DE60029463T2

DE60029463T2 - Behandlung von dyskinesie

Info

Publication number: DE60029463T2
Application number: DE60029463T
Authority: DE
Inventors: Jonathan Brotchie; Michael Hill; School of Biological Sciences Alan CROSSMAN
Original assignee: Motac Neuroscience Ltd
Current assignee: Motac Neuroscience Ltd
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2000-10-20
Publication date: 2007-02-15
Anticipated expiration: 2020-10-21
Also published as: GB9924941D0; CA2389476C; ES2267581T3; AU782357B2; US7935718B2; EP1223930B1; US20050245587A1; DK1223930T3; CA2389476A1; ATE333277T1; PT1223930E; JP5175015B2; JP2003512428A; CY1106194T1; WO2001030346A1; AU1152301A; DE60029463D1; EP1223930A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Dyskinesie.
Dyskinesien sind durch die Entwicklung anormaler ungewollter Bewegungen bei einem Patienten gekennzeichnet und können sich als Chorea (unregelmäßige, ungewollte Bewegungen des Körpers, insbesondere des Gesichts und der Gliedmaßen) oder Dystonie (Störungen oder Fehlen der Muskeltonizität) manifestieren.
Eine Art und Weise, auf die die Dyskinesie auftreten kann, erfolgt als Nebenwirkung der Dopaminersatztherapie bei Parkinsonismus oder anderen Störungen der mit Basalganglien verbundenen Bewegung. Parkinsonismus ist ein Syndrom von Symptomen, die durch langsame Bewegung (Bradykinesie), Steifheit und/oder Zittern gekennzeichnet sind. Die Symptome der Parkinson-Krankheit sind bei einer Reihe verschiedener Zustände, am häufigsten bei idiopathischem Parkinsonismus (das heißt der Parkinson-Krankheit), aber auch auf die Behandlung von Schizophrenie, Manganvergiftung, Kopfverletzung und dergleichen hin anzutreffen sind.
Die Anwendung von Dopaminersatzmitteln (zum Beispiel L-DOPA und Apormophin) als symptomatische Behandlungen für Zustände wie der Parkinson-Krankheit ist zweifellos erfolgreich gewesen, die Lebensqualität der Patienten, die an den Zuständen leiden, zu verbessern. Jedoch weist die Dopaminersatztherapie besonders auf die Langzeitbehandlung hin Grenzen auf. Die Probleme können das Abnehmen der Wirksamkeit der Behandlung gegen die Parkinson-Krankheit und insbesondere das Auftreten einer Reihe von Nebenwirkungen umfassen. Diese Nebenwirkungen können als Dyskinesien wie Chorea und Dystonie auftreten. Die Dyskinesie tritt entweder dann auf, wenn der Patient eine Dopaminersatztherapie (im Falle von Chorea und/oder Dystonie) durchmacht, oder selbst wenn keine Therapie durchgeführt wird (wenn die Dystonie vorherrscht). Schließlich schränken diese Nebenwirkungen die Nützlichkeit von dopaminergen Behandlungen stark ein.
Es sind schon viele Versuche gemacht worden, Mittel zu entwickeln, die die Entwicklung von Dyskinesien verhindern und/oder der Behandlung dienen. Beispielsweise sind Versuche gemacht worden, neuartige Dopaminersatztherapien zu entwickeln, die die dyskinetischen Nebenwirkungen verhindern oder mildern, obwohl derartige Versuche nur begrenzten Erfolg gehabt haben. Es besteht daher eine Notwendigkeit zum Entwickeln von Möglichkeiten, durch die Dyskinesien behandelt werden können.
Einer ersten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung gemäß wird eine Verwendung einer Verbindung bereitgestellt, die die H₃-Histaminrezeptoraktivität oder -aktivierung verbessert, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Dyskinesie.
Einer zweiten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung gemäß wird eine Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Dyskinesie bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, die die H₃-Histaminrezeptoraktivität oder -aktivierung verbessert, und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel umfasst.
H₃-Histaminrezeptoren sind eine Unterklasse von Histaminrezeptoren, die in Neuronengeweben vorkommen.
Mit „Dyskinesie" meinen wir die Entwicklung anormaler ungewollter Bewegungen bei einem Patienten. Diese Bewegungen können sich als Chorea (unregelmäßige ungewollte Bewegungen des Körpers, insbesondere des Gesichts und der Gliedmaßen) oder Dystonie (Störung oder Fehlen von Muskeltonizität) manifestieren. Derartige Bewegungen umfassen ballistische Bewegungen und athetoide Bewegungen des Leibs, der Gliedmaßen und der Gesichtsmuskulatur.
Die Erfindung basiert auf Studien, die Neuronenmechanismen betreffen, die Bewegungsstörungen zugrunde liegen. Obwohl wir nicht durch irgendeine Hypothese gebunden sein möchten, glauben wir, dass Bewegungsstörungen die anormale Aktivität von Basalganglien-Output-Wegen involvieren und dass dies in vielen Fällen durch die anormale Funktion von Striatum-Efferenzwegen verursacht wird. Diese bestehen aus einem „direkten" Weg zum Medial- oder internen Segment des Globus pallidus und des Pars reticulata der Substantia nigra und einem „indirekten" Weg zum lateralen oder externen Segment des Globus pallidus. Eines der pathophysiologischen Kennzeichen der Dyskinesie ist die übermäßige Aktivität des direkten Striatum-Outputwegs (bei der L-DOPA-induzierten Dyskinesie scheint diese übermäßige Aktivität teilweise durch eine übermäßige Stimulierung von Dopamin-D₁-Rezeptoren hervorgerufen zu werden). Wir glauben, dass Verbindungen, die die H₃-Histaminrezeptoraktivität oder -aktivierung verbessern, die Aktivität des Striatum-Outputwegs reduzieren und dadurch die Dyskinesie reduzieren.
Wir haben gefunden, dass Verbindungen, die die H₃-Histaminrezeptoraktivität oder -aktivierung verbessern, zur Behandlung von Dyskinesien äußerst wirksam sind. Beispielsweise haben wir gefunden, dass Dyskinesien (zum Beispiel Chorea und Dystonie) sich nicht entwickeln oder zumindest reduziert sind, wenn die Verbindungen Patienten verabreicht werden, die eine Dopamin-Ersatztherapie zur Behandlung einer Bewegungsstörung durchmachen.
Mehrere Klassen der Verbindung, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind in der Lage, die H₃-Histaminrezeptoraktivität zu verbessern. Diese Verbindungen umfassen:

(i) H₃-Histaminrezeptoragonisten und -partialagonisten;
(ii) Verbindungen, die die Synthese endogener H₃-Histaminrezeptoragonisten verbessern (zum Beispiel Histamine als solche);
(iii) Verbindungen, die die Freisetzung von H₃-Histaminrezeptoragonisten verbessern;
(v) Verbindungen, die die Inaktivierungsrate oder den Metabolismus von H₃-Histaminrezeptoragonisten blockieren (zum Beispiel Histamin-N-methyltransferaseinhibitoren wie 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin und SKF91488); und
(vi) Verbindungen, die die H₃-Histaminrezeptorexpression und/oder -transkription fördern/erhöhen.

Die Verbindung kann irgendeinen Typ von Histaminrezeptor modulieren, vorausgesetzt, die H₃-Histaminrezeptoraktivität wird verbessert (zum Beispiel Histamin als solches kann als Beispiel eines H₃-Histaminrezeptoragonisten verwendet werden). Es wird jedoch vorgezogen, dass die Verbindung die Aktivität von H₃-Histaminrezeptoren selektiv verbessert. Mit „selektiv" meinen wir, dass die Verbindung die H₃-Histaminrezeptoraktivität oder -aktivierung stärker verbessert als andere Typen von Histaminrezeptor (zum Beispiel H₁- oder H₂-Rezeptoren).
Die H₃-Histaminrezeptoragonisten ((i) oben) sind bevorzugte Verbindungen zur erfindungsgemäßen Anwendung. Selektive H₃-Histaminrezeptoragonisten, die für die Behandlung von Dyskinesien geeignet sind, umfassen Imetit, Immepip und R(–)-Alphamethylhistamin. Ein Parameter, durch den die Selektivität von H₃-Agonisten beurteilt werden kann, ist das Vergleichen der Bindungsaffinitäten einer spezifischen Verbindung für jede Unterklasse eines Rezeptors. Bevorzugte selektive H₃-Agonisten weisen eine höhere Bindungsaffinität für den H₃-Rezeptor auf als für die H₁- und H₂-Rezeptoren.
Die Verbindungen (und Zusammensetzungen oder sie enthaltenden Medikamente) können zum Behandeln vieler Typen von Dyskinesie verwendet werden. Beispielsweise können die Verbindungen zum Behandeln von Dyskinesie, die mit Chorea-Huntingdon verbunden ist, idiopathischer Torsionsdystonie, tardiver Dyskinesie oder Off-Dystonie bei der Parkinson-Krankheit und insbesondere für die Dyskinesie, die mit Bewegungsstörungen verbunden ist, wie Parkinsonismus (zum Beispiel idiopathische Parkinson-Krankheit, postenzephalitischer Parkinsonismus oder Parkinsonismus, der von einer Kopfverletzung herrührt), die Behandlung von Schizophrenie, Arzneimittelvergiftung, Manganvergiftung und dergleichen verwendet werden.
Die Verbindungen können auch bei der Behandlung von Dyskinesien verwendet werden, die sich als hyperkinetische Aktivität (zum Beispiel Tourette-Syndrom) manifestieren.
Die Verbindungen sind auch für die Behandlung von Dyskinesien nützlich, die als Nebenwirkung anderer therapeutischer Mittel auftreten. Beispielsweise sind die Verbindungen für die Behandlung von Dyskinesie nützlich, die mit der Behandlung mit Ropinirol, Pramipexol, Cabergolin, Bromscriptin, Lisurid, Pergolid, L-DOPA oder Apomorphin verbunden ist. Die Verbindungen werden bevorzugt für die Behandlung von Dyskinesie verwendet, die mit der Behandlung mit L-DOPA oder Apomorphin verbunden ist.
Die Verbindungen sind für die Behandlung von Dyskinesie besonders nützlich, die durch Mittel hervorgerufen wird, die zum Behandlung von Bewegungsstörungen wie Parkinsonismus verwendet werden. In dieser Beziehung ist eine bevorzugte Verwendung der Verbindungen die Behandlung von dyskinetischen Nebenwirkungen, die mit der L-DOPA- oder Apomorphintherapie gegen Parkinsonismus verbunden sind.
Die Verbindungen können zum Behandeln vorhandener Dyskinesien verwendet werden, sie können jedoch auch dann, wenn eine vorbeugende Behandlung vom ärztlichen Standpunkt her als notwendig betrachtet wird, angewendet werden. Beispielsweise, wenn es als notwendig betrachtet wird, die L-DOPA-Therapie zu beginnen und man fürchtet, dass sich Dyskinesien entwickeln können.
Die Verbindungen können zum Behandeln von Dyskinesie als Monotherapie (das heißt Verwendung der Verbindung als solcher); als Zusatz zu Medikamenten zum Verhindern dyskinetischer Nebenwirkungen, die durch das Medikament verursacht werden (zum Beispiel als Zusatz zu L-DOPA oder Apomorphin, der zum Behandeln von Patienten mit Parkinsonscher Krankheit verabreicht werden) verwendet werden oder alternativ können die Verbindungen in Kombination mit anderen Verbindungen oder Behandlungen verabreicht werden, die die Dyskinesie ebenfalls reduzieren, zum Beispiel μ-Opioidrezeptorantagonisten, α₂-Adrenorezeptorantagonisten, Cannabinoid-CB₁-Antagonisten, NMDA-Rezeptorantagonisten, GPi-Läsions-/Gehirntiefstimulierung).
Die Zusammensetzungen der ersten und zweiten Ausgestaltungen der Erfindung können eine Anzahl verschiedener Formen aufweisen, insbesondere je nach der Art und Weise, auf die die Zusammensetzung verwendet werden soll. So kann die Zusammensetzung beispielsweise in Form eines Pulvers, einer Tablette, Kapsel, Flüssigkeit, Salbe, Creme, eines Gels, Hydrogels, Aerosols, Sprays, einer Mizelle, eines Liposoms oder irgendeiner geeigneten Form vorliegen, die einer Person oder einem Tier verabreicht werden kann. Man wird sich im Klaren darüber sein, dass das Vehikel der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eines sein sollte, das von dem Patienten, dem es verabreicht wird, gut toleriert wird und die Abgabe der Verbindungen an das Gehirn ermöglicht.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auf eine Reihe verschiedener Arten verwendet werden. Beispielsweise kann eine systemische Verabreichung erforderlich sein, in welchem Falle die Verbindung innerhalb einer Zusammensetzung enthalten sein kann, die beispielsweise oral in Form einer Tablette, Kapsel oder Flüssigkeit eingenommen wird. Als Alternative kann die Zusammensetzung durch Einspritzen in den Blutstrom verabreicht werden. Die Spritzen können intravenös (Bolus oder Infusion) oder subkutan (Bolus oder Infusion) erfolgen. Die Verbindungen können auch durch Inhalieren (zum Beispiel intranasal) verabreicht werden.
Verbindungen, die die H₃-Histaminrezeptoraktivität verbessern, können auch zentral durch intrazerebrale, intrazerebroventrikuläre oder intrathekale Abgabe verabreicht werden.
Die Verbindung kann auch in ein langsam oder nachhaltig wirkendes Gerät eingearbeitet werden. Derartige Geräte können beispielsweise unter die Haut eingeschoben werden und die Verbindung kann im Laufe von Wochen oder sogar Monaten freigesetzt werden. Ein derartiges Gerät kann bei Patienten besonders nützlich sein, die an einer Langzeitdyskinesie leiden, wie beispielsweise Patienten, die eine kontinuierliche L-DOPA-Therapie für die Behandlung von Parkinsonismus durchmachen. Die Geräte können besonders dann vorteilhaft sein, wenn eine Verbindung verwendet wird, die normalerweise häufig verabreicht werden müsste (zum Beispiel mindestens tägliche orale Aufnahme einer Tablette oder tägliches Einspritzen).
Man wird sich im Klaren darüber sein, dass die Menge einer Verbindung, die erforderlich ist, durch die biologische Aktivität und Bioverfügbarkeit bestimmt wird, die wiederum vom Verabreichungsmodus, den physikochemischen Eigenschaften der verwendeten Verbindung und davon abhängt, ob die Verbindung als Monotherapie oder in einer kombinierten Therapie verwendet wird. Die Häufigkeit der Verabreichung wird auch durch die oben erwähnten Faktoren und insbesondere die Halbwertzeit der Verbindung innerhalb des Patienten, der behandelt wird, beeinflusst.
Bekannte Verfahren, wie beispielsweise diejenigen, die herkömmlicherweise durch die pharmazeutische Industrie verwendet werden (zum Beispiel in vivo Versuche, klinische Versuche usw.) können verwendet werden, um spezifische Rezepturen von Zusammensetzungen und genaue therapeutische Behandlungsweisen (wie beispielsweise tägliche Dosis der Verbindungen und Häufigkeit der Verabreichung) festzulegen.
Im Allgemeinen wird eine tägliche Dosis zwischen 0,01 μg/kg Körpergewicht und 1,0 g/kg Körpergewicht einer Verbindung, die die H₃-Histaminrezeptoraktivität verbessert, eventuell zur Behandlung von Dyskinesie verwendet werden, je nach der spezifischen Verbindung, die verwendet wird, noch bevorzugter liegt die tägliche Dosis zwischen 0,01 mg/kg Körpergewicht und 100 mg/kg Körpergewicht.
Ausschließlich als Beispiel liegt eine geeignete Dosis von Imetit für die Behandlung von durch L-DOPA oder Chloro-APB-induzierter Dyskinesie bei Patienten, die an der Parkinson-Krankheit leiden, zwischen 0,1 mg/kg/Tag und 100 mg/kg/Tag (je nach dem Gesundheitszustand des Individuums). Es wird vorgezogen, dass zwischen 0,25 mg/kg/Tag und 20 mg/kg/Tag Imetit einer Person täglich verabreicht werden. Beispielsweise ist es am bevorzugtesten, dass etwa 1–5 mg/kg/Tag Imetit zum Behandeln von Dyskinesie verabreicht werden, die durch 0,2 mg/kg Chloro-APB hervorgerufen wird, während etwa 5–20 mg/kg/Tag Imetit für die Behandlung der Dyskinesie, die durch 8 mg/kg L-DOPA induziert worden ist, besonders wirksam ist.
Man wird sich im Klaren darüber sein, dass die erforderliche Dosis durch den Verabreichungsweg beeinflusst wird. Wenn Imetit intravenös verabreicht wird, so ist 0,1–10 mg/kg eine bevorzugte Dosis, während höhere Dosen (zum Beispiel 30 mg/kg) geeigneterweise oral verabreicht werden können.
Als weiteres Beispiel betragen geeignete Dosen von 9-Amino-1,2,3,4-Tetrahydroacridin und SKF91488 bevorzugt 0,5–30 mg/kg.
Einzelne Dosen können als einzige Verabreichung (zum Beispiel eine tägliche Tablette für die orale Einnahme oder als einzige tägliche Einspritzung) verabreicht werden. Als Alternative kann die Verbindung die zweimalige oder mehrmalige Verabreichung im Laufe eines Tages erfordern. Als Beispiel kann Immepip zum Behandeln von durch L-DOPA induzierter Dyskinesie bei Patienten mit Parkinson-Krankheit als zwei (oder mehrere, je nach der Ernsthaftigkeit der Dyskinesie) täglichen Dosen von zwischen 25 mg und 5000 mg in Tablettenform verabreicht werden. Ein Patient, der behandelt wird, kann eine erste Dosis beim Aufwachen und dann eine zweite Dosis abends (wenn er eine Zweidosenbehandlung durchmacht) oder in Abständen von 3 oder 4 Stunden daraufhin zu sich nehmen. Als Alternative kann eine langsam wirkende Vorrichtung zum Bereitstellen optimaler Dosen für einen Patienten ohne die Notwendigkeit, wiederholte Dosen zu verabreichen, verwendet werden.
Eine bevorzugte Möglichkeit zum Verwenden von Protein- oder Peptidverbindungen, die die H₃-Histaminrezeptoraktivität bei der Behandlung von Dyskinesien verbessern, besteht darin, die Verbindung durch Gentherapie an das Gehirn zu liefern. Beispielsweise kann die Gentherapie zum Erhöhen der Expression von H₃-Histaminrezeptoren, zum Erhöhen der Expression von Enzym(en), das bzw. die für die Synthese von endogenen H₃-Histaminrezeptoragonisten verantwortlich sind (zum Beispiel Histamin als solchem), zum Reduzieren der Expression eines Proteins, das den Abbau oder die Desensibilisierung von H₃-Histaminrezeptoren fördert oder zum Reduzieren der Expression eines Proteins, das den Abbau von H₃-Histaminrezeptoragonisten fördert, verwendet werden. Aus diesem Grund wird einer vierten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung gemäß ein Abgabesystem zur Verwendung bei einer Gentherapietechnik bereitgestellt, wobei das Abgabesystem ein DNA-Molekül umfasst, das für ein Protein kodiert, das die H₃-Histaminrezeptoraktivität direkt oder indirekt verbessert, wobei das DNA-Molekül fähig ist, transkribiert zu werden, um die Expression des Proteins und dadurch die Behandlung einer Dyskinesie zu erlauben.
Die einer vierten Ausgestaltung der Erfindung entsprechenden Abgabesysteme sind für das Erreichen gleichbleibender Niveaus an Protein äußerst geeignet, die die H₃-Histaminrezeptoraktivität über eine längere Zeit direkt oder indirekt verbessern, als bei den meisten herkömmlichen therapeutischen Behandlungsweisen möglich ist. Das Abgabesystem kann zum Induzieren einer kontinuierlichen Proteinexpression aus Zellen im Gehirn verwendet werden, die mit dem DNA-Molekül transformiert worden sind. Aus diesem Grund können selbst wenn das Protein eine sehr kurze Halbwertzeit als Mittel in vivo aufweist, therapeutisch wirksame Mengen des Proteins kontinuierlich aus dem behandelten Gewebe exprimiert werden.
Des Weiteren kann das erfindungsgemäße Abgabesystem zum Bereitstellen des DNA-Moleküls (und dadurch des Proteins, das ein aktives therapeutisches Mittel ist) ohne die Notwendigkeit verwendet werden, herkömmliche pharmazeutische Vehikel wie diejenigen zu verwenden, die in Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten erforderlich sind.
Das erfindungsgemäße Abgabesystem ist derartig, dass das DNA-Molekül dazu fähig ist, exprimiert zu werden (wenn das Abgabesystem einem Patienten verabreicht wird), um ein Protein zu bilden, das eine direkte oder indirekte Aktivität zum Verbessern der H₃-Histaminrezeptoraktivität aufweist. Mit „direkt" meinen wir, dass das Genexpressionsprodukt als solchem die erforderliche Aktivität aufweist. Mit „indirekt" meinen wir, dass das Genexpressionsprodukt mindestens eine weitere Reaktion (als Enzym) durchmacht oder vermittelt, um eine Verbindung bereitzustellen, die für das Verbessern der H₃-Histaminrezeptoraktivität und dadurch zum Behandeln einer Dyskinesie wirksam ist.
Das DNA-Molekül kann innerhalb eines geeigneten Vektors unter Bildung eines rekombinanten Vektors enthalten sein. Der Vektor kann beispielsweise ein Plasmid, Kosmid oder ein Phage sein. Derartige rekombinante Vektoren sind bei den erfindungsgemäßen Abgabesystemen für das Transformieren von Zellen mit dem DNA-Molekül äußerst nützlich.
Rekombinante Vektoren können auch andere funktionelle Elemente umfassen. Beispielsweise können rekombinante Vektoren so konstruiert sein, dass der Vektor sich in der Zelle autonom repliziert. In diesem Fall können Elemente, die die DNA-Replikation induzieren, in dem rekombinanten Vektor erforderlich sein. Als Alternative kann der rekombinante Vektor so konstruiert sein, dass der Vektor und das rekombinante DNA-Molekül sich in das Genom einer Zelle integrieren. In diesem Fall sind DNA-Sequenzen, die die gezielte Integration (zum Beispiel durch homologe Rekombination) begünstigen, wünschenswert. Rekombinante Vektoren können auch eine DNA-Kodierung für Gene aufweisen, die als auswählbare Marker im Kloniervorgang verwendet werden können.
Der rekombinante Vektor kann auch des Weiteren einen Promotor oder Regulator zum Regulieren der Expression des Gens, wie erforderlich, umfassen.
Das DNA-Molekül kann (muss es aber nicht) eines sein, das in die DNA von Zellen des Patienten, der behandelt wird, eingebaut wird. Undifferenzierte Zellen können auf beständige Weise transformiert werden, was zur Bildung genetisch modifizierter Tochterzellen führt (in welchem Falle die Regulation der Expression bei dem Patienten zum Beispiel mit spezifischen Transkriptionsfaktoren oder Genaktivatoren erforderlich sein kann). Als Alternative kann das Abgabesystem so konstruiert sein, dass es die unbeständige oder vorübergehende Transformation differenzierter Zellen in dem Patienten, der behandelt wird, begünstigt. Ist dies der Fall, so ist die Regulation der Expression eventuell weniger wichtig, weil die Expression des DNA-Moleküls aufhört, wenn die transformierten Zellen sterben oder das Protein nicht mehr exprimieren (idealerweise, wenn die Dyskinesie behandelt oder verhindert worden ist).
Das Behandlungssystem kann das DNA-Molekül dem Patienten bereitstellen, ohne in einen Vektor eingebaut zu werden. Beispielsweise kann das DNA-Molekül innerhalb eines Liposoms oder Virusteilchens eingebaut werden. Als Alternative kann das „nackte" DNA-Molekül in die Zellen eines Patienten durch geeignete Mittel, zum Beispiel direkten endozytischen Uptake, eingebaut werden.
Das DNA-Molekül kann in die Zellen eines Patienten, der behandelt werden soll, durch Transfektion, Infektion, Mikroinjizierung, Zellfusion, Protoplastfusion oder ballistische Bombardierung übertragen werden. Beispielsweise kann die Übertragung durch ballistische Transfektion mit beschichteten Goldteilchen, Liposomen, die das DNA-Molekül enthalten, Virusvektoren (zum Beispiel Adenovirus) und Mitteln zum Bereitstellen des direkten DNA-Uptakes (zum Beispiel Endozytose) durch topisches Aufbringen oder Injizieren des DNA-Moleküls direkt an das Gehirn erfolgen.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird nun mit Hilfe von Beispielen unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen beschrieben, wobei:
1 eine grafische Darstellung ist, die die Wirkung des H₃-Histaminrezeptoragonistens Imetit auf Hyperkinesie auf die Chloro-APB-Behandlung von an Parkinson-Krankheit leidenden Ratten (einem Nagetierverhalten, das mechanistisch der Dyskinesie bei Primaten entspricht) in Beispiel 1 veranschaulicht; und
2 eine grafische Darstellung ist, die die Wirkung des H₃-Histaminrezeptoragonisten Imetit auf durch L-DOPA induzierte Mobilität (A) und Dyskinesie (B) in MPTP-läsionierten Krallenaffen aus Beispiel 2 veranschaulicht, wobei ** P < 0,01 mit L-DOPA + Vehikel verglichen wird; nichtparametrische wiederholte Einwegmaßnahmen ANOVA (Friedman-Test), gefolgt vom Dunnschen Mehrfachvergleichstest.
BEISPIEL 1
Die Wirkung des H₃-Histaminrezeptoragonisten Imetit auf die Dyskinesie wurde in einem mit Reserpin behandelten Rattenmodell der Parkinson-Krankheit auf die Behandlung von Ratten mit dem Anti-Parkinson-Mittel Chloro-APB (0,2 mg/kg) hin beurteilt.
1.1. Methoden
1.1.1 Behandlungen
Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden in zwei Gruppen A und B geteilt. Die Ratten in beiden Gruppen wurden durch subkutane Verabreichung von Reserpin (3 mg/kg) 18 Stunden parkinsonisch gemacht.
Nach den 18 Stunden wurde die Gruppe A mit Chloro-APB (0,2 mg/kg) und Imetit (1 mg/kg) behandelt, während B mit Chloro-APB (0,2 mg/kg) und ausschließlich Vehikel für Imetit behandelt wurde.
1.1.2 Beurteilung der Aktivität und Mobilität
Die Bewegungsfähigkeit der Ratten in den Gruppen A und B wurde über eine Zeitspanne von einer Stunde unter Anwendung der Benwick-Fortbeweglichkeitsmonitoren gemessen. Diese Fortbeweglichkeitsmonitoren bestehen aus einem visuell geschützten Offenfeldbereich, dessen Perimeter von einer Reihe von Infrarotstrahlen, die in Abständen von 5 cm angeordnet sind, umgeben ist. Die Software auf PC-Basis (Amlogger) beurteilt die Anzahl zerbrochener Strahlen. Die Anzahl zerbrochener Strahlung als Teil einer Lokomotorbewegung (mobile Zählwerte) oder der Anzahl von gebrochenen Strahlen, während das Tier sich nicht in Bewegung befindet (statische Zählwerte) wurden gemessen. Außerdem beurteilt das System die Zeit, während der die Tiere mobil oder statisch sind.
1.2 Ergebnisse
1 veranschaulicht, dass die gesamten Beweglichkeitszahlenwerte für mit Imetit behandelte Tieren (A) geringer waren als bei denjenigen, die ausschließlich mit Vehikel für Imetit (B) behandelt wurden. Dies zeigt, dass eine Reduktion der von D₁-Dopaminrezeptor abhängigen Bewegungsfähigkeit vorliegt (das heißt eine reduzierte Aktivität durch den direkten Striatum-Outputweg). Bei Primaten ist die Dopamin-D₁-Rezeptorstimulierung des direkten Wegs ein Schlüsselmechanismus beim Erzeugen von Dyskinesie und dadurch deutet die Reduzierung, die mit Imetit beobachtet wird, auf eine Reduzierung der Dyskinesie hin (man vergleiche die Beschreibung).
BEISPIEL 2
Die Wirkung des H₃-Histaminrezeptoragonisten Imetit auf durch L-DOPA-induzierte Dyskinesie wurde in dem mit MPTP-läsionierten Krallenaffenmodell der Parkinson-Krankheit beurteilt.
2.1 Methoden
2.1.1 Herstellung des mit MPTP-läsionierten Krallenaffenmodells der Parkinson-Krankheit
Krallenaffen (Callithrix jecchus) (die in einer geschlossenen Kolonie an der Universität von Manchester gezüchtet wurden) werden durch subkutane Einspritzung von 2 mg/kg^–1 MPTP 5 aufeinanderfolgende Tage lang parkinsonisch gemacht. Man ließ die Krallenaffen mindestens 10 Wochen lang genesen, bis der Parkinsonismus stabil wird. Der Aktivitätsgrad und die Behinderung vor und nach der MPTP-Behandlung werden unter Anwendung einer Kombination von Skalen, wie in Abschnitt 2.1.2 beschrieben, beurteilt. Die Tiere werden dann mindestens 3 Wochen lang mit L-DOPA behandelt, um sie zum Auslösen der Dyskinesie zu primieren.
2.1.2 Beurteilung des Verhaltens
Das Verhalten wurde unter Anwendung der folgenden Skalen beurteilt:

(a) Parkinsonische Behinderung – nichtparametrische Messungen auf der Basis der folgenden Skalen: Mobilitätsscore: 0 = keine Bewegung, 1 = Bewegung des Kopfes am Boden des Käfigs, 2 = Bewegung von Gliedmaßen, aber keine Fortbewegung, auf dem Boden des Käfigs, 3 = Bewegung des Kopfs oder Rumpfs an der Wand des Käfigs oder der Stange, 4 = Bewegung der Gliedmaßen, jedoch keine Fortbewegung, an der Käfigwand oder auf der Stange, 5 = Herumgehen auf dem Boden des Käfigs und Fressen aus einem Trichter am Boden, 6 = Herumhüpfen auf dem Boden des Käfigs, 7 = Klettern an den Wänden des Käfigs oder auf die Stange, 8 = Auf- und Abklettern an den Wänden des Käfigs oder an der Stange entlang, 9 = Rennen, Hüpfen, Klettern zwischen Käfigwänden/Stange/Decke, Benutzung der Gliedmaßen bei einer Reihe verschiedener Bewegungen und Aktivitäten.
(b) Dyskinesie – nichtparametrische Messungen auf der Basis der folgenden Skala: Dyskinesiescore: 0 = fehlt, 1 = mild, vorübergehend, 2 = mittelmäßig, beeinträchtigt die normale Aktivität nicht, 3 = ausgeprägt, beeinträchtigt zeitweise die normale Aktivität, 4 = schwer, kontinuierlich, ersetzt die normale Aktivität.

Die Verhaltenstests wurden alle 30 Minuten 4 Stunden lang durch post hoc Analyse von Videoaufzeichnungen durch einen Beobachter beurteilt, dem die Behandlung unbekannt war.
2.1.3 Behandlungen
Sechs Krallenaffen erhielten alle Behandlungen, wie in Tabelle 1 beschrieben. Die Behandlungen wurden derart randomisiert, dass an jedem Tag alle sechs Krallenaffen eine der Behandlungen erhielten. Zwischen den Behandlungen erfolgte eine mindestens 48 Stunden lange Ausspülung.
TABELLE I
2.2 Ergebnisse
2 veranschaulicht die Wirkung der Behandlung mit Imetit auf die durch L-DOPA induzierte Mobilität (i) und die Dyskinesie (ii) bei dem MPTP-läsionierten Krallenaffenmodell der Parkinson-Krankheit. Diese Daten zeigen, dass Imetit keine Wirkung auf die durch L-DOPA induzierte Mobilität besitzt. Jedoch erfolgt eine dosisabhängige Reduzierung der Ernsthaftigkeit der durch L-DOPA induzierten Dyskinesie.
Der MPTP-läsionierte Primat ist das vorklinische „Goldstandard"-Modell der Parkinson-Krankheit. Aus diesem Grund sind diese Daten bezüglich einer heilsamen therapeutischen Wirkung der H₃-Histaminrezeptoragonisten bei der Behandlung von durch L-DOPA induzierter Dyskinesie bei an Parkinson-Krankheit leidenden Patienten äußerst prädiktiv. Des Weiteren weisen diese Daten daraufhin, dass die heilsame Wirkung von Imetit bei durch L-DOPA induzierter Dyskinesie nicht von einer Reduzierung der therapeutischen Wirkung von L-DOPA auf die Mobilität begleitet ist.
Obwohl die Daten, die in diesen Beispielen aufgeführt sind, zeigen, dass H₃-Histaminrezeptoragonisten bei der Behandlung der Dyskinesie, die mit der Chloro-APB- oder L-DOPA-Therapie bei der Parkinson-Krankheit verbunden ist, nützlich sind, wird man sich im Klaren darüber sein, dass andere erfindungsgemäße Verbindungen für die Behandlung anderer Typen von Dyskinesie genauso nützlich sind.

Claims

Verwendung eines H₃-Histaminrezeptoragonisten für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Dyskinesie.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der H₃-Histaminrezeptoragonist ein selektiver H₃-Histaminrezeptoragonist ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Agonist unter Imetit, Immepip und R(–)-Alphamethylhistamin ausgewählt wird.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche für die Behandlung von mit Bewegungsstörungen assoziierter Dyskinesie.
Verwendung nach Anspruch 4 für die Behandlung von mit Parkinsonismus assoziierter Dyskinesie.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Parkinsonismus die idiopathische Parkinson-Krankheit oder das postenzephalitische Parkinsonismus ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Parkinson-Krankheit durch eine Kopfverletzung, Schizophreniebehandlung, Drogenvergiftung oder Manganvergiftung hervorgerufen wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3 für die Behandlung von mit Huntington-Krankheit, idiopatischer Torsionsdystonie, tardiver Dyskinesie oder Off-Dystonie bei der Parkinson-Krankheit assoziierter Dyskinesie.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3 für die Behandlung von Dyskinesie, die als Nebenwirkung eines therapeutischen Mittels auftritt.
Verwendung nach Anspruch 9 für die Behandlung von Dyskinesie, die mit Mitteln assoziiert ist, die zum Behandeln von Bewegungsstörungen angewendet werden.
Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, wobei das Mittel L-DOPA, Chloro-APB oder Apomorphin ist.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Mittel zum Behandeln von Parkinsonismus angewendet wird.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche für die vorbeugende Behandlung von Dyskinesie.