CZ296396B6 - Nová kombinace loteprednolu a agonistu beta2-adrenoceptoru - Google Patents
Nová kombinace loteprednolu a agonistu beta2-adrenoceptoru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296396B6 CZ296396B6 CZ20021095A CZ20021095A CZ296396B6 CZ 296396 B6 CZ296396 B6 CZ 296396B6 CZ 20021095 A CZ20021095 A CZ 20021095A CZ 20021095 A CZ20021095 A CZ 20021095A CZ 296396 B6 CZ296396 B6 CZ 296396B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- loteprednol
- treatment
- adrenoceptor agonist
- adrenoceptor
- allergies
- Prior art date
Links
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 title claims abstract description 9
- YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N loteprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)OCCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N 0.000 title abstract 2
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 title description 2
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N loteprednol etabonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)OCCl)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N 0.000 claims description 41
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 12
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003744 loteprednol etabonate Drugs 0.000 claims description 7
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 claims description 3
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- -1 loteprednol ester Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 18
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 14
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 11
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 8
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 7
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 7
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 7
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 5
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 231100001038 reduction in thymus weight Toxicity 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSFWDHONRBZVEJ-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[[2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XSFWDHONRBZVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229950009769 etabonate Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000030500 lower respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000261 reproterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000005313 thymus development Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Resení se týká nové kombinace soft steroidu, zejména loteprednolu a nejméne jednoho agonisty .beta..sub.2.n.-adrenoceptoru pro simultánní, sekvencní nebo separátní osetrování alergií a/nebo onemocnení dýchacích cest, kombinace, obsahující lécivo, zpusobu výroby takových léciv a pouzití nové kombinace pro výrobu léciv pro simultánní, sekvencní neboseparátní osetrování alergií a/nebo onemocnení dýchacích cest.
Description
Nová kombinace loteprednolu a agonistů p2-adrenoceptoru
Oblast techniky
Vynález se týká nové kombinace soft steroidu, zejména loteprednolu a nejméně jednoho agonisty p2-adrenoceptoru pro simultánní, sekvenční nebo separátní ošetřování alergií a/nebo onemocnění dýchacích cest, kombinace, obsahující léčivo, způsobu výroby takových léčiv a použití nové kombinace pro výrobu léčiv pro simultánní, sekvenční nebo separátní ošetřování alergií a/nebo onemocnění dýchacích cest.
Dosavadní stav techniky
Celosvětově silně přibývá počet pacientů, kteří trpí alergiemi a/nebo onemocněním dýchacích cest, jako je astma bronchiale. Ze studií vyplynulo, že 5 až 10 % obyvatelstva v průmyslových zemích trpí astmatem. Navzdory intenzivní výzkumné aktivitě není patogeneze bronchiálního astmatu stále ještě zcela objasněna. I když v uplynulých letech byla do terapie zavedena mnohá nová efektivní léčiva, není ošetřování tohoto onemocnění stále ještě uspokojující. Obavy vzbuzující je zejména ta skutečnost, že mnozí astmatici nejsou podrobování dostatečné terapii.
Astma bronchiale je onemocnění dolních cest dýchacích. Projevuje se v koncentraci bronchiálního hladkého svalstva, která vede k akutnímu nedostatku dechu. Vedle této konstrikce bronchů je ale v popředí astmatického děje chronický zánět. Tento chronický, stále postupující zánět může podle podmínek vést k dalšímu poškození bronchiální sliznice a tím k strukturním změnám bronchiálního kmene. Následkem těchto poškození může nastat ireversibilní zúžení bronchů. Proto je žádoucí ošetřovat astmatiky tak, že jsou zbavováni akutních astmatických záchvatů a současně je redukován zánět, který je základem onemocnění. K tomu, aby se akutní astmatický záchvat odstranil, resp. aby se jeho vzniku předešlo, se nejlépe hodí p2-mimetika. Na trhu jsou zatím p2-agonisté s krátkodobým a dlouhodobým účinkem. K tomu, aby se zabránilo p2-adrenoceptory podmíněným, vedlejším účinkům, které podle okolností mohou ohrožovat život, musela být dlouhodobě působící p2-mimetika aplikována jen dvakrát denně. Naproti tomu tzv. krátkodobá p2-mimetika mohou být brána, když je zapotřebí. Astmatici p2-mimetika rádi nasazují, protože akutní symptomy odstraňují okamžitě. Méně jsou uvědoměle používány protizánětlivé medikamenty jako kortikosteroidy, protože neodstraňují dechovou nouzi a tak pacient nepociťuje žádné bezprostřední zlepšení svého stavu.
Loteprednol náleží k tak zvaným „soft“ kortikosteroidům. Tyto tzv. „soft“ kortikosteroidy (soft steroidy) se vyznačují tím, že jsou z poloviny inaktivovány tzv. jednostupňovou reakcí hydrolázami, esterázami bez spoluúčasti převážně hepaticky lokalizovaného enzymu cytochrom P450 monooxidázy. Tak v plazmě dochází, pokud vůbec, jen k velmi nízkým koncentracím, které nedostačují, aby vyvolávaly klasické vedlejší účinky kortikosteroidů jako je zpožďování růstu, osteoporóza, zvýšení nitroočního tlaku.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapujícím způsobem zjištěno, že nová kombinace soft steroidu a nejméně jednoho agonisty p2-adrenoceptoru je výhodná při léčení alergií a/nebo nemocí dýchacích cest u savců, zejména lidí. Podávání kombinace se při topickém ošetřování inhalací může dít simultánně, sekvenčně nebo separátně.
Podle jednoho způsobu provedení vynálezu je zvlášť vhodným soft steroidem loteprednol a jeho farmaceuticky přijatelné estery, zejména loteprednol-etabonát. Příprava loteprednolu alote
-1 CZ 296396 B6 prednol-etabonátu je popsána na příklad v německém patentu DE 31 26 732, odpovídající patentu US 4 996 335 a odpovídajícím japonském patentu JP-89 011037.
Další podle vynálezu vhodné soft steroidy jsou popsány na příklad v německém patentu DE 37 86 174, odpovídajícím evropském patentu EP 0 334 853, jakož i odpovídajícím patentu US 4 710 495.
Loteprednol je ve Spojených Státech povolen pro ošetřování alergické konjunktivitidy a uveitidy. Při tom se ukázalo, že loteprednol, na rozdíl do ne-soft kortikosteroidů nitrooční tlak nezvyšuje a v plazmě nebyl k dokázání. [Noble and Goa, Biodrugs, 10, 329-339 (1988)]. V důsledku zmíněné jednostupňové reakce je i při inhalační dávě polknutý podíl v játrech okamžitě inaktivován. Proto ani tento podíl nemůže vyvolat žádné vedlejší účinky.
p2-Mimetika (32-sympatomimetika) jsou medikamenty, které selektivně stimulují p2-adrenoceptory a tím přinášejí průduškám uvolnění. Mimoto brzděním uvolňování mnohých endogenních mediátorů, potlačují také tvorby edému a podporují mukociliámí clearanci. Velice rychle odstraňují akutní záchvat (dechovou nouzi v důsledku konstrikce bronchů). Jejich účinek vydrží různě dlouho: např. u salbutamolu (krátkodobé 32-mímetikum) 4 až 6 hodin, u formoterolu nebo salmeterolu (dlouhodobá p2-mimetika) až 12 hodin. Veliká výhoda formoterolu proti sameterolu je, že bronchodilatační účinek formeterolu nejenom dlouho vydrží, nýbrž nastupuje ihned jako u krátkodobých p2-mimetik [Palmqvist a spol., J. Allergy Clin. Immunol. 89, 844—849 (1992)].
Formoterol, salmeterol a salbutamol mohou být použity ve formě farmaceuticky snášenlivých solí, přičemž formoterol-fumarát, salmeterol-xinafoát a salbutamol-sulfát jsou preferovány. Přednost se dává zejména dihydrátu formoterolfumarátu.
Podle jednoho zvláštního způsobu provedení může být jako p2-mimetikum použit reproterol a jeho farmaceuticky snášenlivé soli, přičemž je preferován hydrochlorid reproterolu.
Podávání těchto účinných látek se uskutečňuje inhalací pomocí dávkovačích aerosolů (MDI) nebo prachových inhalátorů (MPDI). Inhalační aplikací je možné snižovat nejen dávku, ale i výskyt možných nežádoucích účinků.
Předložený vynález popisuje kombinaci „soft“ kortikosteroidů, zejména loteprednolu a p2-mimetika, zejména solbutamolu nebo formoterolu, přičemž jednotlivé komponenty této kombinace mohou být při terapii astmatu inhalačně podávány současně, po sobě nebo jednotlivě. Zvláště výhodná je fixní kombinace obou účinných komponent, protože v tomto případě potřebuje pacient jen jeden aerosol a tak je účinné ošetřování pro pacienta snadnější.
Příklady provedení vynálezu
Důvody pro kombinaci popisovanou ve vynálezu se dají experimentálně podepřít.
In vitro byly prováděny pokusy k ovlivnění uvolňování prozánětlivého cytokinu TNFa v lidské krvi zředěné 1:5. Stimulace proběhla lipopolysacharidem (LPS) ze Salmonella ebortus equi (10 pg/l) po 24 h při 37 °C a 5% CO2 ve skříni pro inkubace. Stanovení uvolňování TNFa se dělo pomocí ELISA tvořené z protilátek fy. Pharmigen. Výsledky byly udány jako procentuální inhibice uvolňování TNFa indukovaného LPS (tabulka 1).
-2CZ 296396 B6
Tabulka 1
Inhibice uvolňování TNFa v lidské krvi zředěné 1:5 (n=8)
| Účinná látka | Koncentrace [pmol/l] | Inhibice uvolňování TNFa |
| Salbutamol | 10 | 17% |
| Loteprednol | 0,001 | 1% |
| Loteprednol + salbutamol | 0,001 +10 | 44*% |
* (P<0,01)
Pokusy in vivo byly prováděny na morčatech, která byla ve dvou po sobě následujících dnech aktivně senzibilizována dvojnásobnou intraperitoneální (i.p.) injekcí suspenze zovalbuminu a hydroxidu hlinitého ve fyziologickém roztoku kuchyňské soli. Dva týdny po senzibilizaci byly krátce vystaveny aerosolu roztoku ovalbuminu v zamlžovacím boxu. Inhalativní provokací alergenem dochází po 24 hodinách k silnému vzestupu počtu eozinofilních granulocytů (buňky zánětu) v plicích. Podobně jako u astmatiků, nastává v této chvíli (24 hodin po alergické provokaci) vyplachování plic. Počet eozinofilních granulocytů v kapalině vyplachovávané z plic se stanovuje hemacytometrem (Technicon H1E). Následně se vypočítá procentuální inhibice eozinofilních granulocytů pomocí testovacích substancí.
Aby se mohly účinné látky intrapulmonálně dávkovat přesně, jsou zvířatům podávány přímo do plic jako prášek (smísený s laktózou) katétrem navazujícím do trachey. Aplikace účinných látek se provádí před provokací alergenem v krátké ketaminové/xylazniové narkóze, ze které se zvířata ihned probouzejí. Výsledky jsou sestaveny v tabulce 2.
Tabulka 2
Účinek loteprednolu a formoterolu samotných a k kombinaci na eozinofilii pozdní fáze u aktivně senzibilizovaných morčat
| Účinná látka | Dávka v mg/kg intrapulmonálně | Inhibice eozinofilie | Počet zvířat |
| Loteprednol | 0,001 0,003 | 10,5 % 21,8 % | 5 5 |
| Formoterol | 0,0001 0,001 | 4,1 % 20,4 % | 4 4 |
| Loteprednol | 0,001 +0,0001 | 36,1 %* | 6 |
| + | 0,003 + 0,0001 | 42,5 %* | 6 |
| formoterol | 0,001 +0,001 | 64,5 %** | 6 |
signifikantní vůči kontrole provokace alergenem: * (0,05); ** (p<0,01)
Když byl „soft“ kortikosteroid loteprednol zkoumán v dávce 0,001 mg/kg nebo p2-agonista formoterol v dávkách 0,0001 mg/kg a 0,001 mg/kg při intrapulmonální aplikaci prášku, nedošlo k žádné nebo jen marginální inhibici indukované eozinofilie pozdní fáze. Když byly obě účinné látky podány současně, mohl být počet eozinofilních granulocytů v kapalně vyplachované z plic 24 hodin po provokaci alergenem zredukován o 39,1 % resp. 64,5 % (signifikantně).
Jak již bylo zmíněno, kortikosteroidy vyvolávají četné vedlejší účinky a ty často omezují jejich klinickou aplikaci. Zvláště u dětí ovlivňují kortikosteroidy růst. Obecně lze říci, že růst kortikosteroidy ošetřovaných astmatických dětí zastává o jeden centimetr (1 cm) za dětmi kortikosteroidy neošetřovanými. Toto nežádoucí vedlejší působení platí pro všechny kortikosteroidy nalézající se v současné době na trhu, jako je např. budesonid nebo fluticason [viz Clissold S.P. a Heel R. C., Drugs 28, 485-518 (1984); Shaw R.J. Respirátory Medicine 88 (Suppl. A), 5-8
-3CZ 296396 B6 (1994); Bemes P.J., Am. J. Resp. Care Med., 157 (3) Suppl Part 2, S1 - S53 (1998)]. U kortikosteroidu by mohlo být velikou výhodou, kdyby tento kortikosteroid vývoj růstu u dětí neovlivňoval. Aby se vystihl potenciál vedlejšího účinku experimenty na zvířatech, zkoumá se vliv kortikosteroidů na brzlík krysy.
V prvním pokusu byl subkutánně aplikován loteprednol ve srovnání s fluticasonem, beciomethasonem a budesonidem po 5 dní 1 x denně. Až do dávky 10 mg/kg loteprednolu nemohla být naměřena žádná redukce hmotnosti brzlíku (viz tabulka 3).
Tabulka 3
| Účinná látka | Dávka v mg/kg, subkutánní aplikace, vícenásobná dávka (5 dní, po 1 x denně) | % Redukce hmotnosti brzlíku (mg/100 g tělesní hm), proti kontrole laktózou |
| Loteprednol | 1 10 | 15 28 |
| Fluticason | 1 | 65 (p < 0,01) |
| Beclomethason | 1 | 51 (p < 0,01) |
| Budesonid | 2 | 89 (p < 0,05) |
Ve druhém pokusu byl intenzivně zkoumán vliv loteprednolu na vývoj brzlíku mladých krys (na 15 začátku pokusu 21 dnů starých) ve srovnání s budesonidem a fluticasonem (viz tabulka 4). Po intrapulmonální dlouhodobé dávce účinné látky v práškovité formě po 29 dnů (1 x denně) pomocí sondy, byl na konci pokusu brzlík odňat a byla stanovena hmotnost orgánu na 100 g tělesné hmotnosti. Fluticason v dávce 1,0 mg/kg a budenosid v dávce 0,5 mg/kg ovlivnil signifikantní redukci hmotnosti brzlíku proti kontrolním zvířatům, která byla ošetřována laktózou. Loteprednol 20 při intrapulmonální dlouhodobé dávce vykázal zřetelnou redukci hmotnosti brzlíku teprve u vysoké dávky 20 mg/kg.
Terapeutická šíře kortikosteroidů byla stanovována pomocí kvocientů z dávky (mg/kg) se signifikantním zánikem brzlíku (toxická dávka) při opakované intrapulmonální dávce po 29 dnů (1 x 25 denně) a dávka terapeutické. Terapeutická dávka byla vyšetřena na modelu astmatu pozdní fáze eozinofillie na aktivně senzibilizovaných krysách Brown Norway. Účinná látka byla senzibilizovaným krysám Brown Norway v narkóze jednou intrapulmonálně aplikována 2 hodiny před provokací alergenem (expozice) a 24 hodin později byly zvířatům v hluboké narkóze vypláchnuty plíce. Následně byl v kapalině vypláchnuté z plic neošetřených a účinnou látkou ošetřených 30 krys stanoven počet eozinofilních granulocytů. Kortikosteroidy jako loteprednol inhibují po provokaci alergenem vnikání eozinofilů do plic. Z hodnot inhibice stoupajícími dávkami účinné látky byla zjištěna dávka 50% inhibice (ID50 v pg/kg) alergicky indukované eozinofilie pozdní fáze.
Pro loteprednol mohla být zjištěna veliká terapeutická šíře 45,5 x 103. Budesonid (5 x 103) 35 a fluticason (33 x 103) vykázaly kvocienty zřetelně nižší (viz tabulka 4).
Tabulka 4
Terapeutická šíře kortikosteroidů na eozinofilii pozdní fáze krys po intrapulmonální aplikaci prášku: kvocient z toxické dávky (mg/kg) se signifikantní involucí brzlíku při opakovaném podávání (29 dní) a terapeutické dávky (ID50 pg/kg) při jediném podání u aktivně senzibilizovaných krys Brown Norway
-4CZ 296396 B6
| —J—-------- Účinná látka | Terapeutická dávka na eozinofílii pozdní fáze (LD5o v pg/kg) | Toxická dávka se signifikantní ivolucí brzlíku v mg/kg | Kvocient z toxická dávka: terapeutickou dávkou |
| Dávkování | Jediné podání, 2 h po výzvě alergenem | Opakované podávání, 29 dnů, 1x denně | Ho5 |
| Aplikace | intrapulmonálně | intrapulmonálně | |
| Loteprednol | 0,44 | 20 | 45,5 |
| Fluticason | 0,03 | 1 | 33 |
| Budesonid | 0,1 | 0,5 | 5 |
Tímto loteprednol z hlediska terapeutické šíře zřetelně předčí steroidy fluticason a budesonid.
Množství podávaného soft steroidu a antagonisty p2-adrenoreceptoru závisí mimo jiné na účinnosti, době působení, druhu a stupni obtížnosti léčené choroby. Dále má význam konstituce a stáří pacienta. Poměr formoterolu k loteprednolu, vztaženo na hmotnost, může být na příklad v rozsahu mezi 2 : 1 a 1 : 500, zejména mezi 1 : 8 a 1 : 63 a obzvláště mezi 1 : 8 a 1 : 42. Tak se jako příznivý ukázal poměr 1 : 10 až 1 : 35. Obě komponenty mohou být podávány simultánně, sekvenčně nebo separátně.
Vzhledem k dlouhému trvání účinku obou účinných látek je preferováno dávkování dvakrát denně. Přiměřený rozsah formoterolu leží mezi 6 a 100 pg/den při čímž rozsah dávky o 6 až 48 pg/den je preferován. Pro loteprednol lze jako denně přiměřený rozsah dávky udávat 50 až 2000 pg/den. Preferuje se denní dávkování od 100 do 1000 pg/den. Vzhledem k dokázané nezávadnosti při experimentech se zvířaty a také při ošetřování konjunktivitidy může být v kombinaci loteprednol dávkován denně i až do 3000 pg.
Kombinace soft steroidu a antagonisty p2-adrenoreceptoru podle vynálezu může být použita při ošetřování nemocí dýchacích cest, jako onemocnění dolních cest dýchacích, chronicky obstruktivních onemocnění dýchacích cest (COPD) např. astma bronchiale, chronicky obstruktivní bronchitis, plicního emíyzému s reversibilní obstrukcí, bronchiálního astma a jiných bronchiálních onemocnění. Může být použita také k léčení alergií.
Příklad 1
Dávkovači aerosol s 6 pg dihydrátu formoterol-fumarátu a 200 pg loteprednolatebonátu na zdvih 1000 g 2H-heptafluorpropanu (= hnací plyn 227) se ochladí na teplotu asi -55 °C a za míchání se smísí s roztokem z 11,7 g (polyoxyethylen-25)-glyceryltrioleátu (obchodní název Tagat<R)TO, Goldschmidt AG) v 11,7 g absolutního ethanolu. Na to se přidá 3,34 g mikronizovaného loteprednol-etabonátu a 0,1 g mikronizovaného dihydrátu formoterol-fumarátu a vzniklá suspenze se intenzivně homogenizuje. Za dalšího míchání se suspenze doplní na 1.170,0 g vychlazeným hnacím plynem 227 a potom naplní do plechovek, které se uzavřou dávkovacími ventily, které se jeden zdvih uvolňují 50 pl suspenze.
Najeden zdvih se uvolní 6 pg dihydrátu formoterol-fumarátu a 200 pg loteprednol-etabonátu.
Příklady 2 až 4
Pracuje se jako v příkladu 1, avšak místo tam uvedených množství účinných substancí se nasadí následující množství:
-5CZ 296396 B6
| Vsazená účinná látka do násady | Uvolněná účinná látka na jeden zdvih | |||
| Příklad | Dihydrát formoterolfumarátu | Loteprednoletabonát | Dihydrát formoterolfumarátu | Loteprednoletabonát |
| 2 | 0,2 g | 3,34 g | 12 pg | 200 pg |
| 3 | 0,2 g | 8,35 g | 12 pg | 500 pg |
| 4 | 0,4 g | 8,35 g | llfíg | 500 pg |
Příklad 5
Inhalace prášku s 6 pg dihydrátu formoterol-fumarátu a 200 pg loteprednoletabonátu na jednotlivou dávku
0,51 g Mikronizovaného dihydrátu formoterol-fumarátu se smísí s 10 g monohydrátu a-laktózy, směs se proseje sítem o šířce ok 0,3 mm a o 10 minut se míchá vmísiči Turbula (výrobce: Bachofen, Basel, Švýcarsko). 17 g Loteprednoletabonátu se smísí s 340 g monohydrátu a-laktózy, směs se proseje sítem o šířce ok 0,3 mm a po 10 minut se míchá v mísiči Turbula. Obě směsi se spojí, směs se znovu proseje sítem o šířce ok 0,3 mm, doplní monohydrátem α-laktózy na 1.020 g a po 30 minut se ještě jednou míchá v mísiči Turbula.
Směs se naplní do práškového inhalátoru, který na jednu dávku uvolňuje 12 pg směsi obsahující 6 pg dihydrátu formoterol-fumarátu a 200 pg loteprednoletabonátu.
Příklad 6 až 8
Pracuje se jako v příkladu 5, avšak místo tam uvedených množství účinných substanci se nasadí následující množství:
| Vsazená účinná látka do násady | Uvolněná účinná látka na jednotlivou dávku | |||
| Příklad | Dihydrát formoterolfumarátu | Loteprednoletabonát | Dihydrát formoterolfumarátu | Loteprednoletabonát |
| 6 | 1,02 g | 17,0 g | 12 pg | 200 pg |
| 7 | 1,02 g | 42,5 g | 12 pg | 500 pg |
| 8 | 2,04 g | 42,5 g | 24 pg | 500 pg |
Claims (9)
1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že odděleně nebo dohromady obsahuje účinné množství (I) loteprednolu nebo jeho farmaceuticky snášenlivého esteru a (II) nejméně jednoho agonisty p2-adrenoceptoru pro simultánní, sekvenční nebo separátní podávání inhalací při ošetřování onemocnění dýchacích cest u savců.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že se u farmaceuticky snášenlivého esteru loteprednolu jedná o loteprednol-etabonát.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že agonista p2-adrenoceptoru je volen ze skupiny, kterou tvoří salbutamol, reproterol, salmeterol, formoterol a jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
4. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků laž3,vyznačující se tím, že obsahuje (I) loteprednol a (Π) formoterol.
5. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků laž3,vyznačující se tím, že obsahuje (I) loteprednol a (Π) salmeterol.
6. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků laž3,vyznačující se tím, že obsahuje (I) loteprednol a (Π) reproterol.
7. Léčivo pro ošetřování alergií a/nebo nemocí cest dýchacích, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství (I) loteprednolu a (II) nejméně jednoho agonisty p2-adrenoceptoru, případně dohromady s obvyklými pomocnými látkami a nosiči pro simultánní, sekvenční nebo separátní aplikaci.
8. Způsob výroby léčiva pro ošetřování alergií a/nebo nemocí cest dýchacích obsahujícího účinnou látku loteprednol a nejméně jednoho agonistu p2-adrenoceptoru, vyznačující se tím, že se loteprednol a agonista p2-adrenoceptor nebo agonisté p2-adrenoceptoru, jednotlivě nebo dohromady, případně dohromady s obvyklými pomocnými látkami a nosiči, smísí a takto získaná směs se převede na formy vhodné pro aplikaci.
9. Použití kombinace loteprednolu a nejméně jednoho agonisty p2-adrenoceptoru k výrobě léčiva pro simultánní, sekvenční nebo separátní ošetřování alergií a/nebo nemocí cest dýchacích.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19947235A DE19947235A1 (de) | 1999-09-30 | 1999-09-30 | Neue Kombination von Loteprednol und beta¶2¶-Adrenorezeptor-Agonisten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021095A3 CZ20021095A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ296396B6 true CZ296396B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=7924101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021095A CZ296396B6 (cs) | 1999-09-30 | 2000-09-26 | Nová kombinace loteprednolu a agonistu beta2-adrenoceptoru |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7521438B1 (cs) |
| EP (1) | EP1216047B1 (cs) |
| JP (1) | JP5068912B2 (cs) |
| AR (1) | AR025924A1 (cs) |
| AT (1) | ATE306271T1 (cs) |
| AU (1) | AU7907400A (cs) |
| BR (1) | BR0014374B1 (cs) |
| CA (1) | CA2389111C (cs) |
| CY (1) | CY1105548T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296396B6 (cs) |
| DE (2) | DE19947235A1 (cs) |
| DK (1) | DK1216047T3 (cs) |
| EE (1) | EE05050B1 (cs) |
| ES (1) | ES2248131T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0202753A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003329A (cs) |
| PL (1) | PL196729B1 (cs) |
| SI (1) | SI1216047T1 (cs) |
| TW (1) | TWI253930B (cs) |
| WO (1) | WO2001022956A2 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0012260D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| CN100450488C (zh) * | 2003-11-03 | 2009-01-14 | 诺顿·希尔思凯尔有限公司 | 用于干粉吸入剂的软类固醇组合物 |
| EP2221048A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Siegfried Generics International AG | Pharmaceutical composition for inhalation |
| US9238144B2 (en) * | 2013-03-14 | 2016-01-19 | Neuropace, Inc. | Optimizing data retrieval from an active implantable medical device |
| WO2022016150A1 (en) * | 2020-07-17 | 2022-01-20 | Ross Peter M | Methods for the treatment of cytokine release syndromes |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB416950A (en) * | 1933-07-28 | 1934-09-25 | Ambrose Heal | An improved support member for beds, settees, wardrobes and other articles of furniture |
| US4996335A (en) | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| ZA814440B (en) * | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| US4710495A (en) | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| TW503113B (en) * | 1997-01-16 | 2002-09-21 | Senju Pharma Co | Aqueous suspension for nasal administration |
| US6461591B1 (en) * | 1997-02-05 | 2002-10-08 | Jago Research Ag | Medical aerosol formulations |
| US5830490A (en) | 1997-04-04 | 1998-11-03 | Weinstein; Robert E. | Method and device for organizing and coordinating the combined use of topical aerosols and oral medications for the treatment of disorders |
| RU2221552C2 (ru) | 1998-11-13 | 2004-01-20 | Джаго Рисерч Аг | Сухой порошок для ингаляции |
-
1999
- 1999-09-30 DE DE19947235A patent/DE19947235A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-09-26 AU AU79074/00A patent/AU7907400A/en not_active Abandoned
- 2000-09-26 ES ES00969304T patent/ES2248131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 US US10/089,449 patent/US7521438B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 DK DK00969304T patent/DK1216047T3/da active
- 2000-09-26 BR BRPI0014374-0A patent/BR0014374B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 SI SI200030769T patent/SI1216047T1/sl unknown
- 2000-09-26 CA CA002389111A patent/CA2389111C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 JP JP2001526168A patent/JP5068912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 HU HU0202753A patent/HUP0202753A3/hu unknown
- 2000-09-26 AT AT00969304T patent/ATE306271T1/de active
- 2000-09-26 MX MXPA02003329A patent/MXPA02003329A/es active IP Right Grant
- 2000-09-26 EP EP00969304A patent/EP1216047B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 EE EEP200200163A patent/EE05050B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 DE DE50011340T patent/DE50011340D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 TW TW089119863A patent/TWI253930B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 PL PL353487A patent/PL196729B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 CZ CZ20021095A patent/CZ296396B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 WO PCT/EP2000/009392 patent/WO2001022956A2/de not_active Ceased
- 2000-09-29 AR ARP000105167A patent/AR025924A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-15 CY CY20051101559T patent/CY1105548T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5068912B2 (ja) | 2012-11-07 |
| PL196729B1 (pl) | 2008-01-31 |
| CZ20021095A3 (cs) | 2002-08-14 |
| WO2001022956A3 (de) | 2001-10-11 |
| TWI253930B (en) | 2006-05-01 |
| AR025924A1 (es) | 2002-12-18 |
| JP2003510276A (ja) | 2003-03-18 |
| DE19947235A1 (de) | 2001-04-05 |
| DE50011340D1 (de) | 2006-02-23 |
| EP1216047A2 (de) | 2002-06-26 |
| MXPA02003329A (es) | 2004-09-10 |
| EE05050B1 (et) | 2008-08-15 |
| BR0014374A (pt) | 2002-06-25 |
| EE200200163A (et) | 2003-04-15 |
| DK1216047T3 (da) | 2006-02-13 |
| US7521438B1 (en) | 2009-04-21 |
| SI1216047T1 (sl) | 2006-02-28 |
| ES2248131T3 (es) | 2006-03-16 |
| BR0014374B1 (pt) | 2012-12-25 |
| HUP0202753A2 (hu) | 2002-12-28 |
| PL353487A1 (en) | 2003-11-17 |
| EP1216047B1 (de) | 2005-10-12 |
| CY1105548T1 (el) | 2010-07-28 |
| AU7907400A (en) | 2001-04-30 |
| ATE306271T1 (de) | 2005-10-15 |
| CA2389111C (en) | 2009-04-14 |
| HUP0202753A3 (en) | 2004-06-28 |
| WO2001022956A2 (de) | 2001-04-05 |
| CA2389111A1 (en) | 2001-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU673660B2 (en) | New combination of formoterol and budesonide | |
| RU2199322C2 (ru) | Новое применение будезонида и формотерола | |
| JP3042867B2 (ja) | 呼吸疾患治療薬 | |
| ES2309503T3 (es) | Medicamento que comprende un agonista beta 2 de larga duracion, muy potente, en combinacion con otros ingredientes activos. | |
| US6369115B1 (en) | Stabilized powder formulations | |
| CZ219196A3 (en) | Application of mometasonfuorate aqueous suspension for preparing a medicament for effective intranasal treatment of nasal allergy | |
| CZ281970B6 (cs) | Léčiva pro inhalaci při léčbě astma | |
| KR20030031997A (ko) | 살메테롤과 플루티카손 프로피오네이트의 약제학적포뮬레이션 | |
| WO1996037198A1 (de) | Inhalative verwendung von antidepressiva zur behandlung von asthma | |
| CZ296396B6 (cs) | Nová kombinace loteprednolu a agonistu beta2-adrenoceptoru | |
| AU2003292120B2 (en) | New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol | |
| AU2003288169B2 (en) | Synergistic combination comprising roflumilast and (R,R) -formoterol | |
| EP1086697A2 (en) | New combination of formoterol and budesonide | |
| HK1087009B (en) | Medicament comprising a highly potent long-lasting beta2-agonist in combination with other active ingredients | |
| HK1081861B (en) | New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130926 |