증후군을 갖는 대상체의 눈에 본원에 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함하는 안구 건조증 및/또는 일차 쇼그렌 증후군의 치료 방법을 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 쇼그렌 증후군을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 하기 기준 중 하나 이상을 갖는 대상체를 치료하기 위해 사용된다:
I. 안구 증상
o 적어도 3개월 동안의 안구 건조증 증상
o 눈에서의 이물감
o 3회/일 이상의 인공눈물의 사용
II. 경구 증상
o 적어도 3개월 동안의 구강 건조증의 증상
o 재발성의 또는 지속적으로 팽윤된 타액샘
o 건조 식품을 삼키기 위한 액체에 대한 필요성
III. 안구 징후
o 비정상 마취된 쉬르머 시험,(마취 없음; ≤5mm/5 분)
o 눈 표면의 양성적 생체 안료 염색
IV. 조직병리
o 국소성 림프구성 침샘염을 나타내는 입술 생검 (국소 점수 ≥4 mm2당 1)
V. 경구 징후
o 비자극된 전체의 타액 흐름 (15분 내 ≤ 1.5 mL)
o 비정상 귀밑샘 타액선조영술 (parotid sialography)
o 비정상 타액 섬광조영술
VI. 자가항체
o 항-SSA(Ro)(항-쇼그렌-증후군-관련 항원 A) 또는 항-SSB(La)(항-쇼그렌-증후군-관련 항원 B), 또는 둘 모두.
일 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 상기 6개의 카테고리 각각으로부터의 적어도 하나의 기준을 갖는 대상체를 치료하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 조성물에서의 폴리펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 0.005%, 또는 0.01%의 양으로 라크리펩TM (Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH2로 이루어진 서열을 가짐, 여기서 "Ac"는 아세틸기를 나타내고, C-말단은 아미드화됨(서열 번호: 1))이다. 일부 구현예에서, 안과 용액은 시트르산(약 0.0098% 무수), 나트륨 시트레이트(약 0.279% 나트륨 시트레이트 2수화물), EDTA 이나트륨(약 0.001%), NaCl(최대 약 300 mOsm/kg), 틸옥사폴(약 0.05%), 틸옥사폴(약 0.05%), NaOH(최대 약 6.5 pH), 정제수, 폴리펩타이드 이외의 USP, 예를 들어 라크리펩TM을 더 포함한다. 효능을 평가하기 위해, 일부 구현예는 폴리펩타이드가 없는 비히클 안과 용액을 포함하는 위약을 이용한다. 일부 구현예에서, 조성물의 1개의 액적이 대상체의 눈에 1일 최대 3회로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주의 치료의 시작으로부터 적어도 6주 이후에 대상체의 눈에서 FCS 총 점수(미국 국립 안연구소(NEI/Industry Workshop) 0-15 척도)를 개선한다. 일부 구현예에서, 투여는 하기 중 하나 이상을 개선한다:
시각 통증 척도에 대한 기준과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후의 안구 건조도;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 SANDE(총괄 점수 SANDE-1);
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 SANDE(총괄 점수 SANDE-1)에 대한 평균 점수;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 개별 증상 평가(즉각적);
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 개별 증상 평가(반영적)에 대한 평균 점수;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 상기 대상체의 눈에서의 LGCS;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 상기 대상체의 눈에서의 마취된 쉬르머 시험;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 상기 대상체의 눈에서의 TFBUT;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 상기 대상체의 눈에서의 FCS;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 SANDE(SANDE 1에 대한 총괄 점수);
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 개별 증상(즉각적);
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 (총괄 점수 SANDE-2)에 대한 평균 점수;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 개별 증상 평가(반영적)에 대한 평균 점수;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 FCS 및 SANDE 1 및 개별 증상 평가(즉각적);
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후의 LGCS;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후의 마취된 쉬르머 시험 결과;
치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 TFBUT.
일부 구현예에서, 비교는 비히클 대조군에 대한 비교를 그 대신에 또는 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 하기 약물/요법 중 임의의 하나 이상은 본원에 기재된 조성물과 공동-투여되지 않으며, 일 구현예에서, 하기 약물/요법 중 임의의 하나 이상은 본원에 기재된 조성물과 공동-투여된다:
처방전 약물 및 일반의약품 [OTC] 제제를 포함하는 안과용 약물(임의의 국소 안약)
콘택트 렌즈
치료 시작 이전 365일 이내의 임의의 안구 표면 또는 눈꺼풀 수술 절차 또는 치료 시작 이전 90일 이내의 안구내 수술
아미오다론.
국소적 안구용 항히스타민제
안구용, 흡입된 또는 비강내 코르티코스테로이드
국소적 또는 경구용 비만 세포 안정화제
경구용 항히스타민제
국소적 또는 비강용 혈관수축제
국소적 안구용 NSAID
국소적 안구용 항생제
치료 이전 60일 이내 및/또는 그 과정: 국소적 사이클로스포린, 국소적 리피테그라스트
치료 이전 90일 이내 및/또는 그 과정: 눈물점의 소작 또는 (삽입 또는 제거) 눈물점 플러그(들) 또는 코눈물 수술에 대한 변경.
안구 헤르퍼스성 질환에 대한 만성 경구용 항-바이러스 약물.
실시예
본원에 기재된 구현예 중 일부의 비제한적인 예는 하기와 같다.
실시예 1 - 펩타이드 조성물 안정성
다수의 라크리펩TM (서열 번호 1) 안과 제형은 -20℃, 5℃, 25℃/25% 상대 습도 또는 25℃/60% 상대 습도에서 1주, 2주, 1, 2, 3, 4개월, 및 12개월 시점에서 안정성에 대해 시험되었다. 이러한 제형은 표 1.5에 나타나 있고, 안정성 데이터는 표　2(라크리펩TM의 초기 양의 w/w 백분율로서 나타내는 분해 생성물로서) 및 표 3(12개월 데이터)에 나타나 있다. 시험되는 모든 조건에서, 각각의 제형은 투명한 무색 용액으로 유지되고, 패키징은 누설되지 않거나 변색되지 않았다.
[표 1.5] - 안정성 연구를 위한 라크리펩TM 제형
Figure pct00018
[표 2] - 라크리펩TM 제형 안정성, pH 및 분해 생성물 % w/w
Figure pct00019
[표 3] - 12개월 시점의 라크리펩TM 제형 안정성, 5℃
Figure pct00020
실시예 2 - 비교 펩타이드 안정성
라크리펩TM(서열 번호 1) 안정성은 pH 4.5 및 7.0로의 PBS (도 1) 및 pH 6.0 및 6.5로의 시트레이트 완충액 (도 2) 중에서 평가되었다. 라크리펩TM의 초기 농도는 0.001%이었고, 각각의 시험은 60℃에서 실시되었다. 안정성은 실험의 개시 시점 (0주, 상부 패널 도 1 및 2)에서 및 2주(2주, 하부 패널 도 1 및 2) 이후에 MALDI TOF 질량 분광분석법을 사용하여 평가되었다. pH 4.5 및 7.0로의 PBS 중의 2주 이후, 상당한 분해는 예를 들어 993.9(m/e)(작은 화살표, 도 1의 하부 패널)에서의 새로운 하부 m/e 피크의 외형으로 나타나는 바와 같은 라크리펩TM 피크(큰 화살표)에서 관측되었다. 반면, pH 6.0 및 6.5로의 시트레이트 완충액에서의 2주 이후, 라크리펩TM 피크(큰 화살표)의 강도, 또는 임의의 새로운 하부 m/e 피크(도 2, 하부 패널)의 외형에서의 변화가 존재하지 않는다. 이는 시트레이트 완충액에서의 펩타이드 안정성의 예기치 못한 개선을 입증한다.
실시예 3 - 조성물 제조 공정
표 4는 하기 기재된 공정을 요약하고 있다.
적절한 크기의 제조 액체통에 멸균 정제수(일부 I) 및 메틸파라벤을 첨가한다. 프로펠러 혼합을 사용하여, 메틸파라벤이 용해되어 투명한 용액이 될 때까지 혼합물을 65℃ ± 5℃로 가열하고, 이후 열로부터 제거한다. 투명한 용액을 얻기 위해 필요한 경우, 혼합물은 최대 80℃ ± 2℃로 가열될 수 있다.
추가의 연속적 프로펠러 혼합을 사용하여, 시트르산, 나트륨 시트레이트, 및 EDTA 이나트륨을 첨가한다. 모든 3개의 성분이 용해되어, 투명한 용액이 얻어지고, 용액의 온도가 22℃ ± 2℃ 미만이 될 때까지 혼합한다.
추가의 연속적 프로펠러 혼합을 사용하여, 틸옥사폴 및 라크리펩TM(서열 번호　1)을 첨가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 혼합한다.
필요에 따라 10% NaOH(aq) 또는 10% HCl(aq)를 사용하여 6.5 ± 0.3로 벌크 용액의 pH를 조정한다. 용액이 균질하게 될 때까지 혼합한다.
필요에 따라 25% NaCl(aq)을 사용하여 300 ± 20 mOsm/kg로 용액의 삼투몰농도를 조정한다.
배치 내지 100%로의 충분한 양의 배치로 정제수(일부 II)를 첨가한다. 용액이 균질하게 될 때까지 프로펠러로 혼합한다.
[표 4] - 공정(A)
Figure pct00021
실시예 4 - 조성물 제조 공정 - 보존제 무함유 조성물
표 5는 하기 기재된 공정을 요약하고 있다.
적절한 크기의 제조 액체통에 멸균 정제수(일부 I)을 첨가한다. 연속적 프로펠러 혼합을 사용하여 시트르산, 나트륨 시트레이트, 및 EDTA 이나트륨을 첨가한다. 모든 3개의 성분이 용해되어, 투명한 용액이 얻어지고, 용액의 온도가 22℃ ± 2℃ 미만이 될 때까지 혼합한다.
추가의 연속적 프로펠러 혼합을 사용하여, 틸옥사폴 및 라크리펩TM(서열 번호　1)을 첨가하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합한다.
필요에 따라 10% NaOH(aq) 또는 10% HCl(aq)를 사용하여 6.5 ± 0.3로 벌크 용액의 pH를 조정한다. 용액이 균질하게 될 때까지 혼합한다.
필요에 따라 25% NaCl(aq)을 사용하여 300 ± 20 mOsm/kg로 용액의 삼투몰농도를 조정한다.
[표 5] - 공정(B)
Figure pct00022
실시예 5 - 조성물 제조 공정
표 6은 하기 기재된 공정을 요약하고 있다.
적절한 크기의 제조 액체통에 멸균 정제수(일부 I)을 첨가한다. 연속적 프로펠러 혼합을 사용하여 시트르산, 나트륨 시트레이트, 및 EDTA 이나트륨을 첨가한다. 모든 3개의 성분이 용해되어, 투명한 용액이 얻어지고, 용액의 온도가 22℃ ± 2℃ 미만이 될 때까지 혼합한다.
추가의 연속적 프로펠러 혼합을 사용하여, 틸옥사폴 및 라크리펩TM(서열 번호　1)을 첨가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 혼합한다.
필요에 따라 10% NaOH(aq) 또는 10% HCl(aq)를 사용하여 6.5 ± 0.3로 벌크 용액의 pH를 조정한다. 용액이 균질하게 될 때까지 혼합한다.
필요에 따라 25% NaCl(aq)을 사용하여 300 ± 20 mOsm/kg로 용액의 삼투몰농도를 조정한다.
[표 6] - 공정(C)
Figure pct00023
예를 들어, 조성물은 0.05% 미만의 활성 성분 예컨대 폴리펩타이드(예를 들어, 0.001-0.02%, 0.001-0.05%), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 하기 중 하나 이상을 포함한다: 0.6% 미만의 완충액(예를 들어, 0.001-.3%, 0.001-0.6%); (ii) 0.01% 미만의 이나트륨 EDTA(예를 들어, 0%, 0.001-.005%, 0.001-0.01%); 및 (iii) 0.1% 미만의 틸옥사폴(예를 들어, 0%, 0.001-0.05%, 0.001-0.1%), 또한 선택적인 다른 성분.
또한, 상기에 명료성 및 이해의 목적을 위해 예시 및 실시예에 의해 일부 상세한 설명에 기재되어 있지만, 당해 분야의 숙련가는 다수의 그리고 다양한 변형이 본 개시내용의 사상을 벗어남 없이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본원에 개시된 형태는 단지 예시적이며, 본 개시내용의 범위의 제한하기 위한 것이 아니며, 오히려 본 발명(들)의 구현예의 실제 범위 및 사상에 수반되는 모든 변형 및 대안을 포함하는 것으로 분명하게 이해되어야 한다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원에 사용되는, 특히 첨부된 청구항 내의 용어 및 어구, 및 이의 변형어는 제한적인 것과 반대로 개방형으로 해석되어야 한다. 상기의 예로서, 용어 '포함함'은 '비제한적으로 포함함', '제한 없이 포함함' 등을 의미하도록 판독하여야 한다.
단수 표현("a" 또는 "an")은 복수를 배제하지 않는다. 수 앞에 "약"의 사용은 수 자체를 포함한다. 예를 들어, "약 5"는 "5"에 대한 표현 기반을 제공한다.
<110> Laurie, Gordon W. Odrich, Marc G. Carpenter, Michelle Gadek, Thomas R. Laskar, Paul A. <120> STABLE PEPTIDE COMPOSITION <130> TEAR.003WO <150> 62/461,467 <151> 2017-02-21 <150> 62/530,565 <151> 2017-07-10 <160> 9 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (19) <223> AMIDATION <400> 1 Lys Gln Phe Ile Glu Asn Gly Ser Glu Phe Ala Gln Lys Leu Leu Lys 1 5 10 15 Lys Phe Ser <210> 2 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (25) <223> AMIDATION <400> 2 Lys Gln Phe Ile Glu Asn Gly Ser Glu Phe Ala Gln Lys Leu Leu Lys 1 5 10 15 Lys Phe Ser Leu Leu Lys Pro Trp Ala 20 25 <210> 3 <211> 138 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Lys Phe Thr Thr Leu Leu Phe Leu Ala Ala Val Ala Gly Ala Leu 1 5 10 15 Val Tyr Ala Glu Asp Ala Ser Ser Asp Ser Thr Gly Ala Asp Pro Ala 20 25 30 Gln Glu Ala Gly Thr Ser Lys Pro Asn Glu Glu Ile Ser Gly Pro Ala 35 40 45 Glu Pro Ala Ser Pro Pro Glu Thr Thr Thr Thr Ala Gln Glu Thr Ser 50 55 60 Ala Ala Ala Val Gln Gly Thr Ala Lys Val Thr Ser Ser Arg Gln Glu 65 70 75 80 Leu Asn Pro Leu Lys Ser Ile Val Glu Lys Ser Ile Leu Leu Thr Glu 85 90 95 Gln Ala Leu Ala Lys Ala Gly Lys Gly Met His Gly Gly Val Pro Gly 100 105 110 Gly Lys Gln Phe Ile Glu Asn Gly Ser Glu Phe Ala Gln Lys Leu Leu 115 120 125 Lys Lys Phe Ser Leu Leu Lys Pro Trp Ala 130 135 <210> 4 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Glu Asp Ala Ser Ser Asp Ser Thr Gly Ala Asp Pro Ala Gln Glu Ala 1 5 10 15 Gly Thr Ser Lys Pro Asn Glu Glu Ile Ser Gly Pro Ala Glu Pro Ala 20 25 30 Ser Pro Pro Glu Thr Thr Thr Thr Ala Gln Glu Thr Ser Ala Ala Ala 35 40 45 Val Gln Gly Thr Ala Lys Val Thr Ser Ser Arg Gln Glu Leu Asn Pro 50 55 60 Leu Lys Ser Ile Val Glu Lys Ser Ile Leu Leu Thr Glu Gln Ala Leu 65 70 75 80 Ala Lys Ala Gly Lys Gly Met His Gly Gly Val Pro Gly Gly Lys Gln 85 90 95 Phe Ile Glu Asn Gly Ser Glu Phe Ala Gln Lys Leu Leu Lys Lys Phe 100 105 110 Ser Leu Leu Lys Pro Trp Ala 115 <210> 5 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Asp Ser Thr Gly Ala Asp Pro Ala Gln Glu Ala Gly Thr Ser Lys Pro 1 5 10 15 Asn Glu Glu Ile Ser Gly Pro Ala Glu Pro Ala Ser Pro Pro Glu Thr 20 25 30 Thr Thr Thr Ala Gln Glu Thr Ser Ala Ala Ala Val Gln Gly Thr Ala 35 40 45 Lys Val Thr Ser Ser Arg Gln Glu Leu Asn Pro Leu Lys Ser Ile Val 50 55 60 Glu Lys Ser Ile Leu Leu Thr Glu Gln Ala Leu Ala Lys Ala Gly Lys 65 70 75 80 Gly Met His Gly Gly Val Pro Gly Gly Lys Gln Phe Ile Glu Asn Gly 85 90 95 Ser Glu Phe Ala Gln Lys Leu Leu Lys Lys Phe Ser Leu Leu Lys Pro 100 105 110 Trp Ala <210> 6 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Glu Asp Ala Ser Ser Asp Ser Thr Gly Ala Asp Pro Ala Gln Glu Ala 1 5 10 15 Gly Thr Ser Lys Pro Asn Glu Glu Ile Ser Gly Pro Ala Glu Pro Ala 20 25 30 Ser Pro Pro Glu Thr Thr Thr Thr Ala Gln Glu Thr Ser Ala Ala Ala 35 40 45 Val Gln Gly Thr Ala Lys Val Thr Ser Ser Arg Gln Glu Leu Asn Pro 50 55 60 Leu Lys Ser Ile Val Glu Lys Ser Ile Leu Leu Thr Glu Gln Ala Leu 65 70 75 80 Ala Lys Ala Gly Lys Gly Met His Gly Gly Val Pro Gly Gly Lys Gln 85 90 95 Phe Ile Glu Asn Gly Ser Glu Phe Ala Gln Lys Leu Leu Lys Lys Phe 100 105 110 Ser Leu <210> 7 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Glu Asp Ala Ser Ser Asp Ser Thr Gly Ala Asp Pro Ala Gln Glu Ala 1 5 10 15 Gly Thr Ser Lys Pro Asn Glu Glu Ile Ser Gly Pro Ala Glu Pro Ala 20 25 30 Ser Pro Pro Glu Thr Thr Thr Thr Ala Gln Glu Thr Ser Ala Ala Ala 35 40 45 Val Gln Gly Thr Ala Lys Val Thr Ser Ser Arg Gln Glu Leu Asn Pro 50 55 60 Leu Lys Ser Ile Val Glu Lys Ser Ile Leu Leu Thr Glu Gln Ala Leu 65 70 75 80 Ala Lys Ala Gly Lys Gly Met His Gly Gly Val Pro Gly Gly Lys Gln 85 90 95 Phe Ile Glu Asn Gly Ser Glu Phe Ala Gln Lys Leu Leu 100 105 <210> 8 <211> 104 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Glu Asp Ala Ser Ser Asp Ser Thr Gly Ala Asp Pro Ala Gln Glu Ala 1 5 10 15 Gly Thr Ser Lys Pro Asn Glu Glu Ile Ser Gly Pro Ala Glu Pro Ala 20 25 30 Ser Pro Pro Glu Thr Thr Thr Thr Ala Gln Glu Thr Ser Ala Ala Ala 35 40 45 Val Gln Gly Thr Ala Lys Val Thr Ser Ser Arg Gln Glu Leu Asn Pro 50 55 60 Leu Lys Ser Ile Val Glu Lys Ser Ile Leu Leu Thr Glu Gln Ala Leu 65 70 75 80 Ala Lys Ala Gly Lys Gly Met His Gly Gly Val Pro Gly Gly Lys Gln 85 90 95 Phe Ile Glu Asn Gly Ser Glu Phe 100 <210> 9 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Asn Gly Ser Glu Phe Ala Gln Lys Leu Leu Lys Lys Phe Ser 1 5 10

Claims (55)

  1. 액체 조성물로서,
    0.00001-0.1%, 또는 0.001-0.05%의 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
    0.01-0.6%의 완충액;
    부재이거나, 또는 0.0005-0.01%의 이나트륨 EDTA;
    부재이거나, 또는 0.01- 0.1%의 틸옥사폴,
    및 염화나트륨을 포함하고,
    여기서 조성물의 pH는 6.2 내지 약 6.8이고, 조성물의 삼투몰농도(osmolality)는 약 250 내지 350 mOsm/kg인 액체 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 0.01% 또는 0.005%이거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고;
    상기 완충액은 0.25-0.31, 또는 0.2888%이고;
    상기 이나트륨 EDTA는 0.001%이고;
    상기 틸옥사폴은 0.05%이고,
    상기 조성물의 pH는 6.2 내지 약 6.8이고, 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 350 mOsm/kg이고,
    상기 폴리펩타이드는 서열 번호 1을 갖는 라크리펩(Lacripep), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 완충액은 시트레이트 완충액인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 시트레이트 완충액은 0.0098%의 무수 시트르산 및 0.279%의 나트륨 시트레이트 2수화물을 포함하는 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 약 6.5인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 삼투몰농도는 280 내지 320 mOsm/kg인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 삼투몰농도는 300 mOsm/kg인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NaCl의 양은 0.4% 내지 0.6%인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NaCl의 양은 0.5%인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 추가로 0.04%의 메틸파라벤을 포함하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 멸균된 것인 조성물.
  12. 복수의 일회용 용기를 포함하는 키트로서, 각각의 용기(container)는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 조성물을 보유하기 위한 액체통(vessel)을 포함하는 키트.
  13. 제12항에 있어서, 상기 용기는 약 0.05 mL 내지 약 1 mL의 조성물을 포함하는 키트.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 용기는 액체통을 밀봉하기 위한 제거가능한 밀봉 상단부, 및 상기 액체통과 밀봉 상단부를 상호연결하는 목부분을 포함하는 키트.
  15. 제14항에 있어서, 상기 제거가능 밀봉 상단부는 일단 제거되면 상기 액체통을 재밀봉할 수 없는 것인 키트.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기는 폴리염화비닐, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트　G, 고밀도 폴리에틸렌, 저밀도 폴리에틸렌, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트, 실리콘, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리설폰, 폴리비닐리덴 클로라이드, 또는 이들의 조합을 포함하는 키트.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 조성물의 하나 이상의 액적을 눈에 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 투여 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 투여는 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항의 일회용 용기로부터 상기 조성물의 하나의 액적을 눈에 국소적으로 적용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  19. 안구 건조증의 치료를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  20. 쇼그렌 증후군의 하나 이상의 증상의 치료를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  21. 국소 조성물로서,
    0.005-0.05%의 폴리펩타이드, 및 하기 중 하나 이상:
    0.1-0.6%의 완충액;
    0.0005-0.01%의 이나트륨 EDTA;
    0.01-0.1%의 틸옥사폴,
    및 염화나트륨
    을 포함하고,
    여기서 조성물은 용액, 겔 또는 연고인 국소 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 0.001 내지 0.01%의 양으로 제공되는 조성물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 눈물 당단백질 또는 이의 단편인 조성물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 서열 번호 1-9 중 임의의 하나인 조성물.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 라크리펩인 조성물.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 건조증 또는 쇼그렌 증후군의 하나 이상의 증상을 치료하는 데 사용하기 위한 조성물.
  27. 안구 건조증 및/또는 일차 쇼그렌 증후군을 갖는 대상체의 눈에 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 안구 건조증 및/또는 일차 쇼그렌 증후군의 치료 방법으로서,
    상기 폴리펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 0.005%, 또는 0.01%의 양이며,
    상기 폴리펩타이드는 Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH2로 이루어진 서열로서, 여기서 "Ac"는 아세틸기를 나타내고, C-말단이 아미드화된 서열(서열 번호 1)을 가지며,
    하나의 액적이 1일 최대 3회로 상기 대상체의 눈에 투여되는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 투여는 치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주의 치료의 시작으로부터 적어도 6주 이후에 대상체의 눈에서 FCS 총 점수(미국 국립 안연구소(NEI/Industry Workshop) 0-15 척도)를 개선하는 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 투여는 하기 중 하나 이상을 개선하는 방법:
    시각 통증 척도에 대한 기준과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후의 안구 건조도;
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 SANDE(총괄 점수 SANDE-1);
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 SANDE(총괄 점수 SANDE-1)에 대한 평균 점수;
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 개별 증상 평가(즉각적);
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 개별 증상 평가(반영적(Reflective))에 대한 평균 점수;
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 상기 대상체의 눈에서의 LGCS;
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 상기 대상체의 눈에서의 마취된 쉬르머 시험;
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 상기 대상체의 눈에서의 TFBUT;
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후의 상기 대상체의 눈에서의 FCS;
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 SANDE(SANDE 1에 대한 총괄 점수);
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 개별 증상(즉각적);
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 (총괄 점수 SANDE-2)에 대한 평균 점수;
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 개별 증상 평가(반영적)에 대한 평균 점수;
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 FCS 및 SANDE 1 및 개별 증상 평가(즉각적);
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후의 LGCS;
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후의 마취된 쉬르머 시험 결과;
    치료를 시작하기 전의 기준 측정값과 비교하여, 적어도 2주의 치료 이후, 또는 적어도 4주의 치료 이후, 또는 4주 치료 이후의 1주차의 TFBUT.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 그룹에의 조성물의 투여는 대상체의 유사한 그룹에 대한 위약의 투여에 대한 부작용의 비율과 비교하여 상당하게 더 높은 부작용의 비율을 야기하지 않는 방법.
  31. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 그룹에의 조성물의 투여는 대상체의 유사한 그룹에 대한 위약의 투여에 대한 부작용의 비율과 비교하여 통계적으로 더 높은 부작용의 비율을 야기하지 않는 방법.
  32. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 그룹에의 조성물의 투여는 대상체의 유사한 그룹에 대한 위약의 투여에 대한 중증 부작용의 비율과 비교하여 통계적으로 더 높은 중증 부작용의 비율을 야기하지 않는 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.005%인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도는 약 0.01%인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 하기 모든 기준을 충족시키는 방법:
    18세 이상의 나이;
    6개의 총 기준 중 4개 또는 4개의 징후 중 3개를 갖는 미국-유럽 합의 그룹 쇼그렌 증후군 기준에 따른 일차 쇼그렌 증후군의 문서로 기록된 종래 이력 또는 현재 진단;
    상기 대상체가 쇼그렌 증후군의 치료에 대한 전신(경구) 요법을 받는 경우, 상기 대상체는 직전 90일 동안 동일한 치료로 정의된 안정한 전신 치료를 받아야 함;
    안구 건조-관련된 안구 증상의 이력, 및 지난 120일 내의 일반의약품(over the counter) 안구 습윤제의 자가 기록된 사용을 갖는 사람; 및
    치료 시작 이전에 하기 모든 기준을 충족시킴:
    a) 미국 국립 안연구소(NEI/Industry Workshop) 척도에서의 플루오레세인 각막 염색(FCS) 총 점수 ≥4 및 <15 (여기서 0=염색 없음);
    b) SANDE 설문지를 사용한 ≥40의 증상 점수
    c) ≤5 mm 습윤/5분의 마취된 쉬르머 시험 점수
    d) 미국 국립 안연구소(NEI/Industry Workshop) 척도를 사용한 ≥5의 리사민 그린 결막 염색(LGCS) 총 점수, (여기서 0=염색 없음);
    여기서, 상기 대상체는 방문 시점에서의 적어도 하나의 동일한 눈에서 모든 4개의 기준을 충족시켜야 한다.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 하기 기준 중 하나 이상을 충족시키지 않는 방법:
    임의의 활성 감염성 안구 병태;
    단안구(monocular), 또는 필요한 경우에 +1.0 logMAR의 교정 렌즈를 사용하거나 당뇨 망막병증 초기 치료 연구(ETDRS)에 의해 평가되어 악화된 최대 교정 시력(BCVA)을 가짐;
    안구 건조증 증후군과 관련되지 않은 안구 염증성 병태(예를 들어, 결막염, 각막염, 전방 안검염 등);
    반흔성 안구 표면 질환, 예컨대 반흔성 안구 유사천포창 또는 스티븐 존슨 증후군의 임상적 증거;
    조성물로의 치료 과정에서 임의의 국소 안약(국소 사이클로스포린 포함)의 사용이 중지되지 않을 수 있음;
    조성물로의 치료 시작 이전 60일 내에 Restasis®(국소 안과용 사이클로스포린)을 사용하였음;
    조성물로의 치료 시작 이전 60일 내에 Xiidra®(국소 안과용 리피테그라스트)을 사용하였음;
    상기 대상체의 눈은 우수한 영역의 미국 국립 안연구소(NEI/Industry Workshop) 척도에서 플루오레세인 각막 염색(FCS) 총 점수 =15 또는 점수 =3를 가지거나 또는 상기 대상체의 눈은 확산 융합 염색(diffuse confluent staining), 필라멘트, 또는 명백한 상피 결함을 갖는 FCS를 가짐;
    치료 시작의 365일 내의 헤르퍼스성 각막염의 활성을 갖거나 또는 이의 발생을 갖거나 헤르퍼스성 질환에 대한 만성 경구 항바이러스제를 받는 대상체;
    치료 과정에서 콘택트 렌즈 사용을 중지하고 자제할 수 없음;
    일차 쇼그렌 증후군 이외의 콜라겐 혈관 질환, 자가 면역 질환 또는 류마티스성 질환(예를 들어, 낭창, 류마티스성 관절염 등)의 이력을 가짐;
    현재 전측 막 이상증 또는 이의 이력을 가짐;
    각막 이식 또는 유사한 각막 수술(DALK, DSEK, DMEK 등)을 가졌음;
    아미오다론을 사용하였거나 또는 이의 사용이 예상됨;
    치료 시작 이전 30일 내에 용량을 변경하거나 또는 다음의 용량에 대한 변경이 예상됨: 테트라사이클린, 오메가 3 또는 오메가 6;
    치료 시작 이전 60일 내에 및/또는 치료의 기간 동안 용량을 변경하거나 또는 다음의 용량에 대한 변경이 예상되는 사람: 항콜린제, 항우울제, 경구 피임약, 이소트레티노인, 경구 전신 코르티코스테로이드, 경구 전신 면역억제제,
    치료 시작 이전 30일 내에 및/또는 연구의 기간 동안 국소 안구 항히스타민제, 안구, 흡입된 또는 비강내 코르티코스테로이드, 국소 또는 경구 비만 세포 안정화제, 경구 항히스타민제, 국소 또는 비강 혈관수축제, 국소 안구 NSAID, 국소 안구 항생제를 사용하였음;
    상기 대상체의 눈에, 과거 90일 이내에 치료 시작 이전에 눈물점(punctum)의 소작 또는 (삽입 또는 제거) 눈물점 플러그(들)에 대한 변경을 가졌음;
    상기 대상체의 눈에, 각막 굴절 수술(LASIK, PRK, RK)을 가졌음;
    치료 시작 이전 90일 내에 안구내 수술의 이력과 함께 치료 시작 이전의 365일 내에 안구 표면 또는 눈꺼풀에 대한 임의의 수술 절차의 이력;
    임신하거나 또는 임신한 것으로 의심됨;
    모유수유하거나 또는 모유수유를 의도함; 및
    치료 시작의 30일 이내에 장치 또는 임상시험용 약물 연구 또는 임상시험에 참여함.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH2로 이루어진 서열로서, 여기서 "Ac"는 아세틸기를 나타내고, C-말단은 아미드화된 것인 서열(서열 번호 1)을 갖는 조성물, 키트 또는 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 0.01% 또는 0.005%인 조성물, 키트 또는 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 치료의 시작 이전에 기준 측정값과의 비교는 비히클 대조군에 대한 상기 폴리펩타이드로의 치료의 비교를 대신에 또는 추가로 포함하는 조성물, 키트 또는 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은,
    0.001-0.05%의 폴리펩타이드, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;
    0.01-0.6%의 완충액;
    0.0005-0.01%의 이나트륨 EDTA;
    0.01- 0.1%의 틸옥사폴,
    및 염화나트륨을 포함하며,
    상기 조성물의 pH는 6.2 내지 약 6.8이고, 상기 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 350 mOsm/kg인 조성물, 키트 또는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 0.01%이거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고;
    상기 완충액은 0.2888%이고;
    상기 이나트륨 EDTA는 0.001%이고;
    상기 틸옥사폴은 0.05%이고,
    상기 조성물의 pH는 6.2 내지 약 6.8이고, 상기 조성물의 삼투몰농도는 약 250 내지 350 mOsm/kg이고,
    상기 폴리펩타이드는 서열 번호 1을 갖는 라크리펩 , 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물, 키트 또는 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 틸옥사폴을 함유하지 않는 조성물, 키트 또는 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 EDTA를 함유하지 않는 조성물, 키트 또는 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 5±3℃ 또는 25±2℃에서 그리고 25±5% 상대 습도에서 1주 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%의 폴리펩타이드를 유지하는 조성물, 키트 또는 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 25±2℃ 및 25±5% 상대 습도에서 2주 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%의 폴리펩타이드를 유지하는 조성물, 키트 또는 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 5±3℃ 또는 25±2℃ 및 25±5% 상대 습도에서 1개월 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%의 폴리펩타이드를 유지하는 조성물, 키트 또는 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 5±3℃에서 2개월 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%의 폴리펩타이드를 유지하는 조성물, 키트 또는 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 5±3℃ 또는 -20±5℃에서 3개월 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%의 폴리펩타이드를 유지하는 조성물, 키트 또는 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 5±3℃에서 4개월 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%의 폴리펩타이드를 유지하는 조성물, 키트 또는 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 5±3℃에서 5개월 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에 미분해된 형태로 적어도 약 99.0%의 폴리펩타이드를 유지하는 조성물, 키트 또는 방법.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물에서 미분해된 형태로 적어도 약 99.5%의 폴리펩타이드를 유지하는 조성물, 키트 또는 방법.
  52. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물에서 미분해된 형태로 적어도 약 99.9%의 폴리펩타이드를 유지하는 조성물, 키트 또는 방법.
  53. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물에서 미분해된 형태로 적어도 약 99.95%의 폴리펩타이드를 유지하는 조성물, 키트 또는 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 5±3℃에서 12개월 동안 상기 조성물의 저장 이후 상기 조성물에 미분해된 형태로 적어도 약 80%의 폴리펩타이드를 유지하는 조성물, 키트 또는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물에 미분해된 형태로 적어도 약 90%의 폴리펩타이드를 유지하는 조성물, 키트 또는 방법.
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