PT1096936E - Tratamento da discinesia - Google Patents
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Description
ΡΕ1096936 1 DESCRIÇÃO "TRATAMENTO DA DISCINESIA" A presente invenção relaciona-se com o tratamento da discinesia.
As discinesias são caracterizadas pelo desenvolvimento de movimentos involuntários anormais num indivíduo e podem manifestar-se como a coreia (movimentos irregulares e involuntários do corpo, especialmente da face e das extremidades) ou a distonia (distúrbio ou falta de tonicidade muscular).
Uma maneira pela qual as discinesias podem surgir é como um efeito secundário da terapia de substituição da dopamina para o parkinsonismo ou outros distúrbios do movimento relacionado com os gânglios basais. O parkinsonismo é uma síndroma de sintomas caracterizada pela lentidão de movimento (bradicinesia), rigidez e/ou tremor. Os sintomas parkinsonianos são observados numa variedade de estados, mais comummente no parkinsonismo idiopático (isto é, a Doença de Parkinson) mas também a seguir ao tratamento da esquizofrenia, envenenamento por manganês, lesão na cabeça e outros. A utilização de agentes de substituição da dopa- 2 ΡΕ1096936 mina (por exemplo, a L-DOPA e a apomorfina) como tratamentos sintomáticos para estados tais como a doença de Parkinson, sem dúvida, têm tido êxito em aumentar a qualidade de vida de doentes que sofrem destes estados. No entanto, a terapia de substituição da dopamina tem limitações, especialmente a seguir um tratamento prolongado. Os problemas podem incluir um desgaste da eficácia anti-parkinsoniana do tratamento e, em particular, o aparecimento de uma série de efeitos secundários. Estes efeitos secundários podem manifestar-se como discinesias, tais como a coreia e a distonia. A discinesia pode ser observada tanto quando o doente está a ser submetido à terapia de substituição da dopamina (no caso da coreia e/ou distonia) ou mesmo quando não está em terapia (quando a distonia é mais frequente). Em última instância, estes efeitos secundários limitam gravemente a utilidade dos tratamentos dopaminérgicos. Têm sido feitas inúmeras tentativas para desenvolver agentes que evitam o desenvolvimento das discinesias e/ou para as tratar. Por exemplo, foram feitas tentativas para desenvolver novas terapias de substituição da dopamina que irá eliminar ou mitigar os efeitos secundários, embora tais tentativas tenham tido um sucesso limitado. Deste modo, há uma necessidade para desenvolver maneiras através das quais as discinesias podem ser tratadas.
De acordo com a presente invenção, é propor- 3 ΡΕ1096936 cionada a utilização de um antagonista do receptor de opióides mu que, comparado com a naloxona ou a naltrexona, é mais selectivo para inibir a actividade ou a activação do receptor de opióides mu do que para inibir a actividade ou a activação do receptor de opióides delta ou kappa na preparação de um medicamento para o tratamento da disci-nesia.
Os receptores de opióides mu (μ) são uma subclasse de receptores de opióides que são encontrados em tecidos neurais e podem ser activados por ligandos endógenos, tais como a endomorfina I e II.
Os antagonistas de acordo com a invenção são selectivos para os receptores de opióides mu. Por "selectivo", pretendemos significar que o composto tem maior eficácia para inibir a actividade ou a activação do receptor de opióides mu do que outros tipos de receptor de opióides (por exemplo, os receptores de opióides delta ou kappa).
Por "discinesia" pretendemos significar o desenvolvimento de movimentos involuntariamente anormais num indivíduo. Estes movimentos podem manifestar-se como a coreia (movimentos irregulares e involuntários do corpo, especialmente da face e das extremidades) ou a distonia (distúrbio ou falta de tonicidade muscular). Tais movimentos incluem os movimentos balísticos e os movimentos atetóides do tronco, membros e musculatura facial. 4 ΡΕ1096936 A invenção é baseada nos nossos estudos relacionados com os mecanismos neurais subjacentes à discinesia induzida por L-DOPA. Embora não desejemos estar ligados por qualquer hipótese, cremos que a discinesia (por exemplo, a discinesia induzida por L-DOPA) é provocada pela transmissão diminuída do ácido γ-aminobutírico (GABA) no segmento lateral do globo pálido. Esta transmissão é, por sua vez, mediada pela activação dos receptores D2 de dopamina. Cremos que os compostos que inibem, de forma selectiva, a actividade ou a activação do receptor de opióides mu podem ser eficazes para tratar as discinesias, uma vez que os mesmos regulam esta transmissão de GABA.
Verificamos que os compostos que inibem, de forma selectiva, a actividade ou a activação do receptor de opióides mu são altamente eficazes para o tratamento das discinesias. Por exemplo, verificamos que as discinesias (por exemplo, a coreia e a distonia) não se desenvolvem ou são, pelo menos reduzidas, quando são dados compostos que inibem a actividade do receptor de opióides mu a indivíduos submetidos à terapia de substituição de dopamina para o tratamento de um distúrbio do movimento.
Verificamos que os compostos que inibem, de forma selectiva, a actividade ou a activação do receptor de opióides mu têm várias vantagens em relação à utilização de inibidores opióides não selectivos (por exemplo, a naltrexona), ou compostos que inibem, de forma selectiva, 5 ΡΕ1096936 a actividade de outras classes de receptores de opióides (por exemplo, os antagonistas selectivos de delta ou kappa). O inventor estabeleceu que os compostos utilizados de acordo com a presente invenção não apenas têm acção anti-discinética melhorada como também minimizam os efeitos secundários associados com o bloqueio de outros receptores de opióides (por exemplo, os receptores de opióides kappa e delta). Por exemplo, foi proposto um papel para a transmissão mediada pelo receptor de opióides kappa na regulação negativa da transmissão por glutamato. A estimulação dos receptores de opióides kappa, deste modo, reduz a libertação de glutamato e o bloqueio dos receptores kappa aumenta a transmissão por glutamato. Tal acção pode ser associada com uma predisposição aumentada para a epilepsia, distúrbios psiquiátricos (tais como a esquizofrenia) e processos neurodegenerativos (por exemplo, derrame, doença de Huntington e doença de Alzheimer). Além disso, os receptores de opióides delta demonstraram que desempenham um papel na antinocicepção, assim sendo, o bloqueio da transmissão opióide delta endógeno pode conduzir à hiperalgesia. A utilização de inibidores selectivos de receptores de opióides mu não apenas resulta em menos discinesia como também resulta numa redução nos efeitos secundários acima mencionados que modulam os receptores de opióides kappa e delta.
Henry & Brotchie (1996) em Drugs and Aging Vol 9/3 p 149-158 identificam um antagonista selectivo de 6 ΡΕ1096936 opióide mu (ciprodime) e discutem o tratamento da discine-sia no mesmo documento. No entanto, este documento, na realidade, revela que os inibidores selectivos para os receptores de opióides delta ou kappa poderiam ser úteis para tratar a discinesia e demonstra que a ciprodime (um antagonista selectivo do receptor mu) não reduz as hiper-cinesias .
Os exemplos de antagonistas selectivos do receptor de opióides mu que são adequados para tratar as discinesias incluem Clocinnamox, isotiocianato de Etonita-zenil, β-funaltrexamina, naloxonazina e ciprodime. O inventor verificou que outros antagonistas do receptor de opióides, menos selectivos, tais como a nalo-xona ou a naltrexona (que inibem os receptores de opióides mu bem como outros tipos de receptores de opióides) têm alguma eficácia para tratar as discinesias mas são menos eficazes do que os compostos utilizados de acordo com a presente invenção (ver o Exemplo) .
Os compostos (e as composições ou medicamentos que os contêm) podem ser utilizados para tratar muitos tipos de discinesia. Por exemplo, os compostos podem ser utilizados para tratar a discinesia associada com a doença de Huntington, a distonia de torção idiopática, a discinesia tardia ou a distonia da fase "off" na doença de Parkinson e, mais particularmente, para a discinesia associada com distúrbios do movimento tais como o parkinsonis- 7 ΡΕ1096936 mo (por exemplo, a doença de Parkinson idiopática, o par-kinsonismo pós-encefalítico ou o parkinsonismo resultante de lesão na cabeça), tratamento da esquizofrenia, intoxicação com fármaco, envenenamento por manganês e outras.
Os compostos são também úteis para o tratamento de discinesias que surgem como um efeito secundário de outros agentes terapêuticos. Por exemplo, os compostos são úteis para o tratamento da discinesia associada com ropi-nirole, pramipexole, cabergolina, bromcriptina, lisuride, pergolide, L-DOPA ou tratamento com apomorfina. Preferencialmente, os compostos são utilizados para o tratamento da discinesia associada com o tratamento com a L-DOPA ou a apomorfina.
Os compostos são particularmente úteis para tratar a discinesia provocada por agentes utilizados para tratar distúrbios do movimento, tais como o parkinsonismo. Neste sentido, uma utilização preferida dos compostos é no tratamento dos efeitos discinéticos secundários associados com a terapia com a L-DOPA ou a apomorfina para o parkinsonismo .
Os compostos podem ser utilizados para tratar discinesias existentes, mas também podem ser utilizados quando o tratamento profilático é considerado necessário do ponto de vista médico. Por exemplo, quando é considerado necessário iniciar a terapia com L-DOPA e teme-se que podem desenvolver discinesias. ΡΕ1096936
Os compostos podem ser utilizados para tratar as discinesias como uma monoterapia (isto é, a utilização apenas do composto); como um adjunto para os medicamentos para prevenir os efeitos secundários discinéticos provocados pelo medicamento (por exemplo, como um adjunto à L-DOPA ou apomorfina dadas para tratar doentes parkin-sonianos) ou, alternativamente, os compostos podem ser dados em combinação com outros compostos que também reduzem a discinesia.
Os medicamentos de acordo com a invenção podem tomar várias formas diferentes dependendo, em particular, da maneira na qual a composição será utilizada. Deste modo, por exemplo, a composição pode ser na forma de um pó, comprimido, cápsula, liquido, pomada, creme, gel, hidrogel, aerossol, pulverizador, micela, lipossoma ou qualquer outra forma adequada que possa ser administrada a uma pessoa ou animal. Será entendido que o veiculo da composição deve ser um que é bem tolerado pelo indivíduo a quem é dado e permita a administração dos compostos ao cérebro. A composição da invenção pode ser utilizada de várias maneiras. Por exemplo, pode ser necessária a administração sistémica, em cujo caso o composto pode ser contido numa composição que pode, por exemplo, ser ingerida por via oral na forma de um comprimido, cápsula ou líquido. Alternativamente, a composição pode ser 9 ΡΕ1096936 administrada por meio de injecção na corrente sanguínea. As injecções podem ser intravenosas (bolus ou perfusão) ou subcutâneas (bolus ou perfusão).
Os compostos que inibem a actividade do receptor de opióides mu também podem ser administrados centralmente, por meio da administração intracerebral, intracere-broventricular ou intratecal. O composto também pode ser incorporado num dispositivo de libertação lenta ou retardada. Tais dispositivos podem, por exemplo, ser inseridos sob a pele e o composto que inibe a actividade do receptor de opióides mu pode ser libertado ao longo de semanas ou até mesmo meses. Tal dispositivo pode ser particularmente útil para os doentes com discinesia prolongada, tais como os doentes em terapia contínua com L-DOPA para o tratamento do parkinsonismo. Os dispositivos podem ser particularmente vantajosos quando é utilizado um composto que, normalmente, exigiria a administração frequente (por exemplo, pelo menos a ingestão diária de um comprimido ou injecção diária) .
Será entendido que a quantidade necessária de um composto é determinada pela actividade biológica e a biodisponibilidade que, por sua vez, depende do modo de administração, das propriedades fisicoquímicas do composto utilizado e se o composto está a ser utilizado como uma monoterapia ou numa terapia combinada. A frequência da 10 ΡΕ1096936 administração também será influenciada pelos factores acima mencionados e, particularmente, a meia-vida do composto no indivíduo a ser tratado.
Os procedimentos conhecidos, tais como aqueles utilizados convencionalmente pela indústria farmacêutica (por exemplo, experiências in vivo, ensaios clínicos, etc.), podem ser utilizados para estabelecer as formulações específicas de composições e regimes terapêuticos precisos (tais como as doses diárias dos compostos e a frequência da administração).
De um modo geral, pode-se utilizar uma dose diária entre 0,01 pg/kg de peso corporal e 1,0 g/kg de peso corporal de um composto que inibe a actividade do receptor de opióides mu para o tratamento da discinesia dependendo de qual composto específico é utilizado, mais preferencialmente, a dose diária é entre 0,01 mg/kg de peso corporal e 100 mg/kg de peso corporal.
Apenas a título de exemplo, uma dose adequada de ciprodime para tratar a discinesia induzida por L-DOPA em doentes com a doença de Parkinson é entre 0,1 mg/kg/dia e 500 mg/kg/dia (dependendo do estado de saúde do indivíduo). É preferido que entre 0,3 mg/kg/dia e 100 mg/kg/dia de ciprodime sejam dados a uma pessoa diariamente e, mais preferido, que sejam dados cerca de 10 mg/kg/dia (por exemplo, 8 mg/kg/dia). A ciprodime pode ser administrada por qualquer via adequada, incluindo a via oral. 11 ΡΕ1096936
As doses diárias podem ser dadas como uma administração única (por exemplo, um comprimido diário para o consumo oral ou como uma injecção diária única) . Alternativamente, o composto utilizado pode necessitar da administração duas vezes ou mais durante um dia. Como exemplo, a clocinnamox para tratar a discinesia induzida por L-DOPA em doentes com a doença de Parkinson pode ser administrada como duas doses diárias (ou mais, dependendo da gravidade da discinesia) entre 25 mg e 5000 mg na forma de comprimidos. Um doente a receber o tratamento pode tomar uma primeira dose ao acordar e, depois, uma segunda dose à noite (se estiver num regime de duas doses) ou a intervalos de 3 ou 4 horas, dai por diante. Alternati vamente, pode ser utilizado um dispositivo de libertação lenta para proporcionar as doses óptimas a um doente sem a necessidade de administrar doses repetidas.
Um meio preferido para utilizar compostos de proteína ou péptido que inibem a actividade do receptor de opióides mu para o tratamento das discinesias é administrar o composto ao cérebro por meio de uma terapia de gene. Por exemplo, a terapia de gene poderia ser utilizada para aumentar a expressão de um péptido antagonista do receptor de opióides mu. A título de exemplo, será agora descrita uma forma de realização da presente invenção, com referência aos desenhos apensos, em que: ΡΕ1096936 12 a Figura 1 é um gráfico que contrasta o efeito do veiculo, ciprodime, naltrindole, nor-BNI e nal-trexona sobre a discinesia.
EXEMPLO 0 efeito do antagonista selectivo do receptor de opióides mu, Ciprodime, sobre a discinesia foi avaliado num modelo com macaco titi da doença de Parkinson tratado com l-metil-4-fenil-1,2,3, 6-tetra-hidropiridina (MPTP).
Estes efeitos foram contrastados com os efeitos dos antagonistas não selectivos do receptor de opióides, a naltrexona, o antagonista selectivo do opióide delta, a naltrindole e o antagonista do receptor de opióides kappa, a nor-BNI.
1. MÉTODOS 1.1 Animais utilizados no estudo
Seis macacos titi adultos comuns (Callithrix jacchus) foram obtidos de uma colónia fechada criados na Universidade de Manchester, BSU. Este estudo foi conduzido no Reino Unido de acordo com as exigências do The Animais (Scientific Procedures) Act, 1986. Os animais foram mantidos em condições de habitação controladas, com temperatura constante (25°C), humidade relativa (50%) e ciclos de claro/escuro de 12 horas (luz acesa das 08.00- 13 ΡΕ1096936 20.00). Os animais tinham livre acesso a alimento (Masuri primate diet-E, Scientific Dietary Services, Reino Unido), suplementos de frutas frescas e água. Os macacos titi foram tornados parkinsonianos por meio de tratamento com cloridrato de l-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) (Sigma, 2 mg/kg s.c. durante 5 dias consecutivos). Este regime demonstrou anteriormente que resulta numa síndroma parkinsoniana estável. Deixou-se que os animais recuperassem durante um periodo de 14 semanas até que teve inicio a avaliação do comportamento. O parkinsonismo estável foi definido quando três avaliações consecutivas de locomoção realizadas a uma semana uma da outra (ver adiante) deram valores que não diferem um do outro em mais de 10%. A discinesia foi estabelecida nestes animais por meio do tratamento, duas vezes ao dia, com L-DOPA (10 mg/kg p.o. como Madopar Dispersible®), durante 3 semanas. 1.2 Administração de fármacos
Os antagonistas de opióide, ou veiculo, foram administrados com L-DOPA para avaliar os efeitos do tratamento associado em discinesia induzida por L-DOPA e a eficácia anti-parkinsoniana de L-DOPA. Todos os animais receberam todos os tratamentos. Os tratamentos em qualquer um dos animais foram separados por, pelo menos, três dias. Administrou-se naltrexona (antagonista não selectivo) a uma dose de 10 mg/kg (i.p.), administrou-se ciprodime 14 ΡΕ1096936 (antagonista selectivo mu) a uma dose de 10 mg/kg (i.p.), administrou-se naltrindole (antagonista selectivo delta) a uma dose de 10 mg/kg (i.p.), administrou-se nor-binal-torfimina (nor-BNl, antagonista selectivo kappa) a uma dose de 20 mg/kg (i.p.). Os fármacos ou veículos foram
administrados com o tratamento L-DOPA (8 mg/kg p.o.). O comportamento foi avaliado durante 3 horas após a administração do fármaco. 1.3 Avaliação do comportamento
Uma bateria de avaliações comportamentais foi realizada para avaliar a intensidade, a gama e a velocidade dos movimentos. Além disso, foram avaliadas as anormalidades de postura e a discinesia. 1) Incapacidade parkinsoniana - medidas não paramétricas com base nas seguintes escalas i) Pontuação da actividade motora (repor-tório): 0 = nenhum movimento, 1 = movimento da cabeça ou tronco, 2 = movimento de membros mas nenhuma locomoção, no chão da gaiola, 3 = na parede da gaiola/poleiro, movimento da cabeça ou tronco, 4 = na parede da gaiola/movimento de membros mas nenhuma locomoção, 5 = caminhar/comer no chão da gaiola, 6 = pular no chão da gaiola, 7 = subir na parede da gaiola ou no poleiro, 8 = subir e descer as paredes da gaiola ou no poleiro, 9 = correr, pular, subir entre as 15 ΡΕ1096936 paredes da gaiola/poleiro/tecto, utiliza membros para uma ampla gama de movimento e actividade. ii) Pontuação de bradicinesia: 0 = velocidade normal de movimento, 1 = lentidão moderada de movimento, dificuldade em iniciar e manter o movimento, 2 = acinético, incapaz de mover (pontuação máxima em 30 minutos = 12) . iii) Pontuação de postura: 0 = normal, de pé, mantém a cabeça erguida, 1 = incapacitado, agachado, rosto voltado para baixo (pontuação máxima em 30 minuto = 6). 2) Discinesia 0 = Ausente 1 = Suave, momentânea 2 = Moderada, sem interferir com a actividade normal 3 = Acentuada, às vezes interfere com a actividade normal 4 = Grave, contínua, substitui a actividade normal
Os parâmetros 1 e 2 foram avaliados a cada 30 minutos durante um período de seis horas por análise post-hoc de gravações de video. A avaliação foi realizada por um observador cego ao tratamento administrado. ΡΕ1096936 16 1.4 Análise estatística
As medidas não paramétricas de mobilidade, bradi-cinesia, postura e discinesia foram acumuladas e comparadas entre os tratamentos com um teste de Friedman com teste de Dunn post-hoc onde apropriado.
2. RESULTADOS A Figura 1 apresenta os resultados das experiências em que a discinesia em macacos titi foi avaliada em seguida a um tratamento com L-DOPA no macaco titi lesionado por MPTP. Os dados representam as pontuações cumulativas para cada uma das avaliações de 60 minutos, após a administração. Os dados estão apresentados como valores médios (linha horizontal) e individuais, n=6. * indica que uma diferença significativa (P = 0,05) foi observada entre os animais tratados com controlo (veículo) e naltrindole ou naltrexona. ** indica que uma diferença altamente significativa (P = 0,01) foi observada entre os animais tratados com controlo (veículo) e ciprodime. (i) Os macacos titi tornaram-se parkinsonianos a seguir ao tratamento com MPTP e quando subsequentemente foram tratados com L-DOPA (8 mg/kg) os sintomas parkinsonianos foram revertidos. A discinesia começou 5 minutos depois da administração de L-DOPA e foi mantida por todo o 17 ΡΕ1096936 período de avaliação. As pontuações de discinesia para os animais tratados com o veículo para o antagonista opióide (isto, é, os controlos) estão apresentados na primeira coluna da Figura 1. (ii) A segunda coluna da Figura 1 ilustra que as pontuações totais médias de discinesia para os animais tratados com L-DOPA e ciprodime (10 mg/kg) foi marcada-mente reduzida em comparação com os animais tratados com L-DOPA e o veículo para apenas ciprodime. De facto, cada um dos animais tratados com ciprodime exibiram discinesia mínima ou nenhuma. (iii) As pontuações de discinesia totais médias para os animais tratados com L-DOPA e o antagonista opióide delta naltrindole (10 mg/kg) estão apresentados na terceira coluna da Figura 1. A discinesia foi reduzida em comparação com os animais tratados com L-DOPA e veiculo para apenas naltrindole. Embora os animais tratados com naltrindole exibissem menos discinesia, esta teve menos eficácia do que 10 mg/kg de ciprodime, uma vez que a maioria dos animais tratados com naltrindole também tinha pelo menos alguma discinesia observável. (iv) As pontuações de discinesia totais médias para os animais tratados com L-DOPA e o antagonista opióide kappa nor-BNI (20 mg/kg) estão apresentados na quarta coluna da Figura 1. A nor-BNI (20 mg/kg) não teve qualquer efeito sobre a discinesia induzida por L-DOPA. 18 ΡΕ1096936 (v) As pontuações de discinesia totais médias para os animais tratados com L-DOPA e naltrexona (10 mg/kg) estão apresentados na quinta coluna da Figura 1. A discinesia foi reduzida em comparação com os animais tratados com L-DOPA e veículo para apenas naltrexona. Embora os animais tratados com naltrexona exibissem menos discinesia, esta teve menos eficácia do que 10 mg/kg de ciprodime, uma vez que a maioria dos animais tratados com naltrexona tinha pelo menos alguma discinesia observável.
Em resumo, a ciprodime aboliu completamente a discinesia em 100% dos animais, ao passo que a naltrindole e a naltrexona apenas aboliram a discinesia em 50 e 33% dos animais, respectivamente. Isto demonstra que os compostos que inibem a actividade ou a activação do receptor de opióides mu, de acordo com a presente invenção, têm vantagens surpreendentes em relação aos antagonistas não selectivos opióides ou antagonistas selectivos do receptor de opióides kappa e delta.
Embora estes dados demonstrem que os inibidores da actividade do receptor de opióides mu são úteis para o tratamento da discinesia associada com a terapia com L-DOPA para a doença de Parkinson, será entendido que os inibidores da actividade do receptor de opióides mu serão igualmente úteis para tratar outros tipos de discinesias.
Lisboa, 27 de Abril de 2007
Claims (18)
- ΡΕ1096936 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um antagonista do receptor de opióides mu que, comparado com a naloxona ou a naltrexona, é mais selectivo para inibir a actividade ou a activação do receptor de opióides mu do que para inibir a actividade ou a activação do receptor de opióides delta ou kappa na preparação de um medicamento para o tratamento da discinesia.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o antagonista é seleccionado do grupo que consiste em Clocinnamox, isotiocianato de etonitazenil, β-funal-trexamina, naloxonazina ou ciprodime.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o antagonista é a ciprodime.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, para administração a um indivíduo em necessidade de tratamento a uma dose de ciprodime entre 0,1 mg/kg/dia e 500 mg/kg/dia.
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, para administração a um indivíduo em necessidade de tratamento a uma dose de ciprodime entre 0,3 mg/kg/dia e 100 mg/kg/dia. 2 ΡΕ1096936
- 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, para administração a um indivíduo em necessidade de tratamento a uma dose de ciprodime de cerca de 10 mg/kg/dia.
- 7. Utilização de acordo com qualquer reivindicação anterior, para o tratamento de discinesia associada com distúrbios do movimento.
- 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, para o tratamento de discinesia associada com o parkin-sonismo.
- 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o parkinsonismo é a doença de Parkinson idiopática ou o parkinsonismo pós-encefalitico.
- 10. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o parkinsonismo resulta de lesão na cabeça, do tratamento da esquizofrenia, intoxicação com fármaco ou envenenamento por manganês.
- 11. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1-6 para o tratamento da discinesia associada com a doença de Huntington, a distonia de torção idiopática, a discinesia tardia ou a distonia de fase "off" na doença de Parkinson.
- 12. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1-6 para o tratamento da discinesia que surge como efeito secundário de um agente terapêutico. 3 ΡΕ1096936
- 13. Utilização de acordo com a reivindicação 12 para o tratamento da discinesia associada com agentes utilizados para tratar distúrbios do movimento.
- 14. Utilização de acordo com a reivindicação 12 ou 13, em que o agente é a L-DOPA ou a apomorfina.
- 15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a L-DOPA ou a apomorfina é utilizada para tratar o parkinsonismo.
- 16. Utilização de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o medicamento é na forma de um pó, comprimido, cápsula, liquido, pomada, creme, gel, hidro-gel, aerossol, pulverizador, micela ou lipossoma.
- 17. Utilização de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o medicamento é para administração por via oral.
- 18. Utilização de acordo com qualquer reivindicação anterior para o tratamento profilático da discinesia. Lisboa, 27 de Abril de 2007
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