ES2532089T3 - GH e IGF-1 para el tratamiento de trastornos del crecimiento - Google Patents

GH e IGF-1 para el tratamiento de trastornos del crecimiento Download PDF

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ES2532089T3 ES06784529.7T ES06784529T ES2532089T3 ES 2532089 T3 ES2532089 T3 ES 2532089T3 ES 06784529 T ES06784529 T ES 06784529T ES 2532089 T3 ES2532089 T3 ES 2532089T3
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Abstract

Hormona de crecimiento (GH) y factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) para su uso en el tratamiento de un sujeto pediátrico humano que padece un trastorno del crecimiento caracterizado por señalización o actividad de GH endógena parcial mediante la administración de una combinación de una cantidad de IGF-1·y una cantidad de GH eficaz para fomentar el crecimiento en el sujeto, en el que el sujeto se caracteriza además de la siguiente manera: el sujeto, en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, tiene o tenía una altura de al menos aproximadamente 2,0 desviaciones estándar (DE) por debajo de una media normal para un sujeto de la misma edad y sexo, y el sujeto tiene niveles de IGF-1 en sangre que están por debajo, pero no más de aproximadamente 2 DE por debajo, de los niveles en sangre de IGF-1 medios normales para un sujeto de la misma edad y sexo, en el que el sujeto recibe cada uno de IGF-1 y GH en una administración individual al día, y en el que la administración individual de IGF-1 y la administración individual de GH se administran al sujeto de manera sustancialmente contemporánea cada día.

Description

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Definiciones
Antes de describir la invención con más detalle, se exponen las siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y alcance de los términos usados para describir la invención en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, “paciente” se refiere a cualquier mamífero, incluyendo seres humanos, bovinos, ovinos, porcinos, caninos y felinos, que necesita tratamiento. En determinadas realizaciones, el paciente es un ser humano. En general, los métodos dados a conocer en la solicitud son aplicables a pacientes pediátricos y adultos. En general, los usos de la invención son aplicables a pacientes pediátricos.
Tal como se usa en el presente documento, “deficiencia de factor de crecimiento similar a insulina-1”, “deficiencia de IGF-1”, o “IGFD” se refieren a un estado asociado con las siguientes características, una altura de al menos aproximadamente 2 desviaciones estándar (DE) por debajo del nivel medio normal para la edad y el sexo correspondientes, un nivel en sangre de IGF-1 que está al menos por debajo de niveles medios normales. En general, IGFD puede deberse a una resistencia a la acción de GH o como resultado de deficiencia de GH (GHD). La IGFD que se debe a resistencia a la acción de GH se denomina IGFD primaria, mientras que la IGFD que resulta de GHD se denomina IGFD secundaria. La IGFD primaria se distingue de la IGFD secundaria en que la IGFD primaria está asociada con niveles en sangre de GH al menos normales, mientras que la IGFD secundaria está asociada con niveles en sangre de GH bajos.
Por tanto, la IGFD primaria se refiere a un estado asociado con las siguientes características, una altura de al menos aproximadamente 2 desviaciones estándar (DE) por debajo de la media normal para la edad y el sexo correspondientes, un nivel en sangre de IGF-1 que está por debajo de niveles medios normales, y un nivel en sangre basal o estimulado de hormona del crecimiento (GH) que es al menos normal (por ejemplo, niveles en sangre de GH normales o mayores que niveles en sangre de GH normales). Los niveles de GHBP están generalmente dentro del intervalo normal.
La IGFD primaria pediátrica se refiere a pacientes pediátricos con IGFD, mientras que la IGFD primaria de adultos se refiere a pacientes adultos con IGFD. La IGFD primaria de adultos es similar a la IGFD primaria pediátrica, y si no se trata en la infancia, está asociada con una altura de al menos 2 DE por debajo de la media normal para la edad y el sexo correspondientes, un nivel en sangre de IGF-1 que está por debajo de la media normal para la edad y el sexo correspondientes, y niveles de hormona del crecimiento normales. Los pacientes con IGFD primaria de adultos tienen tensión arterial elevada, gasto cardiaco reducido, cardiopatía, enfermedad renal, rendimiento del ejercicio alterado, masa muscular reducida, densidad ósea reducida, obesidad y anomalías del metabolismo de hidratos de carbono y lípidos. Puede aumentarse la altura o tasa de crecimiento de los pacientes pediátricos con IGFD primaria, mientras que los pacientes adultos ya no pueden alcanzar una altura mayor a menos que se les trate en la infancia. En determinadas realizaciones, los métodos objeto abarcan tratar a pacientes con IGFD primaria pediátrica que no tienen un nivel en sangre de proteína de unión a la hormona del crecimiento de alta afinidad que está al menos 2 DE por debajo de niveles medios normales y no tienen síndrome de Laron.
El término “concentración en sangre”, tal como en las frases “concentración en sangre de IGF-1” o “concentración en sangre de IGFBP-3”, se refiere a una concentración de un agente (por ejemplo, IGF-1 o IGFBP-3) obtenida en sangre completa o en un líquido obtenido a partir de la sangre, tal como plasma o suero.
Tal como se usa en el presente documento, “talla baja” significa un sujeto que tiene una puntuación de desviación estándar de la altura por debajo de aproximadamente -2 DE, o en algunas realizaciones por debajo de -2,25 DE, de la altura media normal para un individuo de la misma edad y sexo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “síndrome de Laron” se refiere a un paciente que muestra falta completa de función de receptor de hormona del crecimiento (GHR) o síndrome de insensibilidad a la hormona del crecimiento (GHIS) completo. Tales pacientes tienen una puntuación de desviación estándar (PDE) de la altura media, en promedio, de aproximadamente -5 a -6 y responden al tratamiento con IGF-1. En pacientes con defectos en el dominio extracelular del GHR, la falta de GHBP funcional en la circulación puede servir como marcador para la insensibilidad a GH. Los síntomas comunes adicionales del “síndrome de Laron” incluyen cara y mandíbulas pequeñas, puente nasal deprimido, frente prominente, obesidad, voz aguda, e hipoglucemia en la infancia inicial. Desde el punto de vista bioquímico, los pacientes con síndrome de Laron se caracterizan por tener concentraciones en sangre de GH aumentadas y concentraciones en sangre de GHBP bajas, pero concentraciones en sangre de IGF-1 bajas.
Tal como se usa en el presente documento, “talla baja idiopática”, “TBI” y “no GHD, no IGFD”, se refieren todos a un síndrome en un paciente pediátrico que padece un trastorno del crecimiento caracterizado por suficiencia de la hormona del crecimiento (es decir, niveles en sangre de GH normales u otra evidencia de que la secreción de GH es normal), suficiencia de IGF-1 (es decir, niveles en sangre de IGF-1 que están en el intervalo normal para la edad y el sexo correspondientes del paciente), y una puntuación de desviación estándar (PDE) de la altura al menos por debajo de aproximadamente -2, o en algunas realizaciones menos de -2,25 DE, para la edad y el sexo correspondientes el paciente.
Tal como se usa en el presente documento, “síndrome de insensibilidad a la hormona del crecimiento parcial” o
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y que da como resultado una pérdida de peso drástica. Una imagen corporal distorsionada y miedo a engordar conducen a un deseo continuado de perder más peso. La mayoría de los casos de anorexia nerviosa se producen en mujeres, comenzando habitualmente durante la adolescencia (Yager y Anderson, N. Eng. J. Med., 353: 14811488 (2005)). Las características que definen la anorexia nerviosa se facilitan en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición revisada (DSM-IV, REF), publicado por la American Psychiatric Association (Washington, D. C.: 2000) de la siguiente manera:
1.
Rechazo a mantener el peso corporal a o por encima de un peso normal mínimo para la edad y la altura (por ejemplo, una pérdida de peso que da como resultado el mantenimiento de un peso corporal inferior al 85% del peso ideal o no lograr ganar el peso previsto durante el periodo de crecimiento, dando como resultado un peso corporal de menos del 85% del peso ideal).
2.
Un miedo intenso a ganar peso o engordar, aunque tenga un peso inferior al normal.
3.
Una distorsión de la manera en la que se aprecia la forma o el peso corporal (dismorfia corporal), influencia excesiva de la forma o el peso corporal en la autoevaluación, o rechazo a la gravedad del peso corporal bajo actual.
4.
Entre chicas adolescentes tras la menarquia y mujeres adultas, amenorrea (la ausencia de al menos tres ciclos menstrual consecutivos; se considera que está presente amenorrea si sólo se producen periodos menstruales tras la administración de terapia con estrógenos).
Tal como se usa en el presente documento, “osteoporosis” se refiere a un estado en el que el paciente muestra una puntuación T de densidad mineral ósea de menos de -2,5 en cualquier sitio del esqueleto tal como se describe por Miller y Grinspoon, Arch. Intern. Med., 165: 561-566 (2005).
Tal como se usa en el presente documento, “osteopenia” se refiere a un estado en el que el paciente muestra una puntuación T de densidad mineral ósea de menos de -1,0 en cualquier sitio del esqueleto.
Tal como se usa en el presente documento, “caquexia” se refiere a un síndrome de atrofia progresiva caracterizado por pérdida extensa de tejido adiposo y músculo esquelético en un paciente que no está intentando activamente perder peso. Puede ser una secuela de diversos trastornos subyacentes, incluyendo cáncer, determinadas enfermedades infecciosas (por ejemplo tuberculosis), síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, fibrosis quística, artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. La caquexia debilita físicamente a los pacientes hasta un estado de inmovilidad que surge de anorexia, astenia y anemia.
Tal como se usa en el presente documento, la frase “aumentar el peso corporal o la masa corporal magra de un paciente”, y todas las frases similares a la frase anterior, se refieren a (i) una ganancia de peso corporal o masa corporal magra experimentada por un paciente en respuesta a terapia en comparación con el peso corporal o la masa corporal magra de nivel inicial (antes del tratamiento) del paciente, o (ii) una reducción de, o prevención de, una pérdida de peso corporal o masa corporal magra experimentada por un paciente en respuesta a terapia en comparación con la pérdida de peso corporal o masa corporal magra experimentada por pacientes control tratados con placebo o pacientes control no tratados.
Tal como se usa en el presente documento, el “balance de nitrógeno” de un paciente se define como la diferencia entre la ingesta de nitrógeno (como proteínas o aminoácidos) en un individuo y la excreción de nitrógeno total. Cuando la ingesta de nitrógeno es igual a la excreción de nitrógeno, el sujeto está en equilibrio de nitrógeno. Si la ingesta de nitrógeno supera a la excreción de nitrógeno, el balance de nitrógeno es positivo, pero si la excreción de nitrógeno es mayor que la ingesta de nitrógeno, el balance de nitrógeno es negativo. El balance de nitrógeno puede estimarse monitorizando el nitrógeno en orina. El balance de nitrógeno absoluto también requiere la medición del nitrógeno fecal, pero en la mayoría de los casos esto no cambia de manera apreciable a menos que se altere sustancialmente la dieta. Por tanto, el contenido en nitrógeno de la orina puede correlacionarse aproximadamente con la excreción de nitrógeno total. Es especialmente importante monitorizar el contenido de nitrógeno en la orina cuando el paciente tiene o se espera que tenga balance de nitrógeno negativo persistente.
Tal como se usa en el presente documento, “hormona del crecimiento” o “GH” se refiere a hormona del crecimiento en secuencia nativa o en forma variante, y de cualquier fuente, ya sea natural, sintética o recombinante. Los ejemplos incluyen hormona del crecimiento humana (hGH), que es GH natural o recombinante con la secuencia nativa humana (somatotropina o somatropina), y hormona del crecimiento recombinante (rGH), que se refiere a cualquier GH o variante de GH producida por medio de tecnología de ADN recombinante, incluyendo somatrem, somatotropina y somatropina. En el presente documento se prefiere, para su uso en seres humanos, GH madura, de secuencia nativa, humana, recombinante con o sin una metionina en su extremo N-terminal. Se prefiere más hormona del crecimiento humana con metionilo (met-hGH) producida en E. coli, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en la patente estadounidense n.º 4.755.465 expedida el 5 de julio de 1988 y Goeddel et al., Nature, 282: 544 (1979). Met-hGH, que se vende con el nombre comercial PROTROPIN® por Genentech, Inc., es idéntica al polipéptido natural, con la excepción de la presencia de un residuo de metionina N-terminal. Este aminoácido añadido es un resultado del proceso de síntesis de proteínas bacteriano. También se prefiere hGH recombinante disponible de Genentech, Inc. con el nombre comercial NUTROPIN®. Se prefiere adicionalmente rhGH recombinante líquida para inyección disponible de Genentech, Inc. con el nombre comercial NUTROPIN AQ®.
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estudio, el nivel en sangre de IGFBP-3 aumenta tras 24 y 36 horas. Por tanto con la dosificación una vez al día de rhIGF-1 se aumenta el efecto neto sobre la “actividad de GH”.
En otro de los presentes estudios, se administró rhIGF-1 mediante inyección dos veces al día a dos dosis (40 y 80 microgramos/kg) o mediante inyección una vez al día a 80 microgramos/kg. En este estudio, los pacientes mostraron niveles en sangre de IGFBP-3 que disminuyeron en respuesta a la terapia con rhIGF-1 dos veces al día. Tal como se descubre en la presente invención, esto se debe a que IGF-1 dos veces al día reduce eficazmente la GH, suprime IGFBP-3, y reduce la cantidad de señalización de GH y actividad de GH endógena.
Se conoce que la exposición a GH exógena regula por disminución la secreción de GH endógena en pacientes tratados. En vista del presente descubrimiento de que la administración de IGF-1 una vez al día aumenta el efecto neto sobre la “actividad de GH”, tal como se describió anteriormente, se descubrió adicionalmente que en el contexto de la terapia de combinación con IGF-1 y GH para pacientes que tienen señalización de GH endógena parcial, la administración coincidente o sustancialmente contemporánea de IGF-1 y GH una vez al día aumentará el efecto neto sobre la “actividad de GH” en el paciente.
Por consiguiente, un grupo de pacientes que se beneficiarán de los regímenes de dosificación de la invención son los pacientes que tienen
1) Actividad de GH endógena, es decir, no son deficientes en GH (si un sujeto es deficiente en GH no hay oportunidad de afectar a su secreción de GH); y
2) Señalización de GH endógena, es decir, no son resistentes a GH (si un sujeto es resistente a GH, un efecto sobre la secreción de GH no tendrá ningún efecto obvio ya que el paciente no puede responder a GH).
Por tanto, el enfoque terapéutico de la invención es muy adecuado para pacientes que tienen talla baja no GHD y no IGFD, más conocidos como sujetos que tienen TBI, ya que
1) tienen capacidad para secretar GH; y
2) pueden responder a GH.
Usos médicos
1. Trastornos del crecimiento en pacientes pediátricos
La presente invención proporciona usos y composiciones para mejorar el crecimiento en pacientes que padecen trastornos del crecimiento caracterizado por señalización o actividad de hormona del crecimiento endógena parcial. En general, el paciente con trastorno del crecimiento muestra (1) una PDE de la altura que es de al menos -2 (es decir, al menos 2 DE por debajo de la media normal para la edad y el sexo correspondientes del paciente) y (2) un sistema endocrino que muestra inducción por GH endógena de IGF-1 e IGFBP-3, y (3) evidencia de secreción de GH endógena.
Un aspecto de la invención se refiere a hormona del crecimiento (GH) y factor de crecimiento similar a insulina (IGF1) para su uso en el tratamiento de un sujeto pediátrico humano que padece un trastorno del crecimiento caracterizado por señalización o actividad de GH endógena parcial mediante la administración de una combinación de una cantidad de IGF-1 y una cantidad de GH eficaz para fomentar el crecimiento en el sujeto, en el que el sujeto se caracteriza además de la siguiente manera:
el sujeto, en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, tiene o tenía una altura de al menos aproximadamente 2,0 desviaciones estándar (DE) por debajo de una media normal para un sujeto de la misma edad y sexo, y
el sujeto tiene niveles en sangre de IGF-1 que están por debajo, pero no más de aproximadamente 2 DE por debajo, de niveles en sangre de IGF-1 medios normales para un sujeto de la misma edad y sexo,
en el que el sujeto recibe cada uno de IGF-1 y GH en una administración individual al día, y en el que la administración individual de IGF-1 y la administración individual de GH se administran al sujeto de manera sustancialmente contemporánea cada día.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a GH e IGF-1 para su uso en el tratamiento de un sujeto pediátrico humano que padece trastorno de talla baja idiopática (TBI) caracterizado por señalización o actividad de GH endógena parcial mediante la administración de una combinación de una cantidad de IGF-1 y una cantidad de GH eficaz para fomentar el crecimiento en el sujeto,
en el que el sujeto, en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, tiene o tenía una altura al menos aproximadamente 2,0 desviaciones estándar (DE) por debajo de la altura media normal para un sujeto de la misma edad y sexo,
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Parámetroa
40 g/kg BID (N=3H/3M) 80 g/kg BID (N=6H) 80 g/kg QD (N=4H/2M)
Edad, año
16,0 14,0 13,3
(intervalo)
(13,8-18,8) (12,9-16,2) (11,2-18,7)
Altura, cm
153 148 142
(intervalo)
(141-164) (141-166) (131-162)
Peso, kg (intervalo)
43,5 (33,0-50,5) 42,3 (32,0-83,5) 40,8 (28,0-57,5)
IGFBP-3, g/ml (intervalo)
2,85 (2,3-3,4) 2,50 (1,7-3,5) 2,47 (2,0-3,2)
IGF-1, ng/ml (intervalo)
147,5 (110-212) 133 (99-199) 127 (93-201)
Tabla 6: Media geométrica y % de CV de los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de IGF-1 total por grupo de dosis
40 g/kg BID
80 g/kg BID 80 g/kg QD Todo
Parámetro
Media % de CV Media % de CV Media % de CV Media % de CV
Cmín. (ng/ml)
176 65,8 225 48,5 85 47,8 150 80,0
Cmáx. (ng/ml)
373 35,1 528 20,3 377 22,6 420 31,8
Tmáx. (h)
1,99 25,9 2,30 40,0 3,24 31,6 2,46 40,3
CL/F (l/h/kg)
0,0120 36,2 0,0178 25,1 0,0158 21,7 0,0150 33,3
V/F (l/kg)
0,181 66,2 0,268 39,4 0,209 27,9 0,216 48,1
Semivida (h)
10,41 85,7 10,43 31,1 9,15 39,3 9,98 51,1
AUCSS (h*ng/ml) a
6647 36,2 8992 25,1 5055 21,7 6710 39,9
Fluctuación (%) b
68,7 27,8 77,4 38,6 136,9 11,6 89,9 47,0
a AUCSS = AUC en estado estacionario a lo largo de un periodo de 24 horas bFluctuación= (Cmáx.-Cmín.)/(AUCSS/24)*100% Tabla 7: Media y DE de IGF-1 total en estado estacionario por grupo de dosis
40 g/kg BID
80 g/kg BID 80 g/kg QD
Tiempo (h)
Media DE Media DE Media DE
-99 a
163 42 128 32 145 46
-1
392 80 365 96 232 66
0
382 95 348 121 246 69
0,25
413 90 442 119 270 55
0,5
407 97 484 137 307 61
0,75
435 130 505 118 339 59
1
450 134 552 90 379 55
1,25
483 137 569 109 400 58
1,5
483 121 608 97 441 37
1,75
512 139 607 102 447 51
2
517 142 640 122 483 64
3
509 123 622 150 496 92
4
511 118 587 130 507 88
6
472 104 527 133 442 80
8
422 94 469 119 413 49
10
373 95 431 147 363 55
12
350 91 394 142 329 55
14
510 123 581 69 309 50
16
495 70 625 177 274 54
18
449 85 553 168 264 58
20
414 88 510 162 237 44
22
394 104 457 123 248 28
24
385 110 437 135 261 58
a IGF-1 en la selección Tabla 8: Media y DE de puntuaciones de DE de IGF-1 en estado estacionario por grupo de dosis
40 g/kg BID
80 g/kg BID 80 g/kg QD
Tiempo
Media DE Media DE Media DE
51
(h)
-99 a
-2,1 0,59 -2,29 0,57 -1,86 0,33
-1
0,97 0,82 0,59 0,73 -0,65 0,83
0
0,84 0,96 0,41 0,91 -0,42 0,61
0,25
1,21 0,94 1,14 0,85 -0,08 0,49
0,5
1,15 0,97 1,42 0,93 0,32 0,56
0,75
1,4 1,25 1,57 0,8 0,61 0,5
1
1,54 1,32 1,85 0,62 0,94 0,4
1,25
1,85 1,32 1,95 0,72 1,14 0,46
1,5
1,85 1,21 2,17 0,65 1,46 0,3
1,75
2,08 1,28 2,17 0,68 1,52 0,43
2
2,11 1,26 2,35 0,77 1,81 0,64
3
2,07 1,19 2,24 0,92 1,93 0,88
4
2,05 1,07 2,21 0,87 2 0,75
6
1,72 0,98 1,82 0,91 1,52 0,74
8
1,29 0,97 1,32 0,83 1,33 0,73
10
0,78 0,96 1,04 1,02 0,9 0,66
12
0,52 0,92 0,76 1,05 0,58 0,64
14
2,05 1,13 1,97 0,39 0,39 0,56
16
1,93 0,72 2,24 1,06 0 0,53
18
1,51 0,86 1,82 1,06 -0,1 0,62
20
1,18 0,88 1,56 1,06 -0,43 0,42
22
0,92 1,02 1,23 0,87 -0,31 0,25
24
0,81 1,12 1,07 0,96 -0,19 0,56
a Puntuación de DE de IGF-1 en la selección Tabla 9: Media y DE de IGFBP-3 en estado estacionario por grupo de dosis
40 g/kg BID
80 g/kg BID 80 g/kg QD
Tiempo (h)
Media DE Media DE Media DE
-99
2,82 0,35 2,52 0,63 2,62 0,51
-1
2,33 0,40 2,10 0,41 2,27 0,59
0,25
2,42 0,43 2,27 0,36 2,30 0,44
0,5
2,65 0,44 2,17 0,36 2,18 0,30
0,75
2,40 0,61 2,22 0,35 2,17 0,50
1
2,48 0,41 2,33 0,36 2,20 0,21
1,25
2,48 0,39 2,32 0,34 2,22 0,26
1,5
2,47 0,26 2,38 0,34 2,40 0,40
1,75
2,50 0,43 2,53 0,37 2,53 0,60
2
2,45 0,30 2,30 0,50 2,50 0,46
3
2,52 0,44 2,55 0,68 2,60· 0,64
6
2,58 0,25 2,43 0,44 2,47 0,47
8
2,57 0,52 2,42 0,36 2,62 0,71
10
2,37 0,27 2,32 0,50 2,30 0,37
14
2,53 0,37 2,38 0,37 2,03 0,25
16
2,55 0,59 2,35 0,61 2,08 0,42
20
2,33 0,38 2,28 0,53 2,10 0,25
a Puntuación de DE de IGF-1 en la selección Tabla 10: Parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de IGF-1 total por grupo de dosis a 40 g/kg BID
IGF-1
IGFBP-3
ID de
Nivel inicial Nivel inicial Cmín. Cmáx. Tmáx. AUCss Semivida Vz/F CL/F
Cohorte
paciente (g/ml) (g/ml) (ng/ml) (ng/ml) (h) (h*ng/ml) (h) (l/kg) (l/h/kg)
1
4003 212 2,8 125 295 1,5 4573 3,64 0,683 0,0350
1
4005 126 2,3 104 265 3 5125 8,71 0,121 0,0156
1
4011 172 2,5 263 444 1,75 7680 9,90 0,055 0,0104
2
5001 112 3,2 237 382 2 6499 13,08 0,154 0,0123
2
5005 110 2,9 207 334 2 6734 23,63 0,149 0,0119
2
5007 153 3,4 364 607 2 10947 13,09 0,213 0,0146
N
6 6 6 6 6 6 6 6 6
Media
148 2,8 217 388 2,04 6927 12,01 0,229 0,0166
52
imagen47
ejemplo 2 con los AUC y CL/F predichos por el modelo en la tabla 11 a continuación basándose en la IGFBP-3 en la selección y en la tabla 12 a continuación basándose en la IGFBP-3 en el día 21 justo antes de la dosificación. La AUCSS media es aproximadamente el 21% menor y el CL/F medio es aproximadamente el 30% mayor que los valores predichos por el modelo en la tabla 11 a continuación cuando se basa en la IGFBP-3 en la selección. La
5 IGFBP-3 disminuyó desde 2,61  0,52 g/ml en la selección hasta 2,23 +- 0,48 g/ml en el día 21 justo antes de la dosificación. La AUCSS media es aproximadamente el 11% menor y el CL/F medio es aproximadamente el 14% mayor que los valores predichos por el modelo en la tabla 12 a continuación cuando se basa en la IGFBP-3 en el día 21 justo antes de la dosificación. La disminución en IGFBP-3 en el día 21 puede representar parte de la mejora en los AUCSS y CL/F predichos por el modelo.
10 Tabla 11: CL/F y AUC en estado estacionario de IGF-1 total predichos y observados basándose en IGFBP-3 en la selección
Cohorte
Grupo de dosis (g/kg ID del sujeto IGF-1 c (ng/ml) IGFBP-3 c (g/ml) AUCSS a (h*ng/ml) AUC predicha b (h*ng/ml) CL/F (l/h/kg) CL/F predicho b (l/h/kg)
1 1 1 2 2 2 1 1 1 2 2 2 1 1 1 2 2 2
40 BID 40 BID 40 BID 40 BID 40 BID 40 BID 80 BID 80 BID 80 BID 80 BID 80 BID 80 BID 80 QD 80 QD 80 QD 80 QD 80 QD 80 QD 4003 4005 4011 5001 5005 5007 4001 4006 4009 5003 5004 5009 4002 4004 4007 5002 5006 5008 212 126 172 112 110 153 124 110 99 151 116 199 201 141 13098 101 93 2,8 2,3 2,5 3,2 2,9 3,4 2,3 1,7 1,9 3,1 2,5 3,5 2,4 2,3 2 2,5 2,4 3,2 4573 5125 7680 6499 6734 10947 7398 7267 8236 8650 10805 12778 4531 4919 46354725 4551 7512 7264 6170 6612 8116 7479 8534 12340 9602 10530 15809 13224 17484 6392 6170 5494 6612 6392 8116 0,0175 0,0156 0,0104 0,0123 0,0119 0,0073 0,0216 0,022 0,0194 0,0185 0,0148 0,0125 0,0177 0,0163 0,0173 0,0169 0,0176 0,0106 0,011 0,013 0,0121 0,0099 0,0107 0,0094 0,013 0,0167 0,0152 0,0101 0,0121 0,092 0,0125 0,013 0,0146 0,0121 0,0125 0,0099
Media DE
136,0 37,8 2,61 0,52 7087 2490 9019 3519 0,0156 0,004 0,0120 0,0021
a AUC en estado estacionario a lo largo de 24 horasb AUC predicha = Dosis/(CL/F predicho) donde CL/F predicho = 0,0104*(IGFBP3/3,0)-0,82 c Valores de IGF-1 e IGFBP-3 en la fase de selección
15 Tabla 12: CL/F y AUC en estado estacionario de IGF-1 total predichos y observados basándose en IGFBP-3 en el día 21 justo antes de la dosificación
Cohorte
Grupo de dosis (g/kg ID del sujeto IGF-1 c (ng/ml) IGFBP-3 c (g/ml) AUCSS a (h*ng/ml) AUC predicha b (h*ng/ml) CL/F (l/h/kg) CL/F predicho b (l/h/kg)
1 1 1 2 2 2 1 1 1 2 2 2 1 1 1 2 2 2
40 BID 40 BID 40 BID 40 BID 40 BID 40 BID 80 BID 80 BID 80 BID 80 BID 80 BID 80 BID 80 QD 80 QD 80 QD 80 QD 80 QD 80 QD 4003 4005 4011 5001 5005 5007 4001 4006 4009 5003 5004 5009 4002 4004 4007 5002 5006 5008 212 126 172 112 110 153 124 110 99 151 116 199 201 141130 98 101 93 2,3 2,1 2,7 1,9 2,1 3,1 1,8 1,8 1,8 2,6 2,2 2,8 1,7 2 2,2 1,8 1,9 3,3 4573 5125 7680 6499 6734 10947 7398 7267 8236 8650 10805 12778 4531 49194635 4725 4551 7512 6186 5742 7056 5289 5742 7902 10120 10120 10120 13681 11930 14538 4828 5516 5965 5060 5289 8318 0,0175 0,0156 0,0104 0,0123 0,0119 0,0073 0,0216 0,0220 0,0194 0,0185 0,0148 0,0125 0,0177 0,0163 0,0173 0,0169 0,0176 0,0106 0,0129 0,0139 0,0113 0,0151 0,0139 0,0101 0,0158 0,0158 0,0158 0,0117 0,0134 0,0110 0,0166 0,0145 0,0134 0,0158 0,0151 0,0096
Media DE
136,0 37,8 2,23 0,48 7087 2490 7967 3088 0,0156 0,0040 0,0137 0,0021
54
imagen48

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    imagen2
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