DE69935670T2 - Behandlung von dyskinesie durch mu-selektive opioidantagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Dyskinesie.
  • Dyskinesien sind gekennzeichnet durch die Entwicklung anomaler unfreiwilliger Bewegungen in einem Patienten und können sich manifestieren als Chorea (unregelmäßige, unfreiwillige Bewegungen des Körpers und speziell des Gesichts und der Extremitäten) oder als Dystonie (Störung oder Mangel der Muskelspannkraft).
  • Eine der Möglichkeiten, mit denen Dyskinesien entstehen können, ist eine Nebenwirkung der Dopamin-Ersatztherapie für Parkinsonsche oder andere Basalganglien-bezogene Bewegungsstörungen. Parkinsonismus ist ein Syndrom von Symptomen, die gekennzeichnet sind durch Langsamkeit der Bewegung (Bradykinesie), Starre und/oder Tremor. Parkinsonsche Symptome sind in einer Vielzahl von Erkrankungen zusehen, von denen die häufigsten idiopathischer Parkinsonismus ist (das heißt Parkinsonsche Krankheit), aber auch nach Behandlung von Schizophrenie, Manganvergiftung, Kopfverletzungen und dergleichen.
  • Die Verwendung von Dopamin-Ersatztherapiemitteln (zum Beispiel L-DOPA und Apomorphin) als symptomatische Behandlungen für Erkrankungen, wie beispielsweise Parkinsonsche Krankheit, sind zweifellos bei der Verbesserung der Lebensqualität der Patienten erfolgreich gewesen, die an diesen Erkrankungen leiden. Allerdings hat die Dopamin-Ersatztherapie ihre Beschränkungen und speziell nach einer langfristigen Behandlung. Probleme können ein Nachlassen der antiparkinsonschen Wirksamkeit der Behandlung einschließen und speziell das Auftreten einer Reihe von Nebenwirkungen. Diese Nebenwirkungen können sich als Dyskinesien manifestieren, wie beispielsweise Chorea und Dystonie. Dyskinesie zeigt sich entweder dann, wenn der Patient eine Dopamin-Ersatztherapie erhält (im Fall von Chorea und/oder Dystonie) oder sogar dann, wenn er sich außerhalb der Therapie befindet (wenn Dystonie überwiegt). Schließlich begrenzen diese Nebenwirkungen die Nützlichkeit der dopaminergen Behandlungen entscheidend.
  • Es sind zahlreiche Versuche unternommen worden, Mittel zu entwickeln, mit denen die Entwicklung von Dyskinesien verhindert und/oder diese behandelt werden. Beispielsweise sind Versuche unternommen worden, neuartige Dopamin-Ersatztherapien zu entwickeln, mit denen die dyskinetischen Nebenwirkungen umgangen werden oder vermieden werden, obgleich derartige Versuche nur einen begrenzten Erfolg hatten. Es besteht daher eine Notwenigkeit zur Entwicklung von Möglichkeiten, mit denen Dyskinesien behandelt werden können.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Mu-Opioidrezeptorantagonisten bereitgestellt, der im Vergleich zu Naloxon oder Naltrexon beim Hemmen der Opioidrezeptoraktivität oder -aktivierung selektiver ist als beim Hemmen von Delta- oder Kappa-Opioidrezeptoraktivität oder -aktivierung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Dyskinesie.
  • Mu(μ)-Opioidrezeptoren sind eine Unterklasse von Opioidrezeptoren, die in neuralen Geweben angetroffen werden und durch endogene Liganden aktiviert werden können, wie beispielsweise Endomorphin I und II.
  • Erfindungsgemäße Antagonisten sind für Mu-Opioidrezeptoren selektiv. Unter "selektiv" verstehen wir, dass die Verbindung über eine größere Wirksamkeit zum Hemmen von Mu- Opioidrezeptoraktivität oder -aktivierung verfügt als andere Vertreter von Opioidrezeptoren (zum Beispiel Delta- oder Kappa-Opioidrezeptoren).
  • Unter "Dyskinesie" verstehen wir die Entwicklung von anormalen unfreiwilligen Bewegungen eines Patienten. Diese Bewegungen können sich manifestieren als Chorea (unregelmäßige, unfreiwillige Bewegungen des Körpers und speziell des Gesichts und der Extremitäten) oder als Dystonie (Mangel oder Fehlen der Muskelspannung). Diese Bewegungen schließen ballistische Bewegungen und athetoide Bewegungen des Rumpfes, der Gliedmassen und der Gesichtmuskulatur ein.
  • Die Erfindung beruht auf unseren Untersuchungen im Zusammenhang mit dem neuralen Mechanismus, welcher der L-DOPA-induzierten Dyskinesie zu Grunde liegt. Obgleich wir durch keinerlei Hypothese gebunden sein wollen, gehen wir davon aus, dass Dyskinesien (zum Beispiel L-DOPA-induzierte Dyskinesie) hervorgerufen werden durch eine verminderte γ-Aminobutansäure (GABA)-Übertragung in das laterale Segment des Globus pallidus. Diese Übertragung wird wiederum durch die Aktivierung von D2-Dopaminrezeptoren vermittelt. Wir nehmen an, dass Verbindungen, die selektiv die Mu-Opioidrezeptoraktivität oder -aktivierung hemmen, für die Behandlung von Dyskinesien wirksam sein können, da sie diese GABA-Übertragung regulieren.
  • Wir haben festgestellt, dass Verbindungen die selektiv Mu-Opioidrezeptoraktivität oder -aktivierung hemmen in hohem Maße für die Behandlung von Dyskinesien wirksam sind. Beispielsweise haben wir festgestellt, dass sich Dyskinesien (zum Beispiel Chorea und Dystonie) nicht entwickeln oder zumindest herabgesetzt werden, wenn Patienten Verbindungen, welchen die Mu-Opioidrezeptoraktivität hemmen, in einer Dopamin-Ersatztherapie für die Behandlung einer Bewegungsstörung erhalten.
  • Wir haben festgestellt, dass Verbindungen, die Mu-Opioidrezeptoraktivität selektiv hemmen, gegenüber der Verwendung von nichtselektiven Opioidhemmern (zum Beispiel Naltrexon) oder Verbindungen, die selektiv die Aktivität anderer Klassen von Opioidrezeptoren hemmen (zum Beispiel delta- oder kappa-selektive Antagonisten) über mehrere Vorteile verfügen.
  • Der Erfinder hat festgestellt, dass nicht nur die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen über eine verbesserte antidyskinetische Wirkung verfügen, sondern dass diese auch die Nebenwirkungen in Verbindung mit der Blockade anderer Opioidrezeptoren auf ein Minimum herabsetzen (zum Beispiel Kappa- und Delta-Opioidrezeptoren). Beispielsweise ist eine Bedeutung für die Kappa-Opioidrezeptorvermittelte Übertragung in der negativen Regulierung der Glutamat-Übertragung vorgeschlagen worden. Die Stimulation von Kappa-Opioidrezeptoren verringert auf diese Weise die Glutamat-Freisetzung, und die Blockade von Kappa-Rezeptoren verstärkt die Glutamat-Übertragung. Eine solche Wirkung kann in Verbindung mit einer erhöhten Anfälligkeit für Epilepsie stehen, für psychiatrische Erkrankungen (wie beispielsweise Schizophrenie) und neurodegenerative Prozesse (zum Beispiel Schlaganfall, Huntingtons-Krankheit und Alzheimer-Krankheit). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Delta-Opioidrezeptoren eine Rolle in Anti-Nozizeption spielen, sodass eine Blockade der endogenen Delta-Opioid-Übertragung zu Hyperalgesie führen kann. Die Verwendung selektiver Hemmer von Mu-Opioidrezeptoren führt nicht nur zu einer verringerten Dyskinesie, sondern führt auch zu einer Verringerung der vorgenannten Nebenwirkungen von Mitteln, welche die Kappa- und Delta-Opioidrezeptoren regulieren.
  • Henry & Brotchie (1996) Jn Drugs and Aging Band 9/3, Seite 49–158 identifizierten einen selektiven Mu-Opioidantagonisten (Cyprodim) und diskutierten die Behandlung von Dyskinesie in der gleichen Veröffentlichung. Diese Veröffentlichung offenbart jedoch eigentlich, dass auf Delta- oder Kappa-Opioidrezeptoren selektive Hemmer zu Behandlung von Dyskinesie verwendbar sein könnte und demonstriert, dass Cyprodim (ein selektiver Mu-Rezeptorantagonist) die Hyperkinesien nicht vermindert.
  • Beispiele für selektiven Mu-Opioidrezeptorantagonisten, die zur Behandlung von Dyskinesien geeignet sind, schließen Clocinnarnox ein, Ethonitazenyl Isothiocyanat, β-Funaltrexamin, Naloxonazin und Cyprodim.
  • Der Erfinder hat festgestellt, dass andere, weniger selektive Opioidrezeptorantagonisten, wie beispielsweise Naloxon oder Naltrexon (die Mu-Opioidrezeptoren genauso gut wie andere Vertreter von Opioidrezeptoren hemmen) über eine gewisse Wirksamkeit zur Behandlung von Dyskinesien verfügen, jedoch weniger effektiv sind als Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung (siehe das "Beispiel") verwendet werden.
  • Die Verbindungen (und Zusammensetzungen oder Medikamente, die diese enthalten) können zur Behandlung zahlreicher Arten von Dyskinesie verwendet werden. Beispielsweise können die Verbindungen zur Behandlung von Dyskinesie in Verbindung mit Huntingtons-Krankheit verwendet werden, mit idiopathischer Torsionsdystonie, Spätdyskinesie oder "Off-Dystonie" in Parkinsonscher Krankheit und besonders für Dyskinesie in Verbindung mit Bewegungsstörungen, wie beispielsweise Parkinsonismus (zum Beispiel idiopathische Parkinsonsche Krankheit, post-enzephalitischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, der aus einer Kopfverletzung resultiert), Behandlung von Schizophrenie, Medikamentenvergiftung, Manganvergiftung und dergleichen.
  • Die Verbindungen sind auch zur Behandlung von Dyskinesien verwendbar, die aus einer Nebenwirkung anderer therapeutischer Mittel resultieren. Beispielsweise sind die Verbindungen zur Behandlung von Dyskinesie in Verbindung mit Ropinirol, Pramipexol, Cabergolin, Bromcriptin, Lisurid, Pergolid, L-DOPA oder zur apomorphinen Behandlung verwendbar. Die Verbindungen werden vorzugsweise zur Behandlung von Dyskinesie in Verbindung mit L-DOPA oder apomorphiner Behandlung verwendet.
  • Die Verbindungen sind besonders verwendbar für die Behandlung von Dyskinesie, die durch Mittel hervorgerufen wird, die bei der Behandlung von Bewegungsstörungen verwendet werden, wie beispielsweise Parkinsonismus. In diesem Zusammenhang erfolgt eine bevorzugte Verwendung der Verbindungen in der Behandlung von dyskinetischen Nebenwirkungen in Verbindung mit L-DOPA oder einer Apomorphin-Therapie auf Parkinsonismus.
  • Die Verbindungen können zur Behandlung bestehender Dyskinesien verwendet werden, lassen sich aber auch anwenden, wenn eine prophylaktische Behandlung als medizinisch notwendig angesehen wird, wenn es beispielsweise für notwendig erachtet wird, eine L-DOPA-Therapie einzuleiten und zu befürchten ist, dass sich Dyskinesien entwickeln können.
  • Die Verbindungen können zur Behandlung von Dyskinesie als eine Monotherapie verwendet werden (das heißt die Verwendung der Verbindung allein), als ein Zusatz zu Medikamenten, um dyskinetische Nebenwirkungen zu verhindern, die durch das Medikament hervorgerufen werden (zum Beispiel ein Zusatz zu L-DOPA oder Apomorphin, die zur Behandlung von Parkinson-Patienten gegeben werden), oder die Verbindungen können alternativ in Kombination mit anderen Verbindungen gegeben werden, die ebenfalls Dyskinesie vermindern.
  • Die erfindungsgemäßen Medikamente können eine Reihe verschiedener Formen annehmen, was von der speziellen Art und Weise abhängt, in der die Zusammensetzung verwendet werden soll. So kann die Zusammensetzung beispielsweise in Form eines Pulvers vorliegen, einer Tablette, Kapsel, Flüssigkeit, Salbe, Creme, Gel, Hydrogel, Aerosol, Spray, Mizelle, Liposom oder in irgendeiner anderen beliebigen geeigneten Form, die einer Person oder einem Tier verabreicht werden kann. Es ist offensichtlich, dass das Vehikel der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein solches sein sollte, das von dem Betreffenden gut toleriert wird, dem es verabreicht werden soll, und ein solches, das die Zuführung der Verbindungen zu dem Gehirn ermöglicht.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in einer Reihe von Möglichkeiten zur Anwendung gelangen. Beispielsweise kann eine systemische Verabreichung erforderlich sein, in welchem Fall die Verbindung in einer Zusammensetzung enthalten sein kann, die beispielsweise oral in Form einer Tablette, Kapsel oder Flüssigkeit aufgenommen wird. Alternativ lässt sich die Zusammensetzung durch Injektion in die Blutbahn verabreichen. Injektionen können intravenös (Bolus oder Infusion) oder subkutan (Bolus oder Infusion) erfolgen.
  • Verbindungen, die die Mu-Opioidrezeptoraktivität hemmen, können ebenfalls zentral mit Hilfe einer intrazerebralen, intrazerebroventrikulären oder intrathekalen Zuführung verabreicht werden.
  • Die Verbindung kann auch in ein Mittel mit langsamer oder verzögerter Freisetzung eingearbeitet werden. Derartige Mittel lassen sich beispielsweise unter der Haut einsetzen, wobei die Verbindung, die die Mu-Opioidrezeptoraktivität hemmt, im Verlaufe von Wochen oder sogar Monaten freigesetzt werden kann. Derartige Mittel sind besonders bei Patienten mit lang anhaltenden Dyskinesien von Nutzen, wie beispielsweise bei Patienten auf einer kontinuierlichen L-DOPA-Therapie für die Behandlung von Parkinsonismus. Besonders vorteilhaft können die Mittel dann sein, wenn eine Verbindung verwendet wird, die normalerweise eine häufige Verabreichung erfordern würde (zum Beispiel mindestens eine tägliche Aufnahme einer Tablette oder eine tägliche Injektion).
  • Es ist offensichtlich, dass die Menge einer benötigten Verbindung über die biologische Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit bestimmt wird, was wiederum von der Verabreichungsart abhängt, von den physikochemischen Eigenschaften der zum Einsatz gelangenden Verbindung und davon, ob die Verbindung als eine Monotherapie verwendet wird oder in einer Kombinationstherapie. Die Häufigkeit der Verabreichung wird auch durch die vorgenannten Faktoren und speziell durch die Halbwertzeit der Verbindung in dem zu behandelnden Patienten bestimmt.
  • Bekannte Prozeduren, wie beispielsweise solche, die von der pharmazeutischen Industrie eingesetzt werden (zum Beispiel in vivo-Versuche, klinische Versuchsreihen usw.), können verwendet werden, um die speziellen Formulierungen der Zusammensetzungen und die genauen therapeutischen Ablaufpläne zu ermitteln (wie beispielsweise tägliche Dosierungen der Verbindungen und die Häufigkeit der Verabreichung).
  • Im allgemeinen liegt eine Tagesdosis zwischen 0,01 μg/kg Körpergewicht und 1,0 g/kg Körpergewicht einer Verbindung, welche die Mu-Opioidrezeptoraktivität hemmt und für die Behandlung von Dyskinesie in Abhängigkeit von der speziellen verwendeten Verbindung verwendet werden kann, wobei die Tagesdosis mehr bevorzugt zwischen 0,01 mg/kg Körpergewicht und 100 mg/kg Körpergewicht liegt.
  • Um nur ein Beispiel zu nennen, liegt eine geeignete Dosierung für Cyprodim für die Behandlung von L-DOPA-induzierter Dyskinesie bei Patienten mit Parkinsonscher Krankheit zwischen 0,1 mg/kg/Tag und 500 mg/kg/Tag (abhängig von dem Gesundheitszustand des Einzelnen). Vorzugsweise wird einer Person täglich zwischen 0,3 mg/kg/Tag und 100 mg/kg/Tag Cyprodim gegeben und am meisten bevorzugt etwa 10 mg/kg/Tag (zum Beispiel 8 mg/kg/Tag). Cyprodim kann auf jedem beliebigen geeigneten Weg verabreicht werden und einschließlich oral.
  • Tagesdosierungen lassen sich als eine einmalige Verabreichung geben (zum Beispiel eine Tablette täglich zur oralen Aufnahme oder als eine einzige tägliche Injektion). Alternativ kann die verwendete Verbindung eine zweimalige oder mehrmalige Verabreichung im Verlaufe des Tages erfordern. Beispielsweise lässt sich Clocinnamox zur Behandlung von L-DOPA-induzierter Dyskinesie bei Patienten mit Parkinsonscher Krankheit in Form von zwei täglichen Dosierungen (oder in Abhängigkeit von der Schwere der Dyskinesie mehrfach) in Dosierungen zwischen 25 mg und 5000 mg in Tablettenform verabreichen. Ein Patient, der eine solche Behandlung erhält, kann eine erste Dosis beim Wachwerden nehmen und anschließend eine zweite Dosis am Abend (sofern es sich auf einem Regime mit zweifachen Dosierungen befindet) oder anschließend in Abständen von drei oder vier Stunden. Alternativ kann ein Mittel mit langsamer Freisetzung verwendet werden, um für optimale Dosierungen bei einem Patienten zu sorgen, ohne dass die Verabreichung wiederholter Dosierungen erforderlich wird.
  • Ein bevorzugtes Mittel zur Verwendung von Protein- oder Peptidverbindungen, welche die Mu-Opioidrezeptoraktivität für die Behandlung von Dyskinesien hemmen, ist die Zuführung der Verbindung zum Gehirn über eine Gentherapie. Beispielweise ließe sich eine Gentherapie zu Erhöhung der Expression von Peptid-Mu-Opioidrezeptorantagonisten anwenden.
  • Anhand eines Beispiels und unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen wird nun eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beschrieben, wobei
  • 1 eine graphische Darstellung zur Gegenüberstellung der Wirkung von Vehikel, Cyprodim, Naltrindol, nor-BNI und Naltrexon auf Dyskinesie.
  • BEISPIEL
  • Es wurde die Wirkung des selektiven Mu-Opioidrezeptorantagonisten Cyprodim auf Dyskinesie in einem mit 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)-Krallenaffen-Modell der Parkinsonschen Krankheit bewertet.
  • Diesen Wirkungen wurden die Wirkungen der nichtselektiven Opioidrezeptorantagonisten Naltrexon, des delta-opioidselektiven Antagonisten Naltrindol und des Kappa-Opioidrezeptorantagonisten nor-BNI gegenüber gestellt.
  • 1. METHODEN
  • 1.1 IN DER STUDIE VERWENDETE TIERE
  • Es wurden sechs erwachsene gewöhnliche Krallenaffen (Callithrix jacchus) aus einer geschlossen enKolonie erhalten, die an der Manchester University, BSU, aufgezogen wurden. Diese Studie wurde in Großbrittannien entsprechend den Anforderungen nach dem Gesetz "The Animals" (Scientific Procedures), 1986, ausgeführt. Die Tiere wurde unter kontrollierten Haltungsbedingungen mit konstanter Temperatur (25° C), relativer Luftfeuchte (50%) und 12 Stunden Hell/Dunkel-Zyklen (08:00 Uhr bis 20:00 Uhr Licht an) gehalten. Die Tiere hatten freien Zugang zu Futter (Masuri, Primatenkost-E, Scientific Dietary Services, UK), zu frischen Obstergänzungen und Wasser. Die Krallenaffen wurden durch Behandlung mit 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrindin (MPTP)-hydrochlorid (Sigma, 2 mg/kg Standard für 5 aufeinander folgende Tage) unter Parkinson-Krankheit gesetzt. Dieses Regime hatte zuvor gezeigt, dass es zu einem stabilen Parkinson-Syndrom führt. Die Tiere ließ man für eine Dauer von 14 Wochen erholen, bis Verhaltensbewertung begann. Stabiler Parkinsonismus ist definiert, wenn drei aufeinander folgende Bewertungen der Lokomotion jeweils einmal wöchentlich ohne (siehe nachfolgend) Werte lieferten, die voneinander um nicht mehr als 10% abwichen.
  • Dyskinesie wurde in diesen Tieren durch zweimalige tägliche Behandlung mit L-DOPA (10 mg/kg p.o. als Madopar Dispersible®) für drei Wochen erstellt.
  • 1.2 VERABREICHUNG VON MEDIKAMENTEN
  • Opioidantagonisten oder Vehikel wurden mit L-DOPA verabreicht, um die Wirkungen von einer zusätzlichen Behandlung auf L-DOPA induzierte Dyskinesie und die antiparkinsonsche Wirksamkeit von L-DOPA zu bewerten. Alle Tiere erhielten sämtliche Behandlungen. Die Behandlungen an irgendeinem Tier waren um mindestens drei Tage voneinander getrennt. Naltrexon (nichtselektiver Antagonist) wurde verabreicht mit einer Dosis von 10 mg/kg (i.p.), Cyprodime (mu-selektiver Antagonist) wurde verabreicht mit einer Dosis von 10 mg/kg (i.p.), Naltrindol (delta-selektiver Antagonist) wurde verabreicht mit einer Dosis von 10 mg/kg (i.p.), nor-Binaltorphimin (nor-BNI, kappa-selektiver Antagonist) wurde verabreicht mit einer Dosis von 20 mg/kg (i.p.). Medikamente oder Vehikel wurden verabreicht mit einer L-DOPA-Behandlung (8 mg/kg p.o.). Das Verhalten wurde für drei Stunden nach Verabreichung des Medikaments bewertet.
  • 1.3 BEWERTUNG DES VERHALTENS
  • Es wurde eine Reihe von Verhaltensbewertungen ausgeführt, um die Intensität, den Umfang und die Geschwindigkeit der Bewegungen einzuschätzen. Zusätzlich wurden postorale Anomalien und Dyskinesie bewertet.
  • 1) PARKINSONSCHE BEHINDERUNG – NICHTPARAMETRISCHE MESSUNGEN AUF DER GRUNDLAGE DER FOLGENDEN SKALEN
    • i) Motorische Aktivität (Repertoir), Bewertung: 0 = überhaupt keine Bewegung, 1 = Bewegung von Kopf oder Rumpf, 2 = Bewegung der Gliedmaßen, jedoch keine Lokomotion auf dem Boden des Käfigs, 3 = an der Käfigwand/Sitzstange, Bewegung von Kopf oder Rumpf, 4 = an der Käfigwand/Bewegung der Glieder, jedoch ohne Lokomotion, 5 = Herumgehen/Essen auf dem Käfigboden, 6 = Springen auf dem Käfigboden, 7 = Klettern an der Käfigwand oder auf der Sitzstange, 8 = Auf- und Abklettern an den Wänden des Käfigs oder entlang der Sitzstange, 9 = Rennen, Springen, Klettern zwischen den Käfigwänden/Sitzstange/Dach, Gebrauch der Glieder über einen weiten Bewegungsbereich und Aktivität.
    • ii) Bewegungsverlangsamung – Bewertung: 0 = normale Bewegungsgeschwindigkeit, 1 = mäßige Verlangsamung der Bewegung, schwieriges Starten und Aufrechterhalten der Bewegung, 2 = akinetisch, bewegungsunfähig (maximale Bewertung in 30 Minuten = 12).
    • iii) Positionsbewertung: 0 = normal, aufrecht, Kopf wird hochgehalten, 1 = beeinträchtigt, Gesicht nach unten (maximale Bewertung in 30 Minuten = 6).
  • 2) DYSKINESIE
    • 0 = fehlt
    • 1 = mild, flüchtig
    • 2 = mäßig, keine Störung der normalen Aktivität
    • 3 = ausgeprägt, gelegentlich gestörte normale Aktivität
    • 4 = schwer, dauerhaft, Ersatz der normalen Aktivität
  • Die Parameter 1 und 2 wurden alle 30 Minuten über eine Dauer von sechs Stunden durch post-hoc-Analyse mit Videoband-Aufzeichnungen bewertet. Die Bewertung erfolgte mit Hilfe eines Beobachters, dem die verabreichte Behandlung verborgen war.
  • 1.4 STATISTISCHE ANALYSE
  • Nichtparametrische Messungen der Mobilität, der Bewegungsverlangsamung, Position und Dyskinesie wurden kumuliert und zwischen den Behandlungen mit einem Friedmans Test mit "post hoc-Dunns"-Test nach Erfordernis verglichen.
  • 2. ERGEBNISSE
  • In 1 sind die Ergebnisse der Versuche dargestellt, in denen Dyskinesie in Krallenaffen nach einer L-DOPA-Behandlung in dem MPTP-gestörten Krallenaffen bewertet wurde. Die Daten stellen kumulative Bewertungen jeder der 60 Minuten dauernden Bewertung nach der Verabreichung dar. Die Daten sind als Mittelwert (horizontale Linie) und einzelne Werte, n = 6, dargestellt.
    • * gibt eine signifikante Differenz an (P = 0,05), die zwischen der Kontrolle (Vehikel) und Naltrindol oder Naltrexon behandelten Tieren beobachtet wurde.
    • ** gibt eine hochsignifikante Differenz an (P = 0,01), die zwischen der Kontrolle (Vehikel) und mit Cyprodim behandelten Tieren beobachtet wurde.
    • (i) Krallenaffen gelangten nach der Behandlung mit MPTP in einen Parkinsonismus, wobei die Parkinson-Symptome reversierten, wenn anschließend mit L-DOPA (8 mg/kg) behandelt wurde. Die Dyskinesie begann innerhalb von fünf Minuten der L-DOPA-Verabreichung und wurde während der Dauer der Bewertung aufrechterhalten. Die Dyskinesie-Bewertungen von Tieren, die mit dem Vehikel für die Opioidantagonisten behandelt wurden (das heißt Kontrollen), sind in der ersten Spalte von 1 dargestellt.
    • (ii) Die zweite Spalte von 1 veranschaulicht, dass der Mediansummenwert der Dyskinesie-Bewertungen für Tiere, die mit L-DOPA und Cyprodim (10 mg/kg) behandelt wurden, deutlich im Vergleich zu Tieren verringert ist, die mit L-DOPA und Vehikel für Cyprodim allein behandelt wurden. Tatsächlich zeigt jedes der mit Cyprodim behandelten Tiere eine minimale oder keine Dyskinesie.
    • (iii) Der Mediansummenwert der Dyskinesie-Bewertungen für Tiere, die mit L-DOPA und dem Delta-Opioidantagonisten Naltrindol (10 mg/kg) behandelt wurden, sind in der dritten Spalte von 1 dargestellt. Die Dyskinesie war im Vergleich zu Tieren vermindert, die mit L-DOPA und Vehikel für Naltrindol allein behandelt wurden. Obgleich mit Naltrindol behandelte Tiere eine geringere Dyskinesie zeigten, hatte es eine geringere Wirksamkeit als 10 mg/kg Cyprodim, da die meisten der mit Naltrindol behandelten Tiere ebenfalls zumindest eine gewisse zu beobachtende Dyskinesie hatten.
    • (iv) Der Mediansummenwert der Dyskinesie-Bewertungen für Tiere, die mit L-DOPA und dem Kappa-Opioidantagonisten nor-BNI (20 mg/kg) behandelt wurden, sind in der vierten Spalte von 1 dargestellt. Nor-BNI (20 mg/kg) hatte keine Wirkung auf L-DOPA-induzierte Dyskinesie.
    • (v) Der Mediansummenwert der Dyskinesie-Bewertungen für Tiere, die mit L-DOPA und Naltrexon (10 mg/kg) behandelt wurden, sind in der fünften Spalte von 1 dargestellt. Die Dyskinesie war im Vergleich zu Tieren vermindert, die mit L-DOPA und Vehikel für Naltrexon allein behandelt wurden. Obgleich mit Naltrexon behandelte Tiere eine geringere Dyskinesie zeigten, hatte es eine geringere Wirksamkeit als 10 mg/kg Cyprodim, da die meisten mit Naltrexon behandelten Tiere zumindest eine gewisse zu beobachtende Dyskinesie hatten.
  • Zusammengefasst, wurde durch Cyprodim die Dyskinesie in 100% der Tieren vollständig aufgehoben, während durch Naltrindol und Naltrexon die Dyskinesie lediglich in 50 bzw. 33% der Tiere aufgehoben wurde. Dieses demonstriert, dass Verbindungen, die die Mu-Opioidrezeptoraktivität hemmen oder die Aktivierung, gemäß der vorliegenden Erfindung überraschende Vorteile gegenüber nichtselektiven Opioidrezeptorantagonisten oder Kappa- und Delta-Opioidrezeptor-selektiven Antagonisten zeigen.
  • Obgleich diese Daten demonstrieren, dass Hemmer von Mu-Opioidrezeptoraktivität für die Behandlung von Dyskinesie in Verbindung mit einer L-DOPA-Therapie für die Parkinsonsche Krankheit verwendbar sind, wird als selbstverständlich angenommen, dass Hemmer von Mu-Opioidrezeptoraktivität genauso für die Behandlung anderer Arten von Dyskinesien verwendbar sind.

Claims (18)

  1. Verwendung eines Mu-Opioidrezeptorantagonisten, der im Vergleich zu Naloxon und Naltrexon beim Hemmen der Opioidrezeptoraktivität oder -aktivierung selektiver ist als beim Hemmen von Delta- oder Kappa-Opioidrezeptoraktivität oder -aktivierung, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Dyskinesie.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Clocinnamox, Etonitazenyl-Isothiocyanat, ☐-Funaltrexamin, Naloxonazin oder Cyprodim.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Antagonist Cyprodim ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 3 für die Verabreichung von Cyprodim in einer Dosis zwischen 0,1 mg/kg/Tag und 500 mg/kg/Tag an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf.
  5. Verwendung nach Anspruch 4 für die Verabreichung von Cyprodim in einer Dosis zwischen 0,3 mg/kg/Tag und 100 mg/kg/Tag an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf
  6. Verwendung nach Anspruch 5 für die Verabreichung von Cyprodim in einer Dosis von ungefähr 10 mg/kg/Tag an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf.
  7. Verwendung nach einem der vorgenannten Ansprüche für die Behandlung von Dyskinesie in Verbindung mit Bewegungsstörungen.
  8. Verwendung nach Anspruch 7 für die Behandlung von Dyskinesie in Verbindung mit Parkinsonismus.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Parkinsonismus eine idiopathische Parkinson-Krankheit oder ein postenzephalytischer Parkinsonismus ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Parkinsonismus das Ergebnis einer Kopfverletzung, der Behandlung von Schizophrenie, einer Medikamentenvergiftung oder Mangan-Vergiftung ist.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Behandlung von Dyskinesie in Verbindung mit Huntington-Chorea, in Verbindung mit idiopathischer Torsionsneurose, in Verbindung mit tardiver Dyskinesie oder "Off-Dystonia" im Fall der Parkinson-Krankheit.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Behandlung von Dyskinesie, die aus der Nebenwirkung eines therapeutischen Mittels entsteht.
  13. Verwendung nach Anspruch 12 für die Behandlung von Dyskinesie in Verbindung mit Mitteln, die zur Behandlung von Bewegungsstörungen verwendet werden.
  14. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, wobei das Mittel L-DOPA oder Apomorphin ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das L-DOPA oder Apomorphin zur Behandlung von Parkinsonismus verwendet werden.
  16. Verwendung nach einem der vorgenannten Ansprüche, wobei das Medikament in einer beliebigen Form als Pulver, Tablette, Kapsel, Flüssigkeit, Salbe, Creme, Gel, Hydrogel, Aerosol, Spray, Mizelle oder Liposom vorliegt.
  17. Verwendung nach einem der vorgenannten Ansprüche, wobei das Medikament für die orale Verabreichung vorgesehen ist.
  18. Verwendung nach einem der vorgenannten Ansprüche für die prophylaktische Behandlung von Dyskinesie.
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