KR20170094238A

KR20170094238A - 동물에서 혈청 igf-1을 증가시키는 방법

Info

Publication number: KR20170094238A
Application number: KR1020177016993A
Authority: KR
Inventors: 브렛트 카스에볼트
Original assignee: 퓨어테인 바이오사이언스, 엘엘씨.
Priority date: 2014-12-16
Filing date: 2015-12-16
Publication date: 2017-08-17
Also published as: MX2017007905A; WO2016100528A1; EP3233109A1; US20170368149A1; CA2970539A1; BR112017012792A2; EP3233109A4; CN107106661A

Abstract

대상체의 혈청 내 인슐린-유사 성장 인자 (IGF)의 농도를 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 상기 방법은 활성 IGF-1을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체의 혈청 내 IGF 농도가 증가한다. 대상체에서 병태를 치료하는 방법, 대상체의 건강을 개선 또는 유지하는 방법, 및 대상체의 특징을 개선시키는 방법이 또한 제공된다. 병태의 예에는 운동 신경세포 장애, 알츠하이머 병, 심근 경색, 저산소성-허혈성 뇌 손상, 골다공증, 골격근 재생, 및 성장 부전이 포함된다. 특징의 예에는 증가된 우유 생산, 증가된 수정, 증가된 번식, 증가된 성장, 과배란을 겪는 반추동물에서 증가된 난포세포 품질, 및 증가된 배아 생존력이 포함된다. 한 구현예에서, 대상체에게 투여된 IGF-1은, 활성 IGF-1의 양을 증가시키도록 처리된 천연 공급원으로부터 얻어진다.

Description

동물에서 혈청 IGF-1을 증가시키는 방법 {METHODS FOR INCREASING SERUM IGF-1 IN AN ANIMAL}

관련된 출원에 대한 상호-참조

본원은 2014년 12월 16일 출원된 미국 가 출원 일련 번호 62/092,340을 우선권 주장하며, 상기 가 출원은 본원에 참고로 편입된다.

대상체의 혈청 내 인슐린-유사 성장 인자 (IGF)의 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구현예에서, 상기 방법은 활성 IGF-1을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체의 혈청 내 IGF 농도가, 활성 IGF를 포함하는 조성물을 투여하기 전 대상체의 혈청 내 IGF의 농도와 비교하여 증가한다. 상기 증가는 예를 들면, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 또는 적어도 20%일 수 있다.

한 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 병태(condition)를 치료하기 위한 것이다. 상기 방법은 병태를 갖거나 병태를 가질 위험이 있는 대상체에게 활성 IGF-1을 투여하는 것을 포함한다. 한 구현예에서, 상기 병태는 운동 신경세포 장애, 알츠하이머 병, 심근 경색, 저산소성-허혈성 뇌 손상, 골다공증, 골격근 재생, 또는 성장 부전이다. 한 구현예에서, 상기 운동 신경세포 장애는 근위축성 측삭 경화증, 척수 운동 신경세포의 퇴행, 또는 추간판 세포의 퇴행이다.

한 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 건강을 개선 또는 유지하기 위한 것이다. 상기 방법은 활성 IGF-1를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체의 건강 지표(health metric)가 대조와 비교하여 개선되거나 유지된다. 한 구현예에서, 상기 대조는 투여 전 대상체이다. 개선되고/되거나 유지되는 대상체의 건강 지표는 골격근 질량 및/또는 섬유 크기, 뼈 성장, 뇌 발달, 심장 대사 및 기능, 면역 기능, 또는 모낭 발달일 수 있다.

한 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 특징을 개선시키기 위한 것이다. 상기 방법은 활성 IGF-1를 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체의 특징이 투여 전 대상체와 비교하여 개선된다. 상기 특징은 증가된 우유 생산, 증가된 수정, 증가된 번식(reproduction), 증가된 성장, 과배란을 겪는 반추동물에서 증가된 난모 세포, 또는 증가된 배아 생존력일 수 있다. 한 구현예에서, 대상체는 반추동물, 예컨대 젖소이다.

한 구현예에서, 대상체에게 투여된 IGF-1에, 활성 IGF-1의 양을 증가시키는 활성화 과정이 실시되었다. 한 구현예에서, 대상체에게 투여된 IGF-1은, 활성 IGF-1의 양을 증가시키도록 처리된 천연 공급원으로부터 얻어진다. 상기 천연 공급원은 혈액, 혈액 유래 생성물, 우유, 우유 유래 생성물, 초유, 또는 초유 유래 생성물일 수 있다. 한 구현예에서, 천연 공급원은 그와 같은 천연 공급원 또는 다른 천연 공급원의 2 이상의 조합물일 수 있다.

한 구현예에서, 투여는 매일 대상체의 체중 kg 당 적어도 0.05 나노그램 (ng/kg), 적어도 0.1 ng/kg, 적어도 0.5 ng/kg, 적어도 2 ng/kg, 적어도 5 ng/kg, 적어도 10 ng/kg, 적어도 20 ng/kg, 적어도 50 ng/kg, 또는 적어도 100 ng/kg의 활성 IGF-1의 매일 투여를 포함한다. 한 구현예에서, 투여는 비활성 IGF-1의 투여를 추가로 포함하며, 여기서 투여된 전체 IGF-1의 적어도 20%는 활성 IGF-1이다.

투여는 활성 IGF-1을 포함하는 식품을 대상체에게 공급하는 것을 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 식품은 적어도 4일 동안, 적어도 2주 동안, 또는 적어도 1달 동안 대상체에게 투여된다. 투여는 비경구 투여, 예컨대 정맥 내, 진피 내, 피하, 복막 내, 근육 내 투여를 포함할 수 있다. 대상체는 소 종, 돼지 종, 사슴 종, 개 종, 고양이 종, 말 종, 양 종, 조류 종, 또는 인간일 수 있다.

도 1은 활성 IGF-1이 보충된 식품을 공급한 돼지에서 IGF-1의 혈청 수준이다.
도 2는 활성 IGF-1이 보충된 식품을 공급한 소에서 IGF-1의 혈청 수준이다.

하나 이상의 단백질을 포함하는 조성물을 사용하는 방법이 본원에서 제공된다. 한 구현예에서, 상기 조성물은 인슐린-유사 성장 인자 (IGF), 예컨대 IGF-1 및/또는 IGF-2를 포함한다. IGF는 정상적인 생리 기능, 및 암을 포함하는 다수의 병리 상태의 조절 뿐 아니라, 세포 증식 및 세포사 억제에서 역할을 담당한다. IGF는 다양한 성장 단계에 영향을 미칠 수 있다. 인슐린-유사 성장 인자 2 (IGF-2)는 조기 발달에 필요한 주요 성장 인자인 것으로 생각되는 반면, 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-1) 발현은 최대 성장을 성취하는데 필요하다. 근육, 연골, 뼈, 간, 신장, 신경, 피부 및 폐 내 세포를 포함하는 인간 신체 내 거의 모든 세포는 IGF-1에 의해 영향받는다. IGF-1은 또한 신경 세포 내에서를 포함하는 세포 성장 및 발달 뿐 아니라, DNA 합성을 조절할 수 있다. IGF 단백질은 종 사이에서 잘 보존되며, 상이한 종으로부터의 IGF 단백질의 아미노산 서열은 공지되어 있고 당업자가 용이하게 입수할 수 있다.

단백질이 IGF인지 또는 아닌지는 당업자에 의해 용이하게 계측될 수 있다. 예를 들면, IGF-1에 및/또는 IGF-2에 특이적으로 결합하는 다클론성 및 단클론성 항체는 상업적으로 입수가능하며, 인간, 말, 개, 소, 돼지 및 조류를 포함하는 다양한 종으로부터의 IGF와 반응한다. 이러한 용이하게 입수가능한 항체는 다른 밀접하게 관련된 단백질 및 결합 단백질에 의한 방해 및/또는 교차 반응성이 부족하다. IGF의 상이한 영역, 예컨대 N-말단, C-말단, 또는 단백질 말단 사이에 존재하는 아미노산을 인지하는 단일 항체 또는 항체 패널이, 단백질이 IGF 단백질인지 또는 아닌 지를 계측하는데 사용될 수 있다. IGF 단백질이 활성인지 또는 아닌 지를 계측하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고 일반적이다.

IGF 단백질은 인슐린과 높은 서열 유사성을 갖지만, 인슐린과 다르게 IGF 단백질은 혈청 및 다른 생물학적 유체 중에 존재하는 뚜렷이 다른 결합 단백질과 결합한다 (Baxter, 2000, Am J Physiol Endocrinol Metab, 278: E967 E976; Hwa et al., 1999, Endocrine Reviews, 20(6):761-787). 예컨대, 혈액 및 혈액 유래 생성물, 우유 및 우유 유래 생성물, 및 초유 및 초유 유래된 생성물로 제한되지 않는 동물로부터 유래된 생성물 중에 존재하는 대부분의 IGF가 결합 단백질에 결합된다. 그러나, 이러한 결합 단백질은 IGF의 활성을 억제하기 때문에, 동물 유래 생성물 중에 존재하는 대부분의 IGF는 이것이 결합 단백질로 결합됨으로 해서 비활성이다. 예를 들면, 혈장 내 1% 미만의 IGF-1이 결합 단백질에 결합되지 않는다 (Carel et al., Safety of Recombinant Human Growth Hormone, In: Current Indications for Growth Hormone Therapy, 2nd rev. ed., vol. ed.: Hindmarsh, Karger, Switzerland, p. 48).

IGF가 결합 단백질에 결합되지 않으면 이것은 활성인 것으로 간주되며, IGF가 결합 단백질에 결합되면 이것은 비활성인 것으로 간주된다. 활성 IGF는 종종 당해 분야에서는 유리(free), 미결합, 생체활성, 및/또는 활성으로 칭해진다. 활성 IGF의 농도를 계측하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고 일반적이다. 결합 단백질에 결합되지 않는 IGF를 계측할 수 있는 고체 상 샌드위치 ELISA 계측법(assay)을 포함하는 계측법은 상업적으로 입수가능하다 (예를 들면, 미네소타 미네아폴리스의 R&D Systems 제품, 카탈로그 번호 DFG100).

본원에 기재된 방법에 유용한 조성물은 활성 IGF를 포함하고 비활성 IGF를 임의로 포함한다. 한 구현예에서, 상기 조성물은 식품 중에 존재한다. 본원에 사용된 "식품"은, 대상체, 예컨대 인간에 의해 소화될 수 있는 화합물, 또는 화합물의 혼합물이다. 식품은 고체, 반-고체, 또는 액체일 수 있다. 예에는 발효된 유제품, 예를 들면, 요거트를 포함하는 고체 및 반-고체 유제품이 포함되지만 이것들로 제한되지 않는다. IGF가 부가될 수 있는 음료에는 우유, 야채 주스, 과일 주스, 두유(soy milk, soybean milk), 발효된 두유, 및 과일향 우유 음료가 포함된다. 한 구현예에서, 식품은 동물 사용을 위한, 예를 들면, 사육된 동물, 예컨대 개 및 고양이를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 반려 동물, 및 소, 돼지, 조류, 사슴, 개, 고양이, 말, 또는 양 동물을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 가축을 먹이기 위한 사료(feed)이다. 식품에 부가되는 적절한 농도는, 조성물 내 활성 IGF의 수준 및 동물이 매일 먹는 식품의 대략적인 양에 관한 지식을 갖는 당업자에 의해 계측될 수 있다. 동물이 인간이 아닌 그러한 구현예에서, 당업자는 동물이 먹는 사료 양의 추정이 전형적으로 동물 집단에 대한 평균치를 기반으로 함을 이해할 것이다.

한 구현예에서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용가능한 담체"에는 약제학적 투여와 양립가능한 식염수, 용매, 분산매, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함되지만 이것들로 제한되지 않는다.

약제학적 투여와 양립가능한 조성물은 약학 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 그 의도된 투여 경로와 양립가능하도록 제형화될 수 있다. 제형은 고체 또는 액체일 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다. 일부 측면에서, 국소 투여는 위치-특이적, 표적화된 질환 관리에 대한 이점을 가질 수 있다. 국소 투여는, 전신 부작용을 유발시킬 적은 가능성을 가지면서, 높은, 임상적으로 효과적인 농도를 치료 위치에 직접적으로 제공할 수 있다.

투여 경로의 예에는 비경구 (예를 들면, 정맥 내, 진피 내, 피하, 복막 내, 근육 내), 장관 (예를 들면, 경구), 및 국소 (예를 들면, 경피, 흡입, 경점막) 투여가 포함된다. 본원에 기재된 조성물의 장관 투여를 위한 적절한 투여 형태에는 정제, 캡슐 또는 액체 뿐 아니라, 식품이 포함된다. 비경구 투여를 위한 적절한 투여 형태에는 정맥 내 투여가 포함될 수 있다. 국소 투여를 위한 적절한 투여 형태에는 크림, 연고, 및 피부 패치가 포함될 수 있다. IGF를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (Mahler 등, US 공개 특허 출원 20110152188).

조성물은 멸균성 수용액 또는 분산물, 및 멸균성 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위한 멸균성 분말을 포함할 수 있다. 정맥 내 투여를 위하여, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균 수, Cremophor EL^TM (뉴저지 파시패니의 BASF 제품) 또는 인산염 완충된 식염수 (PBS)를 포함한다. 조성물은 전형적으로 멸균성이며, 주사가능한 용도에 적합한 경우에는 용이한 주사능(syringability)이 존재하는 정도까지 유체이어야 한다. 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 세균 및 곰팡이의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는, 용매 또는 분산매일 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 성취될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들면, 설탕, 다가알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 조성물 중에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 장시간(prolonged) 흡수는, 이 조성물 중에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴에 의해 얻어질 수 있다.

멸균성 용액은, 필요한 성분 중 하나 또는 조합물과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 활성 화합물 (예를 들면, IGF, 예컨대 IGF-1)을 혼입시킨 다음, 여과된 멸균화에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산물은 활성 화합물을, 염기성 분산매 및 임의의 다른 적절한 성분을 함유하는 멸균성 비히클 내로 혼입시킴에 의해 제조된다. 멸균성의 주사가능한 용액을 제조하기 위한 멸균성 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법에는 이전에 멸균화시킨 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 부가적인 원하는 성분의 분말을 얻기 위한 진공 건조, 분무-건조, 및 동결-건조가 포함된다.

국소 투여에 사용하기 위한 조성물은 많은 유형의 비히클 내로 제형화될 수 있다. 적합한 비히클의 비제한적인 예에는 에멀젼 (예를 들면, 수중유형, 유중수형, 수중실리콘형, 실리콘중수형, 수중유중수형, 수중유형, 유중수중유형, 실리콘중수중유형 등), 크림, 로션, 용액 (수성 및 수-알콜성 둘 모두), 무수성 베이스 (예컨대, 립스틱 및 분말), 겔, 연고 또는 페이스트가 포함된다 (Williams, Transdermal and Topical Drug Delivery, Pharmaceutical Press, London, 2003). 변형물 및 다른 비히클은 당업자에게 명백할 것이고 본원에 기재된 방법에 사용하기에 적절하다.

활성 화합물은 반추동물의 위를 지나서 또는 표적 영역, 예컨대 피부로의 전달을 위해 캡슐화될 수 있음이 또한 고찰된다. 캡슐화 기술의 비제한적인 예에는 그와 같은 성분을 피부 또는 소화관으로 전달하기 위한 전달 비히클로서 사용될 수 있는 리포좀, 소포체, 및/또는 나노입자 (예를 들면, 성분이 포획되고, 캡슐화되고/되거나 흡수되는 폴리머 물질을 포함하는 생물분해가능한 및 비-생물분해가능한 콜로이드성 입자, 예를 들면, 나노구체 및 나노캡슐)의 사용이 포함된다.

경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 한 구현예에서, 경구 조성물은 식품을 포함한다. 경구 치료제 투여의 목적상, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되며, 정제, 트로키, 또는 캡슐, 예를 들면, 젤라틴 캡슐 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세척제로서의 사용을 위해 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 약제학적으로 양립가능한 결합제, 및/또는 보조 물질이 조성물 일부로 포함될 수 있다. 정제, 환약, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분, 또는 유사 성질의 화합물 중 임의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세계측성 셀룰로오스, 트래거캔쓰 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예컨대, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향.

흡입에 의한 투여를 위해서는, 활성 화합물이, 적합한 추진제, 예를 들면, 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압된 용기 또는 디스펜서, 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다.

전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의해 수행될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해서는, 침투하고자 하는 장벽에 적절한 침투제가 제형 중에 사용된다. 그와 같은 침투제는 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있고, 예를 들면, 경점막 투여를 위해서는, 세제, 담즙산 염 및 후시드 산 유도체가 포함된다. 경점막 투여는 코 스프레이 또는 좌약을 사용하여 수행될 수 있다. 경피 투여를 위해서는, 활성 화합물이 당해 분야에 일반적으로 공지된 연고, 고약, 젤, 또는 크림 내로 제형화된다.

활성 화합물은 또한 직장 전달을 위한 좌약 (예를 들면, 통상의 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터 및 다른 글리세라이드를 사용한) 또는 정체 관장 형태로 제조될 수 있다.

약제 투여는, 매일 1회 이상 내지는 주 당 1회 이상, 예컨대 이틀에 한번일 수 있다. 당업자는, 감염증의 중증도, 이전 치료, 대상체의 일반적인 건강 및/또는 연령, 및 존재하는 다른 질환을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 특정한 인자가 대상체를 효과적으로 치료하는데 필요한 투여량 및 타이밍에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것이다.

본원에 기재된 방법에 유용한 IGF는 다양한 공급원으로부터 얻을 수 있다. 한 구현예에서, 공급원은 천연 공급원, 예컨대, 동물로부터의 생물학적 물질이다. 동물의 예에는 척추동물이 포함되지만 이것으로 제한되지 않는다. 척추동물의 예에는 포유동물, 예컨대, 소, 돼지, 사슴, 개, 고양이, 말, 양, 또는 인간인 종이 포함되지만 이것들로 제한되지 않는다. 척추동물의 또 다른 예는 조류 종이다. 생물학적 물질의 예에는, 혈액 및 혈액-유래 생성물 (예를 들면, 전혈, 적혈구, 혈장, 및 이들의 유도체); 우유 및 우유 생성물 (예를 들면, 액상 우유, 분말화된 우유, 치즈, 유장, 및 유장 생성물, 응유, 치즈, 카제인, 락토스, 유지방, 및 이들의 유도체); 초유 및 초유-유래 생성물 (예를 들면, 액상 초유, 건조시킨 초유); 계란 및 계란-유래 생성물 (예를 들면, 난황, 난백, 난막), 체액 (예를 들면, 타액, 정액), 및 조직 (예를 들면, 점막 조직, 장내(intestinal) 조직, 배아 조직)이 포함되지만 이것들로 제한되지 않는다. 혈장의 예에는 건조시킨 혈장 및 액상 혈장 및 이들의 분획, 예컨대 지질 분획이 포함되지만 이것들로 제한되지 않는다. 유장 생성물의 예에는 액상 유장, 유장 단백질 농축물, 유장 단백질 분리물, 유장 크림, 유장 보전물(retentate), 프로크림(procream), 단백질 제거된 유장, 및 락토스 제거된 침투물이 포함되지만 이것들로 제한되지 않는다. 초유-유래 생성물의 예에는 액상 초유 유장, 초유 유장 단백질 농축물, 초유 유장 단백질, 초유 유장 크림, 초유 유장 보전물, 초유 프로크림, 초유 단백질 제거된 유장, 초유 락토스 제거된 침투물, 초유 카제인, 초유 락토스, 및 초유 응유가 포함되지만 이것들로 제한되지 않는다. 한 구현예에서, 초유는 새끼 출산 후 첫 6시간, 첫 12시간, 첫 24시간, 또는 첫 48시간 이내에 암컷에 의해서 분비된 초유이다. 한 구현예에서, 본원에 기재된 방법에서 유용한 IGF의 천연 공급원은 초유가 아니다. 한 구현예에서, 본원에 기재된 방법에서 유용한 IGF는 재조합 기술을 사용하여 생산되거나, 화학적으로 또는 효소적으로 합성된다. 본원에 사용된 천연 공급원, 예를 들면, 혈액 또는 혈액-유래 생성물로부터의 IGF는 재조합 기술을 사용하여 생산되지 않거나, 화학적으로 또는 효소적으로 합성되지 않는다. 활성 IGF를 갖는 조성물을 생산하는데 유용한 생물학적 물질, 예컨대 혈액 또는 혈액-유래 생성물은 상업적으로 용이하게 입수가능하다.

생물학적 물질에서는 존재하는 IGF의 총량이 농축될 수 있다. 단백질이 농축된 생물학적 물질과 비교하여 현격하게 더 높은 분율로 존재하는 경우에 단백질은 농축된다. 상기 더 높은 분율은 예를 들면, 2배, 4배, 6배, 10배, 100배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가일 수 있다. 생물학적 물질 중에 존재하는 다른 분자, 예를 들면, 단백질의 양을 감소시킴으로부터 농축될 수 있다. 그러나, 용어 "농축된"은, 다른 분자, 예를 들면, 단백질이 존재하지 않음을 의미하지 않는다. "농축된"은 간단히, IGF의 상대적 양이 현격하게 증가되었음을 의미한다. 용어 "현격한"은, 증가 수준이 그와 같은 증가를 만드는 사람에게 유용함을 의미한다. IGF의 농축은, 단백질의 비율을 높이기 위해 사람에 의한 개입의 결과이다.

임의로, IGF는 생물학적 물질로부터 정제될 수 있다. 생물학적 물질 중에 존재하는 다른 성분의 적어도 75%, 적어도 85%, 또는 적어도 95%가 제거되면 단백질은 정제된 것으로 간주된다. 화학적 또는 재조합 수단을 통하여 생산되는 단백질은 정제된 것으로 간주된다. IGF를 농축하게 하고/하거나 정제시키는 방법은 당업자에게 공지되어 있고 일반적이다. 그와 같은 절차의 비제한적인 예에는 면역친화성 또는 이온-교환 칼럼 상에서의 분별, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상에서 또는 이온-교환 수지, 예컨대 DEAE 상에서의 크로마토그래피, 크로마토포커싱(chromatofocusing), SDS-PAGE, 황산암모늄 침전, 리간드 친화 크로마토그래피, 및 예를 들면, 가교결합된 겔 및/또는 중공 섬유를 사용한 겔 여과가 포함된다.

많은 천연 공급원으로부터 얻은 IGF의 대부분, 예를 들면, 95% 내지 99%가 IGF를 비활성화시키는 결합 단백질과 결합된다. 임의로, 천연 공급원으로부터 얻어지는 조성물 내 활성 IGF의 양은 증가될 수 있고, 예를 들면, 조성물 내 IGF의 총량은 실질적으로 변화되지 않을 수 있지만 활성 IGF의 양은 증가되어, 전체 IGF의 백분율로서 활성 IGF의 양이 증가된다. 활성인 IGF의 양을 증가시키는 방법은, 생물학적 물질로부터 얻어진 기능성 단백질을 활성화시키는데 일반적으로 사용되는 과정을 포함한다. 그와 같은 활성화 과정에는, 생물학적 물질을 열 쇼크에 노출시키는 것, 온도 조절, 알콜 추출, pH 조절, 효소 부가, 이온 변화, 다른 화학적 부가, 및 압력, 또는 이들의 조합이 포함되지만 이것들로 제한되지 않는다 (Daughaday et al., 1989, Endocr Rev. 10:68-91; Daughaday et al., 1987, J Lab Clin Med. 109:355-363; Breier et al., 1991, J Endocrinol. 128:347-357). 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 그와 같은 방법은 전형적으로 결합 단백질을 IGF 단백질로부터 해리시킨다.

한 구현예에서, 천연 공급원으로부터 얻어지는 조성물 내 활성 IGF의 양은, IGF를 활성화시키도록 처리되기 전의 조성물 내 활성 IGF의 양과 비교하여 적어도 2배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 또는 적어도 100배까지 증가될 수 있다. 한 구현예에서, 존재하는 전체 IGF의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100%가 활성이다. 한 구현예에서, 존재하는 전체 IGF의 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하가 비활성이다 (예를 들면, 결합 단백질에 결합된다). 처리가 실시된 조성물은 예를 들면, 동물로부터의 생물학적 물질, 예컨대 혈액 또는 혈액-유래 생성물일 수 있다. 임의로, 생물학적 물질은 전체 IGF가 농축된 것일 수 있다. 천연 공급원으로부터 얻어지고 IGF를 활성화시키도록 처리된 생성물은 제품 BETAGRO 및 IMMUTEIN (미네소타 메이플 그루브의 GBH Labs 제품)으로 상업적으로 입수가능하다.

IGF의 공급원이 천연 공급원인 그러한 구현예에서, 조성물은 전형적으로 다른 단백질을 포함하는 다른 성분을 포함할 수 있다. 존재할 수 있는 다른 단백질의 예에는 리소자임, 락토페린, 성장 인자, 전달 인자(transfer factor), 사이토카인, 면역글로불린이 포함되지만 이것들로 제한되지 않는다.

본원에 기재된 조성물을 사용하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 한 구현예에서, 방법은 본원에 기재된 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 동물의 예에는 척추동물이 포함되지만 이것으로 제한되지 않는다. 척추동물의 예에는 포유동물, 예컨대 소 (예컨대, 사육된 소), 돼지 (예컨대 사육된 돼지), 사슴 (예컨대 사슴), 개 (예컨대, 사육된 개), 고양이 (예컨대 사육된 고양이), 말 (예컨대 사육된 말), 양, 또는 인간이 포함되지만 이것들로 제한되지 않는다. 한 구현예에서, 동물은 유제품 공급원으로서 사용된 것, 예컨대 젖소 또는 염소이다. 척추동물의 또 하나의 예는 조류 종 (예컨대, 사육된 닭)이다. 동물은 출생하여 이유기까지, 이유기 후부터 성인기까지, 또는 성숙한 (성체) 동물인 연령에 있을 수 있다. 동물은 암컷 또는 수컷일 수 있다.

한 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 혈청 내 전체 IGF (활성 및 비활성 IGF 둘 모두)의 농도를 증가시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 활성 IGF를 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. IGF는 IGF-1, IGF-2, 또는 이들의 조합물일 수 있고, 혈청 내에서 증가되는 IGF는 IGF-1, IGF-2, 또는 이들의 조합물일 수 있다.

한 구현예에서, 대상체의 혈청 내 IGF의 농도가 대조와 비교하여 증가한다. 대조는, 활성 IGF를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 제외하고는 대상체와 견줄만한 동물이다. 한 구현예에서, 대상체의 혈청 내 IGF의 농도는 투여 전 대상체와 비교하여 증가한다. 한 구현예에서, 상기 증가는 통계적으로 유의미한 증가이다. 한 구현예에서, 대상체의 혈청 내 IGF의 농도는, 활성 IGF를 포함하는 조성물을 투여하지 않은 대상체의 혈청 내 IGF의 농도와 비교하여, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 75%, 적어도 100%, 또는 적어도 125%까지 증가한다. 한 구현예에서, 대상체의 혈청 내 IGF의 농도는, 활성 IGF을 포함하는 조성물을 투여하기 전 대상체의 혈청 내 IGF의 농도와 비교하여, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50 %, 적어도 55%, 적어도 75%, 적어도 100%, 또는 적어도 125%까지 증가한다. 한 구현예에서, 대상체의 혈청 내 IGF의 양은, IGF를 포함하는 조성물을 투여하지 않은 대상체 내 IGF의 농도와 비교하여 300% 이하, 250% 이하, 200% 이하, 175% 이하, 또는 150% 이하까지 증가한다.

한 구현예에서, 상기 방법은 동물에서 병태를 치료하기 위한 것이다. 상기 방법은 병태를 갖거나 가질 위험이 있거나, 병태의 증상 및/또는 임상적 징후를 나타내는 대상체에게 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 임의로, 상기 방법은 상기 병태의 증상 및/또는 임상적 징후가 변화되는 지를 계측하는 것을 포함한다. 한 구현예에서, 증상 및/또는 임상적 징후가 감소된다. IGF의 증가된 혈청 수준에 의해서 치료될 수 있는 병태의 예는 당업자에게 공지되어 있다. 병태의 예에는 예를 들면, 근위축성 측삭 경화증, 및 척수 운동 신경세포 및 추간판 세포의 퇴행 (Lewis et al., 1993, Exp. Neurol., 124(1):73-88; Gruber et al., 2000, Spine, 25(17):2153-2157; Kaspar et al., 2003, Science, 301(5634):839-842)을 포함하는 운동 신경세포 장애, 알츠하이머 병 (Gasparini et al., 2003, Trends in Neurosci., 26(8):404-406), 심근 경색 (David et al., 2006, PNAS USA, 103(21):8155-8160), 저산소성-허혈성 뇌 손상 (Guan et al., 1993, J Cerebral Blood Flow and Metab., 13:609-616; Guan et al., 1996, Brain Devel., 137(3):893-898), 골다공증 (Yakar et al., 2002, J. Clin, Invest., 110(6):771-781; Ljunghall etl al., 1992, J. Internal Med., 232:59-64), 골격근 재생 (Song et al., 2013, Trends Endocrinol. Metab., 24(6):310-319), 및 성장 부전 (Collett-Solberg et al., 2008, J. Clin. Endocrinol. Metab., 93:10-18)이 포함되지만 이것들로 제한되지 않는다.

병태의 치료는 예방적일 수 있거나, 대안적으로는 병태의 발병 후에 개시될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "증상"은, 대상체가 경험한 병태의 주관적 증거를 칭한다. 본원에 사용된 용어 "임상적 징후", 또는 간단하게는 "징후"는, 병태의 객관적 증거를 칭한다. IGF의 증가된 혈청 수준에 의해서 치료될 수 있는 병태와 관련된 증상 및/또는 임상적 징후, 및 그와 같은 증상의 평가는 병태에 따라서 가변되며, 일반적이고 당해 분야에 공지되어 있다.

예를 들면, 대상체가 IGF의 증가된 혈청 수준에 의해서 치료될 수 있는 병태의 증상 또는 징후를 나타내기 전에 개시된 예방적인 치료는 본원에서, 병태를 발병할 "위험"이 있는 대상체의 치료로서 칭해진다. 따라서, 조성물의 투여는 병태의 발생 전에, 그 동안에, 또는 그 후에 수행될 수 있다. 병태의 발생 후에 개시된 치료는 상기 병태의 증상을 감소시키고/시키거나 병태의 증상을 완전히 제거할 수 있다.

한 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 건강을 개선 및/또는 유지하기 위한 것이다. 한 구현예에서, 건강의 개선 및/또는 유지는 대조군 대상체와 비교된다. 한 구현예에서, 대상체 건강의 개선 및/또는 유지는 투여 전 대상체와 비교된다. 상기 방법은 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. IGF의 증가된 혈청 수준에 의해서 개선 및/또는 유지될 수 있는 대상체의 건강 예는 당업자에게 공지되어 있다. 예에는 골격근에서의 질량 및 섬유 크기 (Stitt et al., 2004, Mol. Cell, 14:395-403), 뼈 성장 (Isgaard et al., 1986, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 25:E367-E372; Wang et al., 1999, FASEB J., 13:1985-1990), 뇌 발달 (Cheng et al., 2000, PNAS USA, 97:10236-10241), 심장 대사 및 기능 (Lausten et al., 2007, Mol. Cellul. Biol., 27:1649-1664), 면역 기능 (Ni et al., 2013, Nat. Comm., 4:1479), 및 모낭 발달 (Le et al., 2014, Growth Hormone 및 IGF Res., 2-3:89-94)이 포함되지만 이것들로 제한되지 않는다. 한 구현예에서, 건강 양상(aspect)은 농업용 동물에 대한 중량 증가, 예컨대 일일(daily) 평균 증가, 일일 평균 사료 섭취, 및/또는 사료 전환율이다.

대상체 건강의 개선 및/또는 유지는 예방적일 수 있거나, 대안적으로 대상체 건강 양상이 감퇴된 후에 개시될 수 있다. IGF의 증가된 혈청 수준에 의해서 도움받을 수 있는 대상체 건강의 지표 및 그와 같은 지표의 평가는 일반적이며 당해 분야에 공지되어 있다.

한 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 특정 특징을 개선시키기 위한 것이다. 한 구현예에서, 특징의 개선은 대조군 대상체와 비교된다. 한 구현예에서, 대상체 특징의 개선은 투여 전 대상체와 비교된다. 상기 방법은 유효량의 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구현예에서, 동물은 반추동물, 예컨대 소 (예를 들면, 암소 또는 소) 또는 사슴 (예를 들면, 사슴 또는 엘크)이다. IGF의 증가된 혈청 수준에 의해 개선될 수 있는 동물의 특정 특성의 예는 당업자에게 공지되어 있다. 예에는, 예컨대 젖소에서 증가된 우유 생산 (Prosser et al., 1989, J. Dariy Res., 56(1):17-26), 증가된 수정, 번식, 및/또는 성장 (McGuire, 1992, J. Amim. Sci., 70:2901-2910), 및 예컨대, 과배란을 겪는 사육용 반추동물에서 증가된 난모세포 품질 및 배아 생존력 (Velazquez et al., 2009, Reproduction, 137:161-180)이 포함되지만 이것들로 제한되지 않는다.

한 구현예에서, 투여에 의해 활성 IGF를 포함하는 조성물이 동물에게 공급될 수 있다. 한 구현예에서, 활성 IGF는 식품 중에 존재할 수 있다. 식품은 천연적으로 활성 IGF를 포함할 수 있거나, 식품에 활성 IGF가 보충될 수 있다. 한 구현예에서, 활성 IGF의 부가는, 식품에 활성 IGF의 양을 증가시키도록 처리된 생물학적 물질, 예컨대 혈액-유래 생성물, 예를 들면, 혈장을 보충시킴에 의해 일어난다. 매일 공급함에 의해 투여된 활성 IGF의 양은 적어도 0.05 ng/kg, 적어도 0.1 ng/kg, 적어도 0.5 ng/kg, 적어도 2 ng/kg, 적어도 5 ng/kg, 적어도 10 ng/kg, 적어도 20 ng/kg, 적어도 50 ng/kg, 또는 적어도 100 ng/kg일 수 있으며, 여기서 ng은 활성 IGF의 나노그램을 칭하고 kg은 동물의 체중 킬로그램을 칭한다. 한 구현예에서, 매일 공급함에 의해 투여된 활성 IGF의 양은 150,000 ng/kg 이하, 100,000 ng/kg 이하, 50,000 ng/kg 이하, 또는 20,000 ng/kg 이하이며, 여기서 ng은 활성 IGF의 나노그램을 칭하고 kg은 동물의 체중 킬로그램을 칭한다. 투여된 활성 IGF는 활성 IGF-1, 활성 IGF-2, 또는 이들의 조합일 수 있다. 한 구현예에서, 투여된 활성 IGF는 활성 IGF-1이다. 한 구현예에서, 투여된 활성 IGF의 양에 대해서는 상한이 없다.

한 구현예에서, 사료는 적어도 1일, 적어도 4일, 적어도 7일, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1달, 적어도 2달, 또는 적어도 3달 동안 동물에게 제공된다. 한 구현예에서, 사료는 3달 이하, 2달 이하, 1달 이하, 3주 이하, 또는 2주 이하 동안 동물에게 제공될 수 있다. 따라서, 한 구현예에서, 시간의 기간은 적어도 1일 및 3달 이하, 또는 그러한 숫자들 사이에서 선택된 시간 기간의 임의 조합일 수 있다. 한 구현예에서, 사료는 동물의 수명 내내 그 식품의 일부로 동물에게 제공될 수 있다.

한 구현예에서, 투여는 비경구 또는 국소일 수 있다. 본원에 기재된 방법에서 비경구 또는 국소 경로에 의해 투여될 활성 IGF의 양은, 예를 들면, ED₅₀ (집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량)을 계측하기 위한 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준의 약제학적 절차에 의해 계측될 수 있다. 세포 배양물 검정 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 동물에서 사용하기 위한 투여량 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 활성 IGF의 투여량은 바람직하게는, 독성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 ED₅₀을 포함하는 범위 내에 있다; 그러나, 높은 수준의 활성 IGF가 동물에게 유해하지 않을 것으로 예상된다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 가변될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 화합물에 대하여, 치료학적으로 효과적인 용량은 세포 배양물 검정 및/또는 실험 동물로부터 먼저 추정될 수 있다. 용량은, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 100%, 적어도 125%, 또는 적어도 150%까지 증가되는 활성 IGF의 순환되는 혈장 농도를 성취하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다.

용어 "및/또는"은, 나열된 요소 중 하나 또는 전부, 또는 나열된 요소의 임의 2개 이상의 조합을 의미한다.

용어 "바람직한" 및 "바람직하게는"은, 특정 환경 하에서 특정 이익을 제공할 수 있는 본 발명의 구현예를 칭한다. 그러나, 동일하거나 다른 환경 하에서 다른 구현예가 또한 바람직할 수 있다. 더욱이, 하나 이상의 바람직한 구현예의 언급은, 다른 구현예가 유용하지 않음을 의미하지 않고, 본 발명의 범위로부터 다른 구현예를 제외하도록 의도되지 않는다.

용어 "포함한다" 및 이것의 변형예는, 이러한 용어가 설명 및 청구범위에서 나타나는 위치에서 제한된 의미를 갖지 않는다.

달리 특정되지 않으면, 단수 형태 및 "적어도 하나"는 번갈아 사용되며 하나 또는 하나 초과를 의미한다.

또한 본원에서, 종점에 의한 수치 범위의 언급은 그 범위 내 하위합산된 모든 수를 포함한다 (예를 들면, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5 등을 포함한다).

개별 단계를 포함하는 본원에 개시된 임의 방법에 대하여, 상기 단계는 임의의 실행가능한 순서로 수행될 수 있다. 그리고, 적절한 경우에, 2 이상의 단계의 임의 조합이 동시에 수행될 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 특수한 예, 물질, 양, 및 절차는 본원에 설명된 발명의 범위 및 사상에 따라서 넓게 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.

실시예 1

하기 시험은, 활성 IGF-1을 포함하는 조성물의 공급에 의해 혈장 내 IGF-1의 수준에서의 변화가 초래되었는 지를 계측하기 위해서 수행되었다.

이유기의 14마리 돼지를 2개의 군, 즉, 대조군 및 시험군으로 동등하게 나누었다. 이유 후에 즉시 모든 돼지에게 25일 동안 표준의 식품을 공급하였다. 대조군의 표준 식품에는 분무 건조시킨 동물 혈장을 보충하였다. 시험군의 표준 식품에는, 활성 IGF-1을 포함한 조성물인 betaGRO를, 동물의 체중 킬로그램 당 대략 3-32 나노그램 (ng/kg)의 활성 IGF-1의 매일 섭취를 초래한 농도에서 보충하였다. 상기 조성물을 0.1% 내지 0.3% (대략 1 톤 당 파운드 내지 7 톤 당 파운드)에서 부가하였다.

모든 돼지에서 IGF-1의 혈청 수준을 시험 시작 시에 그리고 시험 종료 후 25일째에 계측하였다. IGF-1을 계측하는데 사용된 방법은 상업적으로 입수가능한 ELISA였다. 도 1에 도시되어 있듯이, 2개의 돼지 군에서 혈청 IGF-1의 수준은 이유시에는 유사하였지만, 시험 마지막에는 시험군 내 돼지에서의 IGF-1의 수준은 대조군 돼지에서의 IGF-1 수준보다 114% 더 높았다 (p-값 < 0.05). 또한, 시험군 내 돼지에 대한 일일 평균 증가 (파운드 단위)는 0.7 파운드였고, 대조군 내 돼지에 대한 일일 평균 증가는 0.47 파운드였다.

결과는, 동물의 혈청 내 IGF-1의 수준이 활성 IGF-1을 포함하는 조성물을 공급함에 의해서 현격하게 증가될 수 있음을, 그리고 돼지의 일일 평균 증가가 IGF-1을 포함하는 조성물을 공급한 경우에 증가될 수 있음을 나타낸다.

실시예 2

혈청 IGF-1의 농도가 활성 IGF-1을 포함하는 조성물인 betaGRO을 소에게 공급함에 의해서 증가될 수 있었는 지를 계측하기 위해, 활성 IGF-1을 포함한 조성물을 각각의 공급 직전에 우유 대체물과 혼합시켰다. 상기 2마리의 소에게 매일 약 0400 및 1600에서 공급하였고, 상기 2개의 매일 공급물의 각각에 약 18 mg/kg의 betaGRO을 공급하였다. 각각의 소는, 일 당 체중 킬로그램 당 평균 10.1 나노그램의 활성 IGF-1을 섭취하였다. 소가 혼합된 생성물을 용이하게 소비하였기 때문에 생성물은 소비에 대해서는 임의의 부정적인 영향을 미침이 나타나지 않았다. 경정맥(jugular) 혈액 샘플을 0800과 1000 사이에서 매일 회수하였다. 검증된 소 방사면역계측법을 사용하여 혈청 IGF-I을 계측하였다.

도 2에 도시되어 있듯이, 혈청 내 IGF-1의 농도는 각각의 소에서 증가되었고, 상기 증가는 한 소에서는 4일째 만큼 빠른 것으로 입증되었다.

Claims

대상체의 혈청 내 IGF의 농도를 증가시키는 방법으로서,
활성 IGF-1을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며,
상기 대상체의 혈청 내 IGF의 농도가 대조군 대상체와 비교하여 증가되는, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 대상체에게 투여된 상기 IGF-1에, 활성 IGF-1의 양을 증가시키는 활성화 과정이 실시되는, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 대상체에게 투여된 상기 IGF-1이, 활성 IGF-1의 양을 증가시키도록 처리된 천연 공급원으로부터 얻어지는, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 투여가 비활성 IGF-1을 투여하는 것을 추가로 포함하며,
상기 투여된 전체 IGF-1의 적어도 20%가 활성 IGF-1인, 방법.
청구항 3에 있어서, 상기 천연 공급원이 혈액 또는 혈액-유래 생성물인, 방법.
청구항 3에 있어서, 상기 천연 공급원이 우유 또는 우유-유래 생성물인, 방법.
청구항 3에 있어서, 상기 천연 공급원이 초유 또는 초유-유래 생성물인, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 투여가, 매일 상기 대상체의 체중 킬로그램 당 적어도 0.05 나노그램 (ng/kg), 적어도 0.1 ng/kg, 적어도 0.5 ng/kg, 적어도 2 ng/kg, 적어도 5 ng/kg, 적어도 10 ng/kg, 적어도 20 ng/kg, 적어도 50 ng/kg, 또는 적어도 100 ng/kg의 활성 IGF-1을 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 대상체의 혈청 내 IGF의 농도가, 상기 투여 전 상기 대상체와 비교하여 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 또는 적어도 20% 만큼 증가하는, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 투여가 상기 활성 IGF-1을 포함하는 식품을 상기 대상체에게 공급하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 10에 있어서, 상기 식품이 적어도 4일 동안, 적어도 2주 동안, 또는 적어도 1달 동안 투여되는, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 대상체가 소 종, 돼지 종, 사슴 종, 개 종, 고양이 종, 말 종, 양 종, 조류 종, 또는 인간인, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 대상체가 이유 후(post-weaning)와 성체기 사이의 연령이거나 성체인, 돼지 종인, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 투여가 비경구 투여를 포함하는, 방법.
청구항 14에 있어서, 상기 비경구 투여가 정맥 내, 진피 내, 피하, 복막 내, 및 근육 내로부터 선택되는, 방법.
대상체에서 병태를 치료하는 방법으로서,
활성 IGF-1을, 병태를 갖거나 가질 위험이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
청구항 16에 있어서, 상기 병태가 운동 신경세포 장애, 알츠하이머 병, 심근 경색, 저산소성-허혈성 뇌 손상, 골다공증, 골격근 재생, 및 성장 부전으로부터 선택되는, 방법.
청구항 17에 있어서, 상기 운동 신경세포 장애가 근위축성 측삭 경화증, 척수 운동 신경세포의 퇴행, 및 추간판 세포의 퇴행으로부터 선택되는, 방법.
청구항 16에 있어서, 상기 대상체에게 투여된 상기 IGF-1에, 활성 IGF-1의 양을 증가시키는 활성화 과정이 실시되는, 병태 치료 방법.
청구항 16에 있어서, 상기 대상체에게 투여된 상기 IGF-1이, 활성 IGF-1의 양을 증가시키도록 처리된 천연 공급원으로부터 얻어지는, 방법.
청구항 16에 있어서, 상기 투여가 비활성 IGF-1을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 투여된 전체 IGF-1의 적어도 20%가 활성 IGF-1인, 방법.
청구항 20에 있어서, 상기 천연 공급원이 혈액 또는 혈액-유래 생성물인, 방법.
청구항 20에 있어서, 상기 천연 공급원이 우유 또는 우유-유래 생성물인, 방법.
청구항 20에 있어서, 상기 천연 공급원이 초유 또는 초유-유래 생성물인, 방법.
청구항 16에 있어서, 상기 투여가, 매일 상기 대상체의 체중 킬로그램 당 적어도 0.05 나노그램 (ng/kg), 적어도 0.1 ng/kg, 적어도 0.5 ng/kg, 적어도 2 ng/kg, 적어도 5 ng/kg, 적어도 10 ng/kg, 적어도 20 ng/kg, 적어도 50 ng/kg, 또는 적어도 100 ng/kg의 활성 IGF-1을 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 16에 있어서, 상기 대상체의 혈청 내 IGF의 농도가, 상기 투여 전 상기 대상체와 비교하여, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 또는 적어도 20% 만큼 증가하는, 방법.
청구항 16에 있어서, 상기 투여가 상기 활성 IGF-1을 포함하는 식품을 상기 대상체에게 공급하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 27에 있어서, 상기 식품이 적어도 4일 동안, 적어도 2주 동안, 또는 적어도 1달 동안 투여되는, 방법.
청구항 16에 있어서, 상기 대상체가 소 종, 돼지 종, 사슴 종, 개 종, 고양이 종, 말 종, 양 종, 조류 종, 또는 인간인, 방법.
청구항 16에 있어서, 상기 대상체가 이유 후와 성체기 사이의 연령이거나 성체인, 돼지 종인, 방법.
청구항 16에 있어서, 상기 투여가 비경구 투여를 포함하는, 방법.
청구항 31에 있어서, 상기 비경구 투여가 정맥 내, 진피 내, 피하, 복막 내, 및 근육 내로부터 선택되는, 방법.
대상체의 건강을 개선 또는 유지하는 방법으로서,
활성 IGF-1을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며,
상기 대상체의 건강 지표(metric)가 상기 투여 전 상기 대상체와 비교하여 개선 또는 유지되는, 방법.
청구항 33에 있어서, 개선 및/또는 유지되는 상기 대상체의 건강 지표가 골격근의 질량 및/또는 섬유 크기, 뼈 성장, 뇌 발달, 심장 대사 및 기능, 면역 기능, 및 모낭 발달로부터 선택되는, 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 대상체에게 투여된 상기 IGF-1에, 활성 IGF-1의 양을 증가시키는 활성화 과정이 실시되는, 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 대상체에게 투여된 상기 IGF-1이, 활성 IGF-1의 양을 증가시키도록 처리된 천연 공급원으로부터 얻어지는, 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 투여가 비활성 IGF-1을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 투여된 전체 IGF-1의 적어도 20%가 활성 IGF-1인, 방법.
청구항 36에 있어서, 상기 천연 공급원이 혈액 또는 혈액-유래 생성물인, 방법.
청구항 36에 있어서, 상기 천연 공급원이 우유 또는 우유-유래 생성물인, 방법.
청구항 36에 있어서, 상기 천연 공급원이 초유 또는 초유-유래 생성물인, 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 투여가, 매일 상기 대상체의 체중 킬로그램 당 적어도 0.05 나노그램 (ng/kg), 적어도 0.1 ng/kg, 적어도 0.5 ng/kg, 적어도 2 ng/kg, 적어도 5 ng/kg, 적어도 10 ng/kg, 적어도 20 ng/kg, 적어도 50 ng/kg, 또는 적어도 100 ng/kg의 활성 IGF-1를 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 대상체의 혈청 내 상기 IGF의 농도가, 상기 투여 전 상기 대상체와 비교하여 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 또는 적어도 20% 만큼 증가하는, 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 투여가 상기 활성 IGF-1을 포함하는 식품을 상기 대상체에게 공급하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 43에 있어서, 상기 식품이 적어도 4일 동안, 적어도 2주 동안, 또는 적어도 1달 동안 투여되는, 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 대상체가 소 종, 돼지 종, 사슴 종, 개 종, 고양이 종, 말 종, 양 종, 조류 종, 또는 인간인, 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 대상체가 이유 후와 성체기 사이의 연령이거나 성체인, 돼지 종인, 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 투여가 비경구 투여를 포함하는, 방법.
청구항 47에 있어서, 상기 비경구 투여가 정맥 내, 진피 내, 피하, 복막 내, 및 근육 내로부터 선택되는, 방법.
대상체의 특징(characteristic)을 개선시키는 방법으로서,
활성 IGF-1을 대상체에게 투여하는 단계 포함하며,
상기 대상체의 특징이 개선되고, 그리고 상기 특징이 증가된 우유 생산, 증가된 수정, 증가된 번식, 증가된 성장, 과배란을 겪는 반추동물에서 증가된 난포세포 품질, 및 증가된 배아 생존력으로부터 선택되는, 방법.
청구항 49에 있어서, 상기 대상체에게 투여된 IGF-1에, 활성 IGF-1의 양을 증가시키는 활성화 과정이 실시되는, 방법.
청구항 49에 있어서, 상기 대상체에게 투여된 상기 IGF-1이, 활성 IGF-1의 양을 증가시키도록 처리된 천연 공급원으로부터 얻어지는, 방법.
청구항 49에 있어서, 상기 투여가 비활성 IGF-1을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 투여된 전체 IGF-1의 적어도 20%가 활성 IGF-1인, 방법.
청구항 51에 있어서, 상기 천연 공급원이 혈액 또는 혈액-유래 생성물인, 방법.
청구항 51에 있어서, 상기 천연 공급원이 우유 또는 우유-유래 생성물인, 방법.
청구항 51에 있어서, 상기 천연 공급원이 초유 또는 초유-유래 생성물인, 방법.
청구항 49에 있어서, 상기 투여가, 매일 상기 대상체의 체중 킬로그램 당 적어도 0.05 나노그램 (ng/kg), 적어도 0.1 ng/kg, 적어도 0.5 ng/kg, 적어도 2 ng/kg, 적어도 5 ng/kg, 적어도 10 ng/kg, 적어도 20 ng/kg, 적어도 50 ng/kg, 또는 적어도 100 ng/kg의 활성 IGF-1을 매일 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 49에 있어서, 상기 대상체의 혈청 내 상기 IGF의 농도가, 상기 투여 전 상기 대상체와 비교하여 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 또는 적어도 20% 만큼 증가하는, 방법.
청구항 49에 있어서, 상기 투여가 상기 활성 IGF-1을 포함하는 식품을 상기 대상체에게 공급하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 58에 있어서, 상기 식품이 적어도 4일 동안, 적어도 2주 동안, 또는 적어도 1달 동안 투여되는, 방법.
청구항 49에 있어서, 상기 투여가 비경구 투여를 포함하는, 방법.
청구항 60에 있어서, 상기 비경구 투여가 정맥 내, 진피 내, 피하, 복막 내, 및 근육 내로부터 선택되는, 방법.
청구항 49에 있어서, 상기 대상체가 소 종, 돼지 종, 사슴 종, 개 종, 고양이 종, 말 종, 양 종, 조류 종, 또는 인간인, 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 대상체가 이유 후와 성체기 사이의 연령이거나 성체인, 돼지 종인, 방법.
청구항 49에 있어서, 상기 대상체가 반추동물인, 방법.
청구항 64에 있어서, 상기 반추동물이 젖소인, 방법.