CZ281970B6 - Léčiva pro inhalaci při léčbě astma - Google Patents

Léčiva pro inhalaci při léčbě astma Download PDF

Info

Publication number
CZ281970B6
CZ281970B6 CS92352A CS35292A CZ281970B6 CZ 281970 B6 CZ281970 B6 CZ 281970B6 CS 92352 A CS92352 A CS 92352A CS 35292 A CS35292 A CS 35292A CZ 281970 B6 CZ281970 B6 CZ 281970B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
inhalation
patients
unw
test
bronchial
Prior art date
Application number
CS92352A
Other languages
English (en)
Inventor
Sebastiano Prof. Bianco
Original Assignee
Sebastiano Prof. Bianco
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sebastiano Prof. Bianco filed Critical Sebastiano Prof. Bianco
Publication of CS35292A3 publication Critical patent/CS35292A3/cs
Publication of CZ281970B6 publication Critical patent/CZ281970B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Nesteroidní protizánětlivá léčiva se projevila jako účinná léčiva pro léčení a prevenci asthma při podání inhalací. Vhodné jsou například kyselina acetylsalicylová a indomethacin, ketoprofen a tenoxicam. Vhodnými farmaceutickými přípravky pro inhalaci jsou aerosoly s velikostí částic od 0,5 mikrometra do 7 mikrometrů, které vstupují do plicních sklípků. Vodné nebo vodně-organické roztoky nebo suspenze mohou být rozprášeny v kombinaci s hnacím činidlem, nebo směsi přášků s mikrojemnými léčivy mohou být podány za použití inhalátoru. Tyto farmaceutické přípravky mohou obsahovat vhodné přísady za účelem zlepšení svých relevantních farmaceutických vlastností.ŕ

Description

Použití nesteroidní protizánětově účinné látky pro přípravu léčiva pro inhalaci při léčbě astma
Oblast techniky
Vynález se týká použití nesteroidní protizánětově účinné látky ze skupiny, zahrnující kyselinu acetylsalicylovou, indomethacin, ketoprofen a tenoxicam, pro přípravu léčiva pro inhalaci při léčbě astma. Obecně se vynález týká použití nesteroidních protizánětlivých léčiv k přípravě antireaktivních antiastmatik, určených k podání inhalací, a těchto nesteroidních léčiv.
Dosavadní stav techniky
Podle současných názorů hrají bronchiální záněty klíčovou roli v patogenním mechanismu bronchiálního astmatu, viz. Am Rev Respir Dis 1987, 136: 740-51. I přes provedení poměrně mnoha experimentálních pokusů o zahrnutí metabolitů kyseliny arachidonové do těchto mechanismů (viz. publikace J. Appl. Physiol. 1989, 66: 578-583), několik předchozích pokusů ovlivnit bronchiální odezvy použitím léčiv, vykazujících inhibiční účinky na cyklooxygenázu, neprokázalo výrazný a konzistentní účinek těchto léčiv na astma (viz. J. Allergy Clin. Immunol. 1983, 71: 254-249). Jedním z omezujících faktorů účinků těchto léčiv na bronchiální odezvy by mohla být malá dostupnost těchto léčiv v plicích po systematickém podání. Skutečností je, že bylo pozorováno významné snížení bronchiální odezvy na ultrazvukem rozprašovanou vodu (UNW) u astmatiků po perorálním podání relativně vysokých dávek aspirinu, viz. publikace Progress in Biochemical Pharmacology (Karger, Basilej) 1985, 20: 132-142.2, a Allergologie deuxieme edition, vyd. J. Charpin, Flammanion publ., Paříž 1986, str. 683-693 a Respiration 1988, 54 (uppl 1/: 100-107).
Protože podobné dávky chemicky blízké látky, salicylátu sodného, který nemá inhibiční účinek na cyklooxygenázu, nemají žádný účinek (viz. L'acetilsalicilato di lisina ma non il salicilato protegge dal bronchospasmo da H20. III Conferenza Italiana di Medicína Respiratoria, Milán 1990, Abstract book, str. 181), lze na základě uvedených skutečností vyvodit závěr, že inhibitory cyklooxygenázy mají důležitou úlohu při terapeutické kontrole astma, musí být ale podány relativně vysoké dávky těchto látek k docílení významného ochranného účinku. Bohužel trvalá léčba za použití takových perorálních dávek NSAID způsobuje nepřijatelné množství nežádoucích vedlejších účinků, jak vyplývá ze dvou dostupných studií na kontrolovanou účinnost léčby astmatiků vysokými dávkami (1,3 gramu až 2,6 gramu denně) aspirinu (viz. J. Allergy Clin. Immunol 1984, 73: 500-507 a J. Allergy Clin. Immunol. 1990, 85: 59-65/.
Cílem tohoto vy nálezu je učinit pokrok v léčbě astma přijatelnými dávkami nesteroidního léčiva.
Podstata vynálezu
Podstata předmětného vynálezu spočívá v použití nesteroidní protizánětově účinné látky ze skupiny, zahrnující kyselinu acetylsalicylovou, indomethacin, ketoprofen a tenoxicam, pro přípravu léčiva pro inhalaci při léčbě astma.
Výše uvedeného cíle bylo tedy podle vynálezu dosažen inhalací nesteroidních protizánětových léčiv (NSAID) ze skupiny, zahrnující kyselinu acetylsalicylovou (ASA), indomethacin, ketoprofen a tenoxicam.
Obecně je tedy možno konstatovat, že se vynález týká možnosti použití nesteroidního protizánětlivého léčiva k inhalační aplikaci při léčbě astma, kde toto nesteroidní protizánětlivé léčivo, mající tento specifický účinek, je kyselina acetylsalicylová, indomethacin, ketoprofen a tenoxicam.
- 1 CZ 281970 B6
Testy, provedené podle tohoto vynálezu, jasně ukazují, že inhalovaná NSAID, zejména lysinacetylsalicylát (L-ASA/), což je rozpustná forma ASA, mají pozoruhodný potlačující účinek na bronchiální odezvy, vyvolané jak nespecifickými (UNW), tak specifickými (časnými i pozdními reakcemi na alergeny) stimuly u astmatiků, bez vedlejších účinků.
Vhodnými farmaceutickými přípravky pro inhalaci jsou aerosoly o velikosti částic 0,5 gm do 7 pm, které jsou vdechovány do plic. Zvláště vhodné jsou vodné nebo vodné organické roztoky nebo suspenze, které lze rozprašovat v kombinaci s hnacími činidly, jako jsou fluorchlorované uhlovodíky, dimethylether, propan, butan, dusík, oxid uhličitý, oxid dusný N2O, nebo práškové směsi mikronizovaných léčiv, které lze podávat pomocí inhalátorů Tyto farmaceutické přípravky mohou obsahovat různá vhodná aditiva, jako jsou například povrchově aktivní látky, například fosfolipidy, estery sorbitanu, estery polyoxy-sorbitanu nebo olejové kyseliny, alkoholy a vícemocné alkoholy, jako je ethanol, glycerol, polyethylenglykol, glukóza, manitol, sorbitol, ke zlepšení důležitých farmaceutických vlastností.
Příklady provedení vynálezu
Použití nesteroidních protizánětově účinných látek ze skupiny, zahrnující kyselinu acetylsalicylovou, indomethacin, ketoprofen a tenoxicam, pro přípravu léčiva pro inhalaci při léčbě astma bude v dalším podrobně popsáno na provedených testech, přičemž k doložení účinku látek podle vynálezu budou rovněž připojeny výsledky těchto testů.
Na přiložených obrázcích jsou znázorněny graficky následující závislosti:
- Na obr. 1 je znázorněn účinek inhalovaného L-ASA (100 miligramů/mililitr) na bronchiální reaktivitu na UNW, zjišťovaný po 30 minutách a 24 hodinách po ošetření. Údaje jsou vyjádřeny jako M ± SE UNW PD20. Klinické charakteristiky této testované skupiny jsou uvedeny v tabulce č. 1.
- Na obr. 2 je znázorněn účinek inhalovaného indomethacinu (v množství 5 miligramů/mililitr) na bronchiální reaktivitu na UNW. Klinické charakteristiky této testované skupiny jsou uvedeny v tabulce č. 2.
- Na obr. 3 je znázorněn účinek inhalovaného tenoxicamu (v množství 2 miligramy/mililitr) na bronchiální reaktivitu na UNW, zjišťovaný po 20 minutách po ošetření u pacientů s nealergickým astma.
- Na obr. 4 je znázorněn účinek inhalovaného tenoxicamu (v množství 2 miligramy/mililitr) na bronchiální reaktivitu na UNW, zjišťovaný po 3 minutách po ošetření u pacientů s nealergickým astma.
- Na obr. 5 je znázorněn účinek inhalovaného ketoprofenu (v množství 10 miligramů/mililitr) na bronchiální reaktivitu na UNW, zjišťovaný okamžitě po ošetření u pacientů s nealergickým astma (Předpokládaná hodnota FEVt 4,00 1).
- Na obr. 6 je znázorněn časový průběh změn FEVb vyjádřený jako procento hodnoty po ošetření (čas 0), po specifickém alergenovém podnětu. Svislé čáry představují průměrné hodnoty a SE po inhalování placeba (prázdné kroužky) a L-ASA (plné kroužky). Ustálené hodnoty (šipky) měly hodnotu 3,90 ± 0.2 1 (M ± SE) před podáním placeba a 3,95 ± 0,20 před L-ASA, p < 0,05 v porovnání s placebem ve stejné době, párový test.
- Na obr. 7 je znázorněn časový průběh sRaw změn, vyjádřený jako procento hodnoty po ošetření (čas 0). Hodnota ustáleného sRaw stavu byla 0,32 ± 0,32 kPa.s M ± SE) před
-2CZ 281970 B6 placebem a 0,35 ± 0,01 před L-ASA. Použité symboly mají stejný význam jako na obr. 6.
- Na obr. 8 je znázorněn vliv inhalace indomethacinu na časnou astmatickou reakci na alergenový podnět ve skupině tří alergických pacientů, měřeno jako změny FEVi. Ustálený stav FEVt v této skupině odpovídal hodnotě 88 ± 3 % předpokládané hodnoty.
- Na obr. 9 je znázorněn vliv inhalace tenoxicamu na časnou astmatickou reakci na alergenový podnět u pacientů, citlivých na travní pyly (FEVi, předpokládaná hodnota 4,01), měřeno jako změny hodnot FEV] (levý graf) a hodnot sRaw (pravý graf).
- Na obr. 10 je znázorněn vliv inhalování L-ASA na pozdní astmatickou reakci na alergenový podnět u pacienta, citlivého na pyly (předpokládaná hodnota FEV) 3,49 1), měřeno jako změny hodnot FEV) (levý graf) a hodnot sRaw (pravý graf).
- Na obr. 11 je znázorněn vliv inhalovaní L-ASA na pozdní astmatickou reakci na alergenový podnět u alergického pacienta (předpokládaná hodnota FEV, 3,37 1), měřeno jako změny hodnot FEV( (levý graf) a sRaw” (pravý graf).
Charakteristika testovaných pacientů a testovací metody.
(A) Testy, týkající se nespecifické bronchiální hyperaktivity:
Pacienti:
Podle tohoto testu byli sledováni klinicky stabilní pacienti s alergickým nebo nealergickým astma s ustáleným usilovným expiračním objemem za jednu sekundu (FEVt), větším než 70 % předpokládané hodnoty, a bez virových nebo mikrobiálních infekcí po dobu nejméně 4 týdnů. Žádný z pacientů neměl v anamnéze astma, vyvolané L-ASA. Každý z pacientů bud’ nebyl léčen, nebo byl léčen inhalací beta-2-stimulantů a topickými steroidy, které byly vysazeny 10 hodin před provedením testu, viz. J. Allergy Immunol. 1975, 56: 323-327).
Metodika:
Bronchiální reaktivita na ultrazvukem rozprašovanou vodu (UNW) byla naměřena stejným způsobem, jako bylo uvedeno výše, viz. Eur. J. Respir. Dis. 1980 (suppl. 106). 41-9 a Pulmonary Pharmacology 1989, 1:187-191. Každý subjekt inhaloval dvojnásobně se zvyšující dávky UNW, vyrobené ultrazvukovým rozprašovačem (DeVilbiss Ultra-neb 99) s výstupem, nastaveným na 2 mililitry/minutu. Pacienti vdechovali respirační objem, přičemž drželi náústek mezi zuby a ústa měli pootevřená. Zdvojnásobující se dávky UNW byly podávány progresivně se zvyšující se dobou expozice od 30 vteřin (1 mililitr) do 240 vteřin (15 mililitrů) a v případě potřeby po dobu dalších 240 vteřin při nastavení výstupu na 4 mililitry/minutu (31 mililitrů). Respirační funkce byla sledována po každé dávce, dokud hodnota FEV1 neklesla o 20 % nebo více ve srovnání s ustáleným stavem. V případech, kdy byl zjišťován specifický odpor dýchacích cest (hodnota sRaw), bylo použito tělového plethysmografú o kontaktním objemu při normálním dýchání s uzavřeným vakuovaným systémem k úpravě vzduchu na tlak nasycení při tělesné teplotě (BTPS) (Fenyves & Gut, Basilej, Švýcarsko) před a po podání léčiva a bezprostředně po každém provedeném testu. Hodnota FEVi byla zjištěna za použití spirometru (Vitalograph). K analýze byl vybrán nejlepší výsledek z prvních třech technicky uspokojivých spirogramů. Dávka FEVt (PD20) byla pak vypočtena interpolací z kumulativní odezvové křivky na dávku.
Provedení testu:
K testování účinků L-ASA na UNW, vyvolanou bronchokonstrikcí, byla použita skupina 7 subjektů s pozitivní odezvou na předběžný UNW podnět, přičemž tento test byl zopakován dvakrát v intervalu 3 až 7 dnů mezi podáním léku, kterým bylo buďto 5 mililitrů L-ASA (180
-3 CZ 281970 B6 miligramů/mililitr) v solném roztoku, což odpovídá 100 mg/ml ASA), nebo placebo podle náhodného výběru, což bylo provedeno pomocí rozprašovače, nastaveného k aplikaci této dávky během 30 minut. Tento UNW podnět byl opakován 30 minut po léčbě a potom ještě jednou následující den, 24 hodin po ošetření. Klinické výsledky pacientů této skupiny jsou uvedeny v tabulce I.
Na druhé skupině 6 pacientů, jejichž klinické údaje jsou uvedeny v tabulce III, byl hodnocen účinek inhalovaného indomethacinu postupem totožným s předcházejícím postupem s tím rozdílem, že léčba spočívala v inhalaci bud, 5 mililitrů indomethacinu 5 mg/ml po dobu 25 minut, nebo příslušného placeba, a podnět s rozprášenou vodou nebyl 24 hodin po léčbě opakován. Tento test byl opakován třikrát na třech z těchto pacientů po léčbě, při níž byla aplikována vysoká dávka indomethacinu (5 mililitrů dávky 10 mg/ml rozprášené během 25 minut).
U čtyř dalších pacientů, jejichž klinické parametry byly obdobné jako u předcházející skupiny, byl pomocí zkušebního testu hodnocen účinek dvou NSAID, ketoprofenu a tenoxicamu, na bezprostřední bronchiální odezvy na UNW. Postup, aplikovaný při provádění tohoto testu, byl shodný s postupem předcházejícím s tím rozdílem, že místo L-ASA bylo použito buď roztoku ketoprofenu 10 mg/ml, nebo tenoxicamu 2 mg/ml. Účinek tenoxicamu byl hodnocen u tří subjektů a ketoprofenu u dvou subjektů.
Dále byly na třetí skupině sedmi pacientů, jejichž klinické charakteristiky jsou uvedeny v tabulce III, hodnoceny účinky tenoxicamu na bezprostřední bronchiální odezvy na UNW. Při provádění tohoto testu byl znovu použit stejný postup jako v předcházejícím testu s tím rozdílem, ž bylo použito 5 ml roztoku 4 mg/ml, rozprašovaných při tomto testu po dobu 30 minut.
Na čtvrté skupině pěti pacientů, jejichž klinické charakteristiky jsou uvedeny v tabulce IV, byly hodnoceny účinky ketoprofenu na bezprostřední bronchiální odezvy na UNW. I při provádění tohoto testu byl použit stejný postup, jako je uvedeno shora, s tím rozdílem, že bylo použito 7 ml roztoku 7,14 mg/ml, rozprašovaných v tomto testu po dobu 40 minut. Tento test byl proveden 40 minut po ukončení rozprašování.
(B) Alergen specifické bronchiální podněty:
Pacienti:
Dobrovolníci s alergickým astma, kteří měli časnou obstruktivní odezvu po specifickém alergen bronchiálním podnětu, byli získáni mezi pacienty, léčícími se na alergologických klinikách. Všichni pacienti měli klinickou anamnézu alergického astma a/nebo rinitidy a pozitivní bezprostřední kožní reakci na klinicky významné alergeny, přičemž byli buď bez příznaků nebo měli jen velmi mírné respirační symptomy, měli ustálený stav FEVt vyšší než 70 % předpokládané hodnoty a po dobu nejméně 4 týdnů neměli respirační infekce. Tito pacienti se buď neléčili, nebo prodělali příležitostnou topickou terapii, která byla vynechána, jak je uvedeno v UNW testu. Pacienti, citliví na pyly, byli hodnoceni mimo pylovou sezónu.
Metodika:
Specifický bronchiální podnětový test byl proveden již popsaným způsobem, viz. N. Engl. J. Med. 1989,321: 1069-1073.
V předběžném bronchiálním testu byl alergen (Frazioni Alfa, Dome/Hollister-Stier, Bayropharm Italiana, Milán, Itálie) podán dozimetrem (MEFAR, Bovezza, Itálie). Toto zařízení bylo obsluhováno hodnotitelem a nastaveno na dávkování aerosolu 3,7 μΐ/dávku v intervalu 0,6 sekundy s pauzou 6 sekund mezi dávkami. Alergen byl rozpuštěn v normálním fyziologickém roztoku v koncentraci 40 jednotek aktivity (AU) na mililitr pro dávkování až 2,4 AU
-4CZ 281970 B6 (odpovídající aplikaci 0,15 AU/dávku), nebo 160 AU/ml pro dávkování až 9,6 AU (0,6 AU/dávku) nebo 320 AU/ml (1,2 AU/dávku) pro vyšší dávkování. Hodnoty AU byly stanoveny výrobcem pomocí inhibičního testu Rádio Allergy Sorbant Test (RAST) ve srovnání s referenčním přípravkem s charakteristickou kožní bioreaktivitou. Hodnoty FEVi a maximálního expiračního množství (PEFR, Peak Expiratory Flow Rate) byly stanoveny použitím suchého spirometru (Vitalograph, Buckingham, Velká Británie) a pomocí přístroje mini-Wright Peak Flow Meter (Clement Clarke Intemational Ltd., Londýn, Velká Británie) před a 10 minut po podání první dávky 0,15 AU. Postup pak byl opakován zdvojnásobením dávky alergenu, dokud nebylo dosaženo 25% nebo větší snížení hodnoty FEV] od pozorovaného ustáleného stavu, nebo dokud bylo dosaženo maximální dávky alergen 19,2 AU. Provokativní dávka alergenu, působící 25% snížení hodnoty FEVi (PD25) byla vypočtena z kumulativní odezvové křivky na dávku, vynesené na semilogaritmický papír.
Provedení testu :
Účinek předběžné léčby inhalací NSAID na bronchiální odezvy na alergenové podněty byl hodnocen pomocí tří různých testů.
V prvním testu byl ve dvojitém slepém křížovém pokusu hodnocen účinek předběžné léčby pomocí L-ASA na bezprostřední bronchiální odezvy v porovnání s placebem za použití tabulek pro náhodný výběr. Klinické charakteristiky vybraných pacientů k provedení testu podle těchto kritérií jsou uvedeny v tabulce I.
Každý pacient se podrobil dvěma bronchiálním podnětovým testům v rozmezí 4 až 14 dnů za použití jedné dávky alergenu, odpovídající hodnotě PD25, stanovené v předběžném testu. Před každým testem pacienti obdrželi buď aerosol se 4 ml L-ASA o koncentraci 180 mg/ml solného roztoku, odpovídající 100 mg/ml kyseliny acetylsalicylové (FlectadolR, Maggioni -Winthrop S. p. A., Milán, Itálie), nebo s placebem (fyziologický solný roztok), podané v intervalu 15 minut pomocí tryskového rozprašovače (Mod. Soffio, Markos, Monza, Itálie) s výstupem, nastaveným na 0,27 mililitru/minutu. Bezprostředně potom byla pomocí dozimetru podána zvolená dávka alergenu. Specifický odpor dýchacích cest (hodnota sRaw ) byl stanoven za použití tělového plethysmografu o konstantním objemu při normálním dýchání s uzavřeným vakovým systémem k úpravě vzduchu BTPS (Fenyves & Gut, Basilej, Švýcarsko) před a po podáni alergenu a 5, 10, 15, 20, 30, 45 a 60 minut po podnětu. Tato měření byla prováděna nejméně pateronásobně, přičemž z těchto hodnot byla vypočtena průměrná hodnota. Hodnota FEVi byla získána integrací toků, měřených Fleischovým pneumotachografem č. 3, připojeným na tělový plethysmograf. Pro analýzu byla vybrána nejlepší hodnota z prvních 3 technicky vyhovujících spirogramů.
U čtyř dalších pacientů s klinickými parametry, srovnatelnými s předcházející skupinou, byl hodnocen účinek dvou NSAID, indomethacinu a tenoxicamu, na bezprostřední bronchiální odezvy na alergen. Postup aplikovaní při provádění tohoto testu byl shodný s postupem podle předchozího testu s tím rozdílem, že roztok L-ASA byl nahrazen bud, roztokem indomethacinu 5 mg/ml, nebo tenoxicamu 2 mg/ml. Účinek indomethacinu byl zkoušen u tří a tenoxicamu u jednoho subjektu.
K vyhodnocení účinků předběžného ošetření, provedeného inhalací podané L-ASA na pozdně astmatické reakce, byli do testu zahrnuti dva další pacienti, vykazující dvojí astmatickou odezvu na předběžný podnět a charakterizovaní výskytem druhé obstruktivní odezvy po odeznění bezprostřední odezvy mezi čtvrtou a osmou hodinou po podnětu. Tento test byl proveden stejným způsobem jako v předchozím testu s tím rozdílem, že respirační funkce byla sledována každých 60 minut až do osmé hodiny po podnětu.
-5CZ 281970 B6
Vyhodnocení získaných hodnot:
Získané hodnoty byly vyjádřeny jako absolutní hodnoty nebo jako procentuální hodnoty ustálených hodnot v čase nula, to znamená po podání účinné látky nebo placeba a bezprostředně před alergickým podnětem.
Změny UNW reaktivity byly naměřeny jako zdvojnásobující se dávky UNW PD20 ve srovnání s placebem a vypočteny podle rovnice:
logj (PD20 po léčivu) - log2 (PD20 po placebu)
Zvýšení PD20 jednou dvojnásobnou dávkou pak odpovídá 100% zvýšení kumulované dávky rozprašované vody, způsobující 20% snížení hodnoty FEVi.
Procentuální vyjádření ochranných účinků na specifické astmatické odezvy pro FEVi a pro sRaw byly pro každého pacienta vypočteny podle rovnice :
[(AUC placebo - AUC léčivo)/AUC placebo] x 100 kde AUC je plocha pod časovou odezvovou křivkou absolutních odchylek od ustáleného stavu. Všechny údaje byly vypočteny bez znalosti randomizováného ošetření.
Pro statistické porovnáni normálně distribuovaných proměnných bylo použito dvouparametrové variační analýzy a párového Studentova testu a metody nejmenších významných rozdílů pro množinové srovnání (viz. Snedecor a Cochran, Statistical methods, 7. vyd. Ames, Iowa University Press, 1980). Hladina p < 0,05 (dvoustranná) byla pokládána za významnou.
Výsledky
Test na nespecifickou bronchiální reaktivitu:
Účinek předběžného podání L-ASA na UNW vyvolané bronchokonstrikce je znázorněn na obrázku 1. Léčba byla dobře snášena a v různých dnech provádění testu nebyly pozorovány žádné významné změny ustálených parametrů respirační funkce. Bronchiální odezva na UNW po léčbě placebem byla obdobná jako odezva předcházející den. Na rozdíl od toho, hodnota UNW PD2o po inhalaci L-ASA se výrazně zvýšila o 2,42 ± 0,20 při zdvojnásobujících se dávkách (M ± SE) a zůstávala výrazně snížená ve srovnání s placebem dokonce po 24 hodinách (1,33 ± 0,16 při zdvojnásobujících se dávkách).
Indomethacin byl rovněž obecně dobře snášen při aplikaci inhalací, přičemž bylo zjištěno, že poskytuje výraznou ochranu proti účinkům UNW u astmatiků. U skupiny 6 pacientů, což je znázorněno na obr. 2, hodnota UNW PD2o vzrostla o 1,2 ± 0,23 při zdvojnásobujících se dávkách po léčbě indomethacinem 5 mg/ml. U třech pacientů, ošetřených indomethacinem 10 mg/ml, vzrostla hodnota UNW PD2o dokonce ještě výše, až na 3,14 ± 0,23 při zdvojnásobujících se dávkách (není znázorněno).
Při pokusně prováděném testu se dvěma NSAID, tenoxicamem a ketoprofenem, bylo rovněž zjištěno, že jsou vhodné pro inhalační podání pacientům, trpícím astma.
Účinek tenoxicamu u dvou pacientů je znázorněn na obr. 3 a 4, kde UNW test byl proveden 20 minut a 3 hodiny po inhalaci léčiva. Podobné výsledky byly získány u třetího pacienta. Účinek ketoprofenu v případě jednoho pacienta je znázorněn na obr. 5.
-6CZ 281970 B6
U skupiny 7 pacientů byl tenoxicam rovněž dobře snášen při podání inhalací. Ochranné účinky tenoxicamu jsou znázorněny v tabulce V. Nárůst hodnot UNW PD20 se při méně než jednonásobné dávce projevil v mírném chránícím účinku.
U skupiny pěti pacientů byl ketoprofen obecně rovněž dobře snášen při aplikaci inhalací. Chrániči účinky jsou znázorněny v tabulce VI. Růst UNW PD20 byl přibližně o 4 dvojnásobné dávky. Chuť roztoku byla mírně nepříjemná. Také byl pozorován slabý dráždicí efekt na horní cesty dýchací (larynx - trachea) po inhalaci aerosolu. Ochrana byla v průměru dobrá, ačkoliv hodně mezi subjekty kolísala.
Test na podněty, vyvolané alergenem.
V prvním testu byl hodnocen účinek před ošetřením na 6 pacientech při aplikaci L-ASA inhalací na bronchiální odezvy na alergenový podnět. Ustálené hodnoty FEV] v pokusných dnech byly podobné těm , které byly zaznamenány v předběžně provedeném podnětovém testu. Hodnoty FEVi a sRaw před a bezprostředně po podání léčiva se také výrazně nelišily. Po léčbě placebem všichni pacienti vykázali bezprostřední odezvu, charakterizovanou maximálním snížením FEVi o 24,5 ± 2,3 % a maximálním zvýšení sRaw o 291 ± 35 % od ustálených hodnot (obr. 6 a 7). Po léčbě L-ASA inhalací se bronchiální odezvy značně snížily a průměrné změny hodnot FEV] po podání alergenu byly výrazně nižší v kterémkoliv čase ve srovnání s placebem (obr. 6). Účinek na sRaw byl poněkud méně výrazný, pravděpodobně díky větší variabilitě odezvy. Nicméně je zřejmá pozoruhodná diference v 5 a 10 minutě ve srovnání s placebem (obr. 7). Maximální procentuální snížení FEVj a zvýšení sRaw (8,6 ± 1 a 195 ± 31 % ustáleného stavu) byly rovněž ve srovnání s placebem výrazně nižší.
Ochranný účinek L-ASA na bezprostřední fázi dvojí bronchiální reakce, mezi 0 a 60 minutami, byl 68 ± 6 %, pokud se týče změn hodnot FEVh a 56 ± 18 %, pokud se týče změn hodnot sRaw. Žádný z pacientů nevykazoval pozdně astmatické odezvy po žádné léčbě.
Účinek předem podaného indomethacinu inhalací na časně astmatické odezvy na alergen u skupiny 3 pacientů je uveden na obr. 8. Léčivo poskytuje pozoruhodné snížení intenzity a doby trvání bronchoobstrukční reakce. Maximální snížení FEV] u této skupiny bylo po placebu 43 ± 11 % a 17 ± 5 % po indomethacinu. Ochrana, docílená indomethacinem, vypočítaná z odchylek FEV| od ustáleného stavu, byla 51 ± 14 %. Také tenoxicam byl účinný pro snížení časně astmatické reakce u jednoho pacienta, jak je ukázáno na obr. 9.
Žádný ze subjektů, zahrnutých ve výše uvedených testech, nevykazoval pozdně astmatickou reakci na alergenový podnět. K. vyhodnocení účinku inhalovaných NSAID na tento jev byli vybráni dva další pacienti, kteří v předběžném testu vykázali dvojí astmatickou reakci. Účinek předem podané L-ASA nebo placeba na reakce, vyvolané alergenem u těchto pacientů, je znázorněn na obrázcích 10 a 11. U obou pacientů byla pozdní fáze této reakce výrazně zeslabena po léčbě inhalováním L-ASA.
Diskuse k závěrům provedených testů.
Uvedené údaje jasně ukazují, že problémy, spojené s vysokými perorálními dávkami, které mají za následek systematické vedlejší účinky, lze překonat podáváním NSAID inhalací. Ve skutečnosti tyto údaje indikují, že inhalace NSAID umožňuje inhibici bronchiální odezvy na systematické a specifické bronchiální stimuly u astmatiků. Toto inhalační podání je účinné nejen z hlediska redukce vedlejších účinků, spojených s topickou léčbou, ale také z hlediska zvýšení lokální účinnosti léčiv. Inhalační podání má také výhodu v prodlouženém metabolismu léčiva, umožňujícím překvapivě dlouho trvající účinek inhalované L-ASA na bronchospasmy indukované UNW (obr. 1).
-7 CZ 281970 B6
Rovněž je velice zajímavé, že antireaktivní účinek není omezen na ASA, ale projevují jej i další NSAID, jako je indomethacin, přičemž ovlivňují metabolismus cyklooxygenázy odlišnými mechanismy. Zvláště pozoruhodné je, že byly pozorovány výrazné inhibice na UNW a alergenem vyvolané odezvy po inhalaci indomethacinu, který se při prováděných testech podle dosavadního stavu techniky projevoval jako neúčinný na bronchiální odezvy vůči UNW po orálním podání (viz. J. Allergy Clin. Immunol. 1987, 79: 503 a J. Allergy Clin. Immunol. 1987, 79: 678-683), a na alergenový podnět (viz. J. Appl. Physiol. 1989, 66: 578-583 a Rev. Respir. Dis 1990, 141: 1441-1445). Podobně je známo, že další antireaktivní léčivo, furosemid, je účinné na bronchiální odezvy pouze při inhalačním podání a ne při systematickém podání (viz. Pulmonary Pharmacology 1989, 1: 187-191). Tyto údaje tak zdůrazňují význam inhalačního podání při hledání terapeutických možností těchto léčiv.
Konečně zvláště významné je zjištění podle vynálezu, že aplikace L-ASA inhalováním má rovněž dobrý chránící účinek na pozdní fáze astmatické odezvy na alergen (obrázky 10 a 11).
Tabulka I
Vliv inhalované L-ASA na UNW vyvolané bronchiální reakce (Charakteristiky pacientů)
č. Pohlaví Věk FEV, Alergie3 Terapie6
litry % předpokladu
1 M 34 3,85 94 DP B2 + CS
2 M 24 3,18 78 - B2
3 F 39 2,47 98 - B2 + CS
4 F 19 3,08 100 GR B2
5 F 35 2,10 75 - B2 + CS
6 F 40 2,32 90 GR B2
7 M 18 3,29 81 - B2
3 DP: dermatofagoidy,
GR: travní pyly b B2: inhalovaný beta2-agonista,
CS: inhalované steroidy
M - muž
F - žena
Tabulka II
Vliv inhalovaného indomethacinu na UNW-vyvolané bronchiální reakce (Charakteristiky pacientů)
č. Pohlaví Věk FEV, Alergie3 Terapie6
litry % předpokladu
1 F 60 2,12 87 - B2 + CS
2 M 20 3,95 101 DP B2
3 F 40 2,15 84 - B2
4 M 25 3,33 85 - B2 + CS
5 M 20 4,04 98 - B2 + CS
6 F 18 2,55 88 GR B2 + CS
-8CZ 281970 B6 a DP: dermatofagoidy,
GR: travní pyly b B2: inhalovaný beta2-agonista,
CS: inhalované steroidy
M - muž
F - žena
Tabulka III
Vliv inhalovaného tenoxicamu na UNW-vyvolané bronchiální reakce (Charakteristiky pacientů)
č. Pohlaví Věk FEV, litry % předpokladu Atopie3 Terapie6
1 M 25 3,32 83,5 - B2 + CS
2 M 43 3,50 110 GR B2 + CS
3 M 18 5,0 111 GR B2 + CS
4 M 35 3,66 85,5 - B2 + CS
5 F 42 2,60 101 - B2 + CS
6 M 19 4,13 101 GR B2 + CS
7 F 60 3,20 92 - B2 + CS
a DP: dermatofagoidy,
GR: travní pyly b B2: inhalovaný beta2-agonista,
CS: inhalované steroidy
M - muž
F - žena
Tabulka IV
Vliv inhalovaného ketoprofenu na UNW-vyvolané bronchiální reakce (Charakteristiky pacientů)
č. Pohlaví Věk FEV, litry % předpokladu Atopie3 Terapie6
1 M 25 3,32 83,5 - B2 + CS
2 M 20 3,50 90 GR B2 + CS
3 M 45 5,0 98 B2 + CS
4 F 61 3,66 90,6 - B2 + CS
5 M 42 2,60 114 GR B2 + CS
a DP: dermatofagoidy,
GR: travní pyly b B2: inhalovaný beta2-agonista,
CS: inhalované steroidy
M - muž
F - žena
-9CZ 281970 B6
TabulkaV
Tenoxicam UNW PD20 (ml)
Předběžné ošetř. Placebo Tenoxicam 5 ml - 4 mg/ml
1 3,7 3,5 6
2 8,2 8,0 15
3 2,0 1,5 9
4 5,0 4,0 6
5 2,5 3,5 5
6 8,0 6,75 6,25
7 4,8 6,0 7,7
X 4,9 4,75 7,85
SD 2,4 2,25 3,4
Tabulka VI
Ketoprofen UNW PD20 (ml)
Předběžné ošetř. Placebo Ketoprofen 7 ml - 7,14 mg/ml
1 2,5 3,5 59 (PD 15)
2 4,5 7,5 23
3 6,2 6,2 59
4 4,0 4,8 10
5 2,8 2,5 6
X 4,0 4,9 31,4
SD 1,48 2,0 25,9
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Použití nesteroidní protizánětově účinné látky ze skupiny, zahrnující kyselinu acetylsalicylovou, indomethacin, ketoprofen a tenoxicam, pro přípravu léčiva pro inhalaci při léčbě astma.
CS92352A 1991-02-09 1992-02-07 Léčiva pro inhalaci při léčbě astma CZ281970B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91101818 1991-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS35292A3 CS35292A3 (en) 1992-08-12
CZ281970B6 true CZ281970B6 (cs) 1997-04-16

Family

ID=8206393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS92352A CZ281970B6 (cs) 1991-02-09 1992-02-07 Léčiva pro inhalaci při léčbě astma

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6051566A (cs)
JP (1) JPH0648958A (cs)
KR (1) KR920016086A (cs)
AT (1) ATE179605T1 (cs)
AU (1) AU662509B2 (cs)
BR (1) BR9200429A (cs)
CA (1) CA2060937A1 (cs)
CZ (1) CZ281970B6 (cs)
DE (1) DE69229070T2 (cs)
HU (1) HUT60917A (cs)
IE (1) IE920427A1 (cs)
IL (1) IL100896A (cs)
MX (1) MX9200571A (cs)
NO (1) NO179893C (cs)
NZ (1) NZ241542A (cs)
ZA (1) ZA92890B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6946117B1 (en) * 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
WO2001085136A2 (en) 2000-05-10 2001-11-15 Alliance Pharmaceutical Corporation Phospholipid-based powders for drug delivery
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US6613308B2 (en) * 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US7256184B2 (en) * 2000-10-16 2007-08-14 Rodriguez Victorio C Treatment of aging disorders in humans
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7766013B2 (en) 2001-06-05 2010-08-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol generating method and device
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
ES2316571T3 (es) * 2001-05-24 2009-04-16 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Administracion de alprazolam, estazolam, midazolam o triazolam a traves de una via inhalatoria.
US7498019B2 (en) 2001-05-24 2009-03-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of compounds for the treatment of headache through an inhalation route
JP2005503425A (ja) * 2001-05-24 2005-02-03 アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション 所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出
WO2002094242A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of rizatriptan or zolmitriptan through an inhalation route
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
DE60230609D1 (de) * 2001-05-24 2009-02-12 Alexza Pharmaceuticals Inc Verabreichung von nichtsteroidalen entzündungshemmenden wirkstoffen durch inhalation
WO2003041693A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of diazepam through an inhalation route
AU2002352726A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
WO2003057188A1 (en) * 2001-11-21 2003-07-17 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of caffeine through an inhalation route
MXPA04005865A (es) * 2001-12-19 2004-09-13 Nektar Therapeutics Suministro de aminoglucosidos a los pulmones.
US8003080B2 (en) 2002-05-13 2011-08-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of drug amines through an inhalation route
US20060193788A1 (en) * 2002-11-26 2006-08-31 Hale Ron L Acute treatment of headache with phenothiazine antipsychotics
US7550133B2 (en) * 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
NZ540208A (en) * 2002-11-26 2007-09-28 Alexza Pharmaceuticals Inc Treatment of headache with antipsychotics delivered by inhalation
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
CN101371843B (zh) * 2002-11-26 2012-09-26 艾利斯达医药品公司 洛沙平和阿莫沙平在制备治疗疼痛的药物中的应用
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
WO2004104490A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
US8455437B2 (en) * 2005-02-04 2013-06-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method to predict and prevent oxygen-induced inflammatory tissue injury
ITMI20050417A1 (it) * 2005-03-15 2006-09-16 Medestea Res & Production S R L Uso di farmaci anti-infiammatori non steroidei per via inalatoria nella terapia della bronchite acuta e cronica
US20070203104A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-30 Chaudhry Saeed M Pharmaceutical Formulations
JP5094197B2 (ja) * 2006-04-27 2012-12-12 第一三共ヘルスケア株式会社 杯細胞過形成を抑制するための抗ヒスタミン剤含有医薬組成物
WO2008112661A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
DE102008004386A1 (de) 2008-01-14 2009-07-23 Activaero Gmbh Verwendung eines Acetylsalicylsäuresalzes zur Behandlung viraler Infektionen
WO2009134917A2 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Wyeth Methods for treating inflammation
KR101704815B1 (ko) * 2009-08-21 2017-02-09 포항공과대학교 산학협력단 Ｉｌ－１７ 매개 염증질환의 치료를 위한 조합 제제 및 이를 이용한 치료 방법
WO2013152044A1 (en) * 2012-04-02 2013-10-10 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of pc-nsaids to treat and/or prevent pulmonary inflammation
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
EP3607941A1 (en) 2013-04-30 2020-02-12 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
TWI586383B (zh) * 2014-04-18 2017-06-11 林信湧 一種用於治療關節炎之吸入式醫藥組成物及其備製方法
US10328045B2 (en) 2014-09-12 2019-06-25 Children's Medical Center Corporation, Inc. Dietary emulsion formulations and methods for using the same
US11723864B2 (en) * 2015-05-29 2023-08-15 The Texas A&M University System Antimicrobial and anti-inflammatory compositions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5244899A (en) * 1985-02-04 1993-09-14 G. D. Searle And Co. Azabicycloalkyl and azatricycloalkyl amides used to treat inflammation, allergy, asthma and skin disorders
US4885287A (en) * 1988-08-09 1989-12-05 University Of Kentucky Research Foundation Novel method of administering aspirin and dosage forms containing same

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0648958A (ja) 1994-02-22
AU662509B2 (en) 1995-09-07
BR9200429A (pt) 1992-10-13
ATE179605T1 (de) 1999-05-15
IL100896A0 (en) 1992-11-15
NO179893C (no) 1997-01-08
HUT60917A (en) 1992-11-30
NO179893B (no) 1996-09-30
NO920504D0 (no) 1992-02-07
IL100896A (en) 1998-02-22
HU9200389D0 (en) 1992-04-28
NO920504L (no) 1992-08-10
IE920427A1 (en) 1992-08-12
DE69229070T2 (de) 1999-11-18
MX9200571A (es) 1992-12-01
ZA92890B (en) 1992-12-30
US6051566A (en) 2000-04-18
CS35292A3 (en) 1992-08-12
KR920016086A (ko) 1992-09-24
NZ241542A (en) 1996-05-28
CA2060937A1 (en) 1992-08-10
DE69229070D1 (de) 1999-06-10
AU1077292A (en) 1992-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281970B6 (cs) Léčiva pro inhalaci při léčbě astma
US11918655B2 (en) Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease
Ichinose et al. Prolonged pulmonary vasodilator action of inhaled nitric oxide by Zaprinast in awake lambs
ES2309503T3 (es) Medicamento que comprende un agonista beta 2 de larga duracion, muy potente, en combinacion con otros ingredientes activos.
PL199442B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna oparta na związkach antycholinergicznych i beta-mimetycznych oraz jej zastosowanie
RU2685706C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие 15-гэпк, и способы лечения астмы и заболеваний легких с их применением
JP2010526837A (ja) 抗不眠症組成物および方法
JP2011225625A (ja) 肺障害の治療
US5366967A (en) Potentiation of the anti-reactive-antiasthmatic effect of inhaled loop diuretics by inhaled non-steroidal anti-inflammatory drugs
AU2024201523A1 (en) Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease
EP0499143B1 (en) Anti-reactive anti-asthmatic activity of acetylsalicylic acid by inhalation
US20060142308A1 (en) Synergistic combination comprising roflumilast and formoterol
Rasmussen et al. Reduced nonspecific bronchial reactivity and decreased airway response to antigen challenge in atopic asthmatic patients treated with the inhaled leukotriene D4 antagonist, L‐648,051
WO1996037198A1 (de) Inhalative verwendung von antidepressiva zur behandlung von asthma
Evans et al. L‐648,051, a novel cysteinyl‐leukotriene antagonist is active by the inhaled route in man.
WO2010009288A1 (en) Compositions and uses of antiviral active pharmaceutical agents
US20060199865A1 (en) Synergistic combination comprising roflumilast and (r,r) - formoterol
NZ260290A (en) Use of a non-steroidal anti-inflammatory drug in the preparation of anti-asthmatic inhalant compositions
Hyde et al. POSTER/DISCUSSION SESSION 7: DIAGNOSTIC, PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC APPLICATIONS OF AEROSOLS
Haahtela et al. Histamine-induced bronchoconstriction is equally relieved by Easyhaler® and Diskhaler® salbutamol powder inhalers
Haahtela et al. Comparison of a Sustained‐Release Preparation (Theo‐Dur®) with a Conventional Preparation (Nuelin®) in the Treatment of Chronic Asthma