JP2003512428A - ジスキネジーの治療 - Google Patents
ジスキネジーの治療Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ジスキネジー治療のためのＨ３ヒスタミン受容体の活性または活性化を増進する化合物（Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストなど）の使用に関する。該化合物は、パーキンソン病療法にともなうジスキネジーの治療に対して特に有用である。
Description
【０００１】
本発明は、ジスキネジーの治療に関する。
ジスキネジー（運動異常）は、患者に異常不随意運動が発生することを特徴と
し、舞踏病（不規則な不随意運動、特に顔面および四肢）またはジストニー（筋
肉緊張の失調または欠乏）として現れる。 ジスキネジーが起こる１つの機会は、パーキンソニズムまたはその他の脳幹神
経節関連運動障害に対するドーパミン置換療法の副作用としてである。パーキン
ソニズムは、動作緩慢（ブラディキネジー）、硬直および／または振せんを特徴
とする症状の症候群である。パーキンソン症状は、種々の健康状態（最も一般に
は、突発性パーキンソニズム（すなわち、パーキンソン病））において見られる
が、頭部損傷、精神分裂病，マンガン中毒などの治療に付随して起こる場合もあ
る。
し、舞踏病（不規則な不随意運動、特に顔面および四肢）またはジストニー（筋
肉緊張の失調または欠乏）として現れる。 ジスキネジーが起こる１つの機会は、パーキンソニズムまたはその他の脳幹神
経節関連運動障害に対するドーパミン置換療法の副作用としてである。パーキン
ソニズムは、動作緩慢（ブラディキネジー）、硬直および／または振せんを特徴
とする症状の症候群である。パーキンソン症状は、種々の健康状態（最も一般に
は、突発性パーキンソニズム（すなわち、パーキンソン病））において見られる
が、頭部損傷、精神分裂病，マンガン中毒などの治療に付随して起こる場合もあ
る。
【０００２】
パーキンソン病などの身体状態の症状に関する治療としてのドーパミン置換剤
（Ｌ−ＤＯＰＡおよびアポモルフィンなど）の使用は、該症状を患っている患者
の生活の質を向上させることに確実に成功している。しかし、ドーパミン置換療
法は、特に長期治療の場合に制限がある。問題点として、治療の抗パーキンソン
効力が徐々に消滅すること、特に、一連の副作用の出現が挙げられる。これらの
副作用は、舞踏病およびジストニーといったようなジスキネジーとして現れる。
ジスキネジーは、患者がドーパミン置換療法を受けているとき（舞踏病および／
またはジスキネジーの場合）または療法をやめているとき（ジストニーが優勢で
ある場合）のいずれにおいても見られる。最終的にこれらの副作用が、ドーパミ
ン作用性の治療に、厳しい制限をもたらしている。
（Ｌ−ＤＯＰＡおよびアポモルフィンなど）の使用は、該症状を患っている患者
の生活の質を向上させることに確実に成功している。しかし、ドーパミン置換療
法は、特に長期治療の場合に制限がある。問題点として、治療の抗パーキンソン
効力が徐々に消滅すること、特に、一連の副作用の出現が挙げられる。これらの
副作用は、舞踏病およびジストニーといったようなジスキネジーとして現れる。
ジスキネジーは、患者がドーパミン置換療法を受けているとき（舞踏病および／
またはジスキネジーの場合）または療法をやめているとき（ジストニーが優勢で
ある場合）のいずれにおいても見られる。最終的にこれらの副作用が、ドーパミ
ン作用性の治療に、厳しい制限をもたらしている。
【０００３】
ジスキネジーの発生を予防する、および／またはジスキネジー治療する作用剤
を開発するために多くの試みがなされている。たとえば、ジスキネジー性の副作
用を予防あるいは緩和する新規なドーパミン置換療法を開発するための試みがな
されているが、よい結果は得られていない。したがって、ジスキネジーを治療し
うる方法の開発が必要とされている。
を開発するために多くの試みがなされている。たとえば、ジスキネジー性の副作
用を予防あるいは緩和する新規なドーパミン置換療法を開発するための試みがな
されているが、よい結果は得られていない。したがって、ジスキネジーを治療し
うる方法の開発が必要とされている。
【０００４】
本発明の第１の態様は、ジスキネジーの治療用薬剤を製造するためのＨ３ヒス
タミン受容体の活性または活性化を増進する化合物の使用を提供する。 本発明の第２の態様は、治療上有効量の、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性または
活性化合物を増進する化合物および医薬的に許容しうるビヒクルを含むジスキネ
ジーの治療に用いる組成物を提供する。 本発明の第３の態様は、治療が必要なヒトまたは動物に、治療上有効量の、Ｈ ３ ヒスタミン受容体の活性または活性化を増進する化合物を投与することを特徴
とするジスキネジーの治療方法を提供する。
タミン受容体の活性または活性化を増進する化合物の使用を提供する。 本発明の第２の態様は、治療上有効量の、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性または
活性化合物を増進する化合物および医薬的に許容しうるビヒクルを含むジスキネ
ジーの治療に用いる組成物を提供する。 本発明の第３の態様は、治療が必要なヒトまたは動物に、治療上有効量の、Ｈ ３ ヒスタミン受容体の活性または活性化を増進する化合物を投与することを特徴
とするジスキネジーの治療方法を提供する。
【０００５】
Ｈ３ヒスタミン受容体は、神経組織にみられるヒスタミン受容体のサブクラス
である。 “ジスキネジー”は、患者に異常不随意運動が発生することを意味する。これ
らの運動は、舞踏病（不規則な不随意運動、特に顔面および四肢）またはジスト
ニー（筋肉緊張の失調または欠乏）として現れる。このような運動には、体幹、
四肢および顔面筋肉の弾道運動およびアテトーシス様運動が含まれる。
である。 “ジスキネジー”は、患者に異常不随意運動が発生することを意味する。これ
らの運動は、舞踏病（不規則な不随意運動、特に顔面および四肢）またはジスト
ニー（筋肉緊張の失調または欠乏）として現れる。このような運動には、体幹、
四肢および顔面筋肉の弾道運動およびアテトーシス様運動が含まれる。
【０００６】
本発明は、運動障害の根底にある神経機構に関する我々の研究に基く。我々は
、いずれの仮説に結び付けられるのも望まないが、運動障害が、大脳基底核出力
経路の異常に関連し、多くの場合、これが線条体遠心性神経経路の異常によって
引き起こされると考える。これらは、淡蒼球の内側および内部セグメントならび
に黒質の神経膠部への“直接”経路および淡蒼球の外側および外部セグメントへ
の“間接”経路からなる。ジスキネジーの病態生理学的顕著な特徴の１つは、直
接線条体出力経路の過剰活性である（Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーでは、こ
の過剰活性が、一部、ドーパミンＤ１受容体の過剰刺激によって引き起こされる
と思われる）。我々は、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性または活性化を増進する化
合物が線条体出力経路の活性を軽減し、それによってジスキネジーを軽減すると
考える。 我々は、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性または活性化を増進する化合物が、ジス
キネジーの治療に非常に有効であることを見出した。たとえば、我々は、運動障
害の治療のためのドーパミン置換療法において該化合物を患者に投与すると、ジ
スキネジー（舞踏病またはジストニー）が進行しない、あるいは少なくとも軽減
することを見出した。
、いずれの仮説に結び付けられるのも望まないが、運動障害が、大脳基底核出力
経路の異常に関連し、多くの場合、これが線条体遠心性神経経路の異常によって
引き起こされると考える。これらは、淡蒼球の内側および内部セグメントならび
に黒質の神経膠部への“直接”経路および淡蒼球の外側および外部セグメントへ
の“間接”経路からなる。ジスキネジーの病態生理学的顕著な特徴の１つは、直
接線条体出力経路の過剰活性である（Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーでは、こ
の過剰活性が、一部、ドーパミンＤ１受容体の過剰刺激によって引き起こされる
と思われる）。我々は、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性または活性化を増進する化
合物が線条体出力経路の活性を軽減し、それによってジスキネジーを軽減すると
考える。 我々は、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性または活性化を増進する化合物が、ジス
キネジーの治療に非常に有効であることを見出した。たとえば、我々は、運動障
害の治療のためのドーパミン置換療法において該化合物を患者に投与すると、ジ
スキネジー（舞踏病またはジストニー）が進行しない、あるいは少なくとも軽減
することを見出した。
【０００７】
本発明に用いることができる幾つかのクラスの化合物は、Ｈ３ヒスタミン受容
体の活性を増進する能力をもつ。これらの化合物には、以下のものが包含される
。 （ｉ）Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストまたは半アゴニスト； （ii）内因性Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの合成を増進する化合物（たと
えばヒスタミン自体）； （iii）Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの放出を増進する化合物； （ｖ）Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの不活性化または代謝の割合を遮断す
る化合物（９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアクリジンおよびＳＫＦ９
１４８８といったようなヒスタミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼインヒビタ
ーなど）；および （vi）Ｈ３ヒスタミン受容体の発現および／または転写を促進／増加する化合
物。
体の活性を増進する能力をもつ。これらの化合物には、以下のものが包含される
。 （ｉ）Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストまたは半アゴニスト； （ii）内因性Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの合成を増進する化合物（たと
えばヒスタミン自体）； （iii）Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの放出を増進する化合物； （ｖ）Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの不活性化または代謝の割合を遮断す
る化合物（９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアクリジンおよびＳＫＦ９
１４８８といったようなヒスタミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼインヒビタ
ーなど）；および （vi）Ｈ３ヒスタミン受容体の発現および／または転写を促進／増加する化合
物。
【０００８】
該化合物は、もしＨ３ヒスタミン受容体の活性が増進されるならば（ヒスタミ
ン自体が、Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの例として用いることができる）、
いずれのタイプのヒスタミン受容体も調節することができる。しかし、該化合物
が、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を選択的に増進するのが好ましい。“選択的”
とは、化合物が、他のタイプのヒスチジン受容体（Ｈ１またはＨ２受容体）より
もＨ３ヒスタミン受容体の活性または活性化を増進すること意味する。
ン自体が、Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストの例として用いることができる）、
いずれのタイプのヒスタミン受容体も調節することができる。しかし、該化合物
が、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を選択的に増進するのが好ましい。“選択的”
とは、化合物が、他のタイプのヒスチジン受容体（Ｈ１またはＨ２受容体）より
もＨ３ヒスタミン受容体の活性または活性化を増進すること意味する。
【０００９】
Ｈ３ヒスタミン受容体アンタゴニスト（上記(ｉ)）は、本発明に用いるのに好
ましいインヒビターである。ジスキネジーの治療に適した選択的Ｈ３ヒスタミン
受容体アゴニストの例として、イメチット（Imetit）、イメピップ（Imepip）お
よびＲ−(−)−α−メチルヒスタミンが挙げられる。Ｈ３アゴニストの選択性を
評価するパラメーターに１つは、各サブクラスの受容体に対する特定の化合物の
結合親和性を比較することである。好ましい選択的Ｈ３アゴニストは、Ｈ１また
はＨ２受容体に対するよりも高いＨ３ヒスタミン受容体に対する結合親和性をも
つ。
ましいインヒビターである。ジスキネジーの治療に適した選択的Ｈ３ヒスタミン
受容体アゴニストの例として、イメチット（Imetit）、イメピップ（Imepip）お
よびＲ−(−)−α−メチルヒスタミンが挙げられる。Ｈ３アゴニストの選択性を
評価するパラメーターに１つは、各サブクラスの受容体に対する特定の化合物の
結合親和性を比較することである。好ましい選択的Ｈ３アゴニストは、Ｈ１また
はＨ２受容体に対するよりも高いＨ３ヒスタミン受容体に対する結合親和性をも
つ。
【００１０】
本発明化合物（およびそれらを含む組成物または薬剤）は、数多くのタイプの
ジスキネジーの治療に用いることができる。たとえば、本発明化合物を用いて、
ハンティングトン病に関連するジスキネジー、突発性捻転ジストニー、遅発性ジ
スキネジーまたはパーキンソン病におけるオフジストニー、特にパーキンソニズ
ム（突発性パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズムまたは頭部損傷に由来する
パーキンソニズムなど）といったような運動障害に関連するジスキネジーを治療
することができ、精神分裂病、薬物中毒、マンガン中毒などの治療に用いること
ができる。 本発明化合物は、運動過剰活性として現れるジスキネジー（トゥーレット症候
群など）の治療に用いることができる。
ジスキネジーの治療に用いることができる。たとえば、本発明化合物を用いて、
ハンティングトン病に関連するジスキネジー、突発性捻転ジストニー、遅発性ジ
スキネジーまたはパーキンソン病におけるオフジストニー、特にパーキンソニズ
ム（突発性パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズムまたは頭部損傷に由来する
パーキンソニズムなど）といったような運動障害に関連するジスキネジーを治療
することができ、精神分裂病、薬物中毒、マンガン中毒などの治療に用いること
ができる。 本発明化合物は、運動過剰活性として現れるジスキネジー（トゥーレット症候
群など）の治療に用いることができる。
【００１１】
本発明化合物は、他の治療剤の副作用として起こるジスキネジーの治療に有用
である。たとえば、本発明化合物は、ロピニロール、プラミペキソール、カベル
ゴリン、ブロムクリプチン、リスライド、ペルゴリド、Ｌ−ＤＯＰＡまたはアポ
モルフィン療法に関連するジスキネジーの治療に有用である。本発明化合物は、
Ｌ−ＤＯＰＡまたはアポモルフィン療法に関連するジスキネジーの治療に用いる
のが好ましい。 本発明化合物は、パーキンソニズムなどの運動障害の治療に用いる作用剤によ
って起こるジスキネジーの治療に特に有用である。この点において、本発明化合
物は、パーキンソニズムに対するＬ−ＤＯＰＡまたはアポモルフィン療法に関連
するジスキネジーの副作用の治療に用いるのが好ましい。 本発明化合物は、現存するジスキネジーの治療に用いることができるが、医療
的に予防処置が必要であるとみなされる場合に用いることもできる。たとえば、
Ｌ−ＤＯＰＡ療法を始めるのが必要であるとみなされる場合であって、ジスキネ
ジーが発現するのが危ぶまれる場合である。
である。たとえば、本発明化合物は、ロピニロール、プラミペキソール、カベル
ゴリン、ブロムクリプチン、リスライド、ペルゴリド、Ｌ−ＤＯＰＡまたはアポ
モルフィン療法に関連するジスキネジーの治療に有用である。本発明化合物は、
Ｌ−ＤＯＰＡまたはアポモルフィン療法に関連するジスキネジーの治療に用いる
のが好ましい。 本発明化合物は、パーキンソニズムなどの運動障害の治療に用いる作用剤によ
って起こるジスキネジーの治療に特に有用である。この点において、本発明化合
物は、パーキンソニズムに対するＬ−ＤＯＰＡまたはアポモルフィン療法に関連
するジスキネジーの副作用の治療に用いるのが好ましい。 本発明化合物は、現存するジスキネジーの治療に用いることができるが、医療
的に予防処置が必要であるとみなされる場合に用いることもできる。たとえば、
Ｌ−ＤＯＰＡ療法を始めるのが必要であるとみなされる場合であって、ジスキネ
ジーが発現するのが危ぶまれる場合である。
【００１２】
本発明化合物は、単剤療法薬（すなわち、本発明化合物単独の使用）として；
薬剤によって引き起こされるジスキネジー的副作用を予防するための薬剤の補助
薬として（たとえば、パーキンソニズムの患者を治療するために投与されるＬ−
ＤＯＰＡまたはアポモルフィンの補助薬として）用いることができるが、あるい
はジスキネジーを軽減化する他の化合物または治療剤（μオピオイド受容体アン
タゴニスト、α２アドレナリン受容体アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１ア
ンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＧＰｉ（淡蒼球内節）外傷／深
部脳刺激など）と組み合わせて投与してもよい。
薬剤によって引き起こされるジスキネジー的副作用を予防するための薬剤の補助
薬として（たとえば、パーキンソニズムの患者を治療するために投与されるＬ−
ＤＯＰＡまたはアポモルフィンの補助薬として）用いることができるが、あるい
はジスキネジーを軽減化する他の化合物または治療剤（μオピオイド受容体アン
タゴニスト、α２アドレナリン受容体アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１ア
ンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＧＰｉ（淡蒼球内節）外傷／深
部脳刺激など）と組み合わせて投与してもよい。
【００１３】
本発明の第１および第２の態様である組成物は、特に、組成物を使用する予定
の様式に応じて数多くの形態をとることができる。したがって、たとえば、本発
明組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ヒド
ロゲル剤、エアロゾル剤、スプレー剤、ミセル剤、リポソーム剤、あるいはヒト
または動物に投与することができるその他の適当な形態のいずれかといったよう
な形態をとることができる。本発明組成物のビヒクルは、投与される患者が十分
に耐性をもち、脳へ本発明化合物をデリバリーしうるものであるべきであること
が理解されるであろう。
の様式に応じて数多くの形態をとることができる。したがって、たとえば、本発
明組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ヒド
ロゲル剤、エアロゾル剤、スプレー剤、ミセル剤、リポソーム剤、あるいはヒト
または動物に投与することができるその他の適当な形態のいずれかといったよう
な形態をとることができる。本発明組成物のビヒクルは、投与される患者が十分
に耐性をもち、脳へ本発明化合物をデリバリーしうるものであるべきであること
が理解されるであろう。
【００１４】
本発明組成物は、多くの投与経路で投与することができる。たとえば、全身投
与が必要な場合、本発明化合物は、錠剤、カプセル剤または液剤という剤形で経
口摂取されるような組成物に包含される。別法として、注射によって本発明組成
物を血流内へ投与することもできる。静脈内または皮下注射を行うことができる
(瞬時投与または点滴)。本発明化合物は、吸入（鼻腔内など）によって投与する
こともできる。 Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を増進する化合物は、大脳内、大脳室内または鞘
内デリバリーという手段によって中枢神経投与することもできる。
与が必要な場合、本発明化合物は、錠剤、カプセル剤または液剤という剤形で経
口摂取されるような組成物に包含される。別法として、注射によって本発明組成
物を血流内へ投与することもできる。静脈内または皮下注射を行うことができる
(瞬時投与または点滴)。本発明化合物は、吸入（鼻腔内など）によって投与する
こともできる。 Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を増進する化合物は、大脳内、大脳室内または鞘
内デリバリーという手段によって中枢神経投与することもできる。
【００１５】
徐放性または遅延放出性デバイスに入れることもできる。このようなデバイス
は、たとえば、皮膚下に挿入することができ、該化合物を数週間または数ヶ月に
わたって放出することができる。このようなデバイスは、パーキンソニズムの治
療のために継続性Ｌ−ＤＯＰＡ療法を受けている患者などの長期ジスキネジー患
者にとって特に有用である。該デバイスは、標準的に頻繁な投与（少なくとも錠
剤を毎日摂取するか毎日注射を行う場合など）を必要とする化合物を用いる場合
に特に有利である。 必要とされる化合物の量は、生物学的活性ならびに投与モード、使用する化合
物の物理化学的特性および該化合物が単一療法薬として用いられるかまたは組合
せ療法薬としてもちいられるかなどによって変わるバイオアベイラビリティによ
って決定されることが理解されるであろう。投与頻度は、上記ファクターおよび
特に治療される患者における化合物の半減期によっても影響される。
は、たとえば、皮膚下に挿入することができ、該化合物を数週間または数ヶ月に
わたって放出することができる。このようなデバイスは、パーキンソニズムの治
療のために継続性Ｌ−ＤＯＰＡ療法を受けている患者などの長期ジスキネジー患
者にとって特に有用である。該デバイスは、標準的に頻繁な投与（少なくとも錠
剤を毎日摂取するか毎日注射を行う場合など）を必要とする化合物を用いる場合
に特に有利である。 必要とされる化合物の量は、生物学的活性ならびに投与モード、使用する化合
物の物理化学的特性および該化合物が単一療法薬として用いられるかまたは組合
せ療法薬としてもちいられるかなどによって変わるバイオアベイラビリティによ
って決定されることが理解されるであろう。投与頻度は、上記ファクターおよび
特に治療される患者における化合物の半減期によっても影響される。
【００１６】
薬品製造業において従来から用いられているような公知の手順（インビボ実験
、臨床試行など）を用いて、本発明化合物を含む特定の製剤および正確な治療養
生法（化合物の１日当たりの用量および投与頻度など）を確立することができる
。 一般に、ジスキネジーの治療には、特定の化合物に応じて、０．０１μｇ〜１
．０ｇ／体重ｋｇ／日のＨ３ヒスタミン受容体の活性を阻害する化合物を用いる
ことができ、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日が好ましい。
、臨床試行など）を用いて、本発明化合物を含む特定の製剤および正確な治療養
生法（化合物の１日当たりの用量および投与頻度など）を確立することができる
。 一般に、ジスキネジーの治療には、特定の化合物に応じて、０．０１μｇ〜１
．０ｇ／体重ｋｇ／日のＨ３ヒスタミン受容体の活性を阻害する化合物を用いる
ことができ、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日が好ましい。
【００１７】
単なる例示であるが、パーキンソン病の患者におけるＬ−ＤＯＰＡまたはクロ
ロ−ＡＰＢ誘発性ジスキネジーを治療するためのシプロダイムの適当な用量は、
０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日（個人の健康状態に応じて変わる）である。
０．２５ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ／日のイメチットをヒトに毎日投与するのが好ま
しい。たとえば、０．２ｍｇ／ｋｇのクロロ−ＡＰＢによって誘発されたジスキ
ネジーを治療するには、約１ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ／日のイメチットを投与するの
が最も好ましく、８ｍｇ／ｋｇのＬ−ＤＯＰＡによって誘発されたジスキネジー
を治療するには、約５ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ／日のイメチットがとくに効果的で
ある。 必要な投与量は、その投与経路にも依存するのは明らかであろう。イメチット
を静脈内投与する場合、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが好ましい用量であるが、経口
投与の場合、さらに多い用量（３０ｍｇ／ｋｇなど）が適している。 さらなる単なる例示であるが、９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアク
リジンおよびＳＫＦ９１４８８の適当な用量は、０．５〜３０ｍｇ／ｋｇが好ま
しい。
ロ−ＡＰＢ誘発性ジスキネジーを治療するためのシプロダイムの適当な用量は、
０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日（個人の健康状態に応じて変わる）である。
０．２５ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ／日のイメチットをヒトに毎日投与するのが好ま
しい。たとえば、０．２ｍｇ／ｋｇのクロロ−ＡＰＢによって誘発されたジスキ
ネジーを治療するには、約１ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ／日のイメチットを投与するの
が最も好ましく、８ｍｇ／ｋｇのＬ−ＤＯＰＡによって誘発されたジスキネジー
を治療するには、約５ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ／日のイメチットがとくに効果的で
ある。 必要な投与量は、その投与経路にも依存するのは明らかであろう。イメチット
を静脈内投与する場合、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが好ましい用量であるが、経口
投与の場合、さらに多い用量（３０ｍｇ／ｋｇなど）が適している。 さらなる単なる例示であるが、９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアク
リジンおよびＳＫＦ９１４８８の適当な用量は、０．５〜３０ｍｇ／ｋｇが好ま
しい。
【００１８】
１日の用量を１回投与（経口消費用１日錠または１日１回の注射など）で投与
してもよい。別法として、１日の用量を２ないし３回に分けて投与することもで
きる。たとえば、パーキンソン病の患者におけるＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジ
ーを治療するためのイメピップは、１日２回（あるいはジスキネジーの重篤度に
応じてそれ以上）、２５ｍｇ〜５０００ｍｇの用量を錠剤にて投与することがで
きる。治療を受ける患者は、最初の用量を朝に受け、２回目の用量を晩に（２回
投与の場合）、または１回目の後３〜４時間置きに受ける。別法として、徐放性
デバイスを用いて、繰り返し投与することなく患者に最適用量を提供することも
できる。
してもよい。別法として、１日の用量を２ないし３回に分けて投与することもで
きる。たとえば、パーキンソン病の患者におけるＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジ
ーを治療するためのイメピップは、１日２回（あるいはジスキネジーの重篤度に
応じてそれ以上）、２５ｍｇ〜５０００ｍｇの用量を錠剤にて投与することがで
きる。治療を受ける患者は、最初の用量を朝に受け、２回目の用量を晩に（２回
投与の場合）、または１回目の後３〜４時間置きに受ける。別法として、徐放性
デバイスを用いて、繰り返し投与することなく患者に最適用量を提供することも
できる。
【００１９】
ジスキネジーを治療するために、Ｈ３ヒスタミン受容体活性を増進するタンパ
ク質またはペプチド化合物を用いる好ましい手段は、遺伝子治療の方法によって
大脳へ化合物をデリバリーすることである。たとえば、遺伝子治療を用いて、Ｈ ３ ヒスタミン受容体の発現を増加するか、内因性Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニス
ト（たとえばヒスタミン自体）を合成に関与する酵素の発現を増加するか、Ｈ３ ヒスタミン受容体の分解または減感を促進するか、またはＨ３ヒスタミン受容体
アゴニストの分解を促進するタンパク質の発現を減少することができる。したが
って、本発明の第４の態様にしたがって、遺伝子治療技術に用いるデリバリーシ
ステムが提供され、該デリバリーシステムは、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を直
接または間接的に増進するタンパク質をコードするＤＮＡ分子を特徴とし、該Ｄ
ＮＡ分子が転写されて該タンパク質が発現し、それによってジスキネジーを治療
することができる。
ク質またはペプチド化合物を用いる好ましい手段は、遺伝子治療の方法によって
大脳へ化合物をデリバリーすることである。たとえば、遺伝子治療を用いて、Ｈ ３ ヒスタミン受容体の発現を増加するか、内因性Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニス
ト（たとえばヒスタミン自体）を合成に関与する酵素の発現を増加するか、Ｈ３ ヒスタミン受容体の分解または減感を促進するか、またはＨ３ヒスタミン受容体
アゴニストの分解を促進するタンパク質の発現を減少することができる。したが
って、本発明の第４の態様にしたがって、遺伝子治療技術に用いるデリバリーシ
ステムが提供され、該デリバリーシステムは、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を直
接または間接的に増進するタンパク質をコードするＤＮＡ分子を特徴とし、該Ｄ
ＮＡ分子が転写されて該タンパク質が発現し、それによってジスキネジーを治療
することができる。
【００２０】
本発明の第４の態様であるデリバリーシステムは、ほとんどの常套の治療処方
が可能な期間よりも長期にわたって、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を直接または
間接的に増進するタンパク質のレベル維持を達成するのに非常に適している。該
デリバリーシステムを用いて、該ＤＮＡ分子で形質転換された脳内細胞からの継
続的なタンパク質の発現を誘発することができる。したがって、該タンパク質が
インビボで作用剤としての半減期が非常に短くても、治療される組織において、
治療上有効量のタンパク質を継続的に発現させることができる。 さらに、本発明のデリバリーシステムを用いると、錠剤、カプセル剤または液
剤に必要とされた常套の医薬的ビヒクルを用いることなく、該ＤＮＡ分子（およ
びそれによって、有効な治療剤であるタンパク質）を提供することができる。
が可能な期間よりも長期にわたって、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を直接または
間接的に増進するタンパク質のレベル維持を達成するのに非常に適している。該
デリバリーシステムを用いて、該ＤＮＡ分子で形質転換された脳内細胞からの継
続的なタンパク質の発現を誘発することができる。したがって、該タンパク質が
インビボで作用剤としての半減期が非常に短くても、治療される組織において、
治療上有効量のタンパク質を継続的に発現させることができる。 さらに、本発明のデリバリーシステムを用いると、錠剤、カプセル剤または液
剤に必要とされた常套の医薬的ビヒクルを用いることなく、該ＤＮＡ分子（およ
びそれによって、有効な治療剤であるタンパク質）を提供することができる。
【００２１】
本発明のデリバリーシステムは、デリバリーシステムが患者に投与されると、
ＤＮＡ分子が発現され、それによってＨ３ヒスタミン受容体の活性を直接または
間接的に阻害するタンパク質が産生されうるというものである。“直接的”とは
、遺伝子発現産物それ自体が必要とされる活性をもつことを意味する。“間接的
”とは、遺伝子発現産物が、少なくとも１つのさらなる反応を経験するかまたは
媒介して（たとえば酵素として）、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を増進すること
によってジスキネジーを治療するのに有効な化合物が得られることを意味する。
ＤＮＡ分子が発現され、それによってＨ３ヒスタミン受容体の活性を直接または
間接的に阻害するタンパク質が産生されうるというものである。“直接的”とは
、遺伝子発現産物それ自体が必要とされる活性をもつことを意味する。“間接的
”とは、遺伝子発現産物が、少なくとも１つのさらなる反応を経験するかまたは
媒介して（たとえば酵素として）、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性を増進すること
によってジスキネジーを治療するのに有効な化合物が得られることを意味する。
【００２２】
ＤＮＡ分子は、適当なベクターに入れて組換えベクターを形成することができ
る。たとえば、ベクターはプラスミド、コスミドまたはファージである。このよ
うな組換えベクターは、本発明のデリバリーシステムにおいて該ＤＮＡ分子で細
胞を形質転換するのに非常に有用である。
る。たとえば、ベクターはプラスミド、コスミドまたはファージである。このよ
うな組換えベクターは、本発明のデリバリーシステムにおいて該ＤＮＡ分子で細
胞を形質転換するのに非常に有用である。
【００２３】
組換えベクターに、他の機能性エレメントを含めることもできる。たとえば、
ベクターが細胞内で自律的に複製するように組換えベクターを設計することがで
きる。この場合、ＤＮＡの複製を誘発するエレメントが、組換えベクター内に必
要である。別法として、ベクターおよび組換えＤＮＡ分子が細胞のゲノム内へ組
込まれるように組換えベクターを設計することができる。この場合、標的化され
た組み込み（相同性組換えなどによる）に好都合であるＤＮＡ配列が望ましい。
組換えベクターは、クローニングプロセスにおいて選択可能なマーカーとして用
いることができる遺伝子をコードするＤＮＡも含むことができる。 組換えベクターは、さらに、必要に応じて遺伝子の発現をコントロールするプ
ロモーターまたはレギュレーターを含むことができる。
ベクターが細胞内で自律的に複製するように組換えベクターを設計することがで
きる。この場合、ＤＮＡの複製を誘発するエレメントが、組換えベクター内に必
要である。別法として、ベクターおよび組換えＤＮＡ分子が細胞のゲノム内へ組
込まれるように組換えベクターを設計することができる。この場合、標的化され
た組み込み（相同性組換えなどによる）に好都合であるＤＮＡ配列が望ましい。
組換えベクターは、クローニングプロセスにおいて選択可能なマーカーとして用
いることができる遺伝子をコードするＤＮＡも含むことができる。 組換えベクターは、さらに、必要に応じて遺伝子の発現をコントロールするプ
ロモーターまたはレギュレーターを含むことができる。
【００２４】
ＤＮＡ分子を、治療される患者の細胞のＤＮＡ内に組込んでもよい（必ずしも
ではないが）。未分化細胞は、安定して形質転換され、遺伝子的に修飾された娘
細胞が産生される（この場合、特異的転写因子または遺伝子アクチベーターなど
による患者における発現の調節が必要とされる）。別法として、治療される患者
の分化細胞の不安定または一時的な形質転換に有利なようにデリバリーシステム
を設計することもできる。この場合、形質転換された細胞が死亡するときにＤＮ
Ａ分子の発現が停止するか、または（理想的には、ジスキネジーが治療または予
防されたときに）タンパク質の発現が停止するので、発現の調節の重要性はやや
少ない。
ではないが）。未分化細胞は、安定して形質転換され、遺伝子的に修飾された娘
細胞が産生される（この場合、特異的転写因子または遺伝子アクチベーターなど
による患者における発現の調節が必要とされる）。別法として、治療される患者
の分化細胞の不安定または一時的な形質転換に有利なようにデリバリーシステム
を設計することもできる。この場合、形質転換された細胞が死亡するときにＤＮ
Ａ分子の発現が停止するか、または（理想的には、ジスキネジーが治療または予
防されたときに）タンパク質の発現が停止するので、発現の調節の重要性はやや
少ない。
【００２５】
本発明デリバリーシステムは、ベクターに組込むことなく患者にＤＮＡ分子を
提供する。たとえば、ＤＮＡ分子をリポソームまたはウイルス粒子に組込むこと
ができる。別法として、直接的エンドサイトーシス取り込みなどの適当な手段に
よって、“裸の”ＤＮＡ分子を患者の細胞に挿入することができる。 トランスフェクション、感染、マイクロインジェクション、細胞融合、プロト
プラスト融合または弾道ボンバードによって、治療される患者の細胞にＤＮＡ分
子を移動させることができる。たとえば、被覆した金粒子を用いる弾道トランス
フェクション、ＤＮＡ分子を含むリポソーム、ウイルスベクター（アデノウイル
スなど）およびＤＮＡ分子を脳に局所的に直接適用する直接ＤＮＡ取り込み（エ
ンドサイトーシスなど）を提供する手段、または注射によって移動を行う。 例示として、添付図面を参照する本発明の具体例を後記図面の簡単な説明にお
いて述べる。
提供する。たとえば、ＤＮＡ分子をリポソームまたはウイルス粒子に組込むこと
ができる。別法として、直接的エンドサイトーシス取り込みなどの適当な手段に
よって、“裸の”ＤＮＡ分子を患者の細胞に挿入することができる。 トランスフェクション、感染、マイクロインジェクション、細胞融合、プロト
プラスト融合または弾道ボンバードによって、治療される患者の細胞にＤＮＡ分
子を移動させることができる。たとえば、被覆した金粒子を用いる弾道トランス
フェクション、ＤＮＡ分子を含むリポソーム、ウイルスベクター（アデノウイル
スなど）およびＤＮＡ分子を脳に局所的に直接適用する直接ＤＮＡ取り込み（エ
ンドサイトーシスなど）を提供する手段、または注射によって移動を行う。 例示として、添付図面を参照する本発明の具体例を後記図面の簡単な説明にお
いて述べる。
【００２６】
実施例１
Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストであるイメチットのジスキネジーにおける効
果をレセルピン処置パーキンソン病ラットモデルに抗パーキンソン病剤クロロ−
ＡＰＢ（０．２ｍｇ／ｋｇ）で処置して評価した。 １．１ 方法 １．１．１ 処置 雄性スプラーグ−ドーリーラットをＡおよびＢの２つのグループに分けた。両
グループのラットをレセルピン（３ｍｇ／ｋｇ）を１８時間皮下投与することに
よりパーキンソン病にした。 １８時間後、Ａグループをクロロ−ＡＰＢ（０．２ｍｇ／ｋｇ）およびイメチ
ット（１ｍｇ／ｋｇ）で処置し、Ｂグループをクロロ−ＡＰＢ（０．２ｍｇ／ｋ
ｇ）およびイメチットに対するビヒクルのみで処置した。
果をレセルピン処置パーキンソン病ラットモデルに抗パーキンソン病剤クロロ−
ＡＰＢ（０．２ｍｇ／ｋｇ）で処置して評価した。 １．１ 方法 １．１．１ 処置 雄性スプラーグ−ドーリーラットをＡおよびＢの２つのグループに分けた。両
グループのラットをレセルピン（３ｍｇ／ｋｇ）を１８時間皮下投与することに
よりパーキンソン病にした。 １８時間後、Ａグループをクロロ−ＡＰＢ（０．２ｍｇ／ｋｇ）およびイメチ
ット（１ｍｇ／ｋｇ）で処置し、Ｂグループをクロロ−ＡＰＢ（０．２ｍｇ／ｋ
ｇ）およびイメチットに対するビヒクルのみで処置した。
【００２７】
１．１．２ 活動性および運動性の評価
ベンウィック・ロコモーター・モニターを用い、ＡおよびＢグループのラット
の運動を１時間にわたって測定した。これらの運動モニターは、視覚的におおわ
れた開放領域、５ｃｍの間隔で配列された赤外線ビームで囲まれた境界からなる
。ＰＣベースソフトウェア（Amlogger）が、遮断されたビームの数を評価する。
運動者の運動の一部として遮断されたビームの数（運動カウント）または動物が
動いていないときに遮断されたビームの数（静止カウント）を測定した。さらに
、該システムは、動物が運動または静止している時間を評価する。
の運動を１時間にわたって測定した。これらの運動モニターは、視覚的におおわ
れた開放領域、５ｃｍの間隔で配列された赤外線ビームで囲まれた境界からなる
。ＰＣベースソフトウェア（Amlogger）が、遮断されたビームの数を評価する。
運動者の運動の一部として遮断されたビームの数（運動カウント）または動物が
動いていないときに遮断されたビームの数（静止カウント）を測定した。さらに
、該システムは、動物が運動または静止している時間を評価する。
【００２８】
１．２ 結果
図１は、イメチット処置動物（Ａ）の合計運動カウントが、イメチットに対す
るビヒクルのみ処置動物（Ｂ）よりも少なかったことを説明する。これは、Ｄ１ ドーパミン受容体依存性運動における減少（すなわち、直接線条体出力経路を介
する活性の減少）があることを証明する。霊長類において、直接経路のＤ１受容
体刺激は、ジスキネジーの発生におけるキーメカニズムであり、イメチットで観
察される減少は、ジスキネジーにおける減少を示す（詳細な記載を参照）。
るビヒクルのみ処置動物（Ｂ）よりも少なかったことを説明する。これは、Ｄ１ ドーパミン受容体依存性運動における減少（すなわち、直接線条体出力経路を介
する活性の減少）があることを証明する。霊長類において、直接経路のＤ１受容
体刺激は、ジスキネジーの発生におけるキーメカニズムであり、イメチットで観
察される減少は、ジスキネジーにおける減少を示す（詳細な記載を参照）。
【００２９】
実施例２
Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストであるイメチットのＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジス
キネジーにおける効果をＭＰＴＰ損傷パーキンソン病キヌザルモデルにおいて評
価した。 ２．１ 方法 ２．１．１ ＭＰＴＰ損傷パーキンソン病キヌザルモデル ２ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰの皮下注射を５日続けて行うことによって、キヌザル
（Callithrix jacchus）（マンチェスター大学閉鎖コロニーで飼育）をパーキン
ソニズムにする。キヌザルのパーキンソニズムが安定するまで最短で１０週間回
復させる。セクション２．１．２で記載の評価基準の組み合わせを用い、ＭＰＴ
Ｐ処置前および処置後の活動性および無力性の度合いを評価する。次いで、実験
動物を少なくとも３週間Ｌ−ＤＯＰＡで処置して、ジスキネジーを誘発する。
キネジーにおける効果をＭＰＴＰ損傷パーキンソン病キヌザルモデルにおいて評
価した。 ２．１ 方法 ２．１．１ ＭＰＴＰ損傷パーキンソン病キヌザルモデル ２ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰの皮下注射を５日続けて行うことによって、キヌザル
（Callithrix jacchus）（マンチェスター大学閉鎖コロニーで飼育）をパーキン
ソニズムにする。キヌザルのパーキンソニズムが安定するまで最短で１０週間回
復させる。セクション２．１．２で記載の評価基準の組み合わせを用い、ＭＰＴ
Ｐ処置前および処置後の活動性および無力性の度合いを評価する。次いで、実験
動物を少なくとも３週間Ｌ−ＤＯＰＡで処置して、ジスキネジーを誘発する。
【００３０】
２．１．２ 行動の評価
以下の評価基準を用いて行動を評価した。
（ａ）パーキンソニズム無力性−以下の評価基準に基くノンパラメトリック測
定 運動性スコア：０＝全く運動せず；１＝ケージの床における頭または胴体の運
動；２＝ケージの床における移動なしの手足の運動；３＝ケージの壁または止ま
り木における頭または胴体の運動；４＝ケージの壁または止まり木における移動
なしの手足の運動；５＝ケージの床における歩き回りまたは床におけるホッパー
から食べる動作；６＝ケージの床におけるホッピング；７＝ケージの壁または止
まり木へのクライミング；８＝ケージの壁または止まり木に沿っての登り降り；
９＝ケージの壁／止まり木／屋根の間における、広範囲の手足の動作および活動
を用いたランニング、ジャンピング、クライミング。 （ｂ）ジスキネジー−以下の評価基準に基くノンパラメトリック測定 ジスキネジースコア：０＝なし；１＝軽度、束の間；２＝中程度、正常な行動
を妨げない；３＝著しい、時々正常な行動を妨げる；４＝重篤、継続的、正常な
行動と入れ替わる。 処置に対してブラインドな観察者によるビデオ記録のpost-hoc分析によって、
行動試験を３０分毎に４時間評価した。
定 運動性スコア：０＝全く運動せず；１＝ケージの床における頭または胴体の運
動；２＝ケージの床における移動なしの手足の運動；３＝ケージの壁または止ま
り木における頭または胴体の運動；４＝ケージの壁または止まり木における移動
なしの手足の運動；５＝ケージの床における歩き回りまたは床におけるホッパー
から食べる動作；６＝ケージの床におけるホッピング；７＝ケージの壁または止
まり木へのクライミング；８＝ケージの壁または止まり木に沿っての登り降り；
９＝ケージの壁／止まり木／屋根の間における、広範囲の手足の動作および活動
を用いたランニング、ジャンピング、クライミング。 （ｂ）ジスキネジー−以下の評価基準に基くノンパラメトリック測定 ジスキネジースコア：０＝なし；１＝軽度、束の間；２＝中程度、正常な行動
を妨げない；３＝著しい、時々正常な行動を妨げる；４＝重篤、継続的、正常な
行動と入れ替わる。 処置に対してブラインドな観察者によるビデオ記録のpost-hoc分析によって、
行動試験を３０分毎に４時間評価した。
【００３１】
２．１．３ 処置
表１に記載したように、６匹のキヌザルはすべての処置を受けた。処置は、す
べての６匹のキヌザルが毎日処置の１つを受けるように無作為化した。処置間の
ウォッシュアウトは少なくとも４８時間とった。
べての６匹のキヌザルが毎日処置の１つを受けるように無作為化した。処置間の
ウォッシュアウトは少なくとも４８時間とった。
【表１】
【００３２】
２．２ 結果
図２は、ＭＰＴＰ損傷パーキンソン病キヌザルモデルにおける、Ｌ−ＤＯＰＡ
誘発性運動性(ｉ)およびジスキネジー（ｉｉ）に対するイメチット処置の効果を
説明する。これらのデータは、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性運動性に対し、イメチットが
効果をもたないことを証明する。しかし、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーの重
篤性に対しては、用量依存的減少がある。 ＭＰＴＰ損傷霊長類は、パーキンソン病の“ゴールドスタンダード”臨床前モ
デルである。したがって、これらのデータは、パーキンソン病患者に起こるＬ−
ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーの治療におけるＨ３ヒスタミン受容体アゴニストの
有益な治療効果を高く予言するものである。さらに、これらのデータは、Ｌ−Ｄ
ＯＰＡ誘発性ジスキネジーにおけるイメチットの有益な効果が、運動性における
Ｌ−ＤＯＰＡの治療的利点の低下を伴わないことを示唆している。
誘発性運動性(ｉ)およびジスキネジー（ｉｉ）に対するイメチット処置の効果を
説明する。これらのデータは、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性運動性に対し、イメチットが
効果をもたないことを証明する。しかし、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーの重
篤性に対しては、用量依存的減少がある。 ＭＰＴＰ損傷霊長類は、パーキンソン病の“ゴールドスタンダード”臨床前モ
デルである。したがって、これらのデータは、パーキンソン病患者に起こるＬ−
ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジーの治療におけるＨ３ヒスタミン受容体アゴニストの
有益な治療効果を高く予言するものである。さらに、これらのデータは、Ｌ−Ｄ
ＯＰＡ誘発性ジスキネジーにおけるイメチットの有益な効果が、運動性における
Ｌ−ＤＯＰＡの治療的利点の低下を伴わないことを示唆している。
【００３３】
これらの実施例において示されたデータは、Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニスト
が、パーキンソン病の治療のためのクロロ−ＡＰＢまたはＬ−ＤＯＰＡ療法にと
もなうジスキネジーの治療に有用であることを証明するが、本発明の他の化合物
が、他のタイプのジスキネジーの治療にも有用であることが理解されよう。
が、パーキンソン病の治療のためのクロロ−ＡＰＢまたはＬ−ＤＯＰＡ療法にと
もなうジスキネジーの治療に有用であることを証明するが、本発明の他の化合物
が、他のタイプのジスキネジーの治療にも有用であることが理解されよう。
【図１】 図１は、実施例１において、パーキンソン病のラットをクロロ−
ＡＰＢ処置した後に起こった運動過剰症に対する、Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニ
ストであるイメチットの効果を描いたグラフである。
ＡＰＢ処置した後に起こった運動過剰症に対する、Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニ
ストであるイメチットの効果を描いたグラフである。
【図２】 図２は、実施例２のＭＰＴＰ損傷キヌザルにおける、Ｌ−ＤＯＰ
Ａ誘発性運動性（Ａ）およびジスキネジー（Ｂ）に対する、Ｈ３ヒスタミン受容
体アゴニストであるイメチットの効果を描いたグラフである。Ｌ−ＤＯＰＡ＋ビ
ヒクルに対する＊＊Ｐ＜０．０１；ノンパラメトリック・ワン−ウェイ・反復測
定ＡＮＯＶＡ（フリードマン検定）、次いで、ダンの多重比較検定。
Ａ誘発性運動性（Ａ）およびジスキネジー（Ｂ）に対する、Ｈ３ヒスタミン受容
体アゴニストであるイメチットの効果を描いたグラフである。Ｌ−ＤＯＰＡ＋ビ
ヒクルに対する＊＊Ｐ＜０．０１；ノンパラメトリック・ワン−ウェイ・反復測
定ＡＮＯＶＡ（フリードマン検定）、次いで、ダンの多重比較検定。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
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，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
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，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
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ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 マイケル・ヒル
イギリス、オーエル９・８エイチエフ、オ
ールダム、チャダートン、チェスナット・
ストリート87番
(72)発明者 アラン・クロスマン
イギリス、エム13・９ピーティ、ユニバー
シティ・オブ・マンチェスター、ストップ
フォード・ビルディング、デパートメン
ト・オブ・ニューロサイエンシーズ、スク
ール・オブ・バイオロジカル・サイエンシ
ーズ
Ｆターム(参考） 4C084 AA13 AA17 NA14 ZA022
ZC202 ZC422
4C086 AA01 AA02 BC27 BC38 MA01
MA04 NA14 ZA02 ZC20 ZC42
Claims (22)
- 【請求項１】 ジスキネジーの治療用薬剤を製造するためのＨ３ヒスタミン
受容体の活性または活性化を増進する化合物の使用。 - 【請求項２】 化合物がＨ３ヒスタミン受容体アゴニストである請求項１記
載の使用。 - 【請求項３】 化合物が選択的Ｈ３ヒスタミン受容体アゴニストである請求
項２記載の使用。 - 【請求項４】 アゴニストが、イメチット、イメピップおよびＲ(−)−αメ
チルヒスタミンからなるグループから選ばれる選択的Ｈ３ヒスタミン受容体アン
タゴニストである請求項３記載の使用。 - 【請求項５】 化合物がヒスタミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼのイン
ヒビターである請求項１記載の使用。 - 【請求項６】化合物が９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアクリジン
またはＳＫＦ９１４８８である請求項５記載の使用。 - 【請求項７】 運動障害に関連するジスキネジーの治療用の、上記請求項の
いずれかに記載の使用。 - 【請求項８】 パーキンソニズムに関連するジスキネジーの治療用の請求項
７記載の使用。 - 【請求項９】 パーキンソニズムが、突発性パーキンソン病または脳炎後パ
ーキンソニズムである請求項８記載の使用。 - 【請求項１０】 パーキンソニズムが、頭部損傷、精神分裂病の治療、薬物
中毒またはマンガン中毒に由来する請求項８記載の使用。 - 【請求項１１】 ハンティングトン病に関連するジスキネジー、突発性捻転
ジストニー、遅発性ジスキネジーまたはパーキンソン病におけるオフジストニー
の治療用の請求項１〜６のいずれか１つに記載の使用。 - 【請求項１２】 治療剤の副作用として起こるジスキネジーの治療用の請求
項１〜６のいずれか１つに記載の使用。 - 【請求項１３】 運動障害の治療に用いる作用剤に関連するジスキネジーの
治療用の請求項１２記載の使用。 - 【請求項１４】 作用剤が、Ｌ−ＤＯＰＡ、クロロ−ＡＰＢまたはアポモル
フィンである請求項１２または１３記載の使用。 - 【請求項１５】 作用剤を用いてパーキンソニズムを治療する請求項１２記
載の使用。 - 【請求項１６】 ジスキネジーの予防的処置用の上記請求項のいずれかに記
載の使用。 - 【請求項１７】 治療上有効量の、Ｈ３ヒスタミン受容体の活性または活性
化合物を増進する化合物および医薬的に許容しうるビヒクルを含むジスキネジー
の治療に用いる組成物。 - 【請求項１８】 請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物を含む請求
項１７記載の組成物。 - 【請求項１９】 治療が必要なヒトまたは動物に、治療上有効量の、Ｈ３ヒ
スタミン受容体の活性または活性化を増進する化合物を投与することを特徴とす
るジスキネジーの治療方法。 - 【請求項２０】 請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物を投与する
ことを特徴とする請求項１９記載の方法。 - 【請求項２１】 遺伝子治療技術に用いるデリバリーシステムであって、Ｈ ３ ヒスタミン受容体の活性を直接または間接的に増進するタンパク質をコードす
るＤＮＡ分子を特徴とし、該ＤＮＡ分子が転写されて該タンパク質が発現し、そ
れによってジスキネジーを治療することができるデリバリーシステム。 - 【請求項２２】 ジスキネジーの治療用薬剤を製造するための請求項２１記
載のデリバリーシステムの使用。
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