WO1996037198A1 - Inhalative verwendung von antidepressiva zur behandlung von asthma - Google Patents

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WO1996037198A1
WO1996037198A1 PCT/EP1996/002204 EP9602204W WO9637198A1 WO 1996037198 A1 WO1996037198 A1 WO 1996037198A1 EP 9602204 W EP9602204 W EP 9602204W WO 9637198 A1 WO9637198 A1 WO 9637198A1
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maprotilin
pharmaceutical preparation
inhalation
asthma
preparation according
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PCT/EP1996/002204
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Rolf Eisenburger
Josef Hofer
Peter Jank
Arnim Laicher
Klaus Seibel
Friedrich Stanislaus
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Klinge Pharma Gmbh
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    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
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    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]

Definitions

  • the present invention relates to the treatment of asthma and other respiratory diseases.
  • the invention relates to the use of antidepressants, primarily maprotilin, and pharmaceutical preparations containing them for the treatment of respiratory diseases, such as e.g. of asthma, by inhalation.
  • Asthma is a variable, reversible narrowing of the airways that is triggered by a complex inflammatory process in the lungs. In most cases, this process arises from the fact that sensitive atopic people inhale certain antigens (exogenous asthma). In some patients, however, the process is caused by other mechanisms, about which little is known, but which do not cause an allergic reaction (specific asthma).
  • the disease therefore consists of two components, namely a spasm of the bronchi (or breathing tubes) and inflammation or swelling of the breathing tube.
  • antidepressants interfere with the neurotransmitter metabolism and the neurotransmitter-receptor interaction.
  • Maprotilin N-methyl-9,10-ethanoanthracen-9 (10H) -propanamine belongs to the group of tetracyclic antidepressants. Maprotilin is commercially available for oral administration in the form of film-coated tablets with an active substance content of 25 to 75 mg and in ampoules for intravenous administration. The maximum daily dose is approx. 150 mg.
  • maprotilin is used for other indications.
  • JP-A-58105916 describes antitumor formulations which contain vincristine (a mitotic inhibitor and a chemotherapeutic agent against cancer), vinblastine (a mitotic inhibitor and a tumor therapeutic agent) or the antibiotic doxorubicin (adriamycin) in combination with maprotilin. If such a formulation is administered to animals with tumors, maprotilin improves the drug accumulation in the tumors and reduces drug resistance to a minimum. Vincristine sulfate was dissolved in NaCl and water containing benzyl alcohol and combined with a maprotiline solution. Adding maprotilin to vincristine formulations reduces the IC50 (i.e. the drug concentration that inhibits tumor growth by 50%) against mouse ascites tumor in vitro from 60 to 4.7 ng / ml.
  • IC50 i.e. the drug concentration that inhibits tumor growth by 50%
  • US-A-4788189 describes a method of treating withdrawal symptoms in smokers in which a certain initial amount of clonidine hydrochloride is added to the patient, simultaneously with an imipramine derivative, to enhance the blocking action of the clonidine hydrochloride ; nine chemically related analogs are mentioned as imipramine derivatives, including maprotiline, and in particular amitriptyline.
  • US-A-4977145 describes a method for inhibiting or treating depression by administering an ACE inhibitor alone or in combination with antidepressant agents; Maprotilin is mentioned as an antidepressant agent among many others, such as lithium, doxepin-HCl, amitriptyline-HCl etc.
  • EP-B-0293714 is also directed to a process for the use of dihydropyridines of calcium-antagonistic activity of the formula (I) given there, as well as to antidepressant combination preparations with a superadditively enhanced activity which, in addition to the dihydropyridine of the formula (I), have an antidepressant active ingredient, among several other e.g. also contain maprotiline.
  • compositions and methods for the treatment of obesity, depression, drug abuse and narcolepsy contain a norepinephrine precursor, e.g. L-tyrosine or L-phenylalanine, in combination with a norepinephrine reuptake blocker, desipramine, imipramine, amoxamine, nortriptyline, protriptylin and maprotiline or their pharmaceutically acceptable salts being mentioned as norepinephrine reuptake blockers.
  • a norepinephrine precursor e.g. L-tyrosine or L-phenylalanine
  • a norepinephrine reuptake blocker desipramine, imipramine, amoxamine, nortriptyline, protriptylin and maprotiline or their pharmaceutically acceptable salts being mentioned as norepinephrine reuptake blockers.
  • EP-A-0408496 describes a solid pharmaceutical dosage form in the form of a sustained-release formulation from which the active ingredient or mixture of active ingredients approximately pH-independent and also independent of enzymes of the surrounding liquid can be released in a very specific and targeted manner;
  • antidepressants such as maprotilin are also mentioned.
  • an overdose of psychotropic drugs by compositions with which the release rate can be modified is to be prevented.
  • the psychotropic active substances among which tricyclic and tetracyclic antidepressants, such as chlomipramine, desipramine, maprotiline, amitriptyline, imipramine, etc., are mentioned, are attached to ion exchangers, thereby reducing the toxic side effects, in particular when the agents are overdosed should.
  • the object of the present invention is to provide further possible uses for antidepressants and in particular for maprotilin, as well as suitable pharmaceutical preparations.
  • the invention relates to the use of tri- and / or tetracyclic antidepressants and / or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient for inhalation application for the treatment of asthma and / or respiratory diseases. Two or more of these active ingredients can also be used in combination.
  • Another subject is the use of tri- and / or tetracyclic antidepressants and / or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical preparation for the inhalation treatment of asthma and / or respiratory diseases, ie by administration by inhalation.
  • Another object is a pharmaceutical preparation which is characterized in that it contains tri- and / or tetracyclic antidepressants, and in particular maprotilin, or a physiologically acceptable salt thereof, together with carriers and / or diluents which are suitable and suitable for administration by inhalation.
  • Suitable physiologically acceptable salts of the tri- and / or tetracyclic antidepressants are acid addition salts derived from inorganic or organic acids, such as e.g. especially hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, maleate, tartrate, citrate, benzoate, 4-methoxybenzoate, 2- or 4-hydroxybenzoate, 4-chlorobenzoate, p-toluenesulphonate, methanosulphonate, ascorbate, salicylate, acetate, fumarate, succinate, lactate Glutarate, gluconate, tricarballylate.
  • inorganic or organic acids such as e.g. especially hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, maleate, tartrate, citrate, benzoate, 4-methoxybenzoate, 2- or 4-hydroxybenzoate, 4-chlorobenzoate, p-toluenesulphonate, methanosul
  • compositions are administered by inhalation according to the invention in conventional ways which are usual for such administrations, e.g. in the form of a commercially available MDI or in combination with a spacer.
  • a metering valve is supplied with the metered dose aerosol, with the aid of which a metered amount of the composition is administered.
  • Compositions intended for spraying can be formulated, for example, as aqueous solutions or suspensions and administered by means of an atomizer. Aerosol spray formulations in which the active ingredients are either suspended in one propellant with one or two stabilizers (e.g. tetrafluoroethane (HFC 134a) and / or heptafluoropropane (HFC 227) can also be used.
  • stabilizers e.g. tetrafluoroethane (HFC 134a) and / or heptafluoropropane (HFC 227)
  • compositions according to the invention can also be formulated in the form of dry powder compositions, for example as Active ingredient soft pellets or as an active ingredient powder mixture with a suitable carrier, such as lactose and / or glucose.
  • a suitable carrier such as lactose and / or glucose.
  • the powder compositions can be formulated and administered as a single dose or as a multiple dose.
  • the pharmaceutical preparation preferably contains the tri- and / or tetracyclic antidepressants in one for the treatment of the specific asthma and / or
  • Respiratory disease sufficient amount for a single dose.
  • the amount administered, in particular the single and / or daily dose to be used depends in particular on the method of administration, the age, weight and condition of the patient and is to be determined by the doctor in accordance with the severity and type of the disease.
  • the pharmaceutical preparations contain the maprotilin and / or the physiologically acceptable salt thereof in an amount between 0.01 and 3.0 mg, whereby this amount can also be divided into several single doses or, depending on the severity of the disease, can be applied several times can.
  • the daily dose is preferably 0.1-0.3 mg / kg / day, optionally divided into individual doses.
  • the dose per spray (single dose) can be 0.1 to 5 mg / kg, and is preferably 0.1-2 mg / kg.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention are preferably administered by means of a metered dose aerosol or in the form of a dry powder dosage formulation.
  • the pharmaceutical preparations can also contain other active ingredients compatible therewith, in particular for the treatment of asthma or respiratory diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention preferably contain a propellant gas aerosol, such as in particular tetrafluoroethane, as a suitable carrier and / or diluent and / or heptafluoropropane.
  • a propellant gas aerosol such as in particular tetrafluoroethane
  • the propellant gas aerosols can expediently also contain surface-active auxiliaries, such as, for example, isopropyl myristate,
  • the pharmaceutical preparations in the form of dry powder metered dose inhalers preferably contain glucose and / or lactose as the carrier substance.
  • Tri- and / or tetracyclic antidepressants as used according to the invention are in particular imipramine, desipramine, amitriptyline, nortriptyline, doxepin, protryptiline, trimipramine, amoxapine and / or in particular maprotiline.
  • maprotilin and other tri- and tetracyclic antidepressants after inhalation administration have a spasmolytic and anti-inflammatory effect on the bronchial system; this must be regarded as all the more surprising because the antiasthmatic efficacy of maprotilin described in 0. Wörner, Ie after oral administration was attributed to its sedative and anxiolytic effects via the central nervous system; thereafter, however, it would be concluded that application of maprotilin by inhalation would be pointless.
  • the present invention therefore provides a therapy method for the treatment of asthma and other respiratory diseases, which is a simple treatment method due to the low effective dose required, which can be used easily and safely by the patient, in particular in the acute case, i.e. during an asthmatic attack .
  • systemic side effects can largely be avoided or reduced due to local use as an aerosol.
  • Applicators for inhalation of the pharmaceutical preparations containing the maprotilin are generally all applicators which are suitable for metered dose inhalers or a dry powder dosage formulation, such as e.g. for the nasal, oral and / or pharynx applicators, or devices under a propellant for dispensing a spray (as a metered dose or dry powder dosage formulation), such as those used for inhalations in the nose, mouth and / or pharynx Find.
  • a further embodiment can also consist in that an aqueous maprotilin solution, which may contain further active ingredients and / or additives, is applied by means of an ultrasonic nebulizer, such as is used e.g. described in Example 1 below and is shown schematically as part of FIG. 1.
  • an ultrasonic nebulizer such as is used e.g. described in Example 1 below and is shown schematically as part of FIG. 1.
  • FIG. 1 shows a schematic representation of the experimental arrangement for beaming the animals with application of aerosols, generated by ultrasonic nebulization and simultaneous measurement of the pulmonary ventilation pressure;
  • FIG. 2 shows a schematic representation of the test protocol for histamine-induced bronchoconstriction (application of maprotilin as an aerosol);
  • FIG. 3 shows a schematic representation of the test protocol for serotonin (5-HT) -induced bronchoconstriction (application of maprotilin as an aerosol);
  • the changes in pulmonary ventilation pressure were evaluated by applying the agonist (histamine, serotonin) before and after treatment with maprotiline aerosols.
  • the percent spasmolysis at the different times is calculated from this (see FIGS. 4 and 5).
  • the graphs in FIGS. 4 and 5 show a pronounced bronchospasmolytic effect for the maprotilin aerosols, albeit with a different duration, against the various bronchoconstrictors.
  • the bronchospasmolytic effect reaches a maximum of 92.5 + 2.9% against histamine and 93.2 + 5.2% against serotonin.
  • theophylline after systemic application in a therapeutic dose of 5.6 mg / kg achieves a bronchospas olytic effect of 58.3%.
  • the inhibition of inflammation-related bronchial hyperreactivity by treatment with maprotilin aerosols reaches a maximum of 85.6%.
  • Theophylline achieved an anti-inflammatory effect in the bradykinin hyperreactivity of only 48.8% after systemic therapeutic dosing of 6 mg / kg.
  • maprotilin efficacy as an aerosol is also advantageous, since when used locally (directly at the site of action) only very few systemic side effects are to be expected.
  • aerosol treatment (0.3% Maprotilin Hcl solution using an ultrasonic nebulizer for 10 minutes), only plasma levels of 120.7 ng / ml achieved, compared to the therapeutically effective concentrations of 200-300 ng / l maprotilin as an antidepressant (FIG. 6).
  • maprotiline did not lead to the expectation of bronchospasmolytic and anti-inflammatory effects of the drug by inhalation.
  • maprotilin or its salts administered as an aerosol are particularly suitable for the treatment of bronchial asthma.
  • the single dose of maprotilin for inhalation is generally in the range from 0.1 to 5 mg / kg, and preferably from 0.1-2 mg / kg.
  • Examples 1 to 4 describe the composition and preparation of metered dose inhalers.
  • Examples 1 to 4 is maprotiline-H C l, where micronized after previous dispersion in a small amount of stabilizer in a suspension vessel in which the Bulkmenge of propellant gas solution is located.
  • the resulting suspension is dispersed using a suitable stirring system (eg high-performance ischer or ultrasonic mixer) until an ultrafine dispersion is formed.
  • the suspension is then continuously recirculated in filling equipment suitable for cold propellant or pressure fillings.
  • the suspension can also be prepared in a suitable cooled stabilizer solution in HFC 134a / 227.
  • Examples 5 to 7 describe the composition and preparation of dosing dry powder formulations
  • Example No. 5 the active ingredient is formulated after micronization with the addition of water vapor as pellets with an MMAD between 0.1 and 0.3 mm in diameter and applied via a multi-dose powder applicator.
  • the active ingredient is micronized and bulk material is mixed with the lactose in the stated amounts and then filled into a multi-dose powder inhaler.

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Abstract

Es wird die Verwendung von tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva, insbesondere von Maprotilin, zur Behandlung von Asthma und/oder Atemwegserkrankungen mittels inhalatorischer Applikation beschrieben, sowie eine diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur inhalatorischen Applikation.

Description

Inhalative Verwendung von Antidepressiva zur Behandlung von Asthma
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Asthma und anderen Atemwegserkrankungen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Antidepressiva, in erster Linie Maprotilin, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie z.B. von Asthma, auf inhalatorischem Weg.
Unter Asthma versteht man eine variable, reversible Verengung der Luftwege, die durch einen komplexen entzündlichen Prozeß in den Lungen ausgelöst wird. In den meisten Fällen entsteht dieser Prozeß dadurch, daß entsprechend sensitive atopische Menschen bestimmte Antigene einatmen (exogenes Asthma) . Bei manchen Patienten wird der Prozeß jedoch durch andere Mechanismen verursacht, über die bisher wenig bekannt ist, bei denen aber keine allergische Reaktion stattfindet (spezifisches Asthma). Die Krankheit besteht daher aus zwei Komponenten, nämlich einem Spasmus der Bronchi (oder Atemröhren) und der Entzündung bzw. Schwellung der Atemröhre.
Der genaue Wirkungsmechanismus von Antidepressiva ist noch nicht geklärt. Es existieren jedoch zahlreiche experimentelle Befunde, wonach die Antidepressiva in den Neurotransmitter- Stoffwechsel sowie die Neurotransmitter-Rezeptor- Wechse1wirkung eingreifen.
Dies geschieht durch Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und/oder Serotonin aus dem synaptischen Spalt ins Axoplasma, außerdem blockieren sie in underschiedlichem Ausmaß Neurotransmitter-Rezeptoren, u.a. cholinerge, cf- adrenerge und Histamin-Rezeptoren. Die Reuptake-Blockade ist bei den einzelnen Substanzen verschieden stark ausgeprägt.
Früher brachte man eine Hemmung des Noradrenalin-Reuptakes mit einer Antriebssteigerung, und eine Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin mit einer Stimmungsaufhellung in Zusammenhang. Eine solche Korrelation ist jedoch trotz der Übereinstimmung des Wirkungsprofils einer Reihe von Antidepressiva mit ihrer Reuptake-Beeinflussung sehr fraglich, nicht zuletzt deshalb, weil einige neuere Substanzen, wie z.B. das als Antihistaminikum und Antidepressivum wirkende Mianserin, die Neurotransmitter- Wiederaufnähme trotz guter klinischer Wirksamkeit praktisch nicht mehr unterdrücken. Mit der Beeinflussung des Neurotransmitter-Reuptakes kann somit ein antidepressiver Effekt nur teilweise erklärt werden. Dies geht auch daraus hervor, daß die Wiederaufnahmehemmung innerhalb kurzer Zeit nach Applikation, der antidepressive Effekt dagegen erst nach einer Latenz von Tagen bis Wochen eintritt. Man nimmt heute an, daß sich infolge der durch die Antidepressiva veränderten Monoamin-Konzentrationen im synaptischen Spalt sowie durch direkte Rezeptorblockade die Rezeptordichte der verschiedenen Neurotransmitter-Rezeptoren ändert (z.B. Down-
Regulation von ß-Rezeptoren, Up-Regulation von αx- Rezeptoren) . Die antidepressive Wirkung wäre dementsprechend durch einen regulativen Eingriff in die zentrale noradrenerge und serotoninerge Neurotransmission zu erklären (vgl. Mutschier, Arzneimittelwirkungen, 6. völlig neu bearbeitete und erweiterte Auflage, 1991).
Maprotilin (N-Methyl-9,10-ethanoanthracen-9(10H)-propanamin) gehört zur Gruppe der tetracyclischen Antidepressiva. Maprotilin ist handelsüblich zur peroralen Verabreichung in Form von Filmtabletten mit 25 bis 75 mg Wirkstoffgehalt und in Ampullen zur intravenösen Gabe erhältlich. Die Tageshöchstdosis beträgt ca. 150 mg.
In Kombination mit anderen Wirkstoffen wird Maprotilin für weitere Indikationen eingesetzt.
So beschreibt die JP-A-58105916 Antitumorrezepturen, die Vincristin (einen Mitosehemmer und ein Chemotherapeutikum gegen Krebs), Vinblastin (einen Mitosehemmer und ein Tumortherapeutikum) oder das antibiotisch wirkende Doxorubicin (Adriamycin) in Kombination mit Maprotilin enthalten. Wird eine solche Rezeptur Tieren mit Tumoren verabreicht, so verbessert Maprotilin die Wirkstoffakkumulation in den Tumoren und verringert die Wirkstoffresistenz auf ein Minimum. So wurde Vincristin- Sulfat in NaCl und Benzylalkohol-haltigem Wasser gelöst und mit einer Maprotilinlösung vereinigt. Durch Zugabe von Maprotilin zu Vincristin-Formulierungen verringert sich der IC50 (d.h. die Wirkstoffkonzentration, die das Tumorwachstum um 50 % hemmt) gegen Maus-Aszites-Tumor in vitro von 60 auf 4,7 ng/ml.
Die US-A-4788189 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Entzugserscheinungen bei Rauchern, bei denen dem Patienten eine bestimmte anfängliche Menge an Clonidin-Hydrochlorid zugegeben wird, und zwar gleichzeitig mit einem Imipramin- Derivat, um die blockierende Wirkung des Clonidin- Hydrochlorids zu verstärken; als Imipramin-Derivate werden neun chemisch verwandte Analoga genannt, unter ihnen auch Maprotilin, und insbesondere Amitriptylin. Die US-A-4977145 beschreibt ein Verfahren zur Inhibierung oder zur Behandlung von Depressionen durch Verabreichung eines ACE-Inhibitors allein oder in Kombination mit antidepressiv wirkenden Mitteln; als antidepressiv wirkende Mittel werden unter vielen anderen, wie z.B. Lithium, Doxepin-HCl Amitriptylin-HCl usw. auch Maprotilin genannt.
Auch die EP-B-0293714 ist auf ein Verfahren zur Verwendung von calciumantagonistisch wirksamen Dihydropyridinen der dort angegebenen Formel (I) gerichtet, sowie auf antidepressive Kombinationspräparate mit überadditiv verstärkter Wirkung, die neben dem Dihydropyridin der Formel (I) einen antidepressiven Wirkstoff, unter mehreren anderen z.B. auch Maprotilin, enthalten.
Die WO-A-88/04173 beschreibt Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Fettsucht, Depressionen, Drogenmißbrauch und Narkolepsie; diese Zusammensetzungen enthalten einen Norepinephrin-Vorläufer, wie z.B. L-Tyrosin oder L- Phenylalanin, in Kombination mit einem Norepinephrin- Reuptake-Blocker, wobei als Norepinephrin-Reuptake-Blocker Desipramin, Imipramin, Amoxamin, Nortriptylin, Protriptylin und Maprotilin oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze genannt werden.
Neben den zahlreichen Patentveröffentlichungen, die die Verwendung von Maprotilin, insbesondere zusammen mit anderen, vorzugsweise ebenfalls antidepressiven Wirkstoffen, beschreiben, existieren auch einige Patentveröffentlichungen, die die Formulierung von Maprotilin, vorzugsweise in Kombination mit anderen Wirkstoffen, beschreiben.
So beschreibt die EP-A-0408496 eine feste pharmazeutische Darreichungsform in Form einer Retardformulierung, aus der der aktive Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch annäherend pH-unabhängig und auch unabhängig von Enzymen der umgebenden Flüssigkeit auf ganz bestimmte und gezielte Weise abgegeben werden kann; unter den zahlreichen Wirkstoffen, die für eine solche Retardformulierung verwendet werden können, werden u.a. auch Antidepressiva, wie z.B. Maprotilin, genannt.
Nach der WO-A-93/07860 soll eine Überdosierung psychotroper Arzneimittel durch Zusammensetzungen, mit denen die Freisetzungsrate modifiziert werden kann, verhindert werden. In diesen Zusammensetzungen sind die psychotropen Wirkstoffe, unter denen auch tricyclische und tetracyclische antidepressive Mittel, wie Chlomipramin, Desipramin, Maprotilin, Amitriptylin, Imipramin usw. genannt sind, an Ionenaustauscher angelagert, wodurch die toxischen Nebenwirkungen, insbesondere bei einer Überdosierung der Mittel, verringert werden soll.
Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung weiterer Verwendungsmöglichkeiten für Antidepressiva und insbesondere für Maprotilin, sowie dafür geeigneter pharmazeutischer Zubereitungen.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva und/oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon als Wirkstoff zur inhalatorischen Applikation zur Behandlung von Asthma und/oder Atemwegserkrankungen. Es können auch zwei oder mehrere dieser Wirkstoffe in Kombination eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand ist die Verwendung von tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva und/oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur inhalatorischen Behandlung von Asthma und/oder Atemwegserkrankungen, d.h. durch Verabreichung mittels Inhalation. Weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie tri- und/oder tetracyclische Antidepressiva, und insbesondere Maprotilin, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit zur Verabreichung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdünnern enthält.
Geeignete physiologisch annehmbare Salze der tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva sind von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitete Säureadditionssalze, wie z.B. insbesondere Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulphonat, Methanosulphonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Fumarat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat, Tricarballylat.
Die Verabreichung der Zusammensetzungen mittels Inhalation erfolgt erfindungsgemäß auf konventionellen, für derartige Verabreichungen üblichen Wegen, z.B. in Form eines handelsüblichen Dosieraerosols oder in Kombination mit einem Spacer. Beim Dosieraerosol wird ein Dosierventil mitgeliefert, mit dessen Hilfe eine dosierte Menge der Zusammensetzung verabreicht wird. Zum Versprühen vorgesehene Zusammensetzungen können beispielsweise als wässrige Lösungen oder Suspensionen formuliert und mittels eines Zerstäubers verabreicht werden. Aerosol-Sprühformulierungen, bei denen die Wirkstoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem Treibmittel suspensiert werden (z.B. Tetrafluorethan (HFC 134a) und/oder Heptafluorpropan (HFC 227) können ebenfalls verwendet werden.
Zur Verabreichung mittels Inhalation bzw. Insufflation können die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen formuliert werden, z.B. als Wirkstoff-Softpellets oder als Wirkstoff-Pulvermischung mit einem geeigneten Trägerstoff, wie z.B. Lactose und /oder Glucose. Die Pulverzusammensetzungen können als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis formuliert und verabreicht werden.
Die pharmazeutische Zubereitung enthält die tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva vorzugsweise in einer zur Behandlung der spezifischen Asthma- und/oder
Atemwegserkrankung für eine Einzeldosis ausreichend wirksamen Menge. Die verabreichte Menge, insbesondere die jeweils zu verwendende Einzel- und/oder Tagesdosis richtet sich inbesondere nach Verabreichungsmethode, dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, und ist vom Arzt entsprechend der Schwere und Art der Erkrankung festzulegen. In der Regel enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen das Maprotilin und/oder das physiologisch annehmbare Salz davon in einer Menge zwischen 0.01 und 3.0 mg, wobei diese Menge auch auf mehrere Einzelgaben verteilt sein kann, oder auch, je nach der Schwere der Erkrankung, mehrfach appliziert werden kann. Die Tagesdosis beträgt vorzugsweise 0.1-0.3 mg/kg/Tag, gegebenenfalls auf einzelne Gaben verteilt. Die Dosis pro Sprühstoß (Einmaldosis) kann 0.1 bis 5 mg/kg betragen, und liegt vorzugsweise bei 0.1- 2 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden vorzugsweise mittels eines Dosieraerosols oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformulierung verabreicht.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können neben den tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva als Wirkstoff auch noch weitere damit kompatible Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung von Asthma- oder Atemwegserkrankungen, enthalten.
Als geeigneten Träger und/oder Verdünner enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise ein Treibgasaerosol, wie z.B. insbesondere Tetrafluorethan und/oder Heptafluorpropan. Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Isopropylmyristat,
Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine, Ölsäure.
Die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Trockenpulver- Dosieraerosolen enthalten vorzugsweise Glucose und/oder Lactose als Trägersubstanz.
Tri- und/oder tetracyclische Antidepressiva, wie sie erfindungsgemäß verwendet werden, sind insbesondere Imipramin, Desipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Doxepin, Protryptilin, Trimipramin, Amoxapin und/oder insbesondere Maprotilin.
0. Wörner, Therapiewoche 35 (1985) 5312-5315 beschreibt die Therapie von Asthma mittels Maprotilin durch Applikation von Infusionen (physiologische Kochsalzlösung), und nachfolgender oraler Therapie.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Maprotilin und andere tri- und tetracyclische Antidepressiva nach einer inhalatorischen Applikation eine spasmolytische und anti¬ entzündliche Wirkung auf das bronchiale System haben; dies muß als um so überraschender angesehen werden, weil die bei 0. Wörner, I.e. nach peroraler Verabreichung beschriebene antiasthmatische Wirksamkeit von Maprotilin seiner sedierenden und anxiolytischen Wirkung über das zentrale Nervensystem zugeschrieben wurde; danach wäre aber zu folgern, daß eine Applikation von Maprotilin durch Inhalation sinnlos wäre. Mit der vorliegenden Erfindung wird deshalb eine Therapiemethode zur Behandlung von Asthma und anderen Atemwegserkrankungen bereitgestellt, die aufgrund der geringen erforderlichen effektiven Dosis ein einfaches Behandlungsverfahren darstellt, das inbesondere im akuten Fall, also während eines asthmatischen Anfalles, vom Patienten selbst leicht und sicher angewendet werden kann. Darüberhinaus lassen sich aufgrund einer lokalen Anwendung als Aerosol systemische Nebenwirkungen weitgehend vermeiden oder reduzieren.
Als Applikatoren zur Inhalation der das Maprotilin enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich im allgemeinen alle Applikatoren, die sich für Dosieraerosole oder eine Trockenpulver-Dosierformulierung eignen, wie z.B. für den Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum übliche Applikatoren, oder auch unter einem Treibgas zur Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol oder Trockenpulver- Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie ebenfalls für Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum Verwendung finden.
Eine weitere Ausführungsform kann auch darin bestehen, daß man eine wässerige Maprotilinlösung, die gegebenenfalls weitere Wirkstoffe und/oder Additive enthält, mittels eines Ultraschallverneblers appliziert, wie er z.B. im nachfolgenden Beispiel 1 beschrieben und als Teil der Figur 1 schematisch dargestellt wird.
Die nachfolgenden Beispiele sollen nun, zusammen mit den Figuren 1 bis 6, die Erfindung näher erläutern, ohne sie darauf zu beschränken. In den Figuren bedeuten:
Figur 1 eine schematische Darstellung der Versuchsanordnung zur Beamtmung der Tiere mit Applikation von Aerosolen, erzeugt durch Ultraschallverneblung und gleichzeitiger Messung des pulmonalen Beatmungsdruckes;
Figur 2 eine schematische Darstellung der Versuchsprotokolls zur Histamin-induzierten Bronchokonstriktion (Applikation von Maprotilin als Aerosol);
Figur 3 eine schematische Darstellung der Versuchsprotokolls zur Serotonin (5-HT)-induzierten Bronchokonstriktion (Applikation von Maprotilin als Aerosol);
Figur 4 die Zeiteinwirkungskurve der bronchospasmolytischen Wirkung von Maprotilin-Aerosolen (0.1 %, 3 min, N=6) auf die Histamin-induzierte Bronchokonstriktion am narkotisierten Meerschweinchen;
Figur 5 die Zeiteinwirkungskurve der bronchospasmmolytischen Wirkung von Maprotilin-Aerosolen (0.1 %, 3 min, N=6) auf die Serotonin-induzierte Bronchokonstriktion am narkotisierten Meerschweinchen; und
Figur 6 die beobachteten Plasmaspiegel von Maprotilin nach trachealer/pulmonaler Applikation einer 0.3 % igen Maprotilin-HCl-Lösung mittels Ultraschallvernebler über 10 min. Ende der Verneblung = Zeitpunkt 0.
Versuchsdurchführungen
(a) Hemmung der Bronchokonstriktion am narkotisierten Meerschweinchen durch Maprotilin per Inhalationem: Männliche und weibliche Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 400-500 g wurden in nüchternem Zustand durch i.p. Applikation von 1,2 mg/kg Urethan narkotisiert. Anschließend wurde bei den Tieren eine Trachealkanüle eingebunden und an eine Atempumpe angeschlossen. Die Beatmung erfolgte volumenkonstant. Zur Unterdrückung der Spontanatmung wurden die N. vagi durchgetrennt. Für die Applikation der Agonisten wurde die V. jugularis kanüliert. Die Applikation der wässerigen Maprotilinlösung erfolgte über einen Ultraschallvernebler, welcher in das Beatmungsssystem integriert wurde (siehe Fig. 1). Bei gleichgehaltenem Volumen der künstlichen Beatmung unter Erhaltung der natürlichen Lungendurchblutung zeigen sich Kapazitätsänderungen in den Luftwegen durch Kontraktion oder Erschlaffung der Bronchialmuskulatur in einer Steigerung bzw. Senkung des pulmonalen Beatmungsdruckes, welcher über einen Druckaufnehmer im Seitenschluß gemessen wurde (siehe Fig. l).
Der Versuchsablauf mit dem jeweiligen bronchokontriktorisch wirksamen Mediator ist aus den Versuchsprotokollen in Fig. 2 und 3 ersichtlich. Histamin und Serotonin wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in einem Volumen von 0.1 ml/100 g Körpergewicht intravenös appliziert.
Ausgewertet wurden die Veränderungen des pulmonalen Beatmungsdruckes durch Applikation des Agonisten (Histamin, Serotonin) vor und nach der Behandlung mit Maprotilin- Aerosolen. Daraus errechnen sich die Prozent Spasmolyse zu den verschiedenen Zeitpunkten (siehe Figur 4 und 5) .
Die graphischen Darstellungen in Fig. 4 und 5 zeigen für die Maprotilin-Aerosole eine ausgeprägte bronchospasmolytische Wirkung, wenn auch mit unterschiedlicher Dauer, gegen die verschiednenen Bronchokonstriktoren. Die bronchospasmolytische Wirkung erreicht ein Maximum von 92,5 + 2,9 % gegen Histamin und von 93,2 + 5,2 % gegen Serotonin. Im Vergleich dazu ist mit Theophyllin nach systemischer Applikation in therapeutischer Dosierung von 5.6 mg/kg (unter gleichen Versuchsbedingungen wie für Maprotilin beschrieben) ein bronchospas olytischer Effekt von 58.3 % zu erreichen.
(b) Hemmung der Bradykinin-induzierten Hyperreaktivität am narkotisierten Meerschweinchen durch Maprotilin per Inhalationem
Bei diesen Untersuchungen waren Versuchsanordnung und Präparation des Tieres die gleichen wie unter Punkt (a) beschrieben. Die Hyperreaktivität der Atemwege wurde durch die entzündliche Wirkung von Bradykinin (40 μg/kg/h i.v.) induziert. Ausgewertet wurde der Anstieg der
Bronchialhyperreaktivität bei einer Gruppe von Kontrolltieren im Vergleich zu Gruppen von Tieren, welche mit Maprotilin- Aerosolen vorbehandelt wurden.
Die Hemmung der entzündungsbedingten bronchialen Hyperreaktivität durch Behandlung mit Maprotilin-Aerosolen erreicht ein Maximum von 85.6 %. Theophyllin hingegen erreicht nach systemischer therapeutischer Dosierung von 6 mg/kg eine entzündungshemmende Wirkung in der Bradykininhyperreaktivität von nur 48.8 %.
Die ausgezeichnete Maprotilin-Wirksamkeit als Aerosol ist auch vorteilhaft, da bei einer lokalen Anwendung (direkt am Wirkort) nur sehr geringe systemische Nebenwirkungen zu erwarten sind. In der oben genannten Aerosolbehandlung (0.3 % ige Maprotilin Hcl Lösung mittels Ultraschallvernebler über 10 Minuten) werden nur Plasmaspiegel von 120.7 ng/ml erreicht, im Vergleich zu den therapeutisch wirksamen Konzentrationen von 200-300 ng/ l Maprotilin als Antidepressivum (Fig. 6) .
Der derzeitige Stand des Wissens zu Maprotilin ließ eine bronchospasmolytische und antientzündliche Wirkung des Pharmakons per Inhalationem nicht erwarten.
Die hier beschriebenen Ergebnisse zeigen jedoch, daß Maprotilin oder dessen Salze als Aerosol verabreicht zur Behandlung von Asthma bronchiale in besonderer Weise geeignet ist.
Die Einmaldosis Maprotilin zur Inhalation liegt in der Regel im Bereich von 0.1 bis 5 mg/kg, und vorzugsweise von 0.1-2 mg/kg.
Die Beispiele 1 bis 4 beschreiben die Zusammensetzung und Herstellung von Dosieraerosolen.
BEISPIEL 1 - Dosieraerosol
Wirkstoff Soll oro Hub Pro Aerosol % w/w sprotiiiπ HCI 0,500, mg 0,66 %
Stabilisator 0,075 mg 0,10 %
HFC 134a 75,500 mg 99.24 %
BEISPIEL 2 - osiεraerosol
Wirkstoff Soll oro Hub Pro Aerosol % w/w aprotiiiπ HCI 0,250 mg 0,33 %
Stabilisator 0,038 mg 0,05 %
HFC 134a 75,500 mg 99,62 % BEISPIEL 3 - Dosieraerosol
Wirkstoff Soll DΓO Hub Pro Aerosol % w/w
Maprotilin HCI 0,500 mg 0,63 % Stabilisator 0,075 mg 0,09 % HFC 227 79,180 mg 99,2 %
BEISPIEL 4 - Dosieraerosol
Wirkstoff Soll DΓO Hub Pro Aerosol % w/w
Maprotiiin HCI 0,250 mg 0,32 % Stabilisator 0,038 mg 0,05 % HFC 227 79,180 mg 99,63 %
In den Beispielen 1 bis 4 wird mikronisiertes Maprotilin-HCl nach vorheriger Dispersion in einer geringen Menge Stabilisator in ein Suspensionsgefäß gegeben, in dem sich die Bulkmenge der Treibgaslösung befindet. Die entstehende Suspension wird mittels eines geeigneten Rührsystems (z.B. Hochleistungs ischer oder Ultraschall-Mischer) so lange dispergiert, bis eine ultrafeine Dispersion entsteht. Die Suspension wird dann kontinuierlich in einem für kalte Treibmittel- oder Druckfüllungen geeignete Abfülleguipment rezirkuliert. Alternativ kann die Suspension auch in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlösung in HFC 134a/227 hergestellt werden. Die Beispiele 5 bis 7 beschreiben die Zusammensetzung und Herstellung von Dosier-Trockenpulverformulierungen
BEISPIEL 5 - Dosier-Trockenoulver ormulierung
Wirkstoff mg/Dosis
Maprotilin (als Hycirochlorid) 0,500mg
BEISPIEL 6 - Trockeπpulver-Dosierformuli erunα
Wirkstoff mg/Dosis
Maprotilin Hydrochlorid 0,500 mg
Lactose Ph.Eur. bis 2,5 mg oder bis •5,0 mg
BEISPIEL 7 - Trockenpulver •Dosierformulieruπα
Wirkstoff mg/Dosis
Maprotilin Hydrochlorid 0,250 mg
Lactose Ph.Eur. bis 2,5 mg oder bis 5,0 mg
Im Beispiel Nr. 5 wird der Wirkstoff nach Mikronisierung unter Zugabe von Wasserdampf als Pellets mit einem MMAD zwischen 0.1 und 0.3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehrdosen-Pulver-Applikator zur Anwendung gebracht.
In den Beispielen 6 und 7 wird der Wirkstoff mikronisiert und Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebenen Mengen vermischt und anschließend in einen Mehrdosen-Pulverinhalator gefüllt.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verwendung von tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva und/oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon zur Behandlung von Asthma und/oder Atemwegserkrankungen mittels inhalatorischer Applikation.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Antidepressivum Maprotilin verwendet.
3. Verwendung von tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva und/oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur inhalatorischen Behandlung von Asthma und/oder Atemwegserkrankungen.
4. Pharmazeutische Zubereitung zur inhalatorischen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß sie tri- und tetracyclische Antidepressiva zusammen mit zur Verabreichung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdünnern enthält.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Antidepressivum Maprotilin.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4 oder 5 zur Verabreichung mittels Dosieraerosol oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformulierung.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Dosiereinheit zur Einzelverabreichung 0.01 bis 3.00 mg, vzw. 0.1-0.3 mg Maprotilin und/oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der geeignete Träger und/oder Verdünner ein Treibgasaerosol ist.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgasaerosol Tetrafluorethan und/oder Heptafluorpropan ist.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgasaerosol oberflächenaktive Hilfsstoffe enthält.
11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Trockenpulver-Dosierformulierung Glucose und/oder Lactose enthält.
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