KR20240028322A - 인성장호르몬을 포함하는 마이크로구조체 및 이의 제조방법 - Google Patents

인성장호르몬을 포함하는 마이크로구조체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인성장호르몬을 포함하는 마이크로구조체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 마이크로구조체의 첨단부 및 기저부 전체에 유효성분이 채워지는 기존의 구조와 달리 첨단부에만 인성장호르몬이 밀집되도록 하여 유효성분인 인성장호르몬의 장기간 안정성 향상 및 보다 높은 역가가 유지되도록 한다.

Description

인성장호르몬을 포함하는 마이크로구조체 및 이의 제조방법 {MICROSTRUCTURE COMPRISING COMPRISING HUMAN GROWTH HORMONE AND MANUFACTURING METHOD THEREOF}
본 발명은 인성장호르몬을 포함하는 마이크로구조체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
소마트로핀(INN) 또는 소마토트로핀으로도 알려진 인체성장호르몬(Human growth hormone: hGH)은 뇌하수체전엽의 성장호르몬분비 세포(somatotropic cell)에서 생산되고 분비되는 단백질 호르몬이다. 인체성장호르몬은 단백질, 탄수화물 및 지방의 대사에 영향을 미침으로써, 어린이의 신체 성장 및 성인의 대사에 있어 핵심적인 역할을 한다. 인체성장호르몬은 두 개의 이황화결합을 가지며 191개의 아미노산으로 이루어진 단일 폴리펩타이드사슬이고, 상기 이황화결합 중 하나는 분자 내에서 거대고리를 형성하는 Cys-53 및 Cys-165간의 이황화결합이고, 다른 하나는 분자 내에서 카르복시말단 근처에서 작은 고리를 형성하는 Cys-182 및 Cys-189간의 이황화결합이다.
이러한 인성장호르몬은 혈장에서 매우 빨리 소멸되기 때문에 피하주사를 통해 매일 주사해야하는 불편이 있으며, 특히, 인성장호르몬의 경우 주로 성장 장애 환자에게 매일 피하주사로 투여하여야 하므로 아동들에게 많은 심리적 부담과 주사 공포증 등의 문제를 야기하고 있다.
이러한 환자의 낮은 투약 편의성을 개선하고 의료비를 절감하기 위해서는 꾸준히 지속적으로 방출되고 오랜 시간 효능을 유지하기 위한 제형이 필요하다.
이에 따라, 사용자의 편의성을 확보하면서도 역가 및 안정성을 향상시켜 오류를 최소화할 수 있는 제제의 개발이 지속적으로 요구되고 있다.
한국등록특허 제10-0769709호
본 발명의 목적은 인성장호르몬(human Growth Hormone, hGH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 생분해성 고분자를 포함하는, 마이크로구조체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 마이크로구조체를 포함하는 패치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 인성장호르몬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 마이크로구조체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 측면은 인성장호르몬(human Growth Hormone, hGH); 및 생분해성 고분자를 포함하는 용액으로 마이크로구조체의 첨단부에만 충진된 마이크로구조체에 관한 것이다.
구체적으로, 상기 생분해성 고분자는 히알루론산(hyaluronic acid), 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈(poly vinyl pyrrolidone), 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose) 및 폴리글리콜산(Polyglycolic acid)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 구체적으로 상기 생분해성 고분자는 폴리비닐알코올인 것일 수 있다.
본 발명에서, 상기 “마이크로구조체”는 유효성분의 전달을 위한 마이크로미터(um) 단위 크기의 구조체로서, 생체적합성 또는 생분해성 물질을 포함하여 제조될 수 있다. 상기 “생체적합성 물질”은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미하고, “생분해성 물질”은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미할 수 있다.
구체적으로, 상기 마이크로구조체는 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(barb), 마이크로어레이 및 마이크로전극으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 필요에 따라 형태를 변경하여 적용할 수 있다.
상기 “마이크로구조체에 포함”되는 본 발명의 인성장호르몬을 포함하는 약제 조성물은 마이크로구조체 형상으로 건조되어 그 자체로 마이크로구조체로서 활용될 수 있고, 본 발명의 조성물과는 다른 별도의 골격이 형성되어 그 내부에 본 발명의 조성물이 봉입 또는 충진 되거나, 골격 외부에 본 발명의 조성물이 코팅될 수 있다.
상기 마이크로구조체는 원뿔, 피라미드 또는 다각뿔 형상일 수 있으며, 이의 상하 높이는 피부 각질층의 통과를 위해, 100 내지 1,000 μm, 예를 들면, 200 내지 1,000 μm, 300 내지 1,000 μm, 400 내지 1,000 μm, 100 내지 900 μm, 200 내지 900 μm, 300 내지 900 μm, 400 내지 900 μm, 100 내지 800 μm, 200 내지 800 μm, 300 내지 800 μm 또는 400 내지 800 μm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 마이크로구조체의 높이는 사용목적, 타겟 피부층의 깊이, 의약품에 따라 적절하게 변경하여 적용할 수 있다.
본 발명에서 마이크로구조체의 첨단부는 피부를 뚫고 각질층을 통과하는 부위를 말하며, 첨단부 하단에는 평평한 기저부가 위치되어 있다.
구체적으로, 상기 마이크로구조체는 마이크로니들(microneedle)일 수 있으며, 미세한 침으로 피부 표면에 작은 구멍을 뚫어 약물을 전달하는 방식으로 약물 전달 목적에 따라 길이를 조절할 수 있다. 상기 마이크로니들은 고체형(solid), 코팅형(coated), 용해성(dissolving), 중공형(hollow) 등의 여러 유형이 존재한다. 이러한 마이크로니들의 유형에 따라 본 발명의 조성물은 마이크로니들 내부에 봉입되거나 외부에 코팅될 수도 있고, 본 발명 조성물이 마이크로니들 형상으로 제형화되어 피부 내에서 용해될 수 있는 형태, 즉 용해성으로 활용될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 활성 작용제를 위한 담체로서 편리하고 정확한 투여를 용이하게 하고, 강력한 활성 성분을 함유하는 제제의 부피를 늘리거나, 활성 물질의 취급을 최적화하기 위하여 제조 과정에 부형체를 포함할 수 있다. 예컨대, 항산화제, 가용증진제, 안정화제, 응집/침전 방지제, 흡착방진제, 완충제, 보존제, 삼투압조절제, 담체, 등장화제, 계면활성제 등을 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 마이크로구조체는 약학적 용도로서 개별적으로 투여되거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 인간 또는 동물에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명에 따른 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 구체적으로, 마이크로구조체를 통한 경피 투여일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 상기 마이크로구조체를 포함하는 패치에 관한 것이다.
상기 “패치”는 피부에 부착되어 의약품을 체내로 전달시키는 제형을 의미하며, 상기 패치의 크기는 피부를 통해 흡수되는 의약품의 양 또는 부착 부위에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 상기 패치에는 마이크로구조체가 일정한 간격을 두고 배치될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 a) 인성장호르몬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 생분해성 고분자를 혼합하는 단계; b) 상기 a) 단계에서 혼합을 통해 형성된 혼합물을 마이크로구조체 주형에 주입하는 단계; 및 c) 건조 후 주형으로부터 마이크로구조체를 분리하는 단계를 포함하며 상기 b)에서 혼합물은 마이크로구조체 첨단부에 해당하는 주형의 음각부까지 주입되는 것인, 마이크로구조체의 제조방법에 관한 것이다.
구체적으로, 상기 마이크로구조체는 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(barb), 마이크로어레이 및 마이크로전극으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 마이크로구조체의 제조에 있어서, 인성장호르몬 및 생분해성 고분자를 혼합한 혼합물은 몰드의 음각부에 일부만 충진되도록 함에 있어서, 필요에 따라 몰드 음각부 내의 충진량을 변경할 수 있으며 음각부의 남은 공간은 생체적합성 또는 생분해성 폴리머로 충진할 수 있다.
본 발명의 인성장호르몬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 마이크로구조체는 생분해성 고분자와 혼합됨과 함께 첨단부 중 전부가 아닌 일부 충진되도록 함으로써 장기 안정성이 유지되면서도 전부 충진된 구조체에 비해 향상된 약동학적 특성을 나타내도록 하였는 바, 약학적으로 활용도가 높다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명에 따른 마이크로구조체의 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1마이크로구조체의 안정성 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 대조군 1, 2 및 시험군 1, 2의 약동학적 특성 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 대조군 1 및 시험군 3의 약동학적 특성 평가 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 인성장호르몬(human Growth horment, hGH)을 포함하는 마이크로구조체의 제조
1-1. 인성장호르몬 농축 용액 제조
인성장호르몬(소마트로핀) 원액 4mg/mL를 원심분리 필터 장치에 분주한 후 원심분리기를 이용해 최대 25배 농축된 인성장호르몬 농축 용액을 제조하였다.
1-2. 인성장호르몬-생분해성 고분자 혼합 용액 제조
상기 1-1에서 25 배 농축된 인성장호르몬 용액에 폴리비닐알코올(Polyvinyl Alcohol) 10wt%, 트레할로스(Trehalose) 20wt%, 글리세린(Glycerine) 2wt%를 인성장호르몬 원액 버퍼와 동일한 조성의 용제에 녹인 고분자 용액과 1:1 비율로 혼합하여 교반기를 이용해 혼합하였다.
1-3. 인성장호르몬을 포함하는 마이크로구조체의 제조
상기에서 제조한 인성장호르몬-고분자 혼합 용액을 정밀 디스펜서 장비를 이용해 음각 형태의 마이크로구조체 제조용 몰드의 마이크로니들 첨단부에 주입하였다. 용액이 주입된 마이크로구조체는 가압 챔버에 넣어 챔버 내부로 들어오는 공기 압력과 대류를 이용해 건조되도록 하여 마이크로니들 첨단부를 성형하였다.
마이크로니들 첨단부 제작이 끝난 마이크로구조체에 정밀 디스펜서를 이용해 폴리비닐알코올(Polyvinyl Alcohol) 30wt% 용액을 음각 몰드의 기저부에 주입하였다. 기저부 용액 주입이 끝난 마이크로구조체 어레이를 다시 가압챔버에 넣고 챔버 내부로 들어오는 기 압력과 대류를 이용해 건조하였다. 이는 출원인의 한국등록특허 제 10-2382088 호의 제조방법을 이용할 수 있다.
이러한 마이크로구조체는 첨단부에만 인성장호르몬이 충진된 형태(실시예 1) 또는 니들부 및 기저부를 모두 포함한 전체(비교예 1), 니들부(비교예 2)에 인성장호르몬이 충진된 형태로 제조하였으며 각 조성은 하기 표 1, 표 2에 나타난 바와 같다.
비교예 1은 마이크로구조체 어레이 전체에 인성장호르몬이 내재된 형태이며, 비교예 2는 마이크로구조체의 니들부에 인성장호르몬이 내재된 형태이고, 실시예 1은 마이크로구조체 첨단부에만 인성장호르몬이 내재된 형태이다. 인성장호르몬이 내재된 영역은 도 1의 모식도 내에 음영으로 반영되었다.
실험예 1. 안정성 평가
실시예 1의 인성장호르몬 마이크로구조체를 제조하여 온도 40± 2℃, 상대습도75± 5% 조건의 항온항습 챔버에 넣고 6개월 이상 장기안정성 시험을 실시하였다. 각 측정 시기마다 검체를 회수하여 함량 분석을 실시하였으며 초기 함량 결과 대비 함량 변화를 비교 평가하여 안정성을 확인하였다. 함량은 하기 표 3의 조건에서의 HPLC 분석을 통해 정량하여 확인하였다.
그 결과, 본 발명의 마이크로구조체는 하기 표 4 및 도 2에 나타난 바와 같이 가속 조건에서도 28주 이상 초기 함량이 유지되어 장기 안정성이 있음을 확인하였다.
실험예 2. 약동학적 특성 평가
8주령 웅성 Sprague Dawley Rat(군당 6 수)에 상기 비교예 1, 2와 실시예 1의 마이크로구조체로 구성된 패치를 적용하였으며(시험군), 대조군으로는 ㈜대웅제약의 케어트로핀® 바이알주를 피하주사하였다. 투여내용은 하기 표 5에 정리된 바와 같다. 마이크로구조체 패치는 패치 어플리케이터를 이용하여 부착시켰다.
이후 0분, 5분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 10시간 째에 대퇴정맥에서 200 ㎕를 채혈하여 약동학적 특성을 관찰하였다. 각 시간마디 채취된 혈장에서 인성장호르몬의 혈중농도를 정량분석하기 위해 ELISA 키트(ab190811; abcam, Cambridge, UK)를 사용하였. 먼저 희석 및 제조된 표준액과 분리된 혈장에서 50 ㎕를 취해 각 웰(well)에 옮기고, 50 ㎕의 항체 혼합물을 모든 웰에 처리 후, 상온에서 50 rpm으로 1시간 동안 섞었다. 웰 플레이트(Well plate)에 결합되지 않은 부분을 제거하기 위해, 각 웰에 300 ㎕의 wash buffer로 반복 세척 후 웰 플레이트의 wash buffer를 제거하였다. 위 세척과정을 3회 반복 후, 100 ㎕의 발색시약을 각 웰에 넣고 빛이 없는 조건에서 10분간 방치하였다. 100 ㎕의 stop solution을 넣어 발색을 종료시키고 450 ㎚ 흡광치를 플레이트 리더기로 분석하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 마이크로구조체 전체에 인성장호르몬이 충진된 패치제 2개를 적용한 시험군 1의 경우, 피하주사를 적용한 대조군 1 대비 Cmax는 높으나 AUC가 낮아 더 낮은 생체이용률을 나타내는 것으로 확인하였다.
시험군 2의 경우 대조군 1 대비 AUC 94.1% 로 유사한 수준을 나타내는 것을 확인하였다.
도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명 실시예 1의 마이크로구조체를 적용한 결과(시험군 3), 피하주사한 경우와 AUC 차이가 거의 나타나지 않으며, 도 3의 결과와 비교하였을 때 시험군 1에 비해서도 더 높은 AUC를 나타내어 악물 전달 효율이 개선되어 있음을 확인하였다.
상기와 같은 결과로부터 본 발명의 마이크로구조체는 종래와 달리 기저부에 약물을 충진하지 않고 첨단부에 약물을 집중시키는 방식을 통해 높은 안정성과 함께 약물 효능이 유지될 수 있는 것을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.

Claims (7)

  1. 인성장호르몬; 및 생분해성 고분자를 포함하는 용액이 마이크로구조체의 첨단부에만 충진된 마이크로구조체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 히알루론산 (hyaluronic acid), 폴리비닐알코올(poly vinyl alcohol), 폴리비닐피롤리돈(poly vinyl pyrrolidone), 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose) 및 폴리글리콜산 (Polyglycolic acid)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 마이크로구조체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로구조체는 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(barb), 마이크로어레이 및 마이크로전극으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상인, 마이크로구조체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로니들은 용해성인 것인, 마이크로구조체.
  5. 제1항의 마이크로구조체를 포함하는, 패치.
  6. a) 인성장호르몬; 및 생분해성 고분자를 혼합하는 단계;
    b) 상기 a) 단계에서 혼합을 통해 형성된 혼합물을 마이크로구조체 주형에 주입하는 단계; 및
    c) 건조 후 주형으로부터 마이크로구조체를 분리하는 단계를 포함하며,
    상기 b)에서 혼합물은 마이크로구조체 첨단부에 해당하는 주형의 음각부까지 주입되는 것인, 마이크로구조체의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 마이크로구조체는 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(barb), 마이크로어레이 및 마이크로전극으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상인, 마이크로구조체의 제조방법.

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