CN107106661A - 用于增加动物中的血清igf‑1的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供用于增加受试者的血清中胰岛素样生长因子(IGF)的浓度的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向受试者施用活性IGF‑1，其中所述受试者的所述血清中IGF的所述浓度增加。还提供了用于治疗受试者中的病况的方法、用于改善或维持受试者的健康的方法和用于改善受试者的特征的方法。病况的实例包括运动神经元病症、阿尔茨海默氏病、心肌梗塞、缺氧‑缺血性脑损伤、骨质疏松症、骨骼肌修复和生长停滞。特征的实例包括增加的乳产量、增加的受精、增加的繁殖、增加的生长、经历超排卵的反刍动物中增加的卵母细胞质量和增加的胚胎活力。在一个实施方案中，从已经处理以增加活性IGF‑1的量的天然来源获得向所述受试者施用的IGF‑1。

Description

用于增加动物中的血清IGF-1的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年12月16日提交的美国临时申请序列号62/092,340的权益，该美国临时申请通过引用方式并入本文。
发明概要
本文提供用于增加受试者的血清中胰岛素样生长因子(IGF)的浓度的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向受试者施用活性IGF-1，其中所述受试者的血清中IGF的浓度与在施用包含活性IGF的组合物之前所述受试者的血清中IGF的浓度相比增加。增加可以是例如至少5％、至少10％、至少15％或至少20％。
在一个实施方案中，所述方法用于治疗受试者中的病况。所述方法包括向患有病况或处于患病况的风险下的受试者施用活性IGF-1。在一个实施方案中，所述病况是运动神经元病症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、心肌梗塞、缺氧-缺血性脑损伤、骨质疏松症、骨骼肌修复或生长停滞。在一个实施方案中，运动神经元病症是肌萎缩性侧索硬化、脊髓运动神经元变性或椎间盘细胞变性。
在一个实施方案中，所述方法用于改善或维持受试者的健康。所述方法包括向受试者施用活性IGF-1，其中与对照相比，受试者的健康衡量标准被改善或维持。在一个实施方案中，对照是在施用前的受试者。受试者的被改善和/或维持的健康衡量标准可以是骨骼肌的质量和/或纤维尺寸、骨生长、脑发育、心脏代谢和功能、免疫功能或毛囊发育。
在一个实施方案中，所述方法用于改善受试者的特征。所述方法包括向受试者施用活性IGF-1，其中与施用前的受试者相比，所述受试者的特征被改善。所述特征可以是增加的乳产量、增加的受精、增加的繁殖、增加的生长、经历超排卵的反刍动物中增加的卵母细胞质量或增加的胚胎活力。在一个实施方案中，所述受试者是反刍动物，如乳牛。
在一个实施方案中，向所述受试者施用的IGF-1已经受增加活性IGF-1的量的活化过程。在一个实施方案中，从已经处理以增加活性IGF-1的量的天然来源获得向所述受试者施用的IGF-1。天然来源可以是血液、血液来源的产品、乳、乳来源的产品、初乳或初乳来源的产品。在一个实施方案中，天然来源可以是那些天然来源或其它天然来源中的两种或更多种的组合。
在一个实施方案中，所述施用包括每日施用至少每日每千克所述受试者的体重0.05纳克活性IGF-1(ng/kg)、至少0.1ng/kg、至少0.5ng/kg、至少2ng/kg、至少5ng/kg、至少10ng/kg、至少20ng/kg、至少50ng/kg或至少100ng/kg。在一个实施方案中，所述施用进一步包括施用无活性IGF-1，其中所施用的总IGF-1的至少20％是活性IGF-1。
所述施用可包括向所述受试者喂食包含活性IGF-1的食物产品。在一个实施方案中，向所述受试者所述施用食物产品达至少4天、至少2周或至少1个月。所述施用可包括胃肠外施用，如静脉内施用、真皮内施用、皮下施用、腹膜内施用、肌内施用。受试者可以是牛类物种、猪类物种、鹿类物种、犬类物种、猫类物种、马类物种、绵羊类物种、鸟类物种或人。
附图简述
图1.喂食补充有活性IGF-1的膳食的猪中IGF-1的血清水平。
图2.喂食补充有活性IGF-1的膳食的小牛中IGF-1的血清水平。
具体实施方式
本文提供了使用包含一种或多种蛋白质的组合物的方法。在一个实施方案中，组合物包含胰岛素样生长因子(IGF)，如IGF-1和/或IGF-2。IGF在调控正常生理和许多病理状态(包括癌症)以及细胞增殖和细胞死亡的抑制中起作用。IGF可影响不同的生长阶段。胰岛素样生长因子2(IGF-2)被认为是早期发育所需的主要生长因子，而胰岛素样生长因子1(IGF-1)表达是实现最大生长所需的。人体内几乎每个细胞均受IGF-1影响，包括肌肉、软骨、骨、肝、肾、神经、皮肤和肺中的细胞。IGF-1还可调控细胞生长和发育，包括在神经细胞中，以及DNA合成。IGF蛋白质在物种之间是高度保守的，并且来自不同物种的IGF蛋白质的氨基酸序列是本领域技术人员已知的并且容易获得的。
蛋白质是否为IGF可由本领域技术人员容易地确定。例如，特异性地结合至IGF-1和/或IGF-2的多克隆抗体和单克隆抗体是市售的，并且与来自各物种的IGF反应，包括人、马类、犬类、牛类、猪类和鸟类。这些容易获得的抗体没有与其它密切相关的蛋白质和结合蛋白质的交叉反应性和/或不被其它密切相关的蛋白质和结合蛋白质所干扰。识别IGF的不同区域如N-末端、C-末端或存在于所述蛋白质的端部之间的氨基酸的单一抗体或一组抗体可用于确定蛋白质是否为IGF蛋白质。用于确定IGF蛋白质是否为活性的方法是本领域内已知的并且是常规的。
IGF蛋白质与胰岛素具有高度的序列相似性，但与胰岛素不同，IGF蛋白质与存在于血清和其它生物流体中的不同的结合蛋白质缔合(Baxter,2000,Am J PhysiolEndocrinol Metab,278:E967–E976；Hwa等，1999,Endocrine Reviews,20(6):761-787)。存在于来源于动物的产品(如但不限于血液和血液来源的产品、乳和乳来源的产品以及初乳和初乳来源的产品)中的多数IGF结合至结合蛋白质。然而，由于这些结合蛋白质抑制IGF的活性，因此存在于动物来源的产品中的多数IGF因其结合至结合蛋白质而无活性。例如，血浆中小于1％的IGF-1不结合至结合蛋白质(Carel等，Safety of Recombinant HumanGrowth Hormone,在：Current Indications for Growth Hormone Therapy，第2修订版，vol.编辑：Hindmarsh,Karger,Switzerland，第48页)。
如果IGF不结合至结合蛋白质，则认为IGF是活性的，并且如果其结合至结合蛋白质，则认为其无活性。活性IGF在本领域内经常被称为游离的、未结合的、生物活性的和/或活性的。用于测量活性IGF的浓度的方法是本领域技术人员已知的并且是常规的。测定是市售的，包括允许测量不结合至结合蛋白质的IGF的固相夹心ELISA测定(例如，R&D Systems,Minneapolis,MN，目录编号DFG100)。
可用于本文所述的方法中的组合物包含活性IGF，并且任选地包含无活性IGF。在一个实施方案中，组合物存在于食物产品中。如本文所用的“食物产品”是可被受试者如人摄入的化合物或化合物的混合物。食物产品可以是固体、半固体或液体。实例包括但不限于固体和半固体乳制品，包括发酵乳制品，例如酸乳。可向其中添加IGF的饮料包括乳、蔬菜汁、果汁、豆浆(soy milk)、豆乳(soybean milk)、发酵豆乳和水果味奶制饮料。在一个实施方案中，食物产品是供动物使用的饲料，例如用于喂食驯养动物，如伴侣动物，包括但不限于狗或猫；和家畜，包括但不限于牛类、猪类、鸟类、鹿类、犬类、猫类、马类或绵羊类动物。待添加至食物产品中的适当浓度可由知晓组合物中活性IGF的水平以及待由所述动物每日食用的食物产品的近似量的本领域技术人员确定。在其中动物不为人的那些实施方案中，本领域技术人员将理解估计由动物食用的饲料的量通常基于动物群体的平均值。
在一个实施方案中，所述组合物可包含药学上可接受的载体。如本文所用的“药学上可接受的载体”包括但不限于与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。
与药物施用相容的组合物可通过药学领域内众所周知的方法制备。通常，可将组合物配制成与其预定施用途径相容。制剂可以是固体或液体。施用可以是为全身性的或局部的。在一些方面，局部施用可具有位点特异性的靶向疾病管控的优点。局部施用可直接向治疗部位提供临床上有效的高浓度，引起全身性副作用的可能性较小。
施用途径的实例包括胃肠外(例如，静脉内、真皮内、皮下、腹膜内、肌内)、肠内(例如，口服)和局部(例如，表皮、吸入、透粘膜)施用。用于肠内施用本文所述的组合物的适当剂型包括片剂、胶囊或液体以及食物产品。用于胃肠外施用的适当剂型可包括静脉内施用。用于局部施用的适当剂型可包括霜剂、软膏和皮肤贴剂。用于制备药学上可接受的包含IGF的组合物的方法是本领域技术人员已知的(Mahler等，美国公开专利申请20110152188)。
组合物可包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，适合的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。组合物通常是无菌的，并且当适于注射使用时，应当是达到存在易注射性的程度的流体。它应当在制造和储存的条件下稳定并且针对诸如细菌和真菌的微生物的污染作用被防腐保存。载体可以是溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)和其适合的混合物。防止微生物的作用可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞(thimerosal)等)来实现。在许多情况下，将优选在组合物中包含等渗剂，例如糖类、诸如甘露糖醇、山梨糖醇的多元醇、氯化钠。可通过在组合物中包含使吸收延迟的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来产生注射组合物的延长吸收。
可通过在适当的溶剂中以所需量并入活性化合物(例如，IGF，如IGF-1)与根据需要的一种成分或成分的组合、之后进行过滤灭菌来制备无菌溶液。通常，通过将活性化合物并入无菌媒介物中来制备分散液，所述媒介物含有基础分散介质和任何其它适当的成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法包括真空干燥、喷雾干燥和冷冻干燥，以从其先前灭菌的溶液获得活性成分加上任一另外的期望成分的粉末。
用于局部施用的组合物可被配制成许多类型的媒介物。适合的媒介物的非限制性实例包括乳液(例如，水包油、油包水、水包硅酮、硅酮包水、水包油包水、水包油、油包水包油、硅酮包水包油等)、霜剂、洗剂、溶液(水性和水醇性两者)、无水基质(如唇膏和粉末)、凝胶、软膏或糊剂(Williams,Transdermal and Topical Drug Delivery,PharmaceuticalPress,London,2003)。变型和其它媒介物对于本领域技术人员将是显而易见的并且适用于本文所述的方法。
还涵盖活性化合物可被封装用于递送通过反刍动物的瘤胃或至目标区域如皮肤。封装技术的非限制性实例包括使用脂质体、囊泡和/或纳米粒子(例如，包含聚合材料的生物可降解的和非生物可降解的胶体粒子，其中所述成分被截留、封装和/或吸收，实例包括纳米球和纳米胶囊)，其可用作递送媒介物以将此类成分递送至皮肤或消化道。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用载体。在一个实施方案中，口服组合物包含食物产品。出于口服治疗性施用的目的，活性化合物可合并有赋形剂并且以片剂、锭剂或胶囊(例如明胶胶囊)形式使用。口服组合物还可使用用作嗽口水的流体载体来制备。药物相容粘合剂和/或佐剂材料可被包含作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂(orange flavoring)。
对于吸入施用，以气溶胶喷雾剂形式从含有适合推进剂(例如气体，如二氧化碳)的加压容器或分配器或喷雾器递送活性化合物。
还可通过透粘膜或透皮手段全身施用。对于透粘膜或透皮施用，在制剂中使用适合于待渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂是本领域众所周知的，并且包括例如，用于透粘膜施用的洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸(fusidic acid)衍生物。透粘膜施用可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于透皮施用，将活性化合物配制成如本领域内众所周知的软膏、药膏、凝胶或霜剂。
活性化合物还可以用于直肠递送的栓剂(例如，利用常规的栓剂基质，如可可脂和其它甘油酯)或保留灌肠的形式制备。
药物施用可以是每天一次或多次至每周一次或多次，包括每隔一天一次。本领域技术人员将了解某些因素可影响有效治疗受试者所需剂量和时间安排(timing)，包括但不限于感染的严重性、先前治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄以及存在的其它疾病。
可用于本文所述的方法中的IGF可从各种来源获得。在一个实施方案中，来源是天然来源，如来自动物的生物材料。动物的实例包括但不限于脊椎动物。脊椎动物的实例包括但不限于哺乳动物，如为牛类、猪类、鹿类、犬类、猫类、马类、绵羊类或人的物种。脊椎动物的另一实例是鸟类物种。生物材料的实例包括但不限于血液和血液来源的产品(例如，全血、红细胞、血浆和其衍生物)；乳和乳产品(例如，液体乳、乳粉、奶酪、乳清和乳清产品、凝乳、奶酪、酪蛋白、乳糖、乳脂和其衍生物)；初乳和初乳来源的产品(例如，液体初乳、干燥初乳)；卵和卵来源的产品(例如，卵黄、卵白、卵膜)、体液(例如，唾液、精液)和组织(例如，粘膜组织、肠组织、胚胎组织)。血浆的实例包括但不限于干燥血浆和液体血浆和其级分，如脂质级分。乳清产品的实例包括但不限于液体乳清、乳清蛋白质浓缩物、乳清蛋白质分离物、乳清奶油、乳清渗余物、蛋白奶油(procream)、脱蛋白质乳清和脱乳糖渗透物。初乳来源的产品的实例包括但不限于液体初乳乳清、初乳乳清蛋白质浓缩物、初乳乳清蛋白质、初乳乳清奶油、初乳乳清渗余物、初乳蛋白奶油、初乳脱蛋白质乳清、初乳脱乳糖渗透物、初乳酪蛋白、初乳乳糖和初乳凝乳。在一个实施方案中，初乳是由雌性在后代出生后前6小时、前12小时、前24小时或前48小时内分泌的初乳。在一个实施方案中，可用于本文所述的方法中的IGF的天然来源不是初乳。在一个实施方案中，可用于本文所述的方法中的IGF是使用重组技术产生的或化学或酶促合成的。如本文所用的，来自天然来源(例如，血液或血液来源的产品)的IGF不是使用重组技术产生的，或不是化学或酶促合成的。可用于产生具有活性IGF的组合物的生物材料如血液或血液来源的产品可容易地商购。
生物材料可富集存在的总IGF的量。如果蛋白质与富集所述蛋白质的生物材料相比存在于显著更高的级分中，则所述蛋白质被富集。更高的级分可以是例如2倍、4倍、6倍、10倍、100倍、1,000倍或10,000倍的增加。富集可能是由于降低存在于生物材料中的其它分子(例如蛋白质)的量所致。然而，术语富集并不意味着不存在其它分子，例如，蛋白质。富集仅仅意指IGF的相对量已显著增加。术语“显著”指示增加的水平对于作出这一增加的人是有用的。IGF的富集是由人进行干预以提高蛋白质比例的结果。
任选地，可从生物材料纯化IGF。如果去除存在于生物材料中的至少75％、至少85％或至少95％的其它组分，则认为蛋白质被纯化。通过化学或重组手段产生的蛋白质被认为是纯化的。用于富集和/或纯化IGF的方法是本领域技术人员已知的并且是常规的。此类程序的非限制性实例包括在免疫亲和或离子交换柱上的分级分离、乙醇沉淀、反相HPLC、二氧化硅上或离子交换树脂如DEAE上的色谱、色谱聚焦、SDS-PAGE、硫酸铵沉淀、配体亲和色谱和使用例如交联凝胶和/或中空纤维进行的凝胶过滤。
从许多天然来源获得的多数(例如95％至99％)的IGF与导致IGF无活性的结合蛋白质缔合。任选地，可增加从天然来源获得的组合物中活性IGF的量，例如，组合物中总IGF的量可基本上不变，但活性IGF的量增加，使得作为占总IGF的百分比的活性IGF的量增加。用于增加有活性的IGF的量的方法包括常规用于活化从生物材料获得的官能蛋白质的方法。此类活化方法包括但不限于使生物材料暴露于热激、温度调节、醇提取、pH调节、酶添加、离子变化、其它化学添加物(chemical addition)和压力或其组合(Daughaday等，1989,Endocr Rev.10:68-91；Daughaday等，1987,J Lab Clin Med.109:355-363；Breier等，1991,J Endocrinol.128:347-357)。不期望受理论限制，此类方法通常导致结合蛋白质与IGF蛋白质的解离。
在一个实施方案中，从天然来源获得的组合物中活性IGF的量与在所述组合物被处理以活化IGF之前所述组合物中活性IGF的量相比，可增加到至少2倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍。在一个实施方案中，存在的总IGF的至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或100％是活性的。在一个实施方案中，存在的总IGF的不大于80％、不大于70％、不大于60％、不大于50％、不大于40％、不大于30％、不大于20％、不大于10％或不大于5％是无活性的(例如，结合至结合蛋白质)。经受处理的组合物可以是例如来自动物的生物材料，如血液或血液来源的产品。任选地，生物材料可以是已富集总IGF的材料。由天然来源制成并且经处理以活化IGF的产品作为产品BETAGRO和IMMUTEIN(GBH Labs,Maple Grove,MN)市售。
在其中IGF的来源为天然来源的那些实施方案中，所述组合物通常可包含其它组分，包括其它蛋白质。可存在的其它蛋白质的实例包括但不限于溶菌酶、乳铁蛋白、生长因子、转移因子、细胞因子和免疫球蛋白。
本文还提供了使用本文所述的组合物的方法。在一个实施方案中，方法包括向动物施用本文所述的组合物。动物的实例包括但不限于脊椎动物。脊椎动物的实例包括但不限于哺乳动物，如为牛类(如驯养的奶牛)、猪类(如驯养的猪)、鹿类(如鹿)、犬类(如驯养的狗)、猫类(如驯养的猫)、马类(如驯养的马)、绵羊类或人类的动物。在一个实施方案中，动物是用作乳制品来源的动物，如乳牛或山羊。脊椎动物的另一个实例是鸟类物种(如家禽)。动物可处于出生和断奶之间、断奶后和成年期之间的年龄，或为成熟(成年)动物。动物可以是雌性或雄性。
在一个实施方案中，所述方法包括增加受试者的血清中总IGF(活性IGF和无活性IGF两者)的浓度。所述方法包括向受试者施用有效量的包含活性IGF的组合物。IGF可以是IGF-1、IGF-2或其组合，并且在血清中增加的IGF可以是IGF-1、IGF-2或其组合。
在一个实施方案中，受试者的血清中IGF的浓度与对照相比增加。对照是除施用包含活性IGF的组合物之外与受试者相当的动物。在一个实施方案中，受试者的血清中IGF的浓度与施用前的受试者相比增加。在一个实施方案中，所述增加是统计学显著增加。在一个实施方案中，与未施用包含活性IGF的组合物的受试者的血清中IGF的浓度相比，受试者的血清中IGF的浓度增加了至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少75％、至少100％或至少125％。在一个实施方案中，与在施用包含活性IGF的组合物之前受试者的血清中IGF的浓度相比，受试者的血清中IGF的浓度增加了至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少75％、至少100％或至少125％。在一个实施方案中，与未施用包含IGF的组合物的受试者中IGF的浓度相比，受试者的血清中IGF的量增加了不大于300％、不大于250％、不大于200％、不大于175％或不大于150％。
在一个实施方案中，所述方法用于治疗动物中的病况。所述方法包括向患有病况或处于患病况的风险下、或展现病况的症状和/或临床征象的受试者施用有效量的组合物。任选地，所述方法包括确定所述病况的症状和/或临床征象是否改变。在一个实施方案中，症状和/或临床征象减少。可通过增加IGF的血清水平加以治疗的病况的实例是本领域技术人员已知的。病况的实例包括但不限于运动神经元病症，包括例如肌萎缩侧索硬化以及脊髓运动神经元和椎间盘细胞的变性(Lewis等，1993,Exp.Neurol.,124(1):73-88；Gruber等，2000,Spine,25(17):2153-2157；Kaspar等，2003,Science,301(5634):839-842)、阿尔茨海默氏病(Gasparini等，2003,Trends in Neurosci.,26(8):404-406)、心肌梗塞(David等，2006,PNAS USA,103(21):8155-8160)、缺氧-缺血性脑损伤(Guan等，1993,J CerebralBlood Flow and Metab.,13:609-616；Guan等，1996,Brain Devel.,137(3):893-898)、骨质疏松症(Yakar等，2002,J.Clin,Invest.,110(6):771-781；Ljunghall等，1992,J.Internal Med.,232:59-64)、骨骼肌修复(Song等，2013,Trends Endocrinol.Metab.,24(6):310-319)和生长停滞(Collett-Solberg等，2008,J.Clin.Endocrinol.Metab.,93:10-18)。
病况的治疗可以是预防性的，或者可在病况发生后起始。如本文所用的术语“症状”是指受试者所经历的病况的主观证据。如本文所用的术语“临床征象”或简称为“征象”是指病况的客观证据。与可通过增加IGF的血清水平加以治疗的病况相关的症状和/或临床征象和此类症状的评价取决于所述病况而变化，并且是本领域常规和已知的。
预防性治疗，例如，在受试者表现出可通过增加IGF的血清水平加以治疗的病况的症状或征象之前起始的治疗，在本文中被称为对处于发生所述病况的“风险”下的受试者的治疗。因此，可在所述病况发生之前、期间或之后进行组合物的施用。病况发生之后起始的治疗可降低所述病况的症状，和/或完全去除所述病况的症状。
在一个实施方案中，所述方法用于改善和/或维持受试者的健康。在一个实施方案中，健康与对照受试者相比得以改善和/或维持。在一个实施方案中，受试者的健康与施用前的受试者相比得以改善和/或维持。所述方法包括向受试者施用有效量的组合物。通过增加IGF的血清水平可改善和/或维持受试者的健康的实例是本领域技术人员已知的。实例包括但不限于骨骼肌的质量和纤维尺寸(Stitt等，2004,Mol.Cell,14:395-403)、骨生长(Isgaard等，1986,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,25:E367-E372；Wang等，1999,FASEBJ.,13:1985-1990)、脑发育(Cheng等，2000,PNAS USA,97:10236-10241)、心脏代谢和功能(Lausten等，2007,Mol.Cellul.Biol.,27:1649-1664)、免疫功能(Ni等，2013,Nat.Comm.,4:1479)和毛囊发育(Le等，2014,Growth Hormone and IGF Res.,2-3:89-94)。在一个实施方案中，对于农业动物来说，健康方面是重量增加(如平均日增重)、平均日饲料摄入和/或饲料转化率。
改善和/或维持受试者的健康可以是预防性的，或者可选择地，可在受试者的健康方面下降之后起始。可通过增加IGF的血清水平来辅助的受试者的健康指标和此类适应症的评价是本领域常规和已知的。
在一个实施方案中，所述方法用于改善受试者的某些特征。在一个实施方案中，特征与对照受试者相比得以改善。在一个实施方案中，受试者的特征与施用前的受试者相比得以改善。所述方法包括向动物施用有效量的组合物。在一个实施方案中，动物是反刍动物，如牛类(例如，奶牛或小牛)或鹿类(例如鹿或麋鹿)。可通过增加IGF的血清水平加以改善的动物的某些特征的实例是本领域技术人员已知的。实例包括但不限于增加的乳产量，如乳牛中(Prosser等，1989,J.Dariy Res.,56(1):17-26)；增加的受精、繁殖和/或生长(McGuire,1992,J.Amim.Sci.,70:2901-2910)；和增加的卵母细胞质量和胚胎活力，如经历超排卵的家养反刍动物中(Velazquez等，2009,Reproduction,137:161-180)。
在一个实施方案中，施用可以是向动物喂食包含活性IGF的组合物。在一个实施方案中，活性IGF可存在于食物产品中。食物产品可自然地包含活性IGF，或者食物产物可补充有活性IGF。在一个实施方案中，活性IGF的添加通过用已经处理以增加活性IGF的量的生物材料如血液来源产品(例如血浆)补充食物产品来进行。通过基于每日喂食施用的活性IGF的量可以是至少0.05ng/kg、至少0.1ng/kg、至少0.5ng/kg、至少2ng/kg、至少5ng/kg、至少10ng/kg、至少20ng/kg、至少50ng/kg或至少100ng/kg，其中ng是指活性IGF的纳克数并且kg是指动物的千克体重。在一个实施方案中，通过基于每日喂食施用的活性IGF的量不大于150,000ng/kg、不大于100,000ng/kg，不大于50,000ng/kg或不大于20,000ng/kg，其中ng是指活性IGF的纳克数，并且kg是指动物的千克体重。所施用的活性IGF可以是活性IGF-1、活性IGF-2或其组合。在一个实施方案中，所施用的活性IGF是活性IGF-1。在一个实施方案中，对所施用的活性IGF的量没有上限。
在一个实施方案中，向动物提供饲料至少1天、至少4天、至少7天、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月或至少3个月。在一个实施方案中，可向动物提供饲料不大于3个月、不大于2个月、不大于1个月、不大于3周或不大于2周。因此，在一个实施方案中，该时间段可以是至少1天和不大于3个月，或在这些数字之间选择的时间段的任何组合。在一个实施方案中，可向动物提供饲料作为在其整个一生中其膳食的一部分。
在一个实施方案中，施用可以是胃肠外或局部。在本文所述的方法中待通过胃肠外或局部途径施用的活性IGF的量可通过细胞培养或实验动物中的标准药物程序(例如，用于确定ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量))来确定。由细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于配制适用于动物中的剂量范围。活性IGF的剂量优选处于包括ED50的具有很少毒性或没有毒性的范围内；然而，预期高水平的活性IGF将不会对动物有害。剂量可取决于所采用的剂型和所利用的施用途径而在该范围内变化。对于本发明方法中使用的化合物，治疗有效剂量最初可由细胞培养测定和/或实验动物来估计。可按动物模型配制剂量以实现增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少50％、至少75％、至少100％、至少125％或至少150％的活性IGF的循环血浆浓度。
术语“和/或”意指所列出的要素中的一个或全部或者所列出的要素中的任何两个或更多个的组合。
术语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些益处的本发明的实施方案。然而，在相同或其它情况下，还可优选其它实施方案。此外，一个或多个优选实施方案的叙述并不意味着其它实施方案不是有用的，并且不旨在将其它实施方案排除在本发明的范围之外。
当术语“包括”和其变化形式出现在说明书和权利要求书中时，这些术语不具有限制意义。
除非另有规定，否则“一(a/an)”、“所述”和“至少一”可互换使用，并且意指一或超过一。
此外在本文中，通过端点列举的数字范围包括包含在该范围内的所有数字(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
对于包括离散步骤的本文所公开的任何方法，可以任何可行的顺序进行所述步骤。并且，视情况而定，可同时进行两个或更多个步骤的任何组合。
通过以下实施例来说明本发明。应理解，特定的实施例、材料、量和程序应根据如本文所述的本发明的范围和精神被广义地解释。
实施例1
进行以下试验以确定喂食包含活性IGF-1的组合物是否引起血浆中IGF-1水平的变化。
将断奶的14头猪平均分为两组，即对照组和测试组。断奶后立即将所有猪喂食25日的标准膳食。对照组的标准膳食补充有喷雾干燥的动物血浆。测试组的标准膳食补充有βGRO(含有活性IGF-1的组合物)，其浓度产生每千克动物体重大约3-32纳克活性IGF-1(ng/kg)的每日摄入。以0.1％至0.3％(大约每吨1磅至每吨7磅)添加所述组合物。
在试验开始时和25天后试验结束时确定所有猪中IGF-1的血清水平。用于确定IGF-1的方法是市售的ELISA。如图1中所示，两组猪中血清IGF-1的水平在断奶时相似，但在试验结束时，测试组猪中IGF-1的水平比对照组猪中的IGF-1水平高114％(p值<0.05)。此外，测试组猪的平均日增重(以磅计)为0.7磅，并且对照组猪的平均日增重为0.47磅。
结果表明，通过喂食包含活性IGF-1的组合物可显著增加动物血清中IGF-1的水平，并且当喂食包含IGF-1的组合物时，可增加猪的平均日增重。
实施例2
为了确定是否可通过向小牛喂食包含活性IGF-1的组合物来增加血清IGF-1的浓度，在临每次喂食之前将βGRO(含有活性IGF-1的组合物)与代乳品(milk replacer)混合。每日在约0400和1600喂食两头小牛，并且在每日两次喂食中的每一次喂食约18mg/kg的βGRO。每头小牛每日摄入平均每千克体重10.1纳克的活性IGF-1。没有迹象表明产品对消耗具有任何负面影响，因为小牛容易消耗混合产品。每日在0800和1000之间收集颈部血液样品。利用经过验证的牛放射免疫测定法确定血清IGF-1。
如图2中所示，血清中IGF-1的浓度在每头小牛中均增加，并且在一头小牛中，早在第4天就明显增加。

Claims (65)

1.一种用于增加受试者的血清中IGF的浓度的方法，所述方法包括向受试者施用活性IGF‐1，其中与对照受试者相比，所述受试者的所述血清中IGF的浓度增加。
2.根据权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用的所述IGF‐1已经受增加活性IGF‐1的量的活化过程。
3.根据权利要求1所述的方法，其中从已经处理以增加活性IGF‐1的量的天然来源获得向所述受试者施用的所述IGF‐1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用进一步包括施用无活性IGF‐1，其中所施用的总IGF‐1的至少20％是活性IGF‐1。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述天然来源是血液或血液来源的产品。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述天然来源是乳或乳来源的产品。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述天然来源是初乳或初乳来源的产品。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用包括每日施用至少每日每千克所述受试者的体重0.05纳克活性IGF‐1(ng/kg)、至少0.1ng/kg、至少0.5ng/kg、至少2ng/kg、至少5ng/kg、至少10ng/kg、至少20ng/kg、至少50ng/kg或至少100ng/kg。
9.根据权利要求1所述的方法，其中与所述施用前的所述受试者相比，所述受试者的所述血清中IGF的浓度增加了至少5％、至少10％、至少15％或至少20％。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用包括向所述受试者喂食包含所述活性IGF‐1的食物产品。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述食物产品被施用至少4天、至少2周或至少1个月。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是牛类物种、猪类物种、鹿类物种、犬类物种、猫类物种、马类物种、绵羊类物种、鸟类物种或人。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是处于断奶后和成年期之间的年龄或为成年的猪类物种。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用包括胃肠外施用。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述胃肠外施用选自静脉内、真皮内、皮下、腹膜内和肌内。
16.一种用于治疗受试者中的病况的方法，所述方法包括：
向患有病况或处于患病况的风险下的受试者施用活性IGF‐1。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述病况选自运动神经元病症、阿尔茨海默氏病、心肌梗塞、缺氧‐缺血性脑损伤、骨质疏松症、骨骼肌修复和生长停滞。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述运动神经元病症选自肌萎缩侧索硬化、脊髓运动神经元变性和椎间盘细胞变性。
19.根据权利要求16所述的方法，其中向所述受试者施用的所述IGF‐1已经受增加活性IGF‐1的量的活化过程。
20.根据权利要求16所述的方法，其中从已经处理以增加活性IGF‐1的量的天然来源获得向所述受试者施用的所述IGF‐1。
21.根据权利要求16所述的方法，其中所述施用进一步包括施用无活性IGF‐1，其中所施用的总IGF‐1的至少20％是活性IGF‐1。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述天然来源是血液或血液来源的产品。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述天然来源是乳或乳来源的产品。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述天然来源是初乳或初乳来源的产品。
25.根据权利要求16所述的方法，其中所述施用包括每日施用至少每日每千克所述受试者的体重0.05纳克活性IGF‐1(ng/kg)、至少0.1ng/kg、至少0.5ng/kg、至少2ng/kg、至少5ng/kg、至少10ng/kg、至少20ng/kg、至少50ng/kg或至少100ng/kg。
26.根据权利要求16所述的方法，其中与所述施用前的所述受试者相比，所述受试者的所述血清中IGF的浓度增加了至少5％、至少10％、至少15％或至少20％。
27.根据权利要求16所述的方法，其中所述施用包括向所述受试者喂食包含所述活性IGF‐1的食物产品。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述食物产品被施用至少4天、至少2周或至少1个月。
29.根据权利要求16所述的方法，其中所述受试者是牛类物种、猪类物种、鹿类物种、犬类物种、猫类物种、马类物种、绵羊类物种、鸟类物种或人。
30.根据权利要求16所述的方法，其中所述受试者是处于断奶后和成年期之间的年龄或为成年的猪类物种。
31.根据权利要求16所述的方法，其中所述施用包括胃肠外施用。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述胃肠外施用选自静脉内、真皮内、皮下、腹膜内和肌内。
33.一种用于改善或维持受试者的健康的方法，所述方法包括：
向受试者施用活性IGF‐1，其中与所述施用前的所述受试者相比，所述受试者的健康衡量标准被改善或维持。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者的被改善和/或维持的健康衡量标准选自骨骼肌的质量和/或纤维尺寸、骨生长、脑发育、心脏代谢和功能、免疫功能和毛囊发育。
35.根据权利要求33所述的方法，其中向所述受试者施用的所述IGF‐1已经受增加活性IGF‐1的量的活化过程。
36.根据权利要求33所述的方法，其中从已经处理以增加活性IGF‐1的量的天然来源获得向所述受试者施用的所述IGF‐1。
37.根据权利要求33所述的方法，其中所述施用进一步包括施用无活性IGF‐1，其中所施用的总IGF‐1的至少20％是活性IGF‐1。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述天然来源是血液或血液来源的产品。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述天然来源是乳或乳来源的产品。
40.根据权利要求36所述的方法，其中所述天然来源是初乳或初乳来源的产品。
41.根据权利要求33所述的方法，其中所述施用包括每日施用至少每日每千克所述受试者的体重0.05纳克活性IGF‐1(ng/kg)、至少0.1ng/kg、至少0.5ng/kg、至少2ng/kg、至少5ng/kg、至少10ng/kg、至少20ng/kg、至少50ng/kg或至少100ng/kg。
42.根据权利要求33所述的方法，其中与所述施用前的所述受试者相比，所述受试者的所述血清中IGF的浓度增加了至少5％、至少10％、至少15％或至少20％。
43.根据权利要求33所述的方法，其中所述施用包括向所述受试者喂食包含所述活性IGF‐1的食物产品。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述食物产品被施用至少4天、至少2周或至少1个月。
45.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者是牛类物种、猪类物种、鹿类物种、犬类物种、猫类物种、马类物种、绵羊类物种、鸟类物种或人。
46.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者是处于断奶后和成年期之间的年龄或为成年的猪类物种。
47.根据权利要求33所述的方法，其中所述施用包括胃肠外施用。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述胃肠外施用选自静脉内、真皮内、皮下、腹膜内和肌内。
49.一种用于改善受试者的特征的方法，所述方法包括：
向受试者施用活性IGF‐1，其中所述受试者的特征被改善，其中所述特征选自增加的乳产量、增加的受精、增加的繁殖、增加的生长、经历超排卵的反刍动物中增加的卵母细胞质量和增加的胚胎活力。
50.根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者施用的所述IGF‐1已经受增加活性IGF‐1的量的活化过程。
51.根据权利要求49所述的方法，其中从已经处理以增加活性IGF‐1的量的天然来源获得向所述受试者施用的所述IGF‐1。
52.根据权利要求49所述的方法，其中所述施用进一步包括施用无活性IGF‐1，其中所施用的总IGF‐1的至少20％是活性IGF‐1。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述天然来源是血液或血液来源的产品。
54.根据权利要求51所述的方法，其中所述天然来源是乳或乳来源的产品。
55.根据权利要求51所述的方法，其中所述天然来源是初乳或初乳来源的产品。
56.根据权利要求49所述的方法，其中所述施用包括每日施用至少每日每千克所述受试者的体重0.05纳克活性IGF‐1(ng/kg)、至少0.1ng/kg、至少0.5ng/kg、至少2ng/kg、至少5ng/kg、至少10ng/kg、至少20ng/kg、至少50ng/kg或至少100ng/kg。
57.根据权利要求49所述的方法，其中与所述施用前的所述受试者相比，所述受试者的所述血清中IGF的浓度增加了至少5％、至少10％、至少15％或至少20％。
58.根据权利要求49所述的方法，其中所述施用包括向所述受试者喂食包含所述活性IGF‐1的食物产品。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述食物产品被施用至少4天、至少2周或至少1个月。
60.根据权利要求49所述的方法，其中所述施用包括胃肠外施用。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述胃肠外施用选自静脉内、真皮内、皮下、腹膜内和肌内。
62.根据权利要求49所述的方法，其中所述受试者是牛类物种、猪类物种、鹿类物种、犬类物种、猫类物种、马类物种、绵羊类物种、鸟类物种或人。
63.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是处于断奶后和成年期之间的年龄或为成年的猪类物种。
64.根据权利要求49所述的方法，其中所述受试者是反刍动物。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述反刍动物是乳牛。
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