CN107405387A - 用于增加后代的性能特性的方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供用于改变后代或幼仔的特性的方法。所述方法能够包括向妊娠动物施用有效量的包含活性IGF‑1的组合物，其中与对照后代相比，所述妊娠动物的后代的特性有所改变。在另一个实施方案中，所述动物是授乳动物，其中与对照后代相比，由所述授乳动物哺乳的后代的特性有所改变。能够被改变的特性的实例包括断奶前后代的存活率增加、断奶时后代的重量增加、生长期结束时后代的重量增加、平均日增重增加以及平均日摄食量增加。在另一个实施方案中，幼仔的特性能够被改变，诸如活产后代的数量增加、幼仔出生重量增加、后代出生重量增加、死产后代的数量减少或其组合。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年2月4日提交的美国临时申请序列号62/111,975的权益，所述申请以引用的方式并入本文。
申请概述
本文提供用于改变后代或幼仔的特性的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向妊娠动物施用有效量的包含活性IGF-1的组合物，其中与对照后代相比，所述妊娠动物的后代的特性有所改变。在一个实施方案中，所述方法包括向授乳动物施用有效量的包含活性IGF-1的组合物，其中与对照后代相比，由授乳动物哺乳的后代的特性有所改变。在一个实施方案中，后代的特性选自断奶前后代的存活率增加、断奶时后代的重量增加、生长期结束时后代的重量增加、平均日增重增加、平均日摄食量增加以及其组合。在一个实施方案中，生长期结束时后代的重量增加选自活体动物的重量、热胴体重以及其组合。生长期结束时后代的体重增加可以是骨密度增加、骨生长增加、肌肉生长增加、脂肪组织增加、头部生长增加、器官生长增加或其组合的结果。肌肉生长增加可以是肌肉纤维数量增加、肌肉纤维长度增加或其组合的结果。头部生长增加可以由于脑部生长增加而引起。器官生长增加可以是心脏、肝脏、肺、胃、肠或其组合。
在一个实施方案中，所述方法包括向妊娠动物施用有效量的包含活性IGF-1的组合物，其中与对照幼仔相比，所述妊娠动物的幼仔的特性有所改变。在一个实施方案中，幼仔的特性是活产后代的数量增加、幼仔出生重量增加、后代出生重量增加、死产后代的数量减少或其组合。在一个实施方案中，当动物是猪时，出生时重量为至少2.5磅的仔猪数量增加。
在一个实施方案中，施用于妊娠动物的IGF-1已经受增加活性IGF-1的量的活化过程。在一个实施方案中，施用于妊娠动物的IGF-1获自已被加工以增加活性IGF-1的量的天然来源。在一个实施方案中，天然来源是血液或血液来源产品。在一个实施方案中，天然来源是乳或乳来源产品。在一个实施方案中，天然来源是初乳或初乳来源产品。
在一个实施方案中，施用包括施用无活性IGF-1，其中施用的总IGF-1的至少20％是活性IGF-1。在一个实施方案中，施用包括每日施用每日每千克受试者体重至少0.05纳克的活性IGF-1(ng/kg)，至少0.1ng/kg、至少0.5ng/kg、至少2ng/kg、至少5ng/kg、至少10ng/kg、至少20ng/kg、至少50ng/kg或至少100ng/kg。在一个实施方案中，施用包括向妊娠动物饲喂包含活性IGF-1的食物产品。食物产品可在整个妊娠期、妊娠期后的授乳期间、发情期间、发情期之前或其组合期施用。
在一个实施方案中，受试者是牛物种、猪物种、鹿物种、犬物种、猫物种、马物种、羊物种、禽类物种或人类。
本申请的以上概述并不旨在描述本发明的每种公开的实施方案或每种实施方式。下面的描述更具体地例示了说明性实施方案。在整个申请的数个地方，通过实例列表提供指导，这些实例可以各种组合使用。在每种情况下，所列举的列表仅用作代表性组，并且不应解释为排他性列表。
说明性实施方案的详述
本文提供用于使用包含一种或多种蛋白质的组合物的方法。在一个实施方案中，组合物包含胰岛素样生长因子(IGF)，诸如IGF-1和/或IGF-2。IGF在调节正常生理机能和许多病理状态(包括癌症)以及细胞增殖和细胞死亡抑制中发挥作用。IGF可影响不同生长阶段。胰岛素样生长因子2(IGF-2)被认为是早期发育所需的主要生长因子，而胰岛素样生长因子1(IGF-1)表达是实现最大生长所需的。人体中的几乎每个细胞都受到IGF-1的影响，特别是在肌肉、软骨、骨骼、肝脏、肾脏、神经、皮肤和肺中的细胞。IGF-1还可调节细胞生长和发育(特别是在神经细胞中)以及DNA合成。IGF在物种之间高度保守，并且来自不同物种的IGF的氨基酸序列是已知的并且对于技术人员容易获得。
蛋白质是否是IGF可由技术人员容易地确定。例如，特异性结合到IGF-1和/或IGF-2的多克隆和单克隆抗体可商购获得，并且与来自包括人类、马、犬、牛、猪和禽类的各种物种的IGF反应。这些容易获得的抗体缺乏通过其他密切相关的蛋白质和结合蛋白进行的交叉反应性和/或干扰。识别IGF的不同区域(诸如N-末端、C-末端或存在于蛋白质端部之间的氨基酸)的单一抗体或一组抗体可用来确定蛋白质是否是IGF蛋白质。用于确定IGF蛋白是否具有活性的方法在本领域和例行程序中是已知的。
IGF是与胰岛素具有高度序列相似性但与胰岛素不同的蛋白质，IGF与存在于血清和其他生物流体中的不同结合蛋白缔合(Baxter，2000，Am J Physiol Endocrinol Metab，278:E967–E976；Hwa等人，1999，Endocrine Reviews，20(6):761-787)。存在于来源于动物的产品(诸如但不限于血液和血液来源产品、乳和乳来源产品以及初乳和初乳来源产品)中的大部分IGF结合到结合蛋白。然而，因为这些结合蛋白质抑制IGF的活性，所以存在于动物来源的产品中的大部分IGF由于其结合到结合蛋白而无活性。例如，在血浆中少于1％的IGF-1未结合到结合蛋白(Carel等人，Safety of Recombinant Human Growth Hormone，In:Current Indications for Growth Hormone Therapy，第2修订版，卷编者:Hindmarsh，Karger，Switzerland，第48页)。
如果IGF不结合到结合蛋白，则认为其是活性的；并且如果IGF结合到结合蛋白质，则认为其是无活性的。活性IGF在本领域中通常被称为游离、非结合、生物活性和/或活性的。用于测量活性IGF的浓度的方法是技术人员已知的并且是例行程序。测定(包括固相夹心ELISA测定)可商购获得，所述测定允许测量未结合到结合蛋白的IGF(例如，R&DSystems，Minneapolis，MN，目录号DFG100)。
可用于本文所述方法中的组合物包含活性IGF，并且任选地包含无活性IGF。在一个实施方案中，组合物存在于食物产品中。如本文所用，“食物产品”是可被受试者摄取的化合物或化合物的混合物。食物产品可以是固体、半固体或液体。实例包括但不限于固体和半固体乳制品，包括发酵乳制品，例如酸奶。可添加IGF的饮料包括乳、蔬菜汁、果汁、豆浆、豆乳、发酵豆乳和水果风味的乳制饮料。在一个实施方案中，食物产品是供动物使用的饲料，例如用于饲喂驯养动物，诸如包括但不限于狗或猫的伴侣动物，以及包括但不限于牛、猪、禽类、鹿、犬、猫、马或羊动物的家畜。添加到食物产品中的适当浓度可由技术人员确定，所述技术人员了解组合物中的活性IGF的水平以及由动物每日食用的食物产品的近似量。在动物不是人类的那些实施方案中，技术人员将理解，可基于动物群体的平均值来估计由动物食用的饲料的量。
在一些实施方案中，组合物可包含药学上可接受的载体。本文所用的“药学上可接受的载体”包括但不限于与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。
可通过药学领域熟知的方法制备与药物施用相容的组合物。一般来说，组合物可配制来与其意图的施用途径相容。制剂可以是固体或液体。施用可以是全身性或局部的。在一些方面，局部施用可具有部位特异性、靶向疾病管理的优点。局部施用可直接向处理部位提供较高的临床有效的浓度，而不太可能引起全身性副作用。
施用途径的实例包括肠胃外(例如静脉内、真皮内、皮下、腹膜内、肌肉内)、肠内(例如口服)和局部(例如表皮、吸入、经粘膜)施用。用于本文所述组合物的肠内施用的适当剂型包括片剂、胶囊剂或液体以及食物产品。用于肠胃外施用的适当剂型可包括静脉内施用。用于局部施用的适当剂型可包括霜剂、软膏剂和皮肤贴剂。用于制备包含IGF的药学上可接受的组合物的方法是技术人员已知的(Mahler等人，美国公布专利申请20110152188)。
组合物可包含无菌水性溶液或分散液以及用于临时制备无菌溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。组合物通常是无菌的，并且当适用于注射使用时，应是达到易于注射程度的流体。其在制造和储存条件下应是稳定的，并且应保存以防诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。预防微生物作用可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下，将优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露醇、山梨糖醇)、氯化钠。通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)可引起注射组合物的吸收延长。
可通过将活性化合物(例如IGF，诸如IGF-1)以所需量与成分之一或组合一起并入适当溶剂中，根据需要随后过滤灭菌来制备无菌溶液。一般来说，通过将活性化合物并入无菌媒介物中来制备分散液，所述无菌媒介物含有基本分散介质和任何其他适当成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法包括真空干燥、喷雾干燥和冷冻干燥，以便从其先前灭菌的溶液中产生活性成分加任何另外所需成分的粉末。
用于局部施用的组合物可配制成许多类型的媒介物。合适的媒介物的非限制性实例包括乳剂(例如水包油、油包水、水包硅氧烷、硅氧烷包水、水包油包水、水包油、油包水包油、硅氧烷包水包油等)、霜剂、洗剂、溶液(水性和水-醇性)、无水基质(诸如唇膏和粉末)、凝胶、软膏剂或糊剂(Williams，Transdermal and Topical Drug Delivery，Pharmaceutical Press，London，2003)。变型形式和其他媒介物对于技术人员将显而易见，并且适用于本文所述的方法中。
还考虑活性化合物可被包封以用于递送通过反刍动物的瘤胃或递送到目标区域，诸如皮肤。包封技术的非限制性实例包括使用脂质体、囊泡和/或纳米颗粒(例如，包含聚合材料的可生物降解和不可生物降解的胶体颗粒，其中成分被捕获、包封和/或吸收，实例包括纳米球和纳米胶囊)，其可用作递送媒介物以将此类成分递送到皮肤或消化道。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用载体。在一个实施方案中，口服组合物包括食物产品。出于口服治疗施用的目的，活性化合物可与赋形剂合并，并且以片剂、锭剂或胶囊剂(例如明胶胶囊)的形式使用。还可使用流体载体制备口服组合物以用作漱口水。可包含药学上相容的粘合剂和/或辅料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、羟基乙酸淀粉钠(Primogel)或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；增甜剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于通过吸入施用，活性化合物以气雾剂喷雾形式递送，所述气雾剂喷雾来自压力容器或含有合适推进剂(例如气体，诸如二氧化碳)的分配器，或喷雾器。
全身性施用也可通过经粘膜或经皮手段来进行。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂在本领域中通常是已知的，并且例如对于经粘膜施用，包括清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现经粘膜施用。对于经皮施用，将活性化合物配制成本领域中通常已知的软膏剂、油膏剂、凝胶剂或霜剂。
活性化合物也可制备成用于直肠递送的栓剂(例如具有常规栓剂基质，诸如可可脂和其他甘油酯)或保留灌肠剂形式。
药物施用可每天一次或多次至每周一次或多次，包括每隔一天一次。技术人员应理解，某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量和时程，所述因素包括但不限于感染的严重程度、先前治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄以及存在的其他疾病。
可用于本文所述方法中的IGF可从各种来源获得。在一个实施方案中，来源是天然来源，诸如来自动物的生物材料。动物的实例包括但不限于脊椎动物。脊椎动物的实例包括但不限于哺乳动物，诸如以下物种：牛、猪、鹿、犬、猫、马、羊或人类。脊椎动物的另一个实例是禽类物种。生物材料的实例包括但不限于血液和血液来源产品(例如全血、红细胞、血浆及其衍生物)；乳和乳制品(例如液体乳、乳粉、乳酪、乳清和乳清产品、凝乳、乳酪、酪蛋白、乳糖、乳脂及其衍生物)；初乳和初乳来源产品(例如液体初乳、干燥初乳)；卵和卵来源产品(例如卵黄、卵清、卵膜)；体液(例如唾液、精液)以及组织(例如粘膜组织、肠组织、胚胎组织)。血浆的实例包括但不限于干燥血浆和液体血浆及其级分，诸如脂质级分。乳清产品的实例包括但不限于液体乳清、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物、乳清奶油、乳清渗余物、蛋白奶油(procream)、脱蛋白乳清、脱乳糖渗透物。初乳来源产品的实例包括但不限于液体初乳乳清、初乳乳清蛋白浓缩物、初乳乳清蛋白、初乳乳清奶油、初乳乳清渗余物、初乳蛋白奶油、初乳脱蛋白乳清、初乳脱乳糖渗透物、初乳酪蛋白、初乳乳糖、初乳凝乳。在一个实施方案中，初乳是由雌性动物在后代出生后的前6小时、前12小时、前24小时或前48小时内分泌的初乳。在一个实施方案中，可用于本文所述方法中的IGF的天然来源并非初乳。在一个实施方案中，可用于本文所述方法中的IGF使用重组技术产生，或者化学合成或酶促合成。如本文所用，来自天然来源(例如血液或血液来源产品)的IGF并非使用重组技术产生或者化学合成或酶促合成。可用于产生具有活性IGF的组合物的生物材料(诸如血液或血液来源产品)容易商购获得。
生物材料可针对存在的总IGF的量进行富集。如果与生物材料(蛋白质可从其中富集)相比，蛋白质以显著更高的分数存在，则蛋白质被富集。更高的分数可以是例如增加2倍、4倍、6倍、10倍、100倍、1,000倍或10,000倍。富集可由减少存在于生物材料中的其他分子(例如蛋白质)的量所产生。然而，术语富集并不意味着不存在其他分子(例如蛋白质)。富集仅仅意指IGF的相对量已显著增加。术语“显著”表明增加的水平对于作出这种增加的人有用。IGF的富集是由人干预以提高蛋白质的比例的结果。
任选地，IGF可从生物材料中纯化。如果存在于生物材料中的其他组分的至少75％、至少85％或至少95％被去除，则认为蛋白质被纯化。通过化学或重组手段产生的蛋白质被认为是纯化的。用于富集和/或纯化IGF的方法是技术人员已知的并且是例行程序。此类程序的非限制性实例包括：免疫亲和柱或离子交换柱上的分级分离；乙醇沉淀；反相HPLC；硅胶上或离子交换树脂(诸如DEAE)上的色谱法；色谱聚焦；SDS-PAGE；硫酸铵沉淀；使用例如交联凝胶和/或中空纤维的凝胶过滤；以及配体亲和色谱法。
获自许多天然来源的大部分(例如95％至99％)IGF与导致IGF无活性的结合蛋白缔合。任选地，可增加获自天然来源的组合物中的活性IGF的量，例如，组合物中总IGF的量可以不变，但活性IGF的量增加，使得作为总IGF的百分比的活性IGF的量增加。用于增加活性IGF的量的方法包括常规用于活化获自生物材料的功能性蛋白的方法。此类活化方法包括但不限于将生物材料暴露于热休克中、温度调节、醇提、pH调节、酶添加、离子变化、其他化学品添加和压力或其组合(Daughaday等人，1989，Endocr Rev.10:68-91；Daughaday等人，1987，J Lab Clin Med.109:355-363；Breier等人，1991，JEndocrinol.128:347-357)。不意图受理论限制，此类方法通常导致结合蛋白从IGF蛋白解离。
在一个实施方案中，与其被加工以活化IGF之前组合物中的活性IGF的量相比，获自天然来源的组合物中的活性IGF的量可增加至少2倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍。在一个实施方案中，存在的总IGF的至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或100％是活性的。在一个实施方案中，存在的总IGF的不大于80％、不大于70％、不大于60％、不大于50％、不大于40％、不大于30％、不大于20％、不大于10％或不大于5％是无活性的(例如结合到结合蛋白质)。经受加工的组合物可以是例如来自动物的生物材料，诸如血液或血液来源产品。任选地，生物材料可以是已针对总IGF进行富集的生物材料。由天然来源制成并且加工以活化IGF的产品可作为产品BETAGRO和IMMUTEIN(GBH Labs，Maple Grove，MN)商购获得。
在IGF的来源是天然来源的那些实施方案中，组合物通常可包含其他组分，包括其他蛋白质。可存在的其他蛋白质的实例包括但不限于溶菌酶、乳铁蛋白、生长因子、转移因子、细胞因子和免疫球蛋白。
还提供用于使用本文所述的组合物的方法。在一个实施方案中，所述方法用于通过向后代的母亲施用组合物来改善后代的特性。在一个实施方案中，所述方法用于通过向幼仔的母亲施用组合物来改善幼仔的特性。在一个实施方案中，改善是相对于对照的，例如，改善通过将接受本文所述组合物的母亲的后代与未接受组合物的母亲的后代进行比较来确定。母亲可以是妊娠雌性动物和/或授乳雌性动物。
在一个实施方案中，向妊娠的动物施用组合物。在一个实施方案中，施用可开始于动物妊娠期间的任何时候。在一个实施方案中，施用开始于妊娠开始的同一天、妊娠开始后不超过2天、妊娠开始后不超过5天、妊娠开始后不超过10天或妊娠开始后不超过20天。在一个实施方案中，妊娠期间的施用发生在某些发育阶段的时间期间内。发育阶段的实例包括发生肌肉发育、乳腺发育、脂肪发育或骨发育的怀孕周期。这些阶段的时程根据动物而变化，但是对于技术人员是已知的。
在一个实施方案中，在妊娠前向动物施用组合物，并且持续到妊娠。妊娠前的施用可在动物进入发情期时或在动物进入发情期前开始。在一个实施方案中，在妊娠前向动物施用组合物，并且在妊娠期间停止施用。当动物是人类时，妊娠前的施用发生在人类试图妊娠时，例如，在排卵开始时或在排卵期间。当动物不是人类时，妊娠前的施用发生动物按时妊娠时。无论动物是人类还是非人类，施用可在妊娠前不超过2天或妊娠前不超过5天开始。在一个实施方案中，施用在动物进入发情期时开始。
在一个实施方案中，向哺乳后代的授乳动物施用组合物。在一个实施方案中，在妊娠前或在妊娠期间向母亲施用组合物，并且持续施用到授乳期。在一个实施方案中，施用可开始于授乳期间的任何时候，例如在授乳期开始时、授乳期开始后不超过2天、授乳期开始后不超过5天、授乳期开始后不超过10天或授乳期开始后不超过20天。在一个实施方案中，施用开始于授乳期开始的同一天。可向授乳的母亲施用组合物，只要它正在哺乳后代。
动物的实例包括但不限于脊椎动物。脊椎动物可以是单胎物种或多胎物种。如本文所用，“单胎物种”包括通常每次妊娠产下单个后代的动物物种，包括但不限于牛(诸如驯养的牛)、马(诸如驯养的马)、绵羊、山羊、鹿科动物(诸如鹿)、人类等。单胎可包括通常产下单个后代但是偶尔在单次怀孕期间产下两个后代(即“双胞胎”)的物种。如本文所用，“多胎物种”包括通常每次妊娠产下多个后代(即一“窝”后代)的动物物种，诸如猪(诸如驯养的猪)、犬(诸如驯养的狗)、猫(诸如驯养的猫)等。在一个实施方案中，动物是以前没有生产过的雌性动物，并且在另一个实施方案中，动物是以前已生产过的雌性动物。脊椎动物的另一个实例是禽类物种(诸如驯养的飞禽)。
在一个实施方案中，后代、幼仔或其组合的改善的特性包括但不限于出生时特性改善。出生时改善的特性的实例包括但不限于活产后代的数量增加、幼仔出生重量增加、后代出生重量增加、死产后代的数量减少或其组合。在动物是猪的一个实施方案中，改善包括出生时重量为至少2.5磅的仔猪数量增加。在一个实施方案中，改善包括在母亲初为母亲的情况下的出生重量增加。
在一个实施方案中，后代的改善的特性包括但不限于出生后特性改善。出生后改善的特性的实例包括但不限于断奶前后代的存活率增加、断奶时后代的重量增加或其组合。在一个实施方案中，所述方法引起母亲在后代断奶与下一个发情周期开始之间的间隔减少。
在一个实施方案中，所述方法改善断奶之后和成年之前的后代的特性。此类特性包括但不限于平均日增重(ADG，动物每周期每天增加的平均磅数)增加、平均日摄食量(ADFI，每天每只动物食用的平均磅数)增加、饲料转化率(ADFI/ADG，饲料效率的测量值)提高或其组合。在一个实施方案中，对于在妊娠期、授乳期或其组合期接受组合物的动物产下的后代，平均日增重增加可以是增加对照后代的至少0.5％、至少1％、至少3％、至少5％、至少7％、至少9％、至少11％或至少13％。
在一个实施例中，所述方法引起改善的增重。增重可在出生后的时间间隔内，包括后代的哺乳期间、断奶与成年之间的时期期间以及成年期间。在一个实施方案中，所述方法引起在动物准备出栏的时候重量增加。动物的重量可以作为体重或热胴体重来测量。体重是指活体动物的重量。热胴体重在肉类生产动物中容易测量，并且是指去除皮、头部、肠道和内脏之后的未冷冻的胴体的重量。在一个实施方案中，体重和热胴体重的增加由骨密度增加、骨生长增加、肌肉增加(例如肌肉纤维数量增加、肌肉纤维长度增加)、脂肪组织增加或其组合所产生。在一个实施方案中，体重的增加由器官生长增加(例如内脏，包括但不限于心脏、肝脏、肺、胃、肠的组织增加)、头部生长增加(例如脑部生长增加)、皮肤增长增加或其组合所产生。当使用体重或热胴体重测量时，后代的重量增加可以是增加由未施用组合物的动物产生的对照后代的至少0.25％、至少0.5％、至少1％、至少2％或至少2.5％。例如，当后代是猪时，出栏时的增重(体重或热胴体重)可以比对照大至少0.5磅、至少1磅、至少3磅或至少4磅。
在一个实施方案中，施用可在例如发情期前、发情期间、妊娠期间、授乳期间或其组合期向动物饲喂包含活性IGF的组合物。在一个实施方案中，活性IGF可存在于食物产品中。食物产品可天然地包含活性IGF，或者食物产品可补充有活性IGF。在一个实施方案中，通过向食物产品补充生物材料(诸如血液来源产品，例如血浆)来发生对活性IGF的添加，所述生物材料已被加工以增加活性IGF的量。通过每日饲喂而施用的活性IGF的量可以是至少0.05ng/kg、至少0.1ng/kg、至少0.5ng/kg、至少2ng/kg、至少5ng/kg、至少10ng/kg、至少20ng/kg、至少50ng/kg或至少100ng/kg，其中ng是指活性IGF的纳克数，并且kg是指动物体重的千克数。在一个实施方案中，通过每日饲喂而施用的活性IGF的量可以是不大于150,000ng/kg、不大于100,000ng/kg、不大于50,000ng/kg或不大于20,000ng/kg，其中ng是指活性IGF的纳克数，并且kg是指动物体重的千克数。施用的活性IGF可以是活性IGF-1、活性IGF-2或其组合。在一个实施方案中，施用的活性IGF是活性IGF-1。在一个实施方案中，施用的活性IGF的量没有上限。
饲料可在妊娠前、在整个发情期或其一部分、在整个妊娠期或其一部分、在整个后代的授乳期或其一部分或其组合中作为动物饮食的一部分提供给动物。在一个实施方案中，饲料可提供给动物持续至少1天、至少4天、至少7天、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月或至少3个月。在一个实施方案中，饲料可提供给动物持续不超过24个月、不超过21个月、不超过18个月、不超过15个月、不超过12个月、不超过8个月、不超过5个月、不超过2个月、不超过3周或不超过2周。
在一个实施方案中，施用可以是肠胃外或局部的。通过本文所述方法中的肠胃外或局部途径施用的活性IGF的量可通过例如用于确定ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)的细胞培养或实验动物中的标准药学程序来确定。获自细胞培养测定和动物研究的数据可用于配制用于动物中的一系列剂量。活性IGF的剂量优选地位于包括具有很少毒性或没有毒性的ED50的范围内；然而，预期高水平的活性IGF不会对动物有害。剂量可取决于所采用的剂型和所利用的施用途径而在这个范围内变化。对于本发明的方法中使用的化合物，治疗有效剂量最初可从细胞培养测定和/或实验动物来估计。
术语“和/或”意指所列出的要素之一或全部或任何两个或更多个所列出的要素的组合。
词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些益处的本发明的实施方案。然而，在相同或其他情况下，其他实施方案也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的表述并不意味着其他实施方案不可用，并且不旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
术语“包括/包含”及其变型形式在这些术语出现在说明书和权利要求书中时不具有限制性意义。
除非另有说明，否则“一个/种(a/an)”、“所述”和“至少一个/种”可互换使用，并且意指一个/种或多于一个/种。
此外在本文中，通过端点表述的数值范围包括归入所述范围内的所有数字(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
对于包括不连续步骤的本文所公开的任何方法，可以任何可行的顺序进行所述步骤。并且，适当时可同时进行两个或更多个步骤的任何组合。
本发明通过以下实施例进行说明。应当理解，特定实施例、材料、量和程序将根据本文所阐述的本发明的范围和精神从广义上进行解释。
实施例1
血浆产品对胎儿生长和产后发育的作用
材料和方法
动物
将母猪分为两组。对照组和处理组分别为124头母猪和130头母猪。对照组饲喂标准怀孕期饮食，并且处理组饲喂按0.1％补充有商业血浆产品(BETAGRO，GBH Labs，MapleGrove，MN)的相同标准怀孕期饮食。在生产之后，对照组饲喂标准授乳期饮食，并且处理组饲喂按0.1％补充有商业血浆产品(BETAGRO，GBH Labs，Maple Grove，MN)的相同标准授乳期饮食。
在产后24至36小时，将仔猪单独称重并且维持在适当的组内。在每个时期开始时将仔猪称重(参见表1)。
将混合性别断奶仔猪(1,240头，从试验的母猪期断奶的总猪数的45％)安置在一个含有46个栏的保育舍中，26-28头猪/栏。猪受阻于断奶日期和断奶体重(BW)。
在哺乳期之后，将600头混合性别断奶猪从其保育舍的栏中整个转移到育肥栏。猪在生长/育肥栏中保持109天。
使用标准行业接受的做法屠宰猪。屠宰前立即测量活体重。在去除皮、头部、肠道和内脏之后，测量每只动物的未冷冻的胴体的重量(热胴体重)。使用胴体进行的其他测量是瘦肉率自动测定仪(Fat-O-Meater)(Carometic Food Technology A/S，Seoborg，Denmark)(以确定脂肪深度、腰肉深度、产量和胴体瘦肉率％)和肉质以及精选肉(100头猪/组)。腰肉测量包括紧实度评分(1＝柔软至5＝紧实)、产率％和磅数、颜色评分(1浅而淡色至5深而红色)、Minolta L*、A*和B*、肥瘦均匀率(％)以及最终pH。腹肉测量包括产率％和磅数、长度宽度和深度以及主观紧实度评分(0.5＝柔软至5＝紧实)。腿肉测量包括产率％和磅数。
结果
母猪
每窝活产仔猪的数量(对照组中为13.2，相比于处理组中13.5)和断奶前死亡率(对照组中为12.8％，相比于处理组中11.4％)有所改善。与对照组相比，在处理组中幼仔出生重量增加4.3％，并且出生体重增加2.1％。这些变化在统计学上没有显著性，但观察到趋势。在处理组中母猪中的死胎在统计学上显著降低(从5.37％降至3.57％，P＝0.07)，但母代的发生率没有改变。
处理组中的母猪的称重小于2.5磅的仔猪的百分比显著减少(在对照组中33.3％的仔猪小于2.5磅，而在处理组中29.6％仔猪小于2.5磅，P＝0.05)。在比较仔猪出生重量时，在对所有幼仔进行比较时处理组有所改善(对于对照组为2.89磅，相比于对于处理组为2.95磅，增加2.1％)。在按胎次分配幼仔时，处理组中的初产母猪显示增加最大(从2.79磅至3.05磅，增加9.4％)。
断奶前死亡率(对照组中为12.8％，并且处理组中为11.4％)和每窝断奶猪数(对照组中为11.5，并且处理组中为11.9)有所改善。这些差异在统计学上没有显著性，但观察到趋势。
处理组中的母猪的断奶仔猪显著更重(12.15磅，相比于12.68磅，P＝0.005)。
处理组中的母猪的断奶-发情期间隔显著减少(5.6天，相比于4.52天，P<0.05)。处理组中具有大于7天的断奶-发情期时间的母猪的百分比显著减少(8.1％，相比于3.1％，P＝0.1)。
保育阶段
在保育期间，与对照组相比，处理组中的仔猪显示平均日增重(每周期每天增加的平均磅数)和平均日采食量(每天每只动物食用的平均磅数)有所增加(表1)。在每个时期结束时处理组中仔猪的体重一致高于对照组中的仔猪。
生长/育肥阶段
在生长/育肥期间，在每个时期结束时处理组中仔猪的体重一致高于对照组中的仔猪(295.6磅，相比于290.1磅)。
在生长/育肥阶段结束时，处理组中的猪显示，活体重显著增加5.5磅(处理组中为295.6磅，相比于对照组中290.1磅，P＝0.05)(表1)，并且热胴体重显著增加4.4磅(处理组中为218.5磅，相比于对照组中214.1磅，P＝0.07)(表2)。我们从这些数据推断，处理组中的猪的重量增加是由于头部(例如脑部)、器官(例如内脏)或两者增加1.1磅而引起。在来自处理组的仔猪中，腰肉颜色、腹肉深度和主观拍击评分显著改善(表3)。
表1.母猪和保育期对从断奶至宰杀的猪生长性能的作用(值是最小二乘方平均值)。
BW：体重；ADG：平均日增重(每周期每天增加的平均磅数)；ADFI：平均日采食量(每天每只动物食用的平均磅数)；F:G：料重比，也称为“饲料转化率”(等于ADFI/ADG的量的饲料效率的测量值)；去除率％：由于死亡、不健康或受伤而去除的动物的百分比。
表2.在母猪期饲喂补充剂对胴体特性的作用(值是最小二乘方平均值)。
1.使用来自每个处理的四个栏的每个单独猪数据计算活体BW的变异系数(CV)(对照＝104头猪，处理＝103头猪)
2.使用来自每个处理的11栏或12栏的每个单独猪数据计算HCW的变异系数(CV)(对照＝272头猪；处理＝288头猪)
BW：体重；HCW：热酮体重。
表3.在母猪期饲喂补充剂对精选肉品质的作用(值是最小二乘方平均值)。
1.从每个处理的四个栏的每个单独猪中选择用于评估精选肉
2.腰肉颜色评分：1-浅而淡色；5-深而红色(NPPC，2000)
3.腰肉紧实度评分：1-柔软；5＝紧实(NPPC，2000)
4.腹肉主观拍击评分：0.5＝柔软；5＝紧实
实施例2
在商业研究猪经营的第二试验中，将200头母猪分为两组，分别为96头(对照组)和104头(处理组)。对照组饲喂标准怀孕期饮食，并且处理组饲喂补充有商业血浆产品(BETAGRO，GBH Labs，Maple Grove，MN)的相同标准怀孕期饮食。在生产之后，对照组饲喂标准授乳期饮食，并且处理组饲喂按每吨标准授乳期饮食2磅(磅/吨)补充有商业血浆产品(BETAGRO，GBH Labs，Maple Grove，MN)的相同标准授乳期饮食，然后在哺乳期间，在第1期中补充有6磅/吨，在第2期内按3磅/吨补充，并且在第3期和第4期中不补充。将仔猪称重、维持、从保育栏转移到育肥栏，并且如实施例1所述屠宰。
结果
母猪
每窝活产仔猪的数量(对照组中为13.3，相比于处理组中13.6)和断奶前死亡率(对照组中为9.3％，相比于处理组中8.78％)有所改善。母代发生率在统计学上显著下降(从6.02％降至3.8％，P＝0.1)，并且死胎数略有增加。
处理组中的母猪的断奶仔猪显著更重(10.99磅，相比于11.57磅，P＝0.002)，通过保育期产生的仔猪显著更重(P＝0.002)，并且这些仔猪食用的饲料显著更多(P＝0.03)。
处理组中的母猪的断奶-发情期间隔显著减少(4.83天，相比于4.51天，P<0.007)。处理组中具有大于7天的断奶-发情期时间的母猪的百分比减少(3.13％，相比于1.92％)。
保育阶段
在保育期间，处理组中的仔猪显示平均日采食量(每天每只动物食用的平均磅数)增加，对于对照组为1.32，相比于处理组1.39(P＝0.30)。在保育期结束时，处理组中仔猪的体重高于对照组(对于处理组为59.5磅，并且对于对照组为56.46磅，P＝0.60)。这些变化在统计学上没有显著性，但观察到趋势。
本文引用的所有专利、专利申请和出版物以及可以电子方式获得的材料的全部公开内容以引用的方式整体并入。在出版物中参考的补充材料(诸如补充表格、补充附图、补充材料和方法和/或补充实验数据)同样以引用的方式整体并入。如果本申请的公开内容与以引用的方式并入本文的任何文件的公开内容之间存在任何不一致，则将以本申请的公开内容为准。前面的详述和实施例仅仅为了理解清楚而给出。不应从其中理解不必要的限制。本发明不限于所示和所述的精确细节，因为对本领域技术人员显而易见的变化将包括在由权利要求书所限定的本发明内。
除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中所用的表示组分的量、分子量等的所有数字应理解为在所有情况下都由术语“约”来修饰。因此，除非另有相反的指示，否则本说明书和权利要求书中所阐述的数值参数是近似值，其可根据由本发明寻求获得的所需性质而变化。在最低限度并且不试图限制权利要求书范围的等价范围的原则，每个数值参数均应至少根据报道的有效数字的数值并且通过应用普通四舍五入法来解释。
尽管阐述本发明的宽泛范围的数值范围和参数是近似值，但在具体实例中所阐述的数值尽可能精确地加以报告。然而，所有数值固有地含有必然地由它们相应的测试测量中出现的标准偏差所产生的范围。
除非另有说明，否则所有标题都是为了方便读者，并且不应用于限制标题后面的文本的含义。
Claims (56)
1.一种用于改变后代的特性的方法，所述方法包括：
向妊娠动物施用有效量的组合物，其中所述组合物包含活性IGF-1，其中与对照后代相比，所述妊娠动物的后代的特性有所改变。
2.如权利要求1所述的方法，其中后代的所述特性选自断奶前后代的存活率增加、断奶时后代的重量增加、生长期结束时后代的重量增加、平均日增重增加、平均日摄食量增加以及其组合。
3.如权利要求2所述的方法，其中生长期结束时后代的所述重量增加选自活体动物的重量、热胴体重以及其组合。
4.如权利要求2所述的方法，其中生长期结束时后代的所述体重增加是骨密度增加、骨生长增加、肌肉生长增加、脂肪组织增加、头部生长增加、器官生长增加或其组合的结果。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述肌肉生长增加选自肌肉纤维数量增加、肌肉纤维长度增加以及其组合。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述头部生长增加包括脑部生长增加。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述器官生长增加选自心脏、肝脏、肺、胃、肠以及其组合。
8.如权利要求1所述的方法，其中向所述妊娠动物施用的所述IGF-1已经受增加活性IGF-1的量的活化过程。
9.如权利要求1所述的方法，其中向所述妊娠动物施用的所述IGF-1获自已被加工以增加活性IGF-1的量的天然来源。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述施用还包括施用无活性IGF-1，其中施用的所述总IGF-1的至少20％是活性IGF-1。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述天然来源是血液或血液来源产品。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述天然来源是乳或乳来源产品。
13.如权利要求9所述的方法，其中所述天然来源是初乳或初乳来源产品。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述施用包括每日施用每日每千克所述受试者体重至少0.05纳克的活性IGF-1(ng/kg)，至少0.1ng/kg、至少0.5ng/kg、至少2ng/kg、至少5ng/kg、至少10ng/kg、至少20ng/kg、至少50ng/kg或至少100ng/kg。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述施用包括向所述妊娠动物饲喂包含所述活性IGF-1的食物产品。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述食物产品在整个妊娠期施用。
17.如权利要求15所述的方法，其还包括在妊娠期之后的授乳期间施用所述食物产品。
18.如权利要求15所述的方法，其还包括在发情期间施用所述食物产品。
19.如权利要求15所述的方法，其还包括在发情期之前施用所述食物产品。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是牛物种、猪物种、鹿物种、犬物种、猫物种、马物种、羊物种、禽类物种或人类。
21.一种用于改变幼仔的特性的方法，所述方法包括：
向妊娠动物施用有效量的组合物，其中所述组合物包含活性IGF-1，其中与对照幼仔相比，所述妊娠动物的幼仔的特性有所改变。
22.如权利要求21所述的方法，其中幼仔的所述特性是选自以下的特性：活产后代的数量增加、幼仔出生重量增加、后代出生重量增加、死产后代的数量减少或其组合。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述动物是猪，其中出生时重量为至少2.5磅的仔猪数量增加。
24.如权利要求21所述的方法，其中向所述妊娠动物施用的所述IGF-1已经受增加活性IGF-1的量的活化过程。
25.如权利要求21所述的方法，其中向所述妊娠动物施用的所述IGF-1获自已被加工以增加活性IGF-1的量的天然来源。
26.如权利要求21所述的方法，其中所述施用还包括施用无活性IGF-1，其中施用的所述总IGF-1的至少20％是活性IGF-1。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述天然来源是血液或血液来源产品。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述天然来源是乳或乳来源产品。
29.如权利要求25所述的方法，其中所述天然来源是初乳或初乳来源产品。
30.如权利要求21所述的方法，其中所述施用包括每日施用每日每千克所述受试者体重至少0.05纳克的活性IGF-1(ng/kg)，至少0.1ng/kg、至少0.5ng/kg、至少2ng/kg、至少5ng/kg、至少10ng/kg、至少20ng/kg、至少50ng/kg或至少100ng/kg。
31.如权利要求21所述的方法，其中所述施用包括向所述妊娠动物饲喂包含所述活性IGF-1的食物产品。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述食物产品在整个妊娠期施用。
33.如权利要求31所述的方法，其还包括在妊娠期之后的授乳期间施用所述食物产品。
34.如权利要求31所述的方法，其还包括在发情期间施用所述食物产品。
35.如权利要求31所述的方法，其还包括在发情期之前施用所述食物产品。
36.如权利要求21所述的方法，其中所述受试者是牛物种、猪物种、鹿物种、犬物种、猫物种、马物种、羊物种、禽类物种或人类。
37.一种用于改变后代的特性的方法，所述方法包括：
向授乳动物施用有效量的组合物，其中所述组合物包含活性IGF-1，其中与由没有施用所述组合物的授乳动物哺乳的对照后代相比，由所述授乳动物哺乳的后代的特性有所改变。
38.如权利要求37所述的方法，其中后代的所述特性是出生后的后代的特性，其中所述特性选自断奶前后代的存活率增加、断奶时后代的重量增加、生长期结束时后代的重量增加、平均日增重增加、平均日摄食量增加以及其组合。
39.如权利要求38所述的方法，其中生长期结束时后代的所述重量增加选自活体动物的体重、热胴体重以及其组合。
40.如权利要求39所述的方法，其中生长期结束时后代的所述体重增加是骨密度增加、骨生长增加、肌肉生长增加、脂肪组织增加、头部生长增加、器官生长增加或其组合的结果。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述肌肉生长增加选自肌肉纤维数量增加、肌肉纤维长度增加以及其组合。
42.如权利要求37所述的方法，其中所述头部生长增加包括脑部生长增加。
43.如权利要求37所述的方法，其中所述器官生长增加选自心脏、肝脏、肺、胃、肠以及其组合。
44.如权利要求37所述的方法，其中向所述授乳动物施用的所述IGF-1已经受增加活性IGF-1的量的活化过程。
45.如权利要求37所述的方法，其中向所述授乳动物施用的所述IGF-1获自已被加工以增加活性IGF-1的量的天然来源。
46.如权利要求37所述的方法，其中所述施用还包括施用无活性IGF-1，其中施用的所述总IGF-1的至少20％是活性IGF-1。
47.如权利要求45所述的方法，其中所述天然来源是血液或血液来源产品。
48.如权利要求45所述的方法，其中所述天然来源是乳或乳来源产品。
49.如权利要求45所述的方法，其中所述天然来源是初乳或初乳来源产品。
50.如权利要求37所述的方法，其中所述施用包括每日施用每日每千克所述受试者体重至少0.05纳克的活性IGF-1(ng/kg)，至少0.1ng/kg、至少0.5ng/kg、至少2ng/kg、至少5ng/kg、至少10ng/kg、至少20ng/kg、至少50ng/kg或至少100ng/kg。
51.如权利要求37所述的方法，其中所述施用包括向所述授乳动物饲喂包含所述活性IGF-1的食物产品。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述食物产品在所述后代的整个授乳期施用。
53.如权利要求51所述的方法，其还包括在妊娠期间向所述动物施用所述食物产品。
54.如权利要求51所述的方法，其还包括在发情期间施用所述食物产品。
55.如权利要求51所述的方法，其还包括在发情期之前施用所述食物产品。
56.如权利要求51所述的方法，其中所述受试者是牛物种、猪物种、鹿物种、犬物种、猫物种、马物种、羊物种、禽类物种或人类。
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| CN118216609A (zh) * | 2024-05-24 | 2024-06-21 | 潍坊新希望六和饲料科技有限公司 | 一种多肽在降低羔羊断奶应激反应的饲料添加剂中的应用 |
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