JP2008545752A - 成長障害を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、非成長ホルモン欠損、非インスリン様増殖因子欠損性成長障害(特発性低身長またはISS状態)を含む、成長障害を有するヒト患者の、成長速度を増加させる、症状を緩和する、または代謝を改善するための方法および組成物に関する。
本出願は、その出願の全内容物が参照により本明細書に組み入れられる2005年6月2日に提出された米国特許仮出願第60/687,617号の恩典を主張する。
全米小児科アカデミーおよび全米臨床内分泌アカデミーは、身長に基づいて集団の平均身長より2標準偏差より低い身長として低身長を定義している。低身長の子供は、類似の年齢および性別の小児の約97.5%より低く、典型的に到達する最終的な成人での身長は、少年で約5フィート4インチ、少女で4フィート11インチに過ぎない。米国における小児380,000人が、低身長のための評価に関して小児内分泌医に付託されている。
本発明は、部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする内分泌障害を有するヒト患者の成長速度を増加させる、症状を緩和する、または代謝を改善するための方法および組成物を提供する。本発明は、処置時または初回処置前に、患者の対応する年齢および性別において標準的な平均値より少なくとも約2標準偏差(SD)低い身長を有する小児患者において成長を促進するための方法に関する。本発明はまた、部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする内分泌障害を有する成人患者における代謝を改善するための方法であって、患者が小児期に部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする成長障害に罹患したことをさらに特徴とする方法にも関する。
本発明をより詳細に記述する前に、本明細書において本発明を記述するために用いられる用語の意味および範囲を説明および定義するために以下の定義を述べる。
1.年齢および身長に関する最小の標準的な体重またはそれより上の体重を維持することの拒否(たとえば、理想体重の85%未満の体重の維持が起こる体重減少、または成長期のあいだに予想される体重増加を行うことができず、それによって理想体重の85%未満の体重となる)。
2.たとえ体重過少であっても体重が増えるまたは太ることに対する強い恐怖。
3.体重または体型が経験する(体異型症)方法の障害、自己評価に基づく体重または体型の不当な影響、または現在の低体重の重篤性の拒否。
4.初経後の思春期の少女および成人女性における無月経(少なくとも3回連続して月経周期がないこと;エストロゲン治療の投与後に限って起こる場合は無月経が存在すると考えられる)。
身長成長反応を誘発するためにIGF-1を1日2回注射によって投与することは、小児における一般的な実践となっている。これらのデータは、通常、成長ホルモン受容体機能の欠乏のために成長ホルモン活性またはシグナル伝達を有しないまれな小児において認められている。
1)内因性のGH活性、すなわちGH欠損ではない−被験者がGH欠損である場合、GH分泌に影響を及ぼす機会はない;および
2)内因性のGHシグナル伝達、すなわちGH抵抗性ではない−被験者がGH抵抗性である場合、患者がGHに反応することができないことから、GH分泌に及ぼす効果は明白な効果を有しないであろう。
1)GHの分泌能を有する;および
2)GHに反応することができる、
という点において、ISSである被験者としてよりよく知られる非GHD非IGFD低身長を有する患者に良好に適している。
1.小児患者における成長障害
本発明は、部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする成長障害に罹患している患者における成長を改善するための方法および組成物を提供する。一般的に、成長障害の患者は、(1)少なくとも-2である身長SDS(すなわち、患者の対応する年齢および性別おける標準的平均値より少なくとも2 SD低い)、(2)IGF-1およびIGFBP-3の内因性のGH誘導を示す内分泌系、ならびに(3)内因性のGH分泌の証拠を示す。
本発明は、部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする内分泌障害に罹患している成人患者における代謝を改善するための方法および組成物を提供する。典型的に、本発明の治療に十分に適した成人患者には、小児期に部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする成長障害に罹患した患者が含まれる。小児期において成長障害を引き起こす部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達状態が成人期まで持続する場合、罹患した成人は、血圧の上昇、心能力の減少、心疾患、腎疾患、神経疾患、運動能力の障害、筋肉量の減少、骨密度の減少、肥満、ならびに脂質および炭水化物代謝異常を含む、多様な代謝障害および/またはそのような代謝障害の続発症に罹患しうる。本発明の方法は、これらの患者の代謝的健康を改善するために標準的な内分泌機能を置換するための治療を提供する。
本発明は、生理的ストレスによって引き起こされ、部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする内分泌障害に罹患している患者における代謝異常を改善するための方法および組成物を提供する。典型的に、本発明の治療にとって十分に適している患者には、生理的ストレスに反応して成長ホルモン抵抗性またはIGF-1/GH軸のもう一つの障害を獲得する患者が含まれる。生理的ストレスは、癌、感染症、うっ血性心不全、リウマチ性関節炎、嚢胞性線維症、クローン病等のような患者の基礎疾患状態、または栄養ストレスのような環境的ストレスに対する患者の曝露となりうる。そのような生理的ストレスの結果、患者は、血圧の増加、心能力の減少、心疾患、腎疾患、神経疾患、運動能力障害、筋肉量の減少、食欲不振、悪液質、骨密度の減少、オステオペニア、骨粗鬆症、肥満、ならびに脂質および炭水化物代謝異常を含む、多様な代謝障害またはそのような代謝障害の続発症に罹患しうる。本発明の方法は、これらの患者の代謝的健康を改善するために、および内分泌機能障害の期間および/またはその後の期間において、治療しなければ患者が経験するであろう医学的合併症を予防または低減するために、標準的な内分泌機能の代償治療を提供する。
本発明は、IGF-1の有効量を患者に投与することによって、IGFDを有する患者の身長および成長速度を増加させる、ならびに代謝を改善するための方法および組成物を提供する。さらに、本発明は、IGF-1の有効量を患者に投与することによって、生理的ストレスによって引き起こされ、部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする食欲不振、悪液質、または他の内分泌障害に罹患している患者における代謝を改善するための方法および組成物を提供する。いくつかの態様において、本来のヒトIGF-1を用いる。他の態様において、IGF-1変種を用いる。
もう一つの局面において、本発明のIGF-1療法および/またはIGF-1およびGH併用療法は、さらなる成長促進物質を用いることを含めるように改変することができる。本発明のIGF-1治療またはIGF-1およびGH併用治療と共に用いるために適したさらなる成長促進剤には、血液中の総IGF-1レベルを増加させる、またはIGF-1の効果を増強する物質が含まれる。一つの態様において、これらのさらなる試薬は一般的に、血液中のIGFBPの量に対して血液中のIGF-1を過剰にする、またはIGFBPからIGF-1を放出させ、これらには成長促進剤が含まれる。
上記の方法が抗吸収剤の投与を要求する場合は常に、医師は、Premarin(商標)のような抱合エストロゲン;ラロキシフェン(Evista(商標))のような選択的エストロゲン受容体調節物質(SERMs);カルシトニン(Miacalcin(商標));およびアレンドロネート(Fosamax(商標))、リセドロネート(Actonel(商標))、エチドロネート(Didronel(商標))、パミドロネート(Aredia(商標))、チルドロネート(Skelid(商標))、およびゾレドロン酸(Zometa(商標))のようなビスホスホネートを含む骨吸収の阻害に適した市販の任意の薬学的製剤を、製品の添付文書に明記された用量、投与経路、プロトコール、および療法に従って用いてもよい。
本明細書に開示の方法による処置に適した被験者には、部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする成長障害に罹患している被験者が含まれる。一般的に、成長障害患者集団は、たとえば以下の特徴を有する:1)対応する年齢および性別の標準的平均値より少なくとも約2標準偏差(SD)低い身長;ならびに2)被験者の対応する年齢および性別において標準的な平均レベルより低い、しかし2 SDを超えて低いわけではないIGFBP-3血中レベル。一つの態様において、本発明は、標準的な平均レベルより少なくとも2 SD低い高親和性成長ホルモン結合タンパク質の血中レベルを有せず、ラロン症候群を有しないIGFD小児を処置するための方法を含む。もう一つの態様において、本発明は、標準的な平均レベルより少なくとも2 SD低い高親和性成長ホルモン結合タンパク質の血中レベルを有せず、部分的成長ホルモン非感受性症候群(部分的GHIS)を有しないIGFD小児を処置するための方法を含む。
骨格量または密度を推定するために、現在いくつかの非侵襲性技術が利用可能である。これらには、二重エネルギーX線吸収法(DXA)、単一エネルギーX線吸収法(SXA)、定量的コンピューター断層撮影(CT)、および超音波が含まれる。
患者の窒素バランスを計算または推定する任意の公知の方法を、内分泌障害を処置する本発明の方法と結びつけて、患者の診断または患者の転帰の評価のために利用することができる。尿中窒素排泄のモニタリングは、米国特許第5,348,979号において記述されるように窒素バランスを推定するために用いることができる。尿中窒素は、たとえばLabconco Corporation, 8811 Prospect Avenue, Kansas City, MO 64132-2696によって1998年に公表された「Guide to Kjeldahl Nitrogen Determination Methods and Apparatus」において記述されるKjeldahlの方法によって定量することができる。
脂肪なし体重および体脂肪量の推定を含む、患者の体重または脂肪なし体重を計算または推定する任意の公知の方法を、内分泌障害を処置する本発明の方法と結びつけて、患者の診断または患者の転帰の評価のために利用することができる。
臨床医または内科医のような当業者は、当業者に公知であろういくつかの要因の検討に基づいて、治療的有効量の選択を決定することができる(たとえば、臨床試験によって)。そのような要因には、たとえばIGF-1の特定の型、薬学的化合物の規制当局による承認を得るために典型的に用いられる開発手順の際に確立された生物学的利用率、代謝、半減期等のような化合物の薬物動態パラメータが含まれる。用量を検討する際のさらなる要因には、処置される疾患または病態、被験者において得られる利益、被験者のボディマス、被験者の免疫状態、投与経路、化合物または併用治療物質の投与が急性または慢性であるか、同時投薬、および投与された薬学的物質の有効性に影響を及ぼすことが当業者に公知である他の要因が含まれる。
処方される。完全長のIGF-1は、好ましくはpH約5〜6で処方され、des(1-3)-IGF-1は好ましくはpH約3.2〜5で処方される。GHは好ましくはpH 7.4〜7.8で処方される。前述の賦形剤、担体、または安定化剤の特定の使用によってIGF-1またはGH塩の形成が起こると理解されると考えられる。
以下の実施例は、本発明を作製および使用する方法に関する完全な開示および説明を当業者に提供するために示され、本発明者らが本発明であると見なす範囲を制限すると意図されず、以下の実験が行われた実験の全てまたは一部であることを表すと意図されない。用いた数字(たとえば、量、温度等)に関しては正確を期すように努力したが、何らかの実験誤差および変異が考慮されるべきである。特に明記していない限り、割合は重量での割合であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセ氏であり、および圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。標準的な略語が用いられることがあり、たとえば、bp、塩基対;kb、キロベース;pl、ピコリットル;sまたはsec、秒;min、分;hまたはhr、時間;aa、アミノ酸;kb、キロベース;bp、塩基対;nt、ヌクレオチド;i.m.、筋肉内;i.p.、腹腔内;s.c.、皮下等である。
IGFD(低身長と低いIGF-1血中濃度として定義される)の小児において、rhIGF-1による生理的代償治療は、年齢および性別に適当なレベルまでIGF-1濃度を矯正しなければならない。IGFDはGHの欠乏またはGH作用の欠乏によって引き起こされうる。IGFDのスペクトルを超えて、IGF-1とIGFBP-3の血清濃度には直接の相関がある。IGFBP-3はまた、rhIGF-1クリアランスと反比例する(以下に詳細に考察するように、図5Aに紹介したデータ)。このように、rhIGF-1の投与は、IGFBP-3レベルに打ち勝つように調節する必要がある可能性がある。1回投与のrhIGF-1 PK試験を、広い範囲のIGF-1およびIGFBP-3濃度を有する被験者において行った。
一次SC吸収および排泄に関する1コンパートメントモデルを用いて、図6に示すように、IGF-1の薬物動態を特徴付けした。ゼロ次入力速度(Kin)を用いて内因性のIGF-1生成速度を特徴付けした。
Ka=θ1・exp(BSV1)
Kin=θ2・exp(BSV2)
CL=θ3・exp(BSV3)
Vd=θ4・exp(BSV4)
Kel=CL/Vd
式中、θ1は固定効果パラメータであり、BSV1は、NONMEMによって推定された被験者間のランダム効果パラメータである。Ka、Kin、CL、およびVdの被験者の変動に関して指数誤差モデルを用いた。
本試験の主な目的は、IGF-1欠損を有する被験者におけるrhIGF-1の皮下(SC)注射を3週間毎日投与後の血清IGF-1およびIGFBP-3の標準偏差スコア(SDS)および薬物動態パラメータを決定することであった。
総IGF-1定常状態AUCを、先の実施例2において記述された試験において被験者18人から決定した。PKモデルから予想される総IGF-1定常状態AUCおよびクリアランス値を、観察された値と比較した。
CL/F=0.0104*(IGFBP3/3.0)-0.82 (1)
AUCss=用量/CL/F (2)
a 24時間での定常状態AUC
b 予測AUC=用量(予測CL/F)であり、予測CL/Fは0.0104*(IGFBP3/3.0)-0.82である
c スクリーニング相でのIGF-1およびIGFBP-3値
a 24時間での定常状態AUC
b 予測AUC=用量(予測CL/F)であり、予測CL/Fは0.0104*(IGFBP3/3.0)-0.82である
c スクリーニング相でのIGF-1値
d 21日目の投与直前でのIGFBP-3値
方法:雄性および雌性Crl:CD(登録商標)(SD)BR VAF/Plus(登録商標)ラットを10個の群に割付した。各群に溶媒、または0.25、1.0、4.0、または10.0 mg rhIGF-1/kg/体重/日(mg/kg/日)を含む投与調製物を、投与容量1 ml/kgで104週間皮下注射によって与えた。
Claims (65)
- 部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする特発性低身長(ISS)障害に罹患しているヒト小児被験者に、被験者における成長を促進するために有効な量のインスリン様増殖因子-1(IGF-1)を投与する段階を含む、特発性低身長(ISS)を有する被験者を処置するための方法であって、
被験者が、IGF-1による処置時またはIGF-1による初回処置の前に、同じ年齢および性別の被験者の標準的な平均身長より少なくとも約2.0標準偏差(SD)低い身長を有するかまたは有したこと、および
被験者が、同じ年齢および性別の被験者において少なくとも標準的であるGHおよびIGF-1血中レベルを有すること
を被験者がさらに特徴とし、かつ被験者がIGF-1を1日1回投与される、処置方法。 - 被験者が、同じ年齢および性別の被験者において少なくとも標準的である成長ホルモン結合タンパク質(GHBP)血中レベルを有することをさらに特徴とする、請求項1記載の方法。
- 被験者が、同じ年齢および性別の被験者において少なくとも標準的であるインスリン様増殖因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)血中レベルを有することをさらに特徴とする、請求項1記載の方法。
- 投与する段階がISSの少なくとも一つの症状を緩和する、請求項1記載の方法。
- 投与する段階が、成長速度、身長標準偏差スコア(HT SDS)、または身長の増加を提供する、請求項1記載の方法。
- 被験者が部分的成長ホルモン非感受性症候群を有しない、請求項1記載の方法。
- IGF-1が約20〜240μg/kg/日の用量で投与される、請求項1記載の方法。
- IGF-1が皮下投与される、請求項7記載の方法。
- インスリン様増殖因子-1欠損(IGFD)と部分的内因性成長ホルモン(GH)シグナル伝達とを特徴とする成長障害に罹患しているヒト小児被験者に、被験者における成長を促進するために有効な量のインスリン様増殖因子-1(IGF-1)を投与する段階を含む、インスリン様増殖因子-1欠損(IGFD)を有する被験者を処置するための方法であって、
被験者が、IGF-1による処置時またはIGF-1による初回処置前に、同じ年齢および性別の被験者の標準的平均値より少なくとも約2.0標準偏差(SD)低い身長を有するかまたは有したこと、および
被験者が、同じ年齢および性別の被験者の標準的な平均レベルより低いが約2 SDを超えて低いわけではないIGF-1血中レベルを有するまたは有したこと
を被験者がさらに特徴とし、かつ被験者がIGF-1を1日1回投与される、処置方法。 - 被験者が、同じ年齢および性別の被験者において少なくとも標準的である成長ホルモン結合タンパク質(GHBP)血中レベルを有することをさらに特徴とする、請求項9記載の方法。
- 被験者が、少なくとも標準的である成長ホルモン(GH)血中レベルを有することをさらに特徴とする、請求項9記載の方法。
- 被験者が、原発性IGF-1欠損に罹患していることをさらに特徴とする、請求項9記載の方法。
- 投与する段階がIGFDの少なくとも一つの症状を緩和する、請求項9記載の方法。
- 被験者が部分的成長ホルモン非感受性症候群を有しない、請求項9記載の方法。
- IGF-1が約20〜240μg/kg/日の用量で投与される、請求項9記載の方法。
- IGF-1が皮下投与される、請求項15記載の方法。
- 部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする成長障害に罹患しているヒト小児被験者に、被験者における成長を促進するために有効な量のインスリン様増殖因子-1(IGF-1)を投与する段階を含む、被験者における部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達成長障害を処置する方法であって、
被験者が、IGF-1による処置時またはIGF-1による初回処置前に、同じ年齢および性別の被験者の標準的平均値より少なくとも約2.0標準偏差(SD)低い身長を有するかまたは有したこと、
被験者が、同じ年齢および性別の被験者において標準的なまたは上昇している成長ホルモン(GH)血中レベルを有すること、および
被験者が、同じ年齢および性別の被験者の標準的な平均IGF-1レベルより低いが約2 SDを超えて低いわけではないインスリン様増殖因子-1(IGF-1)血中レベルを有すること
を患者がさらに特徴とし、かつ被験者がIGF-1を1日1回投与される、処置方法。 - 被験者が、同じ年齢および性別の被験者において少なくとも標準的である成長ホルモン結合タンパク質(GHBP)血中レベルを有することをさらに特徴とする、請求項17記載の方法。
- 被験者が、同じ年齢および性別の被験者において平均より高いIGF-1血中レベルを有する、請求項17記載の方法。
- IGF-1が約20〜240μg/kg/日の用量で投与される、請求項16記載の方法。
- IGF-1が皮下投与される、請求項20記載の方法。
- 被験者が部分的成長ホルモン非感受性症候群を有しない、請求項17〜21のいずれか一項記載の方法。
- 被験者が毎日起床後約2時間以内にIGF-1を1回投与される、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
- 被験者が食事または軽食と共にIGF-1を1回投与される、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
- 被験者が、本方法のIGF-1治療と同時にインスリン様増殖因子結合タンパク質-3(IGFBP-3)による処置を受けない、請求項1〜24のいずれか一項記載の方法。
- 患者における成長を促進するためにIGF-1の量と併用した場合に有効である量の成長ホルモンを患者に投与する段階をさらに含む方法であって、患者が成長ホルモンを1日1回投与され、および成長ホルモンの1回投与とIGF-1の1回投与とが毎日実質的に同時に患者に投与される、請求項1〜25のいずれか一項記載の方法。
- 成長ホルモンの1回投与とIGF-1の1回投与とが、皮下注射によって患者にそれぞれ投与される、請求項26記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、1回注射によって投与される一つの溶液に存在する、請求項27記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、別個の注射によって投与される別個の溶液の形で存在する、請求項27記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、1回の注射によってそこから共に投与される装置に含まれる、請求項27記載の方法。
- 部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする内分泌障害に罹患しているヒト成人患者に、被験者における代謝を改善するために有効な量のインスリン様増殖因子-1(IGF-1)を投与する段階を含む、患者における内分泌障害を処置する方法であって、
患者が、同じ年齢および性別の被験者において標準的なまたは上昇した成長ホルモン(GH)血中レベルを有すること、
患者が、同じ年齢および性別の被験者において標準的な平均IGF-1血中レベルより低いが約2 SDを超えて低いわけではないインスリン様増殖因子-1(IGF-1)血中レベルを有すること、および
成長促進治療による処置時または初回処置前に、同じ年齢および性別の被験者において標準的平均値より少なくとも約2標準偏差(SD)低い身長を有し、かつIGF-1およびIGFBP-3の成長ホルモン(GH)誘導を行うことができる内分泌系を有していた患者が、小児期に成長障害に罹患したこと
を患者がさらに特徴とし、かつ患者がIGF-1を1日1回投与される、処置方法。 - IGF-1の1回投与が皮下ボーラス注射によって患者に投与される、請求項31記載の方法。
- 部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする内分泌障害に罹患しているヒト成人患者に、患者における代謝を改善するため、併用した場合に有効な量のインスリン様増殖因子-1(IGF-1)と併用した場合に有効な量の成長ホルモンとを投与する段階を含む、患者における内分泌障害を処置するための方法であって、
患者が、同じ年齢および性別の被験者において標準的なまたは上昇した成長ホルモン(GH)血中レベルを有すること、
患者が、同じ年齢および性別の被験者において標準的な平均IGF-1血中レベルより低いが約2 SDを超えて低いわけではないインスリン様増殖因子-1(IGF-1)血中レベルを有すること、および
成長促進治療による処置時または初回処置前に、同じ年齢および性別の被験者において標準的な平均値より少なくとも約2標準偏差(SD)低い身長を有し、かつIGF-1およびIGFBP-3の成長ホルモン(GH)誘導を行うことができる内分泌系を有していた患者が小児期に成長障害に罹患したこと
を患者がさらに特徴とし、
患者がIGF-1を1日1回投与され、成長ホルモンを1日1回投与され、かつ成長ホルモンの1回投与とIGF-1の1回投与とが毎日実質的に同時に患者に投与される、処置方法。 - 成長ホルモンの1回投与とIGF-1の1回投与が、皮下ボーラス注射によって患者にそれぞれ投与される、請求項33記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、1回の注射によって投与される一つの溶液に存在する、請求項34記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、別個の注射によって投与される別個の溶液の形で存在する、請求項34記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、1回の注射によってそこから共に投与される装置に含まれる、請求項34記載の方法。
- 患者が、部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする成長障害を小児期に有したことをさらに特徴とする、請求項30〜37のいずれか一項記載の方法。
- 生理的ストレスによって引き起こされ、かつ部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする内分泌障害に罹患しているヒト患者に、患者における代謝異常を改善するために有効な量のインスリン様増殖因子(IGF-1)を投与する段階を含む、患者における内分泌障害を処置するための方法であって、患者がIGF-1を1日1回投与される、処置方法。
- IGF-1の1回投与が皮下ボーラス注射によって患者に投与される、請求項39記載の方法。
- 生理的ストレスによって引き起こされ、部分的内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達を特徴とする内分泌障害に罹患しているヒト患者に、患者における代謝異常を改善するため、併用した場合に有効な量のインスリン様増殖因子(IGF-1)と併用した場合に有効な量の成長ホルモンとを投与する段階を含む、患者における内分泌障害を処置するための方法であって、患者がIGF-1を1日1回投与され、成長ホルモンを1日1回投与され、かつ成長ホルモンの1回投与とIGF-1の1回投与とが毎日実質的に同時に患者に投与される、処置方法。
- 成長ホルモンの1回投与とIGF-1の1回投与とが皮下ボーラス注射によって患者にそれぞれ投与される、請求項41記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、1回の注射によって投与される一つの溶液に存在する、請求項41記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、別個の注射によって投与される別個の溶液の形で存在する、請求項41記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、そこから1回の注射によって共に投与される装置に含まれる、請求項41記載の方法。
- 神経性食欲不振およびオステオペニアに罹患しているヒト患者に、患者における骨代謝を改善するために有効な量のヒトインスリン様増殖因子(IGF-1)を投与する段階を含む、患者における内分泌障害を処置するための方法であって、患者がIGF-1を1日1回投与される、処置方法。
- IGF-1の1回投与が皮下ボーラス注射によって投与される、請求項46記載の方法。
- 神経性食欲不振およびオステオペニアに罹患しているヒト患者に、患者における骨代謝を改善するため、併用した場合に有効な量のヒトインスリン様増殖因子-1(IGF-1)と併用した場合に有効な量の成長ホルモンとを投与する段階を含む、患者における内分泌障害を処置するための方法であって、患者がIGF-1を1日1回投与され、成長ホルモンを1日1回投与され、かつ成長ホルモンの1回投与とIGF-1の1回投与とが毎日実質的に同時に患者に投与される、処置方法。
- 成長ホルモンの1回投与とIGF-1の1回投与とが皮下ボーラス注射によってそれぞれ患者に投与される、請求項48記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、1回の注射によって投与される一つの溶液に存在する、請求項48記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、別個の注射によって投与される別個の溶液の形で存在する、請求項48記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、そこから1回の注射によって共に投与される装置に含まれる、請求項48記載の方法。
- 患者の体重が回復しつつあるが体重が回復したわけではない、請求項46〜52のいずれか一項記載の方法。
- 患者が骨粗鬆症にさらに罹患している、請求項46〜53のいずれか一項記載の方法。
- 上記の請求項において明記された量のIGF-1またはIGF-1、および明記された成長ホルモンを併用した場合に患者における骨代謝を改善するために有効である量のエストロゲンを患者に投与する段階をさらに含む、請求項46〜54のいずれか一項記載の方法。
- 骨代謝における改善が、患者の骨塩密度(BMD)の改善である、請求項46〜55のいずれか一項記載の方法。
- 患者が雌性である、請求項46〜56のいずれか一項記載の方法。
- 悪液質に罹患しているヒト患者に、患者における窒素バランスを改善するため、または体重もしくは脂肪なし体重を増加させるために有効な量のヒトインスリン様増殖因子-1(IGF-1)を投与する段階を含む、患者における内分泌障害を処置するための方法であって、患者にIGF-1が1日1回投与される、処置方法。
- IGF-1の1回投与が皮下ボーラス注射によって投与される、請求項58記載の方法。
- 悪液質に罹患しているヒト患者に、併用した場合に、患者における窒素バランスを改善するためまたは体重もしくは脂肪なし体重を増加させるために有効な量のヒトインスリン様増殖因子-1(IGF-1)および成長ホルモンを投与する段階を含む、患者における内分泌障害を処置するための方法であって、患者にIGF-1が1日1回投与され、成長ホルモンが1日1回投与され、かつ成長ホルモンの1回投与とIGF-1の1回投与とが毎日実質的に同時に患者に投与される、処置方法。
- 成長ホルモンの1回投与とIGF-1の1回投与とが皮下ボーラス注射によってそれぞれ患者に投与される、請求項60記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、1回の注射によって投与される一つの溶液に存在する、請求項60記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、別個の注射によって投与される別個の溶液の形で存在する、請求項60記載の方法。
- 成長ホルモンとIGF-1とが、そこから1回の注射によって共に投与される装置に含まれる、請求項60記載の方法。
- 請求項において明記された任意のIGF-1投与が、IGF-1の即時放出処方の1回投与で患者に投与され、請求項において明記されたIGF-1投与とGH投与との併用が(a)IGF-1とGHとの即時放出同時処方の1回投与で患者に投与されるか、(b)GHの別個の即時放出処方の1回投与と併用した、IGF-1の即時放出処方の1回投与で患者に投与されるか、または(c)投与の前に混合された、IGF-1の即時放出処方とGHの別個の即時放出処方との1回投与で患者に投与される、請求項1〜64のいずれか一項記載の方法。
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