KR20170109570A - 자손에서의 성능 특성을 증가시키는 방법 - Google Patents
자손에서의 성능 특성을 증가시키는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
자손 또는 한배자손의 특성의 개량 방법이 제공된다. 본 방법은 활성 IGF-1을 포함하는 유효량의 조성물을 임신한 동물에게 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 상기 임신한 동물의 자손의 특성은 대조군 자손와 비교하여 개량된다. 다른 구현예에서, 동물은 수유 동물이고, 수유 동물이 돌보는 자손의 특성은 대조군 자손와 비교하여 개량된다. 개량될 수 있는 특성의 예는 이유 이전 자손의 증가된 생존율, 이유시 자손의 증가된 중량, 성장 단계의 종료시 자손의 증가된 중량, 증가된 평균 일일 증체량, 및 증가된 평균 일일 음식 섭취량을 포함한다. 다른 구현예에서, 한배자손의 특성, 예컨대 살아서 태어난 자손의 증가된 수, 증가된 한배자손의 출산시 중량, 증가된 자손의 출생시 중량, 사산된 자손의 감소된 수, 또는 이들의 조합은 개량될 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2015년 2월 4일에 출원된 미국가출원 일련번호 62/111,975의 이익을 주장하고, 이는 본원에 참조로 포함되어 있다.
출원의 요약
본원에 자손(offspring) 또는 한배자손(litter)의 특성의 개량 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 본 발명은 활성 IGF-1을 포함하는 유효량의 조성물을 임신한 동물에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 임신한 동물의 자손의 특성은 대조군 자손와 비교하여 개량된다. 일 구현예에서, 본 발명은 활성 IGF-1을 포함하는 유효량의 조성물을 수유 동물에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 수유 동물이 돌보는 자손의 특성은 대조군 자손와 비교하여 개량된다. 일 구현예에서, 자손의 특성은 이유(weaning) 이전의 증가된 생존율, 이유시 자손의 증가된 체중, 성장 단계의 종료시 자손의 증가된 중량, 증가된 평균 일일 증체량, 증가된 평균 일일 음식 섭취량, 및 이의 조합으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 성장 단계의 종료시 자손의 증가된 중량은 살아있는 동물의 중량, 온도체 중량(hot carcass weight), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 성장 단계의 종료시 자손의 증가된 체중은 증가된 골밀도, 증가된 골 성장, 증가된 근육 성장, 증가된 지방 조직, 증가된 두부 성장, 증가된 조직 성장, 또는 이들의 조합의 결과일 수 있다. 증가된 근육 성장은 근섬유의 증가된 수, 근섬유의 증가된 길이, 또는 이들의 조합의 결과일 수 있다. 증가된 두부 성장은 증가된 뇌 성장에 기인할 수 있다. 증가된 조직 성장은 심장, 간, 폐, 위, 창자, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구현예에서, 본 방법은 활성 IGF-1을 포함하는 유효량의 조성물을 임신한 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 임신한 동물의 한배자손의 특성은 대조군 한배자손와 비교하여 개량된다. 일 구현예에서, 한배자손의 특성은 살아서 태어난 자손의 증가된 수, 증가된 한배자손의 출생시 중량, 증가된 자손의 출생시 중량, 사산된 자손의 감소된 수, 또는 이들의 조합이다. 일 구현예에서, 동물이 돼지인 경우, 출생시 적어도 2.5 파운드의 중량을 갖는 새끼돼지의 수가 증가한다.
일 구현예에서, 임신한 동물에 투여된 IGF-1은 활성 IGF-1의 양을 증가시키는 활성화 과정에 가해진다. 일 구현예에서, 임신한 동물에 투여되는 IGF-1은 활성 IGF-1의 양을 증가시키기 위해 처리된 천연 공급원으로부터 얻어진다. 일 구현예에서, 천연 공급원은 혈액 또는 혈액-유도된 생성물이다. 일 구현예에서, 천연 공급원은 우유 또는 우유-유도된 생성물이다. 일 구현예에서, 천연 공급원은 초유(colostrum) 또는 초유(colostrum)-유도된 생성물이다.
일 구현예에서, 투여는 불활성 IGF-1을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 투여된 총 IGF-1의 적어도 20%는 활성 IGF-1이다. 일 구현예에서, 투여는 일일당 대상체의 체중 킬로그램당 적어도 0.05 나노그램의 활성 IGF-1 (ng/kg), 적어도 0.1 ng/kg, 적어도 0.5 ng/kg, 적어도 2 ng/kg, 적어도 5 ng/kg, 적어도 10 ng/kg, 적어도 20 ng/kg, 적어도 50 ng/kg, 또는 적어도 100 ng/kg의 일일 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 투여는 임신한 동물에 활성 IGF-1을 포함하는 식품을 공급하는 것을 포함한다. 식품은 임신 전반에 걸쳐, 임신 이후 수유 과정에서, 발정 과정에서, 발정 이전에, 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 대상체는 소 종, 돼지 종, 사슴 종, 개 종, 고양이 종, 말 종, 양 종, 조류 종, 또는 인간이다.
상기 출원의 요약은 개개의 개시된 구현예 또는 본 발명의 모든 실시를 기재한 것으로 의도되지 않는다. 보다 구체적으로 예시되는 이후의 설명이 구현예를 나타낸다. 출원 전반의 다수의 위치에서, 지침이 예의 열거를 통해 제공되고, 이 예는 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 각 경우에서, 인용된 열거는 대표적인 군으로서 역할만을 하고, 배타적인 열거로서 해석되어서는 안된다.
예시적인 구현예의 상세한 설명
본원에는 하나 이상의 단백질을 포함하는 조성물을 사용하기 위한 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 조성물은 인슐린-유사 성장 인자 (IGF), 예컨대 IGF-1 및/또는 IGF-2을 포함한다. IGF는 암뿐만 아니라 세포 증식 및 세포 사멸의 억제를 포함하는 다수의 병리학적 상태 및 일반 생리를 조절하는 역할을 한다. IGF는 상이한 정상 단계에 영향을 준다. 인슐린-유사 성장 인자 2 (IGF-2)는 초기 발달에 요구되는 1차 성장 인자인 것으로 여겨지고, 한편 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-1) 발현은 최대 성장을 달성하는데 요구된다. 인간 신체에서의 거의 모든 세포, 특히 근육, 연골, 뼈, 간, 신장, 신경, 피부, 및 폐에서의 세포는 IGF-1에 의해 영향을 받는다. 또한, IGF-1는 특히 신경 세포뿐만 아니라 DNA 합성에서의 세포 성장 및 발달을 조절할 수 있다. IGF는 종들 사이에서 잘 보존되고, 상이한 종으로부터의 IGF의 아미노산 서열은 당업자에게 잘 알려져 있고, 용이하게 이용가능하다.
단백질이 IGF인지 여부는 당업자에게 용이하게 계측될 수 있다. 예로써, IGF-1 및/또는 IGF-2에 특이적으로 결합되는 다클론성 및 단클론성 항체는 상업적으로 이용가능하고, 인간, 말, 개, 소, 돼지 및 조류를 포함한 다양한 종으로부터의 IGF와 반응한다. 이러한 용이하게 이용가능한 항체는 다른 밀접한 관련 단백질 및 결합 단백질에 의한 간섭 및/또는 교차 반응성이 결핍된다. IGF, 예컨대 N-말단, C-말단, 또는 단백질의 말단 사이에 존재하는 아미노산의 상이한 영역을 인식하는 항체의 패널 또는 단일 항체는, 단백질이 IGF 단백질인지 여부를 계측하는데 사용될 수 있다. IGF 단백질이 활성인지 여부를 계측하는 방법은 본 기술분야에 알려져 있고 일반적인 것이다.
IGF는 인슐린과 유사한 높은 서열을 갖는 단백질이나, 인슐린과 달리 IGF은 혈청 및 다른 생물학적 유체에 존재하는 구별되는 결합 단백질과 연관된다 (Baxter, 2000, Am J Physiol Endocrinol Metab, 278: E967-E976; Hwa et al., 1999, Endocrine Reviews, 20(6):761-787). 동물 예컨대 비제한적으로 혈액 및 혈액-유도된 생성물, 우유 및 우유-유도된 생성물, 및 초유 및 초유-유도된 생성물로부터 유도된 생성물에 존재하는 대부분의 IGF는 결합 단백질에 결합된다. 그러나, 이러한 결합 단백질은 IGF의 활성을 억제하기 때문에, 동물 유도된 생성물에 존재하는 대부분의 IGF는 이것이 결합 단백질에의 결합으로 인해 불활성화된다. 예로서, 혈장에서의 1% 미만의 IGF-1는 결합 단백질에 결합되지 않는다 (Carel et al., Safety of Recombinant Human Growth Hormone, In: Current Indications for Growth Hormone Therapy, 2nd rev. ed., vol. ed.: Hindmarsh, Karger, Switzerland, p. 48).
IGF는 결합 단백질에 결합되지 않는 경우 활성인 것으로 고려되고, 결합 단백질에 결합되는 경우 불활성인 것으로 고려된다. 활성 IGF는 대개 본 기술분야에서 유리, 미결합, 생활성, 및/또는 활성인 것으로 언급된다. 활성 IGF의 농도를 측정하는 방법은 본 기술분야의 당업자에게 알려져 있고, 일반적인 것이다. 결합 단백질에 결합되지 않은 IGF의 측정이 가능한 고상 샌드위치 ELISA 검정을 포함하는 검정은 상업적으로 이용가능하다 (예를 들면, R&D Systems, Minneapolis, MN, 카탈로그 번호 DFG100).
본원에 기술된 방법에서 유용한 조성물은 활성 IGF를 포함하고, 임의로 불활성 IGF를 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 식품에 존재한다. 본원에 사용되는 바와 같이 "식품"은 대상체가 소화할 수 있는 화합물 또는 화합물의 혼합물이다. 식품은 고체, 반고체, 또는 액체일 수 있다. 그 예는 비제한적으로 발효된 유제품, 예로서 요거트를 비롯한 고체 및 반고체 유제품을 포함한다. IGF가 부가될 수 있는 음료수는 우유, 야채 쥬스, 과일 주스, 두유, 두유류, 발효된 두유, 및 과일향 유제품을 포함한다. 일 구현예에서, 식품은 예로서 가축 동물 예컨대 비제한적으로 개 또는 고양이를 포함하는 애완 동물, 및 비제한적으로 소, 돼지, 조류, 사슴, 개, 고양이, 말, 또는 양 동물을 포함하는 가축에게 공급하기 위한 동물용 사료이다. 식품에 첨가되는 적절한 농도는 조성물에서의 활성 IGF의 수준 및 동물이 하루 섭취하는 식품의 근사한 양에 대한 지식을 갖는 당업자에 의해 계측될 수 있다. 동물이 인간이 아닌 일 구현예에서, 당업자는 동물이 섭취하는 사료의 양을 추정하는 것은 동물의 집단에 대한 평균값에 기초할 수 있음을 이해할 것이다.
일 구현예에서, 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 담체"는 비제한적으로 약제 투여와 혼화성인 염수, 용매, 분산매, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장액 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
약제 투여와 혼화성인 조성물은 약학 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 투여의 이의 의도된 경로와 혼화성이도록 제형화될 수 있다. 제형은 고체 또는 액체일 수 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 일부 양태에서, 국소적 투여는 부위 특이적, 표적화된 질환 관리에 대한 장점을 가질 수 있다. 국소적 투여는 전신적 부작용을 야기할 공산이 낮도록 치료 부위에 대해 직접적으로 높은 임상적으로 유효한 농도를 제공할 수 있다.
투여의 경로의 예는 비경구 (예를 들면, 정맥내, 진피내, 피하, 복강내, 근육내), 장관 (예를 들면, 경구), 및 국소적 (예를 들면, 표피, 흡입, 경점막) 투여를 포함한다. 본원에 기술된 조성물의 장관 투여를 위한 적절한 투여 형태는 정제, 캡슐 또는 액체뿐만 아니라 식품을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적절한 투여 형태는 정맥내 투여를 포함할 수 있다. 국소적 투여를 위한 적절한 투여 형태는 크림, 연고, 및 피부 패치를 포함할 수 있다. IGF를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제조하기 위한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. (Mahler 외 다수, 미국공개특허출원 20110152188).
조성물은 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위해, 적절한 담체는 생리학적 염수, 정균수, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산염 완충 염수 (PBS)를 포함한다. 조성물은 통상적으로 멸균되고, 주사용 사용을 위해 적절한 경우, 용이한 주사가능성이 존재하는 범위에 대해 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에 안정하여야 하고, 미생물 예컨대 박테리아 및 곰팡이의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 분산매 또는 용매일 수 있다. 미생물의 작용의 보존은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르부산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 수많은 경우에서, 조성물에 등장화제, 예를 들면, 당, 폴리알코올 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 일어날 수 있다.
멸균 용액은 활성 화합물 (예를 들면, IGF, 예컨대 IGF-1)을 요구되는 바에 따라 성분 중 하나 또는 조합으로 적절한 용매 중에 원하는 양으로 혼입시켜 제조될 수 있고, 이후 여과 멸균이 후속된다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산매 및 임의의 다른 적합한 성분을 함유하는 멸균 비히클로 활성 화합물을 혼입시켜 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 앞서 멸균한 이의 용액으로부터 임의의 추가적인 원하는 성분을 추가한 활성 성분의 분말을 산출하기 위한 진공 건조, 분무-건조, 및 동결-건조를 포함한다.
국소적 투여에 사용하기 위한 조성물은 다수의 유형의 비히클로 제형화될 수 있다. 적합한 비히클의 비제한적인 예는 에멀젼 (예를 들면, 수중유, 유중수, 수중실리콘(silicone-in-water), 실리콘중수(water-in-silicone), 수중-유중수(water-in-oil-in-water), 수중유, 유중-수중유(oil-in-water-in-oil), 실리콘중 수중유(oil-in-water-in-silicone) 등), 크림, 로션, 용액 (수성 및 하이드로-알코올 모두), 무수 염기 (예컨대, 립스틱 및 분말), 젤, 연고, 또는 페이스트를 포함한다 (Williams, Transdermal and Topical Drug Delivery, Pharmaceutical Press, London, 2003). 변형물 및 다른 비히클이 당업자에게 자명할 것이고, 본원에 기술된 방법에 사용하기에 적절하다.
또한, 활성 화합물은 반추 동물의 반추위를 지나 또는 표적 부위 예컨대 피부로의 전달을 위해 캡슐화될 수 있는 것으로 여겨진다. 캡슐화 기술의 비제한적인 예는 이러한 성분을 피부 또는 소화관으로 이러한 성분을 전달하기 위한 전달 비히클로서 사용될 수 있는 리포좀, 비히클, 및/또는 나노입자 (예를 들면, 성분이 포집되고, 캡슐화되고, 및/또는 흡수되는 폴리머성 물질을 포함하는 생분해성 및 비-생분해성 콜로이드성 입자, 그 예는 나노구체 및 나노캡슐을 포함함)의 사용을 포함한다.
경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 일 구현예에서, 경구용 조성물은 식품을 포함한다. 경구용 치료제 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 정제, 트로키, 또는 캡슐, 예를 들면, 젤라틴 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구용 조성물은 또한 구강세정제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 약학적으로 혼화성인 결합제, 및/또는 보조제 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 중 임의의 것, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제 예컨대 미세결정성 셀룰로오스, 트라가칸쓰검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분 또는 락토오스, 붕해제 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활윤제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로오스 또는 사카린; 또는 풍미제 예컨대 박하, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 풍미제.
흡입에 의한 투여를 위해, 활성 화합물은 가압된 용기 또는 적합한 추진제, 예를 들면 가스 예컨대 이산화탄소를 함유하는 디스펜서, 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신적 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 투과되는 장벽에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 본 기술분야에 알려져 있고, 예를 들면, 경점막 투여를 위해, 세제(detergent), 담즙산염, 및 후시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 본 기술분야에 일반적으로 알려진 연고, 납고(salve), 젤, 또는 크림으로 제형화된다.
활성 화합물은 또한 직장 전달을 위한 좌약 (예를 들면, 종래의 좌약 기제, 예컨대 코코아 버터 및 다른 글리세라이드를 사용함) 또는 정체 관장(retention enemas)의 형태로 제조될 수 있다.
약제 투여는 일일 1회 이상 내지 주당 1회 이상일 수 있고, 이는 하루건너 한번을 포함한다. 당업자는 특정 인자가 대상체를 효과적으로 치료하는데 요구되는 용량 및 시점에 영향을 줄 수 있다는 것을 이해할 것이고, 이는 비제한적으로 감염의 중증도, 선행 치료, 일반 건강 및/또는 대상체의 연령, 및 다른 존재하는 질환을 포함한다.
본원에 기재된 방법에 유용한 IGF는 다양한 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일 구현예에서, 공급원은 천연 공급원, 예컨대 동물로부터의 생물학적 물질이다. 동물의 예는 비제한적으로 척추동물을 포함한다. 척추동물의 예는 비제한적으로 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 사슴, 개, 고양이, 말, 양, 또는 인간인 종을 포함한다. 척추동물의 다른 예는 조류 종이다. 생물학적 물질의 예는 비제한적으로 혈액 및 혈액-유도된 생성물 (예를 들면, 전혈, 적혈구, 혈장, 및 이의 유도체); 우유 및 우유 생성물 (예를 들면, 액상 우유, 분말화된 우유, 치즈, 유장(whey) 및 유장 생성물, 커드, 치즈, 카세인, 락토오스, 유지방, 및 그것의 유도체); 초유 및 초유-유도된 생성물 (예를 들면, 액체 초유, 건조된 초유); 난 및 난-유도된 생성물 (예를 들면, 난황, 난백, 난막), 체액 (예를 들면, 타액, 정액), 및 조직 (예를 들면, 점막 조직, 장 조직, 배아 조직)을 포함한다. 혈장의 예는, 비제한적으로, 건조된 혈장 및 액체 혈장 및 이의 분획, 예컨대 지질 분획을 포함한다. 유장의 예는 비제한적으로 액체 유장, 유장 단백질 농축물, 유장 단백질 단리물, 유장 크림, 유장 보전물, 프로크림(procream), 탈단백질 유장(deproteinized whey), 탈유당 투과물(delactosed permeate)을 포함한다. 초유-유도된 생성물의 예는 비제한적으로 액체 초유 유장, 초유 유장 단백질 농축물, 초유 유장 단백질, 초유 유장 크림, 초유 유장 보전물, 초유 프로크림, 초유 탈단백질 유장, 초유 탈유당 투과물, 초유 카세인, 초유 락토오스, 초유 커드를 포함한다. 일 구현예에서, 초유는 자손의 출생 이후 최초 6, 최초 12, 최초 24, 또는 최초 48시간 이내에 암컷에 의해 분비된 초유이다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 유용한 IGF의 천연 공급원은 초유가 아니다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 유용한 IGF는 재조합 기술을 사용하여 제조되거나 또는 화학적으로 또는 효소적으로 합성된다. 본원에 사용되는 천연 공급원, 예로서, 혈액 또는 혈액-유도된 생성물로부터의 IGF는 재조합 기술을 사용하여 제조되지 않거나 또는 화학적으로 또는 효소적으로 합성되지 않는다. 활성 IGF를 갖는 조성물을 제조하기 위해 유용한 생물학적 물질, 예컨대 혈액 또는 혈액-유도된 생성물은 용이하게 상업적으로 이용가능하다.
생물학적 물질은 존재하는 총 IGF의 양을 위해 농축(enriched)될 수 있다. 단백질이 농축된 생물학적 물질과 비교하여 유의미하게 높은 분율로 존재하는 경우 단백질은 농축된다. 더 높은 분율은 예로서 2배, 4배, 6배, 10배, 100배, 1,000배, 또는 10,000배의 증가일 수 있다. 농축은 생물학적 물질에 존재하는 다른 분자, 예를 들면, 단백질의 양을 감소시켜 일어날 수 있다. 그러나, 용어 농축됨은 다른 분자, 예를 들면 존재하는 단백질이 없음을 의미하는 것은 아니다. 농축됨은 간편하게 IGF의 상대적인 양이 유의미하게 증가된 것을 의미한다. 용어 "유의미한"은 증가의 수준은 이러한 증가가 일어난 사람에게 유용한 것을 나타낸다. IGF의 농축은 단백질의 비율을 증가시키기 위한 사람에 의한 중재술의 결과이다.
임의로, IGF는 생물학적 물질로부터 정제될 수 있다. 단백질은 생물학적 물질에 존재하는 다른 성분의 적어도 75%, 적어도 85%, 또는 적어도 95%가 제거되는 경우 정제된 것으로 고려된다. 화학물질 또는 재조합 수단을 통해 생성되는 단백질은 정제된 것으로 고려된다. IGF를 농축하고 및/또는 정제하는 방법은 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있고, 일반적인 것이다. 이러한 과정의 비제한적인 예는 면역친화성 또는 이온-교환 컬럼 상에서의 분획화; 에탄올 침전법; 역상 HPLC; 실리카 또는 이온-교환 수지 상에서의 크로마토그래피 예컨대 DEAE; 크로마토포커싱(chromatofocusing); SDS-PAGE; 암모늄 설페이트 침전법; 예를 들면 가교결합된 겔 및/또는 중공형 섬유를 사용하는 겔 여과; 및 리간드 친화성 크로마토그래피를 포함한다.
수많은 천연 공급원으로부터 수득되는 IGF의 대부분, 예를 들면, 95% 내지 99%는 IGF가 불활성화되게 하는 결합 단백질과 연관된다. 임의로, 천연 공급원으로부터 수득되는 조성물에서의 활성 IGF의 양은 증가될 수 있고, 예를 들면, 조성물에서의 총 IGF의 양은 변하지 않을 수 있으나, 활성 IGF의 양은 증가되고, 이로써 총 IGF의 백분율로서의 활성 IGF의 양은 증가된다. 활성인 IGF의 양을 증가시키기 위한 방법은 생물학적 물질로부터 수득된 작용성 단백질을 활성화시키기 위해 일반적으로 사용되는 공정을 포함한다. 이러한 활성화 공정은 비제한적으로 생물학적 물질을 열 충격, 온도 조절, 알코올 추출, pH 조정, 효소 첨가, 이온 변화, 다른 화학물질 첨가, 및 압력, 또는 이들의 조합에 노출시키는 것을 포함한다 (Daughaday et al., 1989, Endocr Rev. 10:68-91; Daughaday et al., 1987, J Lab Clin Med. 109:355-363; Breier et al., 1991, J Endocrinol. 128:347-357). 이론에 구속되는 것으로 의도함 없이, 이러한 방법은 통상적으로 IGF 단백질로부터의 결합 단백질의 해리를 야기한다.
일 구현예에서, 천연 공급원으로부터 수득되는 조성물에서의 활성 IGF의 양은 IGF를 활성화하도록 처리되기 이전에 조성물에서 활성 IGF의 양과 비교하여 적어도 2배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 또는 적어도 100배까지 증가할 수 있다. 일 구현예에서, 존재하는 총 IGF의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100%는 활성적이다. 일 구현예에서, 존재하는 총 IGF의 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하, 또는 5% 이하가 불활성이다 (예를 들면, 결합 단백질에 결합됨). 가공되는 조성물은 예로서 동물로부터의 생물학적 물질, 예컨대 혈액 또는 혈액-유도된 생성물일 수 있다. 임의로, 생물학적 물질은 총 IGF를 위해 농축된 것일 수 있다. 천연 공급원으로부터 제조되고 IGF를 활성화시키기 위해 처리되는 생성물은 제품 BETAGRO 및 IMMUTEIN (GBH Labs, Maple Grove, MN)으로서 상업적으로 이용가능하다.
IGF의 공급원이 천연 공급원인 구현예에서, 조성물은 통상적으로 다른 단백질을 포함하는 다른 성분을 포함할 수 있다. 존재할 수 있는 다른 단백질의 예는 비제한적으로 리소자임, 락토페린, 성장 인자, 전달 인자, 시토카인, 및 면역글로불린을 포함한다.
본원에 기재된 조성물을 사용하는 방법이 또한 제공된다. 일 구현예에서, 본 방법은 자손의 모계에게 조성물의 투여에 의해 자손의 특성을 개선하기 위한 것이다. 일 구현예에서, 본 방법은 한배자손의 모계에게 조성물의 투여에 의해 한배자손의 특성을 개선하기 위한 것이다. 일 구현예에서, 개선은 대조군에 대한 것이고, 예를 들면, 개선은 조성물을 받지 않는 모계의 자손에 대해 본원에 기재된 조성물을 받는 모계의 자손와 비교하여 결정된다. 모계는 임신한 암컷 및/또는 수유하는 암컷일 수 있다.
일 구현예에서, 조성물은 임신한 동물에 투여된다. 일 구현예에서, 투여는 동물의 임신 과정에서의 임의의 시점에서 시작할 수 있다. 일 구현예에서, 투여는 임신이 시작된 것과 동일자에, 임신 시작 후 2일 이내로, 임신 시작 후 5일 이내로, 임신 시작 후 10일 이내로, 또는 임신 시작 후 20일 이내로 시작된다. 일 구현예에서, 임신 과정에서의 투여는 특정 발달 단계(developmental stage)의 시점 과정에서 일어난다. 발달 단계의 예는 근육 발달, 유선 발달, 지방 발달, 또는 골 발달이 일어나는 과정에서의 임신 기간을 포함한다. 이러한 단계의 시점은 동물에 따라 변화되나, 이는 당업자에게 알려져 있다.
일 구현예에서, 조성물은 임신 이전에 동물에게 투여되고, 임신이 지속된다. 임신 이전의 투여는 동물이 발정기에 돌입하는 경우, 또는 동물이 발정기에 돌입하기 이전에 시작될 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 임신 이전에 동물에게 투여되고, 투여는 임신 과정에서 중단된다. 동물이 인간인 경우, 임신 이전의 투여는 인간이 임신을 시작하려는 경우, 예로서, 배란이 시작되는 경우 또는 배란 과정에서 일어난다. 동물이 인간이 아닌 경우, 임신 이전의 투여는 동물이 임신이 시작되는 것으로 계획되는 경우에 일어난다. 동물이 인간 또는 비인간인 경우, 투여는 임신 이전 2일 이내에, 또는 임신 이전 5일 이내에 시작될 수 있다. 일 구현예에서, 투여는 동물이 발정기에 돌입하는 경우 시작된다.
일 구현예에서, 조성물은 자손을 돌보는 수유 동물에 투여된다. 일 구현예에서, 조성물은 임신 이전, 또는 임신 과정에서 모계에게 투여되고, 투여는 수유과정에서 지속된다. 일 구현예에서, 투여는 수유과정 중 임의의 시점에서, 예로서, 수유과정이 시작되는 경우, 수유 시작 이후 2일 이내에, 수유 시작 이후 5일 이내에, 수유 시작 이후 10일 이내에, 또는 수유 시작 이후 20일 이내에 시작될 수 있다. 일 구현예에서, 투여는 수유의 시작과 동일자에 시작된다. 조성물은 자손을 돌보는 한, 수유하는 모계에게 투여될 수 있다.
동물의 예는, 비제한적으로 척추동물을 포함한다. 척추동물은 단태 종 또는 다태 종일 수 있다. 본원에 사용되는 "단태 종(monotocous species)"은 통상적으로 임신마다 단일 자손을 낳는 동물의 종을 포함하고, 이는 소 (예컨대 길들어진 암소, 말 (예컨대 길들여진 말), 양, 염소, 사슴과 (예컨대 사슴), 인간 등을 포함한다. 단태는 통상적으로 단일 자손을 낳으나, 경우에 따라 단일 임신 기간 동안 2마리의 자손(즉, "쌍둥이")를 낳는 종을 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "다태 종"은 통상적으로 임신 마다 여러마리의 자손 (즉, 자손 중의 "한배자손")를 낳는 동물의 종, 예컨대 돼지 (예컨대 길들여진 돼지), 개 (예컨대 길들여진 개), 고양이 (예컨대 길들여진 고양이) 등을 포함한다. 일 구현예에서, 동물은 이전에 자손을 낳지 않은 암컷이고, 다른 구현예에서, 동물은 이전에 자손을 낳은 암컷이다. 척추동물의 다른 예는 조류종 (예컨대 길들여진 가금)이다.
일 구현예에서, 개선되는 자손, 한배자손, 또는 이들의 조합의 특성은 비제한적으로, 출생시의 특성의 개선을 포함한다. 출생시 개선된 특성의 예는 비제한적으로, 살아서 태어난 자손의 증가된 수, 증가된 한배자손 출생시 중량, 증가된 자손 출생시 중량, 사산된 자손의 감소된 수, 또는 이들의 조합을 포함한다. 동물이 돼지인 일 구현예에서, 개선은 출생시 적어도 2.5 파운드인 체중의 새끼돼지의 수를 증가시키는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 개선은 모계가 최초 모계인 경우에서의 증가된 출생시 중량을 포함한다.
일 구현예에서, 개선되는 자손의 특성은 비제한적으로 출생후 특성의 개선을 포함한다. 출생후 개선된 특성의 예는 비제한적으로 이유 이전의 자손의 증가된 생존율, 이유시 자손의 증가된 중량, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 구현예에서, 본 방법은 자손의 이유와 차후 발정기 주기의 개시 사이의 감소된 간격을 갖는 모계를 초래한다.
일 구현예에서, 본 방법은 이유 이후 및 성년기 이전의 자손의 특성을 개선한다. 이러한 특성은 비제한적으로, 증가된 평균 일일 증체량 (ADG, 기간 중 일일당 동물이 얻은 평균 파운드), 증가된 평균 일일 음식 섭취량 (ADFI, 일일당 동물마다 소비한 평균 파운드), 개선된 사료 전환율(feed conversion ratio) (ADFI/ADG, 사료의 효율의 측정값), 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 구현예에서, 임신, 수유과정, 또는 이들의 조합 과정에서 조성물을 받은 동물로부터 태어난 자손에 대한 증가된 일일 평균 증체량은 대조군 자손의 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 3%, 적어도 5%, 적어도 7%, 적어도 9%, 적어도 11%, 또는 적어도 13%의 증가일 수 있다.
일 구현예에서, 본 방법은 개선된 증체량을 야기한다. 증체량은 자손의 양육 단계 과정, 이유 및 성년기 사이의 단계의 과정, 및 성년기 과정을 포함하는 출생 이후의 시간 간격에서의 것일 수 있다. 일 구현예에서, 본 방법은 동물이 이미 시판되는 시점에서의 증가된 중량을 야기한다. 동물의 중량은 체중 또는 온도체 증량으로서 측정될 수 있다. 체중은 살아있는 동물의 중량을 지칭한다. 온도체 증량은 육 생산 동물에서 용이하게 측정되고, 가죽, 머리, 위장관, 및 내부 기관가 적출된 이후 미냉각된 지육(unchilled carcass)의 중량을 지칭한다. 일 구현예에서, 체중에서의 증가 및 온도체 증량은 증가된 골 밀도, 증가된 골 성장, 증가된 근육 (예를 들면, 근섬유의 증가된 수, 근섬유의 증가된 길이), 증가된 지방 조직, 또는 이들의 조합으로부터 초래된다. 일 구현예에서, 체중에서의 증가는 증가된 기관 성장 (예를 들면, 비제한적으로 심장, 간, 폐, 위, 창자를 포함하는 내부 기관), 증가된 두부 성장 (예를 들면, 증가된 뇌 성장), 증가된 피부 성장, 또는 이들의 조합으로부터 초래된다. 체중 또는 온도체 증량을 사용하여 측정하는 경우에서의 자손의 중량에서의 증가는 조성물이 투여되지 않는 동물로부터 초래되는 대조군 자손의 적어도 0.25%, 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 또는 적어도 2.5%의 증가일 수 있다. 예로서, 자손이 돼지인 경우, 시판시 증체량 (체중 또는 온도체 증량)은 대조군보다 적어도 0.5 파운드, 적어도 1, 적어도 3 파운드, 또는 적어도 4 파운드일 수 있다.
일 구현예에서, 투여는 동물에 활성 IGF를 포함하는 조성물을 예로서 발정기-이전, 발정기 과정, 임신 과정, 수유 과정 또는 이들의 조합 과정에서 공급하는 것일 수 있다. 일 구현예에서, 활성 IGF는 식품에 존재할 수 있다. 식품은 자연적으로 활성 IGF를 포함할 수 있고, 또는 식품은 활성 IGF로 보충될 수 있다. 일 구현예에서, 활성 IGF의 첨가는 생물학적 물질, 예컨대 활성 IGF의 양을 증가시키기 위해 처리되는 혈액-유도된 생성물, 예를 들면, 혈장을 사용한 식품의 보충에 의해 일어난다. 일일 기준으로 공급에 의해 투여되는 활성 IGF의 양은 적어도 0.05 ng/kg, 적어도 0.1 ng/kg, 적어도 0.5 ng/kg, 적어도 2 ng/kg, 적어도 5 ng/kg, 적어도 10 ng/kg, 적어도 20 ng/kg, 적어도 50 ng/kg, 또는 적어도 100 ng/kg일 수 있고, 여기서 ng는 활성 IGF의 나노그램을 지칭하고, kg은 동물의 킬로그램 체중을 지칭한다. 일 구현예에서, 일일 기준으로 공급에 의해 투여되는 활성 IGF의 양은 150,000 ng /kg 이하, 100,000 ng /kg 이하, 50,000 ng /kg 이하, 또는 20,000 ng/kg 이하일 수 있고, 여기서 ng는 활성 IGF의 나노그램을 지칭하고, kg은 동물의 킬로그램 체중을 지칭한다. 투여되는 활성 IGF는 활성 IGF-1, 활성 IGF-2, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 구현예에서, 투여되는 활성 IGF는 활성 IGF-1이다. 일 구현예에서, 투여되는 활성 IGF의 양에 대한 상한값은 존재하지 않는다.
사료는 임신전, 발정기 전반 또는 이의 일부, 임신 전반 또는 이의 일부, 자손의 수유과정 전반 또는 이의 일부, 또는 이들의 조합 과정에서 이의 식이의 일부로서 동물에 공급될 수 있다. 일 구현예에서, 사료는 적어도 1일, 적어도 4일, 적어도 7일, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 또는 적어도 3개월 동안 동물에 공급될 수 있다. 일 구현예에서, 사료는 24개월 이하, 21개월 이하, 18개월 이하, 15개월 이하, 12개월 이하, 8개월 이하, 5개월 이하, 2개월 이하, 3주 이하, 또는 2주 이하 동안 동물에게 공급될 수 있다.
일 구현예에서, 투여는 비경구 또는 국소적일 수 있다. 본원에 기재된 방법에서 비경구 또는 국소 경로에 의해 투여되는 활성 IGF의 양은 예를 들면 ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)을 결정하기 위해 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 동물에 사용하기 위해 일정 범위의 용량을 제형화하기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는 활성 IGF의 용량은 약간의 독성이거나 독성이 없는 ED50를 포함하는 범위 내의 것이나; 고수준의 활성 IGF는 동물에게 유해하지 않을 것으로 예상된다. 용량은 이용되는 투여 형태 및 이용되는 투여의 경로에 따라 이의 범위 내에서 변화될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 화합물에 대해, 치료적 유효 용량은 세포 배양 검정 및/또는 실험 동물로부터 초기에 추정될 수 있다.
용어 "및/또는"은 열거된 성분 중 하나 또는 모두 또는 열거된 성분 중 임의의 2 이상의 조합을 의미한다.
단어 "바람직한" 또는 "바람직하게"는 특정 환경 하에 특정 장점을 제공할 수 있는 본 발명의 구현예를 지칭한다. 그러나, 다른 구현예는 또한 동일하거나 다른 환경 하에서 바람직할 수 있다. 또한, 하나 이상의 바람직한 구현예의 인용은 다른 구현예가 유용하지 않음을 의미하는 것은 아니고, 본 발명의 범위로부터 다른 구현예를 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "포함하다" 및 이의 변형어는 이러한 용어가 상세한 설명 및 청구항에 표현된 경우 제한된 의미를 가지는 것은 아니다.
달리 상술하지 않는 한, 단수 표현("a," "an," "the,") 및 "적어도 하나"는 상호교환적으로 사용되고, 하나보다 하나 또는 그 이상인 것을 의미한다.
또한, 본원에서, 종점에 의한 수치 범위의 인용은 이 범위 내에 포함된 모든 수를 포함한다 (예를 들면, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5 등을 포함한다).
별개의 단계를 포함하는 본원에 개시된 임의의 방법에 대해, 단계는 임의의 실현가능한 순서로 실시될 수 있다. 적절하게는 2개 이상의 단계 중 임의의 조합은 동시에 실시될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 특정 예, 물질, 양, 및 과정은 본원에 기재된 본 발명의 범위 및 사상에 따라 넓게 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
태아 성장 및 생후 발달에 대한 혈장 제품의 효과
물질 및 방법
동물
암퇘지를 2개의 그룹으로 나누었다. 대조군 및 처리 그룹은 각각 124마리 암퇘지 및 130마리 암퇘지였다. 대조군 그룹은 표준 임신 식이를 제공받았고, 치료 그룹은 0.1%로 상업적 혈장 제품 (BETAGRO, GBH Labs, Maple Grove, MN)이 보충된 동일한 표준 임신 식이를 제공받았다. 출생 이후, 대조군 그룹은 표준 수유 식이를 제공받았고, 치료 그룹은 0.1%로 상업적 혈장 제품 (BETAGRO, GBH Labs, Maple Grove, MN)이 보충된 동일한 표준 수유 식이를 제공받았다.
24 내지 36-시간 산후에서, 새끼돼지는 개별적으로 칭량되고, 적절한 그룹 내에서 유지시켰다. 새끼돼지는 각 단계의 초기에 칭량되었다 (표 1 참조).
혼합된 성별의 젖을 뗀 새끼돼지 (1,240, 시험의 암퇘지 단계로부터 젖을 뗀 총 돼지의 45%)를 26-28 돼지/우리로 46개의 우리를 갖는 하나의 유아실에서 사육하였다. 돼지를 젖을 뗀 날짜 및 젖을 뗀 체중 (BW)으로 블록킹(blocked)하였다.
양육 단계 이후, 600 마리의 혼합된 성별의 젖을 뗀 돼지를 유아실의 이들의 우리로부터 피니셔(finisher)로 완전하게 이동시켰다. 돼지를 109일 동안 성장/최종 우리에 유지시켰다.
돼지는 표준의 산업적으로 허용되는 실시를 사용하여 도축되었다. 도축 직후 생체 중량을 측정하였다. 가죽, 머리, 장관, 및 내부 기관를 제거한 이후, 각각의 동물의 미냉동된 지육의 중량을 측정하였다 (온도체 증량). 지육을 사용하여 취해진 다른 측정은 (지방 깊이, 둔부 깊이, 수율, 및 %지육 살코기를 계측하기 위해) 피하지방계 (Carometic Food Technology A/S, Seoborg, Denmark) 및 육질 및 프라이멀 컷(Meat Quality and Primal Cuts) (그룹 당 100마리 돼지)였다. 둔부 측정은 견고성 평점 (1= 부드러움 내지 5= 단단함), 수율% 및 파운드, 색상 평점 (1 옅음 및 흐림 내지 5 짙음 및 적색), 미놀타 L*, A*, 및 B*, 마블링, % 및 최종 pH를 포함하였다. 벨리 측정(belly measurement)은 수율% 및 파운드, 길이, 폭, 및 깊이, 및 주관적 견고성 평점 (0.5= 부드러움 내지 5= 단단함)을 포함하였다. 햄(ham) 측정은 수율 % 및 파운드를 포함하였다.
결과
암퇘지
한배자손당 살아서 태어난 새끼돼지의 수 (처리 그룹에서의 13.5마리와 비교되는 대조군 그룹에서의 13.2 마리), 및 이유-전 사망률 (처리 그룹에서의 11.4%와 비교되는 대조군 그룹에서의 12.8%)에서의 개선이 존재하였다. 처리 그룹에서, 한배자손 출생시 중량에서의 4.3% 증가 및 대조군 그룹과 비교되는 출생시 중량에서의 2.1% 증가가 존재하였다. 이러한 변화는 통계적으로 유의미하지 않으나 경향이 관찰되었다. 처리 그룹에서의 암퇘지에서의 사산의 통계적으로 유의미한 감소가 존재하였으나 (5.37%로부터 3.57%로의 감소, P=0.07), 미라(mummies)의 발생에서의 변화가 없었다.
처리 그룹에서의 암퇘지는 2.5 파운드 미만으로 칭량되는 새끼돼지의 유의미하게 감소된 백분율을 가졌다 (대조 그룹에서의 새끼돼지의 33.3%는 2.5 파운드 미만이었고, 한편 처리 그룹에서의 새끼돼지의 29.6%는 2.5 파운드 미만임, P=0.05). 새끼돼지 출생시 중량을 비교하는 경우, 모든 한배자손을 비교하는 경우 처리 그룹에서의 개선이 존재하였다 (비교되는 대조군 그룹에 대해 2.89 파운드로부터 처리 그룹에 대한 2.95 파운드로의 2.1% 증가). 한배자손을 동등하게 구분하는 경우, 치료 그룹에서의 어린 암퇘지는 최대 증가를 나타내었다 (2.79 파운드로부터 3.05 파운드로의 9.4% 증가).
이유-전 사망률 (대조군 그룹에서의 12.8% 및 처리 그룹에서의 11.4%) 및 한배자손당 이유된 돼지의 수 (대조군 그룹에서의 11.5 마리 및 처리 그룹에서의 11.9 마리)에서의 개선이 존재하였다. 이러한 차이는 통계학적으로 유의미하지 않으나, 경향이 관찰되었다.
처리 그룹에서의 암퇘지는 유의미하게 더 큰 새끼돼지로 이유를 시작하였다 (12.68 파운드에 비교되는 12.15 파운드, P=0.005).
처리 그룹에서의 암퇘지는 유의미하게 감소된 이유-발정기 간격을 가졌다 (4.52일과 비교되는 5.6일, P<0.05). 7일보다 더 긴 이유-발정기 시간을 갖는 처리 그룹에서의 암퇘지의 백분율은 유의미하게 감소되었다 (3.1 백분율에 비교되는 8.1%, P=0.1).
양육 단계(nursery stage)
양육 단계 과정에서, 처리 그룹에서의 새끼돼지는 대조군 그룹과 비교하여 평균 일일 증체량 (기간 중 일일당 얻은 평균 파운드) 및 평균 일일 음식 섭취량 (일일당 동물마다 소비되는 평균 파운드)에서의 개선을 나타내었다 (표 1). 각각의 단계의 종료시의 처리 그룹에서의 새끼돼지의 체중은 대조군 그룹에서의 새끼돼지보다 일정하게 높았다.
성장/최종 단계
성장/최종 단계 과정에서, 각각의 단계의 종료시 처리 그룹에서의 새끼돼지의 체중은 대조군 그룹에서의 새끼돼지보다 일정하게 높았다 (290.1 파운드에 비교되는 295.6 파운드).
성장/최종 단계의 종료시 처리 그룹에서의 돼지는 5.5 파운드의 생체 중량에서의 상당한 증가 (대조군 그룹에서의 290.1에 비교되는 처리 그룹에서의 295.6 파운드, P=0.05) (표 1), 및 4.4 파운드의 온도체 증량에서의 상당한 증가 (대조군 그룹에서의 214.1 파운드에 비교되는 처리 그룹에서의 218.5 파운드, P=0.07) (표 2)를 나타내었다. 이러한 데이터로부터, 처리 그룹에서의 돼지의 중량에서의 증가는 머리 (예를 들면, 뇌), 기관 (예를 들면, 내부 기관), 또는 둘 모두에서의 1.1 파운드의 증가에 기인하였다. 새끼돼지에서, 처리 그룹으로부터 둔부 색상, 벨리 깊이, 및 주관적 플롭 평점(flop score)에서의 상당한 개선이 존재하였다 (표 3).
[표 1] 이유로부터 수확까지의 돼지 성장 성능에 대한 암퇘지 및 양육 단계에서의 효과 (값은 최소 평균제곱임).
[표 2] 지육 특성에 대한 암퇘지 단계(sow phase)에서의 사료 보충물의 효과(값은 최소 평균제곱임).
[표 3] 프라이멀 컷의 품질에 대한 암퇘지 단계에서의 사료 보충물의 효과(값은 최소 평균제곱임).
실시예 2
상업적 연구 돼지 작업(research swine operation)에서의 제2 실시에서, 200마리의 암퇘지를 96마리 (대조군 그룹) 및 104마리 (처리 그룹)의 2개의 그룹으로 각각 나누었다. 대조군 그룹은 표준 임신 식이가 제공되었고, 처리 그룹은 상업적 혈장 제품 (BETAGRO, GBH Labs, Maple Grove, MN)이 보충된 동일한 표준 임신 식이가 제공되었다. 출생 후, 대조군 그룹은 표준 수유 식이가 제공되었고, 처리 그룹은 표준 수유 식이의 톤당 2 파운드 (lbs/ton)로 상업적 혈장 제품 (BETAGRO, GBH Labs, Maple Grove, MN)이 보충된 동일한 표준 수유 식이가 제공되었고, 이후 육아 과정에서 단계 1에서의 6 lbs/ton, 단계 2 과정에서 3 lbs/ton로 보충되고, 및 단계 3 및 4에서 보충이 없었다. 새끼돼지를 실시예 1에 기재된 바와 같이 칭량하고, 유지하고, 육아 우리로부터 피니셔로 이동시켰고, 도축하였다.
결과
암퇘지
한배자손당 살아서 태어난 새끼돼지의 수 (처리 그룹에서의 13.6마리와 비교되는 대조군 그룹에서의 13.3 마리), 및 이유-전 사망률 (처리 그룹에서의 8.78%와 비교되는 대조군 그룹에서의 9.3%)에서의 개선이 존재하였다. 미라의 발생에서의 상당한 감소 (6.02%로부터 3.8%로의 감소, P=0.1), 및 사산의 수에서의 약간의 증가가 존재하였다.
처리 그룹에서의 암퇘지는 유의미하게 더 큰 새끼돼지로 이유를 시작하였고 (11.57 파운드에 비교되는 10.99 파운드, P=0.002), 육아 단계를 통해 유의미하게 더 큰 새끼돼지를 생성하였고 (P=0.002), 이러한 새끼돼지는 유의미하게 더 많은 사료를 먹었다 (P=0.03).
처리 그룹에서의 암퇘지는 유의미하게 감소된 이유-발정기 간격을 가졌다 (4.51일과 비교되는 4.83일, P<0.007). 7일보다 더 긴 이유-발정기 시간을 갖는 처리 그룹에서의 암퇘지의 백분율은 감소되었다 (1.92 백분율과 비교되는 3.13%).
양육 단계
양육 단계 과정에서, 처리 그룹에서의 새끼돼지는 처리 그룹에 대한 1.39와 비교되는 대조군 그룹에 대해 1.32의 평균 일일 음식 섭취량 (일일당 동물마다 소비되는 평균 파운드)에서의 개선을 나타내었다 (P=0.30). 양육 단계의 종료시의 처리 그룹에서의 새끼돼지의 체중은 대조군 그룹보다 더 높았다 (처리 그룹에 대한 59.5 파운드 및 대조군 그룹에 대한 56.46 파운드, P=0.60). 이러한 변화는 통계적으로 유의미하지 않았으나, 경향이 관찰되었다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허출원, 및 공보, 및 전자적으로 이용가능한 것의 전체 개시물은 그 전문이 참조로 포함되어 있다. 공보에 참조된 보충물 (예컨대 보충적인 표, 보충적인 도면, 보충물 및 방법, 및/또는 보충적인 실험 데이터)는 마찬가지로 그 전문이 참조로 포함되어 있다. 본 출원의 개시내용과 참조로 본원에 포함된 임의의 문헌의 개시내용(들) 사이에 임의의 불일치가 존재하는 경우, 본 출원의 개시내용이 우선한다. 상기 상세한 설명 및 실시예는 단지 이해의 명확성을 위해 제공된 것이다. 이로부터 불필요한 제한이 있는 것으로 이해되어서는 안된다. 본 발명은 나타나고 기재된 정확한 설명에 제한되지 않고, 이는 본 기술분야의 당업자에게 자명한 변형예는 청구항에 의해 정의되는 본 발명에 포함될 것이기 때문이다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구항에 사용되는 성분, 분자량 등의 모두 수치로 표현된 정량은 용어 "약"으로 모든 경우에서 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구항에 기재된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻기 위해 추구되는 원하는 특성에 따라 변화될 수 있는 근사값이다. 적어도, 청구항의 범위에의 동등물의 원리를 제한하려는 의도 없이, 각 수치 파라미터는 적어도 기록된 유효 숫자의 수의 관점에서 그리고 통상적인 반올림법을 적용하여 해석되어야 한다.
본 발명의 광의의 범위로 기재된 수치 범위 및 파라미터는 근사값일지라도, 특정 실시예에 기재된 수치값은 가능한 정확하게 기재된 것이다. 그러나, 모든 수치값은 본질적으로 이의 각 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 필연적으로 생성된 범위를 함유한다.
모든 제목은 독자의 편의를 위한 것이고, 상술되지 않는 한, 제목에 따르는 본문의 의미를 제한하는 것으로 사용되어서는 안된다.
Claims (56)
- 자손(offspring)의 특성의 개량 방법으로서,
유효량의 조성물을 임신한 동물에게 투여하는 단계로서, 상기 조성물은 활성 IGF-1을 포함하고, 상기 임신한 동물의 자손의 특성은 대조군 자손와 비교하여 개량되는 단계를 포함하는 개량 방법. - 제1항에 있어서, 상기 자손의 특성은, 이유(weaning) 이전의 자손의 증가된 생존율, 이유시 자손의 증가된 중량, 성장 단계 종료시의 자손의 증가된 중량, 증가된 평균 일일 증체량, 증가된 평균 일일 음식 섭취량, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 성장 단계의 종료시 자손의 증가된 중량은, 생존 동물의 체중, 온도체(hot carcass) 중량, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 성장 단계의 종료시의 자손의 증가된 체중은, 증가된 골 밀도, 증가된 골 성장, 증가된 근육 성장, 증가된 지방 조직, 증가된 두부 성장, 증가된 기관(organ) 성장, 또는 이들의 조합의 결과인, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 증가된 근육 성장은 근섬유의 증가된 수, 근섬유의 증가된 길이 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 증가된 두부 성장은 증가된 뇌 성장을 포함하는, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 증가된 기관 성장은 심장, 간, 폐, 위, 창자, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 임신한 동물에 투여되는 상기 IGF-1은 활성 IGF-1의 상기 양을 증가시키는 활성화 과정에 가해진 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 임신한 동물에 투여되는 상기 IGF-1은 활성 IGF-1의 상기 양을 증가시키기 위해 처리된 천연 공급원으로부터 수득된 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여는 불활성 IGF-1을 투여하는 것을 더 포함하고, 투여되는 총 IGF-1의 적어도 20%가 활성 IGF-1인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 천연 공급원은 혈액 또는 혈액-유도된 생성물인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 천연 공급원은 우유 또는 우유-유도된 생성물인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 천연 공급원은 초유(colostrum) 또는 초유(colostrum)-유도된 생성물인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여는 일일당 상기 대상체의 체중 킬로그램당 활성 IGF-1의 적어도 0.05 나노그램 (ng/kg), 적어도 0.1 ng/kg, 적어도 0.5 ng/kg, 적어도 2 ng/kg, 적어도 5 ng/kg, 적어도 10 ng/kg, 적어도 20 ng/kg, 적어도 50 ng/kg, 또는 적어도 100 ng/kg의 일일 투여를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여는 상기 활성 IGF-1을 포함하는 식품을 상기 임신한 동물에게 공급하는 것을 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 식품은 상기 임신 전반에 걸쳐 투여되는, 방법.
- 제15항에 있어서, 임신 이후 수유기간 동안 상기 식품을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 발정기 동안 상기 식품을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 발정기 이전에 상기 식품을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 소 종, 돼지 종, 사슴 종, 개 종, 고양이 종, 말 종, 양 종, 조류 종, 또는 인간인, 방법.
- 한배자손(litter)의 특성의 개량 방법으로서,
유효량의 조성물을 임신한 동물에게 투여하는 단계로서, 상기 조성물은 활성 IGF-1을 포함하고, 상기 임신한 동물의 한배자손의 특성은 대조군 자손와 비교하여 개량되는 단계를 포함하는, 개량 방법. - 제21항에 있어서, 상기 한배자손의 특성은 살아서 태어난 자손의 증가된 수, 증가된 한배자손의 출생시 중량, 증가된 자손의 출생시 중량, 사산된 자손의 감소된 수, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 동물은 돼지이고, 출생시 적어도 2.5 파운드의 중량을 갖는 새끼돼지(piglet)의 수가 증가되는 것인, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 임신한 동물에 투여되는 상기 IGF-1은 활성 IGF-1의 상기 양을 증가시키는 활성화 과정에 가해진 것인, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 임신한 동물에 투여되는 상기 IGF-1은 활성 IGF-1의 상기 양을 증가시키기 위해 처리된 천연 공급원으로부터 수득된 것인, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 투여는 불활성 IGF-1를 투여하는 것을 더 포함하고, 투여되는 총 IGF-1의 적어도 20%가 활성 IGF-1인, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 천연 공급원은 혈액 또는 혈액-유도된 생성물인, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 천연 공급원은 우유 또는 우유-유도된 생성물인, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 천연 공급원은 초유 또는 초유-유도된 생성물인, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 투여는 일일당 상기 대상체의 체중 킬로그램당 활성 IGF-1의 적어도 0.05 나노그램 (ng/kg), 적어도 0.1 ng/kg, 적어도 0.5 ng/kg, 적어도 2 ng/kg, 적어도 5 ng/kg, 적어도 10 ng/kg, 적어도 20 ng/kg, 적어도 50 ng/kg, 또는 적어도 100 ng/kg의 일일 투여를 포함하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 투여는 상기 활성 IGF-1을 포함하는 식품을 상기 임신한 동물에게 공급하는 것을 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 식품은 상기 임신 전반에 걸쳐 투여되는, 방법.
- 제31항에 있어서, 임신 이후 수유기간 동안 상기 식품을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 발정기 동안 상기 식품을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제31항에 있어서, 발정기 이전에 상기 식품을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 대상체는 소 종, 돼지 종, 사슴 종, 개 종, 고양이 종, 말 종, 양 종, 조류 종, 또는 인간인, 방법.
- 자손의 특성의 개량 방법으로서,
유효량의 조성물을 수유 동물에게 투여하는 단계로서, 상기 조성물은 활성 IGF-1을 포함하고, 상기 수유 동물이 돌보는 자손의 특성은 상기 조성물이 투여되지 않은 수유 동물이 돌보는 자손와 비교하여 개량되는 단계
를 포함하는, 개량 방법. - 제37항에 있어서, 상기 자손의 특성은 출생 이후의 자손의 특성이며, 상기 특성은 이유 이전의 자손의 증가된 생존율, 이유시 자손의 증가된 중량, 성장 단계 종료시의 자손의 증가된 중량, 증가된 평균 일일 증체량, 증가된 평균 일일 음식 섭취량, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 성장 단계의 종료시 자손의 증가된 중량은, 생존 동물의 체중, 온도체 중량, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 성장 단계의 종료시의 자손의 증가된 체중은 증가된 골 밀도, 증가된 골 성장, 증가된 근육 성장, 증가된 지방 조직, 증가된 두부 성장, 증가된 기관 성장, 또는 이들의 조합의 결과인, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 증가된 근육 성장은 근섬유의 증가된 수, 근섬유의 증가된 길이 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 증가된 두부 성장은 증가된 뇌 성장을 포함하는, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 증가된 기관 성장은 심장, 간, 폐, 위, 창자, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 수유 동물에 투여되는 상기 IGF-1은 활성 IGF-1의 상기 양을 증가시키는 활성화 과정에 가해진 것인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 수유 동물에 투여되는 상기 IGF-1은 활성 IGF-1의 상기 양을 증가시키기 위해 처리된 천연 공급원으로부터 수득된 것인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 투여는 불활성 IGF-1을 투여하는 것을 더 포함하고, 투여되는 총 IGF-1의 적어도 20%가 활성 IGF-1인, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 천연 공급원은 혈액 또는 혈액-유도된 생성물인, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 천연 공급원은 우유 또는 우유-유도된 생성물인, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 천연 공급원은 초유 또는 초유-유도된 생성물인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 투여는 일일당 상기 대상체의 체중 킬로그램당 활성 IGF-1의 적어도 0.05 나노그램 (ng/kg), 적어도 0.1 ng/kg, 적어도 0.5 ng/kg, 적어도 2 ng/kg, 적어도 5 ng/kg, 적어도 10 ng/kg, 적어도 20 ng/kg, 적어도 50 ng/kg, 또는 적어도 100 ng/kg의 일일 투여를 포함하는, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 투여는 상기 활성 IGF-1을 포함하는 식품을 상기 수유 동물에게 공급하는 것을 포함하는, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 식품은 상기 자손의 수유기간 전반에 걸쳐 투여되는, 방법.
- 제51항에 있어서, 임신 과정에서 상기 식품을 상기 동물에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제51항에 있어서, 발정기 동안 상기 식품을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제51항에 있어서, 발정기 이전에 상기 식품을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 대상체는 소 종, 돼지 종, 사슴 종, 개 종, 고양이 종, 말 종, 양 종, 조류 종, 또는 인간인, 방법.
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