HU217543B - Eljárás perifériás neuropátia kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, valamint inzulinszerű növekedési faktor I-et és kemoterápiás szert tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Eljárás perifériás neuropátia kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, valamint inzulinszerű növekedési faktor I-et és kemoterápiás szert tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU217543B HU217543B HU9403544A HU9403544A HU217543B HU 217543 B HU217543 B HU 217543B HU 9403544 A HU9403544 A HU 9403544A HU 9403544 A HU9403544 A HU 9403544A HU 217543 B HU217543 B HU 217543B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- igf
- pharmaceutical composition
- vincristine
- rhigf
- neuropathy
- Prior art date
Links
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 title claims abstract description 85
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 title claims abstract description 83
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 30
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 title description 33
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 title description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 44
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 44
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 33
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 33
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 33
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 33
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003976 antineoplastic alkaloid Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 101710155565 Insulin-like growth factor III Proteins 0.000 abstract 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 11
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 10
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 6
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 5
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 5
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 5
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 210000002972 tibial nerve Anatomy 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 3
- 101001055320 Myxine glutinosa Insulin-like growth factor Proteins 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 3
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 3
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010003629 Atonic urinary bladder Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- -1 vindezine Chemical compound 0.000 description 2
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000018126 Adrenomyeloneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003130 Alcoholic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003808 Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006868 Charcot-Marie-Tooth disease type 3 Diseases 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009126 Chronic respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001730 Familial dysautonomia Diseases 0.000 description 1
- 208000009119 Giant Axonal Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006411 Hereditary Sensory and Motor Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010022031 Inherited neuropathies Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000034624 Leukocytoclastic Cutaneous Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010190 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Diseases 0.000 description 1
- 206010027918 Mononeuropathy multiplex Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036106 Polyneuropathy alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001638 Riley-Day syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040037 Sensory neuropathy hereditary Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010042618 Surgical procedure repeated Diseases 0.000 description 1
- 206010067722 Toxic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000126 Toxic neuropathy Toxicity 0.000 description 1
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 101001076308 Xenopus laevis Insulin-like growth factor III Proteins 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020701 alcoholic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000003277 amino acid sequence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018261 cutaneous leukocytoclastic angiitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000037584 hereditary sensory and autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000006847 hereditary sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 231100000663 medical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000018731 motor weakness Diseases 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000032405 negative regulation of neuron apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 208000020469 nerve plexus disease Diseases 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- HWLDNSXPUQTBOD-UHFFFAOYSA-N platinum-iridium alloy Chemical compound [Ir].[Pt] HWLDNSXPUQTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006380 plexopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 208000000813 polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008542 thermal sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az inzűlinszerű növekedési faktőr I-et(IGF–I) tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, rákelleneshatású, alkalőid vagy kőőrdinációs kőmplex típűsú kemőterápiás szerek,példáűl vinkrisztin, ciszplatin és taxől által emlősökben őkőzőttperifériás neűrőpátiák megelőzésére vagy kezelésére. A találmánytővábbá gyógyászati készítményre vőnatkőzik, amely IGF–I-et és egyfenti kemőterápiás szert tartalmaz 1:40–8:1 tömegarányban. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként inzulinszerű növekedési faktor I-et tartalmazó, perifériás neuropátia csökkentésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, valamint gyógyászati készítmény, amely inzulinszerű I növekedési faktort és egy kemoterápiás szert tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására alkalmazott IGF-I-et és annak előállítását a WO 89/05822 számon publikált szabadalmi leírásban ismertetik; az EP 130 166 számú szabadalmi leírásban pedig ismertetik a rekombináns IGF-I előállítását.
Az inzulinszerű növekedési faktor I (IGF-I; szomatomedin C) az inzulint és az inzulinszerű növekedési faktor ΙΙ-t és Ill-at (IGF-II, illetve IGF—III) is magában foglaló, szerkezetileg és funkcionálisan hasonló polipeptidek családjába tartozik.
A fent említett protein faktorok mindegyike szerepet játszhat a neuronnk kifejlődésében és fennmaradásában [Recio-Pinto E. és munkatársai, Neurochem. Int. 12, 397-414. (1988)]. Ezenkívül bizonyíték van arra is, hogy az IGF-I és IGF-II koncentrációja lényegesen emelkedik az ülőideg átmetszés utáni regenerációja során [Hansson H. A. és munkatársai, Acta Physiol. Scand., 126, 609-614. (1986)]. Az US 5068224 számú szabadalmi leírásban ismertetik az IGF-I-nek az átvágott perifériás idegekre gyakorolt regeneráló hatását. Nem ismertetik azonban az IGF-I neurotoxikus szerek által indukált perifériás neuropátiát csökkentő képességét, és erre a hatásra nem is lehet következtemi a fenti publikációban foglalt kitanításból. Kimutatták azt is, hogy az IGF-I és IGF-II elősegíti a tenyésztett szenzoros és szimpatikus neuronok életben maradását [Ishii D. N. és munkatársai, Insulin, IGFs and Their Receptors in the Central Nervous System, szerk.: Raizada M. K. és munkatársai, Plenum Press, NY, 315-348. (1987)], és az IGF-I esetében elősegítik a kortikoid neuronnk életben maradását [Aizenman Y. és munkatársai, Brain Rés., 406, 32-42. (1987)]. Végül in vitro és in vivő tanulmányokban bizonyították, hogy az IGF-I és IGF-II elősegítik a motoros neuronok életben maradását és a neuritkinövést [Caroni P. és munkatársai, J. Cell. Bioi., 110, 1307-1317. (1990)]. Az US 4863902 számú szabadalmi leírásban az IGF-II alkalmazását ismertetik kemoterápiás szenei kombinációban, daganatos betegségek kezelésére. Leírják, hogy az IGF-II fokozza a kemoterápiás szer daganatellenes aktivitását.
A perifériás neuropátia általánosan olyan rendellenességet jelent, amely a perifériás idegeket érinti, és leggyakrabban a mozgató-, érző-, érző-mozgató vagy vegetatív idegek működészavarában, vagy ezek kombinációjában nyilvánul meg. A perifériás neuropátiák ezen sokfajta megnyilvánulása ugyanilyen sokfajta oknak tulajdonítható. így például a perifériás neuropátiák genetikailag örökölhetők, szisztémás betegségből származhatnak, vagy toxikus szerekkel indukálhatok. Neurotoxicitást okozó szerek közé tartoznak például bizonyos terápiás szerek, rákellenes szerek, az élelmiszerek vagy gyógyszerek szennyeződései és a környezeti és ipari szennyeződések.
Közelebbről, az ismerten szenzoros és/vagy motoros neuropátiákat okozó kemoterápiás szerek közé tartozik például a vinkrisztin nevű rákellenes szer, amelyet rosszindulatú daganatos betegségek és szarkómák kezelésére alkalmaznak. A neurotoxicitás dózisfüggő, és csökkent bélműködésben, főleg a kéz és láb disztális izmainak perifériás neuropátiájában, helyzeti hipotenzióban és a húgyhólyag atóniájában nyilvánul meg. Hasonló problémákat mutattak ki a taxol és a ciszplatin esetén is [Mollman J. E., New Eng. Jour Meg. 322, 126-127. (1990)], noha a ciszplatinnal kapcsolatos neurotoxicitás idegi növekedési faktorral (NGF) enyhíthető [Apfel S. C. és munkatársai, Annals of Neurology 31, 76-80. (1992)]. Noha a neurotoxicitás egyes esetekben reverzibilis a neurotoxikus szer eltávolítása után, a felépülés nagyon lassú folyamat lehet [Legha S., Medical Toxicology, 1, 421-427. (1986); Ölesen és munkatársai, Drug Safety, 6, 302-314. (1991)].
A találmány szerinti eljárás hatóanyagként IGF-Iet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelynek értelmében az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeveijük, és a keveréket emlősökben rákellenes hatású, alkaloid vagy koordinációs komplex típusú kemoterápiás szer által okozott perifériás neuropátia csökkentésére szolgáló gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Ismert módon előállított IGF-I alatt a technika állásához tartozó eljárások szerint előállított IGF-I-et értjük.
A fent említett emlős előnyösen ember, vagy egy haszonállat, vagy háziállat lehet, amelyben rákellenes kemoterápiás szerrel való kezelés következtében neuropátia alakult ki. Az IGF-I-et tartalmazó gyógyászati készítményt szakember számára hatásosnak ítélt módon adagolhatjuk, az adagolás előnyösen intravénásán vagy szubkután injekcióval történhet.
A leírásban perifériás neuropátia alatt a perifériás idegrendszer egy szegmensét érintő betegséget értünk. A találmány értelmében az inzulinszerű növekedési faktorok közé tartozó IGF-I-et alkalmazzuk a neurotoxicitás csökkentésére, amelyet nyilvánvalóan vagy közvetlenül nem az inzulin abnormális koncentrációja, hanem egy fent említett kemoterápiás szer váltott ki, ilyen például a disztális érző-mozgató neuropátia, vagy a vegetatív neuropátiák, például a gyomor-bél rendszer csökkent motilitása, vagy a húgyhólyag atóniája. Az IGF-I-gyel hatásosan kezelhető neuropátiák előnyösen például vinkrisztin okozta neuropátiák.
Az IGF-I-et a toxikus kemoterápiás szerek által okozott neuropátia kezelésére a toxikus szerrel végzett kezelés előtt, azzal egyidejűleg vagy az után adagolhatjuk. Előnyösen az IGF-I-et és a kemoterápiás szert is megfelelő időközökben adagoljuk, és a kezelések időtartama egymással átfedésben van. Az IGF-I-et az emlősnek a kemoterápiát követően adagolhatjuk a kemoterápiás szer által károsított idegműködés legalább egy részének helyreállítására. A kemoterápiás szer bármely neurotoxicitást okozó kemoterápiás szer lehet, előnyösen vinkrisztin, taxol vagy ciszplatin. Az IGF-I-et
HU 217 543 Β a vinkrisztinhez viszonyítva 1:40-8:1 tömegarányban adagoljuk.
Az IGF-I-et és a kemoterápiás szert egyidejűleg előnyösen egyetlen készítmény formájában is adagolhatjuk, ezért a találmány egy olyan gyógyászati készítményre is vonatkozik, amely IGF-I-et és egy rákellenes hatású, alkaloid vagy koordinációs komplex típusú kemoterápiás szert tartalmaz 1:40-8:1 tömegarányban. A kemoterápiás szer közelebbről például vinkrisztin, ciszplatin vagy taxol. Lényegében tiszta alatt olyan IGF-I-et értünk, amely - a készítmény másik komponensével való keverés előtt - a preparátumban jelen lévő proteinnek legalább 50 tömeg%-át teszi ki. Előnyös kiviteli alakban a preparátumban lévő proteinnek legalább 75 tömeg%-a, még előnyösebben legalább 90 tömegára, és legelőnyösebben legalább 99 tömeg%-a az IGF-L Legelőnyösebb, ha a találmány szerinti készítményben aminoterminális aminosavszekvencia-analízis szerint tiszta IGF-I-et alkalmazunk.
A toxikus vagy neurotoxikus kemoterápiás szer kémiai hatása következtében károsítja, csökkenti vagy gátolja az idegrendszer komponenseinek aktivitását. A neuropátiát okozó neurotoxikus szerek listája hosszú, többek között idetartoznak a rákellenes szerek, mint például a vinkrisztin, vinblasztin, vindezin, ciszplatin, taxol vagy didezoxivegyületek, például didezoxicitidin, didezoxiinozin, adriamicin, citarabin, doxorubicin, nitrogén-mustár, prokarbazin, szuramin, tamoxifen. Az oltalmi körbe ezek közül az alkaloid vagy koordinációs komplex típusú szerek által okozott neuropátia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények tartoznak.
A perifériás neuropátiákra in vivő jellemző, egymástól nagymértékben eltérő megnyilvánulások és okok ellenére feltételeztük, hogy az IGF-I hatásos eszköz lehet az ilyen neuropátiák megelőzésére vagy kezelésére emlősökben, azon tény ellenére, hogy ezek a neuropátiák nem kapcsolódnak közvetlenül vagy nyilvánvalóan az inzulin alacsonyabb, vagy másként abnormális szintjéhez. Ennek bizonyítására kimutattuk, hogy ha az IGF-I-et neurotoxikus mellékhatásokkal rendelkező szerrel, például rákellenes szerként vinkrisztinnel kezelt állatoknak adjuk, akkor az ezzel kapcsolatos neurotoxicitás csökken. Ezen felismerés alapján nemcsak enyhíthetjük a neurotoxikus mellékhatásokat, hanem lényegesen növelhetjük is a kemoterápiás szerek, például a vinkrisztin tumorellenes szerkémi alkalmazásának lehetőségét. Ez azt jelenti, hogy a kemoterápiás szer biztonságosan alkalmazható dózisa növelhető IGF-I jelenlétében; vagy a kemoterápiás kezelés időtartama szükség esetén meghosszabbítható neurotoxikus mellékhatások kialakulása nélkül.
A találmány további jellemzőit és előnyeit a leírás további részében szemléltetjük.
A leírásban közölt ábrákon az l.ábra egy oszlopgrafikon, amely az rhIGF-I mozgatófunkcióra kifejtett hatását mutatja vinkrisztinkezelés után.
A 2. ábra egy oszlopgrafikon, amely az rhIGF-I sípcsonti idegfunkcióra kifejtett hatását mutatja vinkrisztinkezelés után.
A 3. ábra egy oszlopgrafíkon, amely az rhIGF-I kaudális idegfunkcióra kifejtett hatását mutatja vinkrisztinkezelés után.
A 4. ábra egy oszlopgrafikon, amely a taxol és az rhIGF-I hatását mutatja a tail-flick lappangási időkre.
A 5. ábra egy oszlopgrafikon, amely a taxol és az rhIGF-I hatását mutatja a forró lemez lappangási időkre.
Felismertük, hogy az IGF-I elősegítheti az olyan neuronok működését és/vagy életben maradását, amelyek egyébként toxikus szerek hatására működésképtelenné válhatnak és/vagy elpusztulhatnak. A fenti elképzelés specifikus tesztelésére állaton végzett modellkísérletben megvizsgáltuk, hogy az IGF-I-adagolással meg lehet-e akadályozni a vinkrisztin nevű tumorellenes szer adagolásából eredő neurotoxicitás kialakulását. A vinkrisztin klinikai alkalmazását az erős mozgási diszfunkcióval járó polineuropátia fellépte, valamint érző és vegetatív abnormalitások megjelenése korlátozza (Legha S. S., lásd fent). Ez idáig nem volt hatékony eszköz ezen neuropátia megakadályozására a vinkrisztin dózisának csökkentésén kívül. Most bebizonyítottuk, hogy az IGF-I adagolásával kivédhető a vinkrisztin ezen ártalmas és dózist korlátozó mellékhatása.
A fenti feltételezés alátámasztására végzett másik tesztben állati modellkísérletben azt vizsgáltuk, hogy az IGF-I adagolása képes-e megakadályozni a taxol nevű tumorellenes szer adagolásából eredő neurotoxicitás kialakulását. Hasonló vizsgálatokat végeztünk a ciszplatin nevű daganatellenes szerrel is.
1. példa
Vinkrisztinre vonatkozó vizsgálatok
Módszerek
Gyógyszerek adagolása
Vinkrisztin-szulfátot (Sigma Chemical, St. Louis, MO) 2 mg/kg dózisban adagoltunk intraperitoneálisan, hetente kétszer, 6 egymást követő héten keresztül, 0,16 mg/ml koncentrációjú, normál sóoldattal készült oldat formájában.
A rekombináns IGF-I-et (rhIGF-I) kísérleti célokra a Cephalon Inc. (West Chester, PA) állította elő, kereskedelmi forgalomban is kapható [RD System, Inc. (Minneapolis, MN), U. Β. I. (Laké Piacid, NY) és Kabi Pharmacia AS (Stockholm, Svédország], Az rhIGF-I-et 1 mg/ml koncentrációjú készítmény formájában adagoltuk a magas dózissal kezelt csoportnak, és 0,3 mg/ml koncentrációban az alacsony dózissal kezelt csoportnak, ecetsavas pufferoldatban (pH 6,0). A magas dózissal kezelt csoportok (4. és 6. csoport) 1,0 mg/kg IGF-I-et kaptak hetente három alkalommal, szubkután módon, 6 egymást követő héten keresztül. Az alacsony dózissal kezelt csoportok (3. és 5. csoport) 0,3 mg/kg IGF-I-et kaptak háromszor hetente, szubkután módon, azonos időn keresztül. Az IGF-I-gyel nem kezelt csoportok szubkután injekció formájában ecetsavas puffer hordozóanyagot kaptak azonos térfogat/testtömeg dózisban, és azonos adagolási renddel, mint az IGF-I-gyel kezelt állatok.
HU 217 543 Β
Állatok
A vizsgálat céljára 15-20 g-os, hím CDI egereket választottunk ki. Ezeket véletlenszerűen osztottuk el hat csoportra, az egyes csoportok 12 állatból álltak:
1. csoport: kontroll, csak hordozóanyaggal injektálva,
2. csoport: vinkrisztin + IGF-I hordozóanyag,
3. csoport: vinkrisztin + IGF-I alacsony dózisban,
4. csoport: vinkrisztin + IGF—I magas dózisban,
5. csoport: csak IGF-I alacsony dózisban,
6. csoport: csak IGF-I nagy dózisban.
Viselkedési vizsgálat
Kapaszkodást teszt: 6 hetes kezelés után az egereket vakmódszerrel vizsgáltuk. A vizsgálatban minden egyes egeret egyenként habsztirol lemezre helyeztünk, majd a lemezt függőleges helyzetbe emeltük. Meghatároztuk, hogy az állatok mennyi ideig tudnak a lemezen megkapaszkodni anélkül, hogy leesnének. A vizsgálatot minden esetben 30 másodperc elteltével fejeztük be. Három kísérletből a legjobb időt jegyeztük fel.
Elektrofiziológiai teszt
A viselkedési teszt után az egereket elektrofiziológiai tesztnek vetettük alá. A vizsgálat előtt minden egyes egeret halotánnal altattunk. A farok kaudális idegében mértük az amplitúdókat és a disztális látenciákat. A farkokat rögzítettük és platina-irídium tűs felületi elektródokat helyeztünk a kaudális ideg disztális metszete mentén. Az aktív mérőelektródot a stimulálóelektródtól meghatározott, 40 mm-es távolságban helyeztük el. Állandó feszültségű stimulálással rövid pulzusokat adtunk egy anód-katód páron keresztül, amelyet a kaudális ideg proximális metszete felett helyeztünk el. A motoros jelzéseket ortodromikusan vezettük a sípcsonti idegből, az elektródot az ikraizom disztális inszerciója fölött helyeztük el. A szenzoros jelzéseket ortodromikusan vezettük a lábikraidegből az elektródok közötti 10 mm távolsággal. Minden egyes kijelzésre 5-10 stimulust átlagoltunk, és az eljárást megismételtük. A látenciát a kezdeti depolarizáció felléptéből határoztuk meg, és a legközelebbi 0,1 msec-ig mértük. Az amplitúdót az alapvonaltól a csúcsig mértük, és a legközelebbi 0,1 pV-ig mértük. Minden egyes egérnek mértük a rektális hőmérsékletét, és 0,5 °C-on belül tartottuk.
Statisztika
Az adatokat varianciaanalízissel (ANOVA) analizáltuk minden egyes esetben.
Eredmények
Viselkedési teszt
Klinikailag a vinkrisztin vegyes érző-mozgató neuropátiát okoz, amelynek legjellegzetesebb, korai tünete a disztális motoros gyengeség. Ezért egyszerű viselkedési tesztet alkalmaztunk az állatok motoros erejének kimutatására minden egyes csoportban. A kapaszkodást tesztben kapott adatokat az 1. táblázatban és az 1. ábrában összesítjük. A vinkrisztinnel kezelt állatok csak a maximális időnek mintegy feléig voltak képesek megkapaszkodni. Az egyéb kezelt csoportok közelítőleg az engedélyezett teljes 30 másodpercen keresztül képesek voltak megkapaszkodni. A csak vinkrisztinnel kezelt csoport és a többi kezelt csoport közötti eltérés szignifikanciája p< 0,0001 ANOVA-analízis szerint.
Elektrofiziológiai eredmények
A motoros vezetést a sípcsonti idegből mértük, és az eredményeket a 2. táblázatban és 2. ábrán összegezzük. A csak vinkrisztinnel kezelt csoport hosszabb látenciával és jelentősen csökkent akcióspotenciál-amplitúdóval rendelkezett a kontrollcsoporthoz képest (p<0,02 ANOVA szerint). Az IGF-I-gyel is kezelt csoportok nem különböztek szignifikánsan a kontrollcsoporttól.
Az összetett jeleket a farok kaudális idegéből vezettük ki, és az eredményeket a 3. táblázatban és 3. ábrán összegezzük. Itt szintén a csak vinkrisztinnel kezelt csoport jelentősen meghosszabbodott látenciákkal és csökkent amplitúdókkal rendelkezett (p<0,001, illetve p<0,05). Az IGF-I-gyel kezelt összes csoportban ezek az értékek részben, de nem teljesen javultak.
A szenzoros jeleket a lábikraidegből vezettük ki, és az értékeket a 4. táblázatban összegezzük. Nem találtunk statisztikusan szignifikáns különbségeket az egyes csoportok között a tisztán szenzoros funkció fenti mérésével meghatározva.
A fent ismertetett adatok azt jelzik, hogy az IGF-I vinkrisztinnel együtt adagolva megakadályozhatja a fenti állati modellkísérletben kimutatható vinkrisztin okozta neuropátia megnyilvánulását. A neuropátia kialakulását mind viselkedési, mind elektrofiziológiai mérésekkel bemutattuk. A vinkrisztinneuropátia fenti állati modellje korrelációban van a humán klinikai tünetekkel, amelyekben a motoros diszfunkció a legkifejezettebb megnyilvánulás. Amikor a vinkrisztin adagolása csökkentette a perifériás ideg funkcióját, az 1GF-Iadagolás jelentős javulást okozott.
2. példa
Taxolra vonatkozó vizsgálatok
Annak kimutatására, hogy az rhIGF-I képes-e megakadályozni a taxoladagolással kiváltott szenzoros neuropátia kifejlődését, hím CD-I egereknek naponta 21,6 mg/kg taxolt adagoltunk intraperitoneálisan, 6 napon keresztül, taxol vivőanyagban [12% kromofor EL (Sigma, St. Louis MO), 76% foszfáttal pufferolt sóoldat, 12% etanol]. Az rhIGF-I-hordozót (100 mmol/1 esetsav, 50 mmol/1 nátrium-klorid, 1% humán szérum albumin) vagy az rhIGF-I-et (1 mg/kg) szubkután adagoltuk 10 napon keresztül, az adagolást 1 nappal a taxol injektálása után kezdtük el. Az rhIGF-I-hordozó- vagy rhIGF-I-adagolás utolsó napján a forró lemez (55 °C) és a tail-flick (farokrándítás) látenciák meghatározásával vizsgáltuk az egerek ártalmas stimulusokat érzékelő és azokra válaszoló képességét [D’Amour és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79. (1941); Eddy és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 107, 385-393. (1953); Vaught és munkatársai, Life Sci., 48, 2233-2241. (1991)]. A forrólemez- és tail-flick-latenciákat kétszer határoztuk meg minden egyes egéren. A kizárási idő az egyik hátsó láb megnyalására vagy háromszori megrázására a forrólemez-vizsgálatban 20 másodperc, a farok elmozdítására egy forró tekercsről a tail-flick-vizsgálatban 10 másodperc volt. A hordozóval és a taxollal kezelt csoportok közötti szignifikáns eltéréseket Dunnett-féle t-teszttel határoztuk meg [Tallarida és munkatársai,
HU 217 543 Β
Manual of Pharmacologic Calculation with Computer Programs, 2. kiadás, Springer-Verlag, NY, 145-148. oldal (1987)], és az összes csoportok közötti eltéréseket a Newman-Keul-féle teszttel (Tallarida és munkatársai fent idézett munkája 121-125. oldal).
Csak a taxol/rhIGF-I hordozóanyaggal kezelt egerekben észlelt tail-flick- és forrólemez-latenciák voltak szignifikánsan nagyobbak, mint a hordozóval kezelt egerekben. A taxol szignifikánsan növelte a tail-flickés forrólemez-latenciákat (43%, illetve 37%). Ezenkívül a tail-flick- és forrólemez-latenciák a taxollal kezelt egerekben szintén szignifikánsan nagyobbak voltak, mint az rhIGF-I-gyel vagy taxol/rhIGF-I-gyel kezelt egerekben. Tehát az rhIGF-I megakadályozta a szenzoros neuropátia kifejlődését a tail-flick- és forrólemezlatenciákban bekövetkezett változások mérése szerint.
Az rhIGF-I adagolásának hatását a taxollal indukált neuropátia megakadályozására az 5. táblázatban, a 4. ábrán (tail-flick-latenciák) és az 5. ábrán (forrólemezlatenciák) mutatjuk be. Az eredményeket átlag+S. E. M.-ként adjuk meg. A * szimbólum azt jelzi, hogy az érték szignifikánsan különbözik mind a csak rhIGF-I hordozóval, mind a taxol/rhIGF-I-gyel kezelt csoportétól (p<0,05).
3. példa
Ciszplatinnal végzett vizsgálatok
A ciszplatin egy gyakran alkalmazott tumorellenes szer, amely dózislimitáló perifériás neuropátiát okoz. A ciszplatin által kiváltott perifériás neuropátia dózisfüggő, és elsődlegesen szenzoros neuropátia [Roelofs, R. I., Hrushesky, W., Rogin, J. és Rosenberg, L.: Peripheral sensory neuropathy and cisplatin chemotherapy. Neurology 34, 934-938. (1984)]. Mivel az rhIGF-I-ről már kimutattuk, hogy megakadályozza a szenzoros és motoros neuropátiák kifejlődését, megvizsgáltuk, hogy az rhIGF-I képes-e megakadályozni a ciszplatin által indukált neuropátiát is.
Módszerek
Kísérleti állatok és szerek
25-30 g-os hím CD-I egereket (Charles-River Laboratories, Raleigh, NC) alkalmaztunk mindkét vizsgálatban. Az állatokat legalább 72 órán keresztül laboratóriumban tartottuk a kísérlet megkezdése előtt, és a kísérletek során tápot és vizet ad libitum kaptak. Az egereket véletlenszerűen négy csoportra osztottuk: ciszplatin hordozóanyag + IGF-I hordozóanyag (n=20), ciszplatin hordozóanyag + IGF-I (n=10), ciszplatin + IGF-I hordozóanyag (n=46) és ciszplatin + IGF-I (n=44).
A ciszplatint (Sigma Chemical Co., St. Louis MO) PBS-ben oldottuk 0,2 mg/ml koncentrációban. Az rhIGF-I-et (Cephalon, Inc., 142-146. számú sarzs) 100 mmol/1 ecetsavat, 50 mmol/1 NaCl-ot és 1% humán szérumalbumint tartalmazó oldatban oldottuk, és 1 ml/kg dózistérfogatban injektáltuk. 16 héten keresztül, hetente egyszer az egereknek intraperitoneálisan hordozóanyagot vagy ciszplatint (10 mg/kg) injektáltunk. Az rhIGF-I-et 1 mg/kg dózisban vagy a hordozóanyagot szubkután módon naponta adagoltuk. A folyadék- és elektrolitegyensúly fenntartása érdekében laktáttartalmú Ringer-oldatot (0,8 ml) injektáltunk szubkután módon naponta.
Tail-flick- és forrölemez-vizsgálatok
A vizsgálat elkezdése után 16 héttel megvizsgáltuk az egerek ártalmas stimulusokat érzékelő és azokra válaszoló képességét [D’Amour és munkatársai (1941), Eddy és munkatársai (1953)]. A forrólemez- és tailflick-latenciákat kétszer határoztuk meg minden egyes egéren. A kizárási idő az egyik hátsó láb megnyalására vagy háromszori megrázására a forrólemez-vizsgálatban 20 másodperc, a farok elmozdítására egy forró tekercsről a tail-flick-vizsgálatban 10 másodperc volt. A vizsgáló személy nem ismerte a gyógyszeradagolás rendjét. Az eredményeket átlagértékiS. E. M.-ként prezentáljuk.
Elektrofiziológiás vizsgálat
A vizsgálat megkezdése után 16 héttel meghatároztuk a kaudális ideg vezetési látenciáját. A vizsgálatokat minden egyes állat esetén a gyógyszeres kezelést nem ismerő személy végezte. A patkányokat izofluránnal altattuk, és a farokhőmérsékletet melegítőlámpával 30-31 °C-on tartottuk. A méréseket a farokba inszertált rozsdamentes acéltű elektródok alkalmazásával végeztük, stimulálókatóddal és aktív regisztrálóelektródokkal 40 mm-re egymástól. Az inger intenzitását először úgy állítottuk be, hogy maximális válaszamplitúdót kapjunk, majd a 10 stimulusra adott átlagos választ 750 msec intervallumokban regisztráltuk. Az amplitúdót a kiindulási negatív kilengéstől a maximális negatív értékig terjedő potenciálértékként definiáltuk. Az eredményeket átlagértékiS. E. M-ben adjuk meg.
Sem a hordozókkal, sem csak az rhIGF-I-gyel végzett kezelés nem befolyásolta az egerek ártalmas stimulusokra mutatott válaszadó képességét (6. táblázat). Ezzel szemben a ciszplatinnal 16 héten keresztül végzett kezelés jelentősen növelte a tail-flick- és a forrólemez-latenciákat, jelezvén, hogy az egerek ártalmas stimulusokat érzékelő és arra válaszoló képessége csökkent. Azonban azok az egerek, amelyeket 16 héten keresztül ciszplatinnal kezeltünk rhIGF-fel együtt, teljesen kivédték a ciszplatin hatását, amelyet az mutat, hogy a tail-flick- és a forrólemez-latenciák szignifikánsan jobbak, mint a csak ciszplatinnal kezelt egereken mért látenciák, és nem különböznek szignifikánsan a kontrollállatok esetén mért látenciáktól.
Hasonlóképpen a hordozóanyaggal vagy csak rhlGFfel kezelt egerekben nem találtunk változást a vezetési látenciára, míg a ciszplatinnal kezelt állatokban szignifikánsan növekedett a kaudális ideg vezetési látenciája (6. táblázat). Ismét megfigyeltük, hogy az rhIGF-I adagolása a ciszplatin mellett teljesen megakadályozta az egerekben a ciszplatin hatásának kialakulását, és szignifikánsan jobb értékeket eredményezett, mint amelyeket a csak ciszplatinnal kezelt egerekben kaptunk, ezek az értékek nem különböztek szignifikánsan a kontrollértékektől.
A fenti eredmények azt jelzik, hogy a ciszplatin olyan neuropátiát vált ki egérben, amelyre jellemző az állat ártalmas stimulusokat érzékelő és azokra válaszoló képességének csökkenése és a kaudális ideg vezetési látenciájának növekedése. Az rhIGF-I, amely önmagában nem fejt ki hatást, teljesen megakadályozta a cisz5
HU 217 543 Β platin neurotoxikus hatásának kialakulását, az összes érték, a tail-flick- és forrólemez-latenciák és a vezetési látencia is a kontrollszintre tért vissza. Ez bizonyítja, hogy az rhIGF-I megakadályozza a ciszplatin által indukált neuropátia kialakulását.
Terápia
A fent ismertetett IGF-ek bármelyike gyógyászatilag elfogadható pufferben (például fiziológiás sóoldatban vagy ecetsav pufferben) adagolható a betegnek neuropátiát csökkentő szerként. Noha az IGF-I-et szubkután módon, orálisan, nazálisán vagy helyileg, például folyadék vagy spray formájában célszerű alkalmazni, a gyógyászati készítményt a kezelendő állapottól függően adagoljuk. így például szükség lehet az IGF-I intravénás, vagy sebészetileg a megfelelő szövetbe, vagy katéteren keresztüli adagolására.
Az IGF-I megfelelő dózisa az a mennyiség, amely a neuropátia mértékét csökkenteni képes. Az IGF-I-et például 0,03-10 mg/kg/egységdózisban adagolhatjuk bóluszként vagy infúzióval, naponta, vagy megszakításokkal, szükség szerint. Ez a dózis közelítőleg 1:400-75:1, előnyösen 1:40-8:1 IGF-I/vinkrisztin tömegaránynak felel meg. Az IGF-I egyéb toxikus szerekhez viszonyított tömegarányait szakember egyszerűen meghatározhatja a leírásban ismertetett eljárásokkal.
A neuropátiák IGF-I-gyel történő kezelésének hatékonyságát a felépülés alábbi tünetei szerint értékelhetjük : 1. normális szenzoros funkció visszanyerése, amelyet a végtagok hőérzékenységével határozhatunk meg;
2. normális motoros funkció visszanyerése, amelyet az izomgyengeség, a finom motoros szabályozás és a mélyín-reflexek mérésével határozhatunk meg; és 3. az idegvezetés sebességének normalizálódása, amelyet elektrofiziológiailag határozhatunk meg. A perifériás neuropátia meghatározására szolgáló eljárásokat Asbury és munkatársai ismertetik [Asbury és munkatársai, Diseases of the Nervous System, Clinical Neurobiology, szerk. Asbury és munkatársai, W. B. Saunders Inc. Philadelphia, PA, 1, 252-269. (1992)], és szakember ezek alapján meghatározhatja az IGF-I hatékonyságát a neuropátia enyhítésében.
Noha a vinkrisztin neurotoxicitása legjellegzetesebben perifériás neuropátiában nyilvánul meg, a találmány értelmében egyéb toxikus neuropátiák, például a vegetatív vagy az agyi idegrendszer neuropátiái, és egyéb toxikus szerek hatásai is csökkenthetők IGF-Iadagolással.
IGF-I-adagolással feltehetőleg csökkenthetők továbbá az alábbi szisztémás betegségekkel kapcsolatos neuropátiák: urémia, gyermekkori kolesztatikus májbetegség, krónikus légzéselégtelenség, alkoholos polineuropátia, többszörös szervi rendellenesség, szepszis, hipoalbuminémia, eosinophilia-myalgia-szindróma, hepatitis, porphyria, hipoglikémia, vitaminhiány, krónikus májbetegség, primer epecirrhosis, hiperlipidémia, lepra, Lyme-kór, herpes zoster, Guillain-Barre-szindróma, krónikus gyulladásos myelinvesztéses polyradiculoneuropátia, szenzoros perineuritis, szerzett immunhiány szindrómával (AIDS) kapcsolatos neuropátia, Sjogrenféle szindróma, primer vasculitis (például polyarteritis nodosa), allergiás granulomás angiitis (Churg-Strauss), túlérzékenységgel kapcsolatos angiitis, Wegener-féle granulomatosis, reumás arthritis, szisztémás lupus erythematosis, vegyes kötőszöveti betegség, scleroderma, sarcoidosis, vasculitis, szisztémás vasculitides, akut gyulladásos, myelinvesztéses polyneuropátia, post-polio szindróma, kéztövi tűnnél szindróma, pandysautonomia, primer szisztémás amyloidosis, csökkent pajzsmirigyműködés, krónikus obstruktív tüdőbetegség, akromegália, felszívódási zavar (sprue, kólika), karcinómák (érző, érző-mozgató, késői és myelinvesztéses), lymphoma (például Hodgkin-féle), polycythemia vera, multiplex myeloma (lírikus típusú, osteosclerotikus vagy magányos plasmacytoma), jóindulatú monoklonális gammopátia, makroglobulinémia és cryoglobulinémia (lásd Asbury és munkatársai fent idézett munkáját).
Az IGF-I adagolása valószínűleg az alábbi, genetikusán öröklődő neuropátiák kezelésére is alkalmazható: peroneális izomatrófia (Charcot-Marie-Tooth-betegség I, II és X típusú), örökletes amyloid neuropátiák, örökletes szenzoros neuropátia (I és II típusú), porfiriás neuropátia, örökletes hajlam, idegnyomás okozta bénulás, Fabry-féle betegség, adrenomyeloneuropátia, Riley-Day-szindróma, Dejerine-Sottas-neuropátia (örökletes érző-mozgató III típusú neuropátia), Refsum-féle betegség, ataxia-telangiectasia, örökletes tyrosinemia, anaphalipoproteinémia, abetalipoproteinémia, óriási axonális neuropátia, metakromatikus leukodisztrófia, kerek sejtes leukodisztrófia és Friedrich-féle ataxia (lásd Asbury és munkatársai supra). IGF-I-adagolással valószínűleg enyhíthető továbbá a mononeuropátia multiplex, plexopátia és a tiszta motoros neuropátia, amelyet Asbury és munkatársai (lásd fent) írtak le.
1. táblázat
Kapaszkodást teszt (sec)
| Csoport | Átlag | S. Ε. M. |
| Kontroll | 27,6 | 2,4 |
| Csak vinkrisztin | 15,4* | 6,5 |
| Vinkrisztin + IGF-I alacsony dózisban | 30 | 0 |
| Vinkrisztin + IGF-I magas dózisban | 27,7 | 2,3 |
HU 217 543 Β
1. táblázat (folytatás)
| Csoport | Átlag | S.E.M. |
| IGF-I alacsony dózisban | 30 | 0 |
| IGF-I magas dózisban | 27 | 3 |
A megadott értékek azt az időt jelentik, ameddig az állatok lógva maradnak egy függőleges lapon, a vizsgálat maximális ideje 30 másodperc ♦Ez az érték szignifikánsan (p<0,0001) különbözik a többi csoporttól
2. táblázat
Sípcsonti mozgatóideg
| Csoport | Látencia (msec) | Amplitúdó (mV) | ||
| Átlag | S. Ε. M. | Átlag | S. Ε. M. | |
| Kontroll | 1,21 | 0,03 | 22,98 | 1,06 |
| Csak vinkrisztin | 1,35 | 0,05 | 13,94* | 2,11 |
| Vinkrisztin + IGF-I alacsony dózisban | 1,38 | 0,05 | 17,12 | 1,53 |
| Vinkrisztin + IGF-I magas dózisban | 1,43 | 0,08 | 18,48 | 1,89 |
| IGF-I alacsony dózisban | L21 | 0,02 | 19,8 | 1,81 |
| IGF-I magas dózisban | 1,23 | 0,03 | 20,76 | 1,47 |
Sípcsonti idegből származó elektrofiziológiai mérések ♦Ez a csoport a kontrolitól szignifikánsan (p<0,02) különbözik
3. táblázat
Kaudális összetett ideg
| Csoport | Látencia (msec) | Amplitúdó (mV) | ||
| Átlag | S. Ε. M. | Átlag | S. Ε. M. | |
| Kontroll | 1,39 | 0,03 | 57,32 | 3,47 |
| Csak vinkrisztin | 1 74** | 0,09 | 30,66* | 8,56 |
| Vinkrisztin + IGF-I alacsony dózisban | 1,55* | 0,03 | 37,01* | 2,59 |
| Vinkrisztin + IGF-I magas dózisban | 1,58* | 0,03 | 36,05* | 1,65 |
| IGF-I alacsony dózisban | 1,46 | 0,03 | 55,93 | 5,68 |
| IGF-I magas dózisban | 1,45 | 0,03 | 51,96 | 4,25 |
Kaudális idegből származó elcktrofiziológiai mérések ♦Ez a csoport a kontrolitól szignifikánsan (p<0,05) különbözik **Ez a csoport a kontrolitól szignifikánsan (p<0,001) különbözik
4. táblázat Lábikra-érzőideg
| Csoport | Látencia (msec) | Amplitúdó (mV) | ||
| Átlag | S. Ε. M. | Átlag | S. Ε. M. | |
| Kontroll | 0,54 | 0,01 | 35,29 | 3,55 |
| Csak vinkrisztin | 0,62 | 0,04 | 55,66 | 7,46 |
HU 217 543 Β
4. táblázat (folytatás)
| Csoport | Látencia (mscc) | Amplitúdó (mV) | ||
| Átlag | S. E. M. | Átlag | S. E. M. | |
| Vinkrisztin + IGF-I alacsony dózisban | 0,61 | 0,02 | 44,49 | 7,09 |
| Vinkrisztin + IGF-I magas dózisban | 0,57 | 0,03 | 37,27 | 5,4 |
| IGF-I alacsony dózisban | 0,55 | 0,02 | 30,52 | 3,34 |
| IGF-I magas dózisban | 0,5 | 0,02 | 43,06 | 7,73 |
Lábikraidegből származó elektrofiziológiai mérések. Nem volt statisztikusan szignifikáns különbség a csoportok között.
5. táblázat
Taxol és rhIGF-I hatása a tail-flick- és forrólemez-latenciákra
| Kezelés11'b | Tail-flick-latencia (sec) | Forrólemcz-latencia (sec) |
| rhIGF-I hordozó | 3,49±0,15 | 8,72±0,40 |
| Taxol hordozó | 3,70±0,30 | 7,34±0,44 |
| rhIGF-I (1 mg/kg) | 3,43 ±0,14 | 8,10±0,39 |
| Taxol/rhIGF-I | 4,99±0,15* | ll,96±0,54* |
| Hordozó | ||
| Taxol/rhIGF-I | 3,70±0,19 | 7,74±0,61 |
* Szignifikáns különbség a hordozóval, rhIGF-I-gyel vagy taxol/rhIGF-I-gyel kezelt csoportoktól, p<0,05.
a rhIGF-I hordozó: az rhfGF-I hordozóját adagoltuk egy állatcsoportnak rhIGF-I nélkül kontrollként.
Taxol hordozó: a taxolhoz alkalmazott hordozót adagoltuk egy állatcsoportnak taxol nélkül kontrollként. rhIGF-I (1 mg/kg): rhIGF-l-et saját hordozójában adagoltuk a leírt módon.
Taxol/rhIGF-I hordozó: a taxolt saját hordozójában adagoltuk egy állatcsoportnak az rhIGF-I hordozójával együtt, de rhIGF-I nélkül. Taxol/rhlGF-I: a taxolt saját hordozójában és az rhlGF-I-et is saját hordozójában adagoltuk az ismertetett módon.
b Hordozóanyagos kontrollcsoportokat alkalmaztunk annak kimutatására, hogy a szert hordozó anyag önmaga nem fejt ki hatást.
6. táblázat
| Kezelés | n | Forrólemezlatencia (sec) | Tail-flicklatencia (sec) | Kaudális látencia (msec) |
| Hordozó/hordozó | 20 | 7,50±0,30 | 3,75±0,06 | l,14±0,02 |
| Hordozó/rhIGF-I | 10 | 7,65±0,57 | 3,46±0,ll | l,13±0,02 |
| Ciszplatin/hordozó | 13 | 14,96±1,28* | 4,99±0,38* | l,32±0,03a |
| Ciszplatin/rhIGF-I | 10 | 8,37±0,60 | 3,90±0,17 | l,19±0,03 |
* Szignifikáns különbség a hordozó/hordozóval, hordozó/rhIGF-I-gyel és ciszplatin/rhIGF-I-gyel kezelt csoportoktól, p<0,05 Dunnett-féle t-teszt és Newman Kcul-féle teszt;
a szignifikáns különbség a hordozó/hordozóval, hordozó/rhIGF-I-gyel és ciszplatin/ihIGF-I-gyel kezelt csoportoktól, p<0,05 Bonferroni-Dunn-teszt
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként inzulinszerű növekedési faktor I-et tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és a keveréket emlősökben rákellenes hatású, alkaloid vagy koordinációs komplex típusú kemoterápiás szer által okozott perifériás neuropátia csökkentésére szolgáló gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket humángyógyászati készítménnyé alakítjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket intravénásán vagy szubkután módon adagolható gyógyászati készítménnyé alakítjuk.HU 217 543 Β
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket vinkrisztin által okozott perifériás neuropátia csökkentésére szolgáló gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy a keveréket taxol által okozott perifériás neuropátia csökkentésére szolgáló gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket ciszplatin által okozott perifériás neu- 10 ropátia csökkentésére szolgáló gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
- 7. Gyógyászati készítmény, amely inzulinszerű növekedési faktor I-et és rákellenes hatású, alkaloid vagy koordinációs komplex típusú kemoterápiás szert tartalmaz 1:40-8:1 tömegarányban, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely kemoterápiás szerként vinkrisztint tartalmaz.
- 9. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely kemoterápiás szerként taxolt tartalmaz.
- 10. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely kemoterápiás szerként ciszplatint tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89907092A | 1992-06-12 | 1992-06-12 | |
| US08/051,191 US5420112A (en) | 1992-06-12 | 1993-04-16 | Prevention and treatment of peripheral neuropathy |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9403544D0 HU9403544D0 (en) | 1995-02-28 |
| HUT70450A HUT70450A (en) | 1995-10-30 |
| HU217543B true HU217543B (hu) | 2000-02-28 |
Family
ID=26729153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403544A HU217543B (hu) | 1992-06-12 | 1993-06-01 | Eljárás perifériás neuropátia kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, valamint inzulinszerű növekedési faktor I-et és kemoterápiás szert tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5633228A (hu) |
| EP (1) | EP0659083B1 (hu) |
| JP (1) | JP3623502B2 (hu) |
| AT (1) | ATE187889T1 (hu) |
| AU (1) | AU683215B2 (hu) |
| CA (1) | CA2136969C (hu) |
| DE (1) | DE69327402T2 (hu) |
| DK (1) | DK0659083T3 (hu) |
| ES (1) | ES2140463T3 (hu) |
| FI (1) | FI945840A0 (hu) |
| GR (1) | GR3032844T3 (hu) |
| HU (1) | HU217543B (hu) |
| NO (1) | NO309705B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ253867A (hu) |
| PT (1) | PT659083E (hu) |
| WO (1) | WO1993025219A1 (hu) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09509140A (ja) * | 1993-11-15 | 1997-09-16 | セルトリックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 神経学的障害の治療方法 |
| US5712249A (en) * | 1994-09-08 | 1998-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Use of insulin-like growth factors I and II for inhibition of inflammatory response |
| US5741776A (en) * | 1995-05-22 | 1998-04-21 | Genentech, Inc. | Method of administration of IGF-I |
| US6121416A (en) | 1997-04-04 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Insulin-like growth factor agonist molecules |
| US6420518B1 (en) | 1997-04-04 | 2002-07-16 | Genetech, Inc. | Insulin-like growth factor agonist molecules |
| US6548482B1 (en) | 1997-05-05 | 2003-04-15 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of osteoporosis |
| US6916790B2 (en) | 1997-05-05 | 2005-07-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of osteoporosis |
| DE69835878T2 (de) * | 1997-05-05 | 2007-04-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research, Rochester | IGFIIE/ IGFBP2 Komplex |
| WO1999018946A1 (en) * | 1997-10-14 | 1999-04-22 | Tatton Nadine A | Methods for increasing schwann cell survival |
| DE69818106T2 (de) * | 1997-10-28 | 2004-06-17 | The University Of British Columbia, Vancouver | Immunologische zusammensetzungen und verfahren zur transienten änderung des zentralnervensystem-myelins der saügetiere und förderung der nerven-regenerierung |
| ES2146530B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-04-16 | Consejo Superior Investigacion | Utilizacion del factor de crecimiento igf-i en la fabricacion de composiciones utiles en el tratamiento de la ataxia cerebelar. |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| DK1141014T3 (da) | 1999-01-06 | 2005-04-11 | Genentech Inc | Insulinlignende vækstfaktor (IGF) i mutantvariant |
| EP1169322B8 (en) | 1999-03-08 | 2006-09-13 | Medicure Inc. | Pyridoxal analogues for the treatment of disorders caused by a deficiency in vitamin b6 |
| US20050008641A1 (en) * | 1999-04-28 | 2005-01-13 | University Of British Columbia | Composition for neuronal regeneration comprising myelin-specific antibodies and complement proteins |
| AU5840200A (en) * | 1999-07-13 | 2001-01-30 | Medicure Inc. | Treatment of diabetes and related pathologies |
| AU783855B2 (en) | 1999-08-24 | 2005-12-15 | Medicure International Inc. | Compositions for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds |
| US6770468B1 (en) | 1999-09-14 | 2004-08-03 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Phosphodiester-α-GlcNAcase of the lysosomal targeting pathway |
| US6534300B1 (en) | 1999-09-14 | 2003-03-18 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Methods for producing highly phosphorylated lysosomal hydrolases |
| US6632429B1 (en) | 1999-12-17 | 2003-10-14 | Joan M. Fallon | Methods for treating pervasive development disorders |
| WO2001064692A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| JP2003528146A (ja) | 2000-03-28 | 2003-09-24 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | 脳血管疾患の治療 |
| AU2001263215A1 (en) | 2000-05-16 | 2001-11-26 | Genentech Inc. | Method for treating cartilage disorders |
| DE60128912T9 (de) | 2000-07-07 | 2008-06-26 | Medicure International Inc. | Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US6660831B2 (en) | 2000-08-14 | 2003-12-09 | Joan M. Fallon | Method for diagnosing and treating dysautonomia and other dysautonomic conditions |
| US20070053895A1 (en) * | 2000-08-14 | 2007-03-08 | Fallon Joan M | Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders |
| US8030002B2 (en) | 2000-11-16 | 2011-10-04 | Curemark Llc | Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions |
| CA2399280C (en) | 2000-12-13 | 2014-06-10 | Baylor College Of Medicine | Defects in periaxin associated with myelinopathies |
| PL374181A1 (en) * | 2001-02-09 | 2005-10-03 | Genentech, Inc. | Crystallization of igf-1 |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US7714020B2 (en) * | 2001-05-24 | 2010-05-11 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Treatment of non-convulsive seizures in brain injury using G-2-methyl-prolyl glutamate |
| US7605177B2 (en) * | 2001-05-24 | 2009-10-20 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Effects of glycyl-2 methyl prolyl glutamate on neurodegeneration |
| DE60232880D1 (de) | 2001-05-24 | 2009-08-20 | Neuren Pharmaceuticals Ltd | Gpe-analoga und peptidomimetika |
| US20070004641A1 (en) * | 2001-05-24 | 2007-01-04 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Cognitive enhancement and cognitive therapy using glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamate |
| US6800472B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-10-05 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Expression of lysosomal hydrolase in cells expressing pro-N-acetylglucosamine-1-phosphodiester α-N-acetyl glucosimanidase |
| US6905856B2 (en) | 2001-12-21 | 2005-06-14 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | Soluble GlcNAc phosphotransferase |
| US20030124652A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Novazyme Pharmaceuticals, Inc. | Methods of producing high mannose glycoproteins in complex carbohydrate deficient cells |
| ES2207387B1 (es) * | 2002-02-28 | 2005-07-16 | Consejo Sup. Investig. Cientificas | Composicion quimica de igf-i para el tratamiento y prevencion de enfermedades neurodegenerativas. |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| EP1773370A1 (en) * | 2004-07-07 | 2007-04-18 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| US8108149B2 (en) * | 2004-08-30 | 2012-01-31 | Tercica, Inc. | Method and device for diagnosing and treating insulin-like growth factor deficiency disorders |
| US20060198838A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-09-07 | Fallon Joan M | Combination enzyme for cystic fibrosis |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| JP2008517956A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-05-29 | メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド | 二重の抗血小板性／抗凝固性ピリドキシン類似体 |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| US20080058282A1 (en) | 2005-08-30 | 2008-03-06 | Fallon Joan M | Use of lactulose in the treatment of autism |
| US20070116695A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-05-24 | Fallon Joan M | Pharmaceutical preparations for attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder and other associated disorders |
| AU2006317440A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
| US8658163B2 (en) | 2008-03-13 | 2014-02-25 | Curemark Llc | Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia |
| US8084025B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-12-27 | Curemark Llc | Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction |
| US9320780B2 (en) * | 2008-06-26 | 2016-04-26 | Curemark Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome |
| US11016104B2 (en) * | 2008-07-01 | 2021-05-25 | Curemark, Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders |
| US10776453B2 (en) * | 2008-08-04 | 2020-09-15 | Galenagen, Llc | Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain |
| US20100092447A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-15 | Fallon Joan M | Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases |
| EP3064217B1 (en) | 2009-01-06 | 2018-04-18 | Galenagen, LLC | Compositions comprising protease, amylase and lipase for use in the treatment of staphylococcus aureus infections |
| GB2480773B (en) | 2009-01-06 | 2013-12-11 | Curelon Llc | Compositions for the treatment of diarrhea caused by virulent E. coli infections |
| US9056050B2 (en) | 2009-04-13 | 2015-06-16 | Curemark Llc | Enzyme delivery systems and methods of preparation and use |
| WO2011050135A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Curemark Llc | Methods and compositions for the prevention and treatment of influenza |
| CA2791994A1 (en) * | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Baylor Research Institute | Involvement of androgen/androgen receptor pathway in fabry disease |
| WO2012102100A1 (ja) * | 2011-01-26 | 2012-08-02 | 雪印メグミルク株式会社 | 感覚改善剤 |
| EP3305317B1 (en) | 2011-04-21 | 2020-06-24 | Curemark, LLC | Compounds for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| US9221890B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-12-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Gigaxonin fusion protein and methods for treating giant axonal neuropathy |
| US10350278B2 (en) | 2012-05-30 | 2019-07-16 | Curemark, Llc | Methods of treating Celiac disease |
| WO2018191233A1 (en) | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Curemark, Llc | Compositions for treating addiction |
| US11541009B2 (en) | 2020-09-10 | 2023-01-03 | Curemark, Llc | Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1275922C (en) * | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
| SE8703625D0 (sv) * | 1987-09-18 | 1987-09-18 | Kabivitrum Ab | New medical use |
| US5164370A (en) * | 1987-12-24 | 1992-11-17 | Gropep Pty. Ltd. | Peptide analogues of insulin-like growth factor 1 (igf-1) or factor 2 (igf-2) |
| US5093317A (en) * | 1989-06-05 | 1992-03-03 | Cephalon, Inc. | Treating disorders by application of insulin-like growth factor |
| DE69218948T2 (de) * | 1991-08-01 | 1997-07-31 | Auckland Uniservices Ltd | IGF-I zur Verbesserung der neuronale Lage |
| US5420112A (en) * | 1992-06-12 | 1995-05-30 | Lewis; Michael E. | Prevention and treatment of peripheral neuropathy |
-
1993
- 1993-06-01 DE DE69327402T patent/DE69327402T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-01 NZ NZ253867A patent/NZ253867A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-01 EP EP93915178A patent/EP0659083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-01 WO PCT/US1993/005203 patent/WO1993025219A1/en not_active Ceased
- 1993-06-01 HU HU9403544A patent/HU217543B/hu unknown
- 1993-06-01 CA CA002136969A patent/CA2136969C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-01 DK DK93915178T patent/DK0659083T3/da active
- 1993-06-01 NZ NZ280523A patent/NZ280523A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-01 PT PT93915178T patent/PT659083E/pt unknown
- 1993-06-01 AT AT93915178T patent/ATE187889T1/de active
- 1993-06-01 ES ES93915178T patent/ES2140463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-01 JP JP50154894A patent/JP3623502B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-01 AU AU45262/93A patent/AU683215B2/en not_active Expired
-
1994
- 1994-12-09 NO NO944780A patent/NO309705B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-12-12 FI FI945840A patent/FI945840A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-12-29 US US08/366,049 patent/US5633228A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-29 US US08/365,796 patent/US5569648A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-04 US US08/658,198 patent/US5648335A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-03 GR GR20000400536T patent/GR3032844T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4526293A (en) | 1994-01-04 |
| US5648335A (en) | 1997-07-15 |
| DE69327402D1 (de) | 2000-01-27 |
| DE69327402T2 (de) | 2000-05-04 |
| FI945840A0 (fi) | 1994-12-12 |
| EP0659083B1 (en) | 1999-12-22 |
| WO1993025219A1 (en) | 1993-12-23 |
| NO944780D0 (no) | 1994-12-09 |
| HU9403544D0 (en) | 1995-02-28 |
| HUT70450A (en) | 1995-10-30 |
| JP3623502B2 (ja) | 2005-02-23 |
| EP0659083A1 (en) | 1995-06-28 |
| ES2140463T3 (es) | 2000-03-01 |
| NZ253867A (en) | 1996-08-27 |
| CA2136969A1 (en) | 1993-12-23 |
| DK0659083T3 (da) | 2000-06-13 |
| US5569648A (en) | 1996-10-29 |
| EP0659083A4 (en) | 1996-03-20 |
| NZ280523A (en) | 1997-07-27 |
| NO944780L (no) | 1994-12-09 |
| GR3032844T3 (en) | 2000-07-31 |
| PT659083E (pt) | 2000-05-31 |
| ATE187889T1 (de) | 2000-01-15 |
| JPH07507799A (ja) | 1995-08-31 |
| CA2136969C (en) | 2009-03-24 |
| AU683215B2 (en) | 1997-11-06 |
| US5633228A (en) | 1997-05-27 |
| NO309705B1 (no) | 2001-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217543B (hu) | Eljárás perifériás neuropátia kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, valamint inzulinszerű növekedési faktor I-et és kemoterápiás szert tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US5420112A (en) | Prevention and treatment of peripheral neuropathy | |
| Gozes et al. | From vasoactive intestinal peptide (VIP) through activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) to NAP: a view of neuroprotection and cell division | |
| US20090137619A1 (en) | Method for preventing and/or treating peripheral neuropathies induced by the administration of an anticancer agent | |
| SK2632001A3 (en) | ANTIOXIDANT COMPOSITION COMPRISING ACETYL L-CARNITINE ANDì (54) ALPHA-LIPOIC ACID | |
| WO1999034796A1 (en) | Synergistic antitumor composition containing a naphthalensulphonic acid derivative | |
| JP2000514420A (ja) | 末梢または中枢神経障害およびサイトカイン過剰産生の治療のためのｋ―２５２ａ誘導体の使用 | |
| PT1096936E (pt) | Tratamento da discinesia | |
| Hamers et al. | Putative neurotrophic factors in the protection of cisplatin-induced peripheral neuropathy in rats | |
| EP1562577B1 (en) | Acetyl-l-carnitine for the prevention and/or treatment of peripheral neuropathies induced by thalidomide | |
| US5604199A (en) | Method of treating fibrosis in skeletal muscle tissue | |
| JP2872809B2 (ja) | モノシアロガングリオシドｇｍ▲下１▼またはその誘導体を含有する，パーキンソン病の治療に適する医薬組成物 | |
| MacKenzie et al. | Hyperphagia following intraventricular p-chlorophenylalanine-, leucine-or tryptophan-methyl esters: lack of correlation with whole brain serotonin levels | |
| CA2355645A1 (en) | Increasing brain glucose utilization | |
| KR100562739B1 (ko) | 저알부민 상태의 개선제 | |
| US4992443A (en) | Method of treating motion sickness | |
| EP1944022A1 (en) | Pharmaceutical compositions combining analgesics and anticonvulsant agents for the treatment of chronic and acute pain | |
| CZ20032060A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| KR20220043046A (ko) | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 용도 | |
| US9446025B2 (en) | Treatment or prevention of hypotension and shock | |
| Al-Ahmed et al. | Interaction between diazepam and oral antidiabetic agents on serum glucose, insulin and chromium levels in rats | |
| GB2595077A (en) | Combination of gaboxadol and lithium for the treatment of psychiatric disorders | |
| JP2015227288A (ja) | けいれん重積発作の治療用医薬組成物 | |
| US20060009475A1 (en) | Quinazolinone compounds in combined modalities for improved cancer treatment | |
| WO2025078276A1 (en) | Combination of a parp-1 selective inhibitor and temozolimde and its use in the treatment of glioma |