JPH0648958A - 吸入による非ステロイド系抗炎症剤の抗反応抗喘息活性 - Google Patents
吸入による非ステロイド系抗炎症剤の抗反応抗喘息活性Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 非ステロイド系抗炎症剤の許容される用量で
喘息の処置を可能にすることを目的とする。 【構成】 非ステロイド系抗炎症剤は吸入によって投与
すると、喘息の治療および予防に有効であることが見出
された。有用な薬剤は、たとえば、アセチルサリチル
酸、インドメタシン、ケトプロフェンおよびテノキシカ
ムである。吸入に適当な医薬組成物は、肺のコンパート
メントに侵入する0.5μm〜7μmの粒子径をもつエ
アゾールである。水性もしくは水−有機性溶液もしくは
懸濁液を噴射剤と混合して噴霧することができ、また微
粉末薬剤との粉末混合物を吸入器を用いて投与すること
ができる。これらの医薬組成物には、関連医薬の特性を
改良するために、適当な添加物を与えることができる。
喘息の処置を可能にすることを目的とする。 【構成】 非ステロイド系抗炎症剤は吸入によって投与
すると、喘息の治療および予防に有効であることが見出
された。有用な薬剤は、たとえば、アセチルサリチル
酸、インドメタシン、ケトプロフェンおよびテノキシカ
ムである。吸入に適当な医薬組成物は、肺のコンパート
メントに侵入する0.5μm〜7μmの粒子径をもつエ
アゾールである。水性もしくは水−有機性溶液もしくは
懸濁液を噴射剤と混合して噴霧することができ、また微
粉末薬剤との粉末混合物を吸入器を用いて投与すること
ができる。これらの医薬組成物には、関連医薬の特性を
改良するために、適当な添加物を与えることができる。
Description
【0001】本発明は、吸入によって投与される抗反応
性抗喘息薬の製造のための非ステロイド系抗炎症剤の使
用に関する。本発明はまた、喘息の治療および予防のた
めに吸入される医薬としての非ステロイド系抗炎症剤に
関する。
性抗喘息薬の製造のための非ステロイド系抗炎症剤の使
用に関する。本発明はまた、喘息の治療および予防のた
めに吸入される医薬としての非ステロイド系抗炎症剤に
関する。
【0002】気管支喘息の病的機構に関する最近の考え
方では、気管支の炎症が重要な役割を果たすといわれて
いる(Am Rev Respir Dis 1987;136:740〜51)。これ
らの機構におけるアラキドン酸代謝物の関与に関して、
かなり多くの実験的な証拠があるにもかかわらず(J Ap
pl Physiol 1989, 66:578〜583)、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害活性を有する抗炎症剤を用いて気管支応答に影
響を与えるこれまでのいくつかの試みでは、これらの薬
剤の喘息における臨床的意義および一定した効果を明ら
かにすることには成功していない(J Allergy Clin Imm
unol 1983, 71:245〜249)。これらの薬剤の気管支応
答に対する効果の制限因子のひとつは、全身投与後の肺
でのこれらの薬剤の不十分な利用性にあるものと考えら
れる。実際、喘息患者で、比較的高用量のアスピリンの
投与後、超音波で霧化した水(UNW)に対する気管支
応答の有意な低下が観察されている〔Progress in Bioc
hemical Pharmacology (Karger, Basel)1985, 20:132
〜142.2、およびAllergologie, 2版、J Charpin編、Fl
ammanion Publ., Paris 1986,p683〜693、およびRespi
ration 1988,54(Suppl 1):100〜107〕。
方では、気管支の炎症が重要な役割を果たすといわれて
いる(Am Rev Respir Dis 1987;136:740〜51)。これ
らの機構におけるアラキドン酸代謝物の関与に関して、
かなり多くの実験的な証拠があるにもかかわらず(J Ap
pl Physiol 1989, 66:578〜583)、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害活性を有する抗炎症剤を用いて気管支応答に影
響を与えるこれまでのいくつかの試みでは、これらの薬
剤の喘息における臨床的意義および一定した効果を明ら
かにすることには成功していない(J Allergy Clin Imm
unol 1983, 71:245〜249)。これらの薬剤の気管支応
答に対する効果の制限因子のひとつは、全身投与後の肺
でのこれらの薬剤の不十分な利用性にあるものと考えら
れる。実際、喘息患者で、比較的高用量のアスピリンの
投与後、超音波で霧化した水(UNW)に対する気管支
応答の有意な低下が観察されている〔Progress in Bioc
hemical Pharmacology (Karger, Basel)1985, 20:132
〜142.2、およびAllergologie, 2版、J Charpin編、Fl
ammanion Publ., Paris 1986,p683〜693、およびRespi
ration 1988,54(Suppl 1):100〜107〕。
【0003】シクロオキシゲナーゼに対する阻害活性を
欠く化学的関連化合物、サリチル酸ナトリウムの同用量
では効果を示さない(L'acetilsalicilato di lisina m
a non il salicilato protegge dal broncospasmo da H
20. III Confereza Italianadi Medicina Respiratori
a, Milano 1990, Abstract book p 181)ことから、シ
クロオキシゲナーゼ阻害剤は喘息の治療的コントロール
にある役割を果たすが、有意な防御効果を得るためには
比較的高い用量を投与しなければならないと結論するこ
とができる。しかしながら、このような経口用量の非ス
テロイド系抗炎症剤による慢性的処置は、残念なこと
に、喘息患者に対する高用量(1日1.3〜2.6g)ア
スピリン処置の効果に関して行われたこれまでの2つの
対照比較試験(J Allergy Clin Immunol 1984, 73:500
〜507:およびJ Allergy Clin Immunol 1990, 85:59〜
65)によって示されるように、許容しがたい高率の副作
用を生じる。
欠く化学的関連化合物、サリチル酸ナトリウムの同用量
では効果を示さない(L'acetilsalicilato di lisina m
a non il salicilato protegge dal broncospasmo da H
20. III Confereza Italianadi Medicina Respiratori
a, Milano 1990, Abstract book p 181)ことから、シ
クロオキシゲナーゼ阻害剤は喘息の治療的コントロール
にある役割を果たすが、有意な防御効果を得るためには
比較的高い用量を投与しなければならないと結論するこ
とができる。しかしながら、このような経口用量の非ス
テロイド系抗炎症剤による慢性的処置は、残念なこと
に、喘息患者に対する高用量(1日1.3〜2.6g)ア
スピリン処置の効果に関して行われたこれまでの2つの
対照比較試験(J Allergy Clin Immunol 1984, 73:500
〜507:およびJ Allergy Clin Immunol 1990, 85:59〜
65)によって示されるように、許容しがたい高率の副作
用を生じる。
【0004】本発明の目的は、許容できる用量の非ステ
ロイド系抗炎症剤による喘息の処置に突破口を開くこと
にあった。
ロイド系抗炎症剤による喘息の処置に突破口を開くこと
にあった。
【0005】この目的は、非ステロイド系抗炎症剤(以
下、NSAIDともいう)、好ましくはアセチルサリチ
ル酸(ASA)、あるいはインドメタシン、ケトプロフ
ェンおよびテノキシカムを吸入させることによって達成
された。
下、NSAIDともいう)、好ましくはアセチルサリチ
ル酸(ASA)、あるいはインドメタシン、ケトプロフ
ェンおよびテノキシカムを吸入させることによって達成
された。
【0006】本発明はまた、その一部として、喘息の治
療のために吸入によって適用される非ステロイド系抗炎
症剤を包含する。とくに好ましい非ステロイド系抗炎症
剤はアセチルサリチル酸、インドメタシン、ケトプロフ
ェンおよびテノキシカムである。
療のために吸入によって適用される非ステロイド系抗炎
症剤を包含する。とくに好ましい非ステロイド系抗炎症
剤はアセチルサリチル酸、インドメタシン、ケトプロフ
ェンおよびテノキシカムである。
【0007】本発明についての試験では、吸入によって
適用されたNSAID、とくにASAの可溶型、リジン
−アセチルサリチ酸塩(L−ASA)が、喘息患者にお
いて副作用を生じることなく、非特異的(UNW)およ
び特異的(アレルゲンに対する即時反応および遅発反
応)刺激に対する気管支応答の顕著な減弱を誘発するこ
とが、明瞭に示されている。
適用されたNSAID、とくにASAの可溶型、リジン
−アセチルサリチ酸塩(L−ASA)が、喘息患者にお
いて副作用を生じることなく、非特異的(UNW)およ
び特異的(アレルゲンに対する即時反応および遅発反
応)刺激に対する気管支応答の顕著な減弱を誘発するこ
とが、明瞭に示されている。
【0008】吸入に適当な医薬組成物は、肺のコンパー
トメントに侵入する0.5μm〜7μmの粒子径をもつ
エアゾールである。フルオロクロロ炭化水素、フッソ化
炭化水素、ジメチルエーテル、プロパン、ブタン、窒
素、二酸化炭素、N2Oのような噴射剤と混合して霧化
できる、水性もしくは水−有機性溶液もしくは懸濁液、
または微粉末薬剤の粉末混合物であって吸入器を用いて
投与できるものがとくに適当である。これらの医薬組成
物には、該当する医薬特性を改良するために、界面活性
剤たとえばリン脂質、ソルビタンエステル、ポリオキシ
ソルビタンエステル、またはオレイン酸、アルコールお
よびポリオールたとえばエタノール、グリセロール、ポ
リエチレングルコール、グルコース、マンニトール、ソ
ルビトールのような適当な添加物を与えることができ
る。
トメントに侵入する0.5μm〜7μmの粒子径をもつ
エアゾールである。フルオロクロロ炭化水素、フッソ化
炭化水素、ジメチルエーテル、プロパン、ブタン、窒
素、二酸化炭素、N2Oのような噴射剤と混合して霧化
できる、水性もしくは水−有機性溶液もしくは懸濁液、
または微粉末薬剤の粉末混合物であって吸入器を用いて
投与できるものがとくに適当である。これらの医薬組成
物には、該当する医薬特性を改良するために、界面活性
剤たとえばリン脂質、ソルビタンエステル、ポリオキシ
ソルビタンエステル、またはオレイン酸、アルコールお
よびポリオールたとえばエタノール、グリセロール、ポ
リエチレングルコール、グルコース、マンニトール、ソ
ルビトールのような適当な添加物を与えることができ
る。
【0009】患者および方法 A) 非特異的気管支過敏症に対する試験: 患者:ベースライン努力肺活量−秒率(FEV1)が予
測値の70%以上で、少なくとも4週間ウイルスまたは
細菌の呼吸器感染のない、臨床的に安定したアレルギー
性または非アレルギー性喘息患者について検討した。L
−ASA誘発喘息の前歴のある患者はいなかった。すべ
ての患者は、試験薬剤の投与前の10時間使用せずにお
いたβ2−刺激剤の吸入またはβ2−刺激剤と局所ステ
ロイドの吸入のいずれかで処置された(J Allergy Immu
nol。 1975;56:323〜327)。
測値の70%以上で、少なくとも4週間ウイルスまたは
細菌の呼吸器感染のない、臨床的に安定したアレルギー
性または非アレルギー性喘息患者について検討した。L
−ASA誘発喘息の前歴のある患者はいなかった。すべ
ての患者は、試験薬剤の投与前の10時間使用せずにお
いたβ2−刺激剤の吸入またはβ2−刺激剤と局所ステ
ロイドの吸入のいずれかで処置された(J Allergy Immu
nol。 1975;56:323〜327)。
【0010】超音波で霧化した水(UNW)に対する気
管支の反応性を、以前の報告〔EurJ Reapir Dis 1980(S
uppl 106):41〜9およびPulmonary Pharmacology 1989,
1:187−191〕と同様にして測定した。各患者に排出量
2ml/分セットした超音波ネブライザー(DeVilbiss Ul
tra-neb 99)によって生成させたUNWを漸次増量して
倍加用量を吸入させた。患者には、口を半開きにして歯
の間にマウスピースを噛ませて1回呼気量を呼吸するよ
うに指示した。UNWの倍加用量は、暴露時間を30秒
(1ml)から240秒(15ml)、そして必要に応じて
排出量を4ml/分にセットしてさらに240秒(31m
l)に漸次増加させて投与した。各用量の投与後に呼吸
機能をモニタリングし、FEV1がベースラインに比較
して20%またはそれ以上の低下が認められるまで続け
た。気道比抵抗(sRaw)を測定する場合、これは、
前処理の前後および各試験の直後に、空気を体温、大気
圧、飽和水蒸気圧(BTPS)に調整した密閉袋システ
ムによる定容体容積計(Fenyves & Gut, Basel, Switz
erland)を用いて、正常呼吸時に行った。FEV1はス
パイロメーター(Vitalograph)を用いて測定した。最
初の3回の技術的に満足なスパイログラムの最良の値を
分析用に選んだ。ついで、20%FEV1低下を生じる
UNW用量(PD20)を累積用量−反応曲線の内挿によ
り計算した。
管支の反応性を、以前の報告〔EurJ Reapir Dis 1980(S
uppl 106):41〜9およびPulmonary Pharmacology 1989,
1:187−191〕と同様にして測定した。各患者に排出量
2ml/分セットした超音波ネブライザー(DeVilbiss Ul
tra-neb 99)によって生成させたUNWを漸次増量して
倍加用量を吸入させた。患者には、口を半開きにして歯
の間にマウスピースを噛ませて1回呼気量を呼吸するよ
うに指示した。UNWの倍加用量は、暴露時間を30秒
(1ml)から240秒(15ml)、そして必要に応じて
排出量を4ml/分にセットしてさらに240秒(31m
l)に漸次増加させて投与した。各用量の投与後に呼吸
機能をモニタリングし、FEV1がベースラインに比較
して20%またはそれ以上の低下が認められるまで続け
た。気道比抵抗(sRaw)を測定する場合、これは、
前処理の前後および各試験の直後に、空気を体温、大気
圧、飽和水蒸気圧(BTPS)に調整した密閉袋システ
ムによる定容体容積計(Fenyves & Gut, Basel, Switz
erland)を用いて、正常呼吸時に行った。FEV1はス
パイロメーター(Vitalograph)を用いて測定した。最
初の3回の技術的に満足なスパイログラムの最良の値を
分析用に選んだ。ついで、20%FEV1低下を生じる
UNW用量(PD20)を累積用量−反応曲線の内挿によ
り計算した。
【0011】試験設計:UNW−誘発気管支収縮に対す
るL−ASAの効果を試験するため、予備的UNWチャ
レンジに陽性反応を示した7例の対象からなる群で、試
験は、約30分で乾固するようにセットしたネブライザ
ーを用い、無作為なプロトコールに従い5mlのL−AS
A(食塩水溶液中180mg/ml、ASA100mg/mlに
相当)またはプラセボのいずれかの処置を3〜7日の間
隔をおいて2回反復した。UNWチャレンジは処置後3
0分と、もう1回翌日処置24時間後に反復した。この
群の患者の臨床特性は表1に示す。
るL−ASAの効果を試験するため、予備的UNWチャ
レンジに陽性反応を示した7例の対象からなる群で、試
験は、約30分で乾固するようにセットしたネブライザ
ーを用い、無作為なプロトコールに従い5mlのL−AS
A(食塩水溶液中180mg/ml、ASA100mg/mlに
相当)またはプラセボのいずれかの処置を3〜7日の間
隔をおいて2回反復した。UNWチャレンジは処置後3
0分と、もう1回翌日処置24時間後に反復した。この
群の患者の臨床特性は表1に示す。
【0012】臨床特性を表2に示した6例の患者からな
る第二群では、前処理は5mg/mlのインドメタシン5ml
の25分間での吸入または適当なプラセボとし、処置2
4時間後に霧のチャレンジを反復しないことのほかは、
前述したのと同じプロトコールに従って試験した。これ
らの患者の3例では高用量のインドメタシン(10mg/
mlの溶液5mlを25分間で霧化)で前処理後3回目の試
験を反復した。
る第二群では、前処理は5mg/mlのインドメタシン5ml
の25分間での吸入または適当なプラセボとし、処置2
4時間後に霧のチャレンジを反復しないことのほかは、
前述したのと同じプロトコールに従って試験した。これ
らの患者の3例では高用量のインドメタシン(10mg/
mlの溶液5mlを25分間で霧化)で前処理後3回目の試
験を反復した。
【0013】前群に匹敵する臨床特性を有する別の4例
の患者で、UNWへの即時気管支応答に対する2種のN
SAID、ケトプロフェンおよびテノキシカムの作用を
パイロット試験で検討した。この試験のプロトコール
は、L−ASAの代わりにケトプロフェン10mg/mlま
たはテノキシカム2mg/mlのいずれかの溶液を用いたほ
かは、前の試験の場合と同一とした。テノキシカムの作
用は3例の患者で、ケトプロフェンの作用は2例の患者
で試験した。
の患者で、UNWへの即時気管支応答に対する2種のN
SAID、ケトプロフェンおよびテノキシカムの作用を
パイロット試験で検討した。この試験のプロトコール
は、L−ASAの代わりにケトプロフェン10mg/mlま
たはテノキシカム2mg/mlのいずれかの溶液を用いたほ
かは、前の試験の場合と同一とした。テノキシカムの作
用は3例の患者で、ケトプロフェンの作用は2例の患者
で試験した。
【0014】さらに、表3に臨床特性を示した第三群の
患者では、UNWへの即時気管支応答に対するテノキシ
カムの作用を7例について検討した。この試験のプロト
コールは、この試験では4mg/mlの溶液5mlを30分で
霧化したほかは、前の試験の場合と同一とした。
患者では、UNWへの即時気管支応答に対するテノキシ
カムの作用を7例について検討した。この試験のプロト
コールは、この試験では4mg/mlの溶液5mlを30分で
霧化したほかは、前の試験の場合と同一とした。
【0015】表4に臨床特性を示した第四群の5例の患
者では、UNWへの即時気管支応答に対するケトプロフ
ェンの作用を検討した。この試験でも、7.14mg/ml
の溶液7mlを40分を要して霧化したほかは、前の試験
の場合と同一のプロトコールを使用した。試験は霧化終
了40分後に実施した。
者では、UNWへの即時気管支応答に対するケトプロフ
ェンの作用を検討した。この試験でも、7.14mg/ml
の溶液7mlを40分を要して霧化したほかは、前の試験
の場合と同一のプロトコールを使用した。試験は霧化終
了40分後に実施した。
【0016】B) アレルゲン特異的気管支チャレン
ジ: 患者:アレルギー外来に通院している患者から、特定の
アレルゲン気管支チャレンジ後に早期の閉塞性応答を示
す志願者を募集した。これらの患者はすべてアレルギー
性喘息および/または鼻炎の臨床歴を有し、臨床的関連
アレルゲンに対して陽性の即時型皮膚反応を示し、無症
候性もしくは極めて軽度の呼吸器症候群であって、予測
値の70%以上のベースラインFEV1を有し、少なく
とも4週間は呼吸器感染症に罹患していなかった。すべ
ての患者は治療をうけていないかまたは時折の局所治療
を受けていたが、UNW試験の場合と同様に治療は中断
した。花粉に対するアレルギー患者は、花粉の季節では
ない時期に検討した。
ジ: 患者:アレルギー外来に通院している患者から、特定の
アレルゲン気管支チャレンジ後に早期の閉塞性応答を示
す志願者を募集した。これらの患者はすべてアレルギー
性喘息および/または鼻炎の臨床歴を有し、臨床的関連
アレルゲンに対して陽性の即時型皮膚反応を示し、無症
候性もしくは極めて軽度の呼吸器症候群であって、予測
値の70%以上のベースラインFEV1を有し、少なく
とも4週間は呼吸器感染症に罹患していなかった。すべ
ての患者は治療をうけていないかまたは時折の局所治療
を受けていたが、UNW試験の場合と同様に治療は中断
した。花粉に対するアレルギー患者は、花粉の季節では
ない時期に検討した。
【0017】方法:特定の気管支チャレンジは、N Engl
J Med 1989, 321:1069〜1073の記載と同様にして実施
した。予備的な気管支チャレンジでは、アレルゲン(Fr
azioni Alfa, Dome/Hollister-Stier, Bayropharm Ita
liana, Milano, Italy)を用量計(MEFAR, Bovezza, It
aly)によって投与した。この装置は試験者の手動で操
作され、0.6秒の1パフで3.7μlの送達が行われ、
各パフ間には6秒の休止が設けられるようにセットされ
た。アレルゲンは生理食塩水に用量2.4活性単位(A
U)までは40AU/ml(送達用量0.15AU/パフに相
当)、用量9.6AUまでは160AU/ml(0.6AU/パ
フ)、さらに高用量では320AU/ml(1.2AU/パ
フ)の濃度で溶解した。AUは放射アレルゲン吸着テスト
(RAST)阻害アッセイを用い、皮膚生体反応によっ
て検定された標準品と比較して製造業者が測定したもの
である。FEV1および最大呼気気流速度(PEFR)
は乾式スパイロメーター(Vitalograph, Buckingham, E
ngland)およびミニライト最大流量計(Clement Clark
International Ltd., London, England)を用い、0.1
5AUの初期用量の投与前および投与10分後に測定し
た。ついでこの操作をFEV1のベースラインから25
%もしくはそれ以上の低下が観察されるまで、または1
9.2AUの最大アレルゲン用量に到達するまで、アレル
ゲン用量を倍加して反復した。25%FEV1低下を生
じるアレルゲン誘発用量(PD25)をついで、半対数グ
ラフ用紙にプロットした累積用量−反応曲線から内挿に
よって計算した。
J Med 1989, 321:1069〜1073の記載と同様にして実施
した。予備的な気管支チャレンジでは、アレルゲン(Fr
azioni Alfa, Dome/Hollister-Stier, Bayropharm Ita
liana, Milano, Italy)を用量計(MEFAR, Bovezza, It
aly)によって投与した。この装置は試験者の手動で操
作され、0.6秒の1パフで3.7μlの送達が行われ、
各パフ間には6秒の休止が設けられるようにセットされ
た。アレルゲンは生理食塩水に用量2.4活性単位(A
U)までは40AU/ml(送達用量0.15AU/パフに相
当)、用量9.6AUまでは160AU/ml(0.6AU/パ
フ)、さらに高用量では320AU/ml(1.2AU/パ
フ)の濃度で溶解した。AUは放射アレルゲン吸着テスト
(RAST)阻害アッセイを用い、皮膚生体反応によっ
て検定された標準品と比較して製造業者が測定したもの
である。FEV1および最大呼気気流速度(PEFR)
は乾式スパイロメーター(Vitalograph, Buckingham, E
ngland)およびミニライト最大流量計(Clement Clark
International Ltd., London, England)を用い、0.1
5AUの初期用量の投与前および投与10分後に測定し
た。ついでこの操作をFEV1のベースラインから25
%もしくはそれ以上の低下が観察されるまで、または1
9.2AUの最大アレルゲン用量に到達するまで、アレル
ゲン用量を倍加して反復した。25%FEV1低下を生
じるアレルゲン誘発用量(PD25)をついで、半対数グ
ラフ用紙にプロットした累積用量−反応曲線から内挿に
よって計算した。
【0018】試験デザイン:アレルゲンチャレンジへの
気管支応答に対するNSAID吸入による前処置の効果
を3種類の異なる試験で検討した。
気管支応答に対するNSAID吸入による前処置の効果
を3種類の異なる試験で検討した。
【0019】第一の試験では、即時型気管支アレルギー
反応に対するL−ASA前処置の効果を、無作為化のた
めに乱数表を用い、プラセボと比較した二重盲検交差試
験によって検討した。上述の基準によってこの試験に選
択された患者の臨床特性は表1に掲げる。
反応に対するL−ASA前処置の効果を、無作為化のた
めに乱数表を用い、プラセボと比較した二重盲検交差試
験によって検討した。上述の基準によってこの試験に選
択された患者の臨床特性は表1に掲げる。
【0020】各患者に,予備的チャレンジで測定したP
D25に相当する量のアレルゲンを1回投与する気管支チ
ャレンジを、4〜14日の間隔で2回実施した。各試験
の前に、患者には、アセチルサリチル酸(FlectadolR,
Maggioni-Winthrop S. p. A., Milano, Italy)100m
g/mlに相当する、食塩水中180mg/mlのL−ASA
溶液4mlまたはプラセボ(生理食塩水)を含むエアゾー
ルを排出量0.27ml/分にセットしたジェットネプラ
イザー(Mod. Soffio, Markos. Monza, Italy)により
15分で投与した。その直後に、選択された用量のアレ
ルゲンを用量計によって送達させた。正常呼吸時に、空
気をBTPSに調整した密閉袋システムによる定容体容
積計(Fenyves & Gut, Basel, Switzerland)を用い、
気道比抵抗(sRaw)を前処置の前後ならびにチャレ
ンジの5、10、15、20、30、45および60分
後に測定した。これらも測定は少なくとも5回ずつ行い
平均を求めた。FEV1は体容積計に接続した3号Fleis
h呼吸タコグラフで測定した気流の積分によって得られ
た。最初の3つの技術的に満足できるスピログラムの最
良の値を分析用に選択した。
D25に相当する量のアレルゲンを1回投与する気管支チ
ャレンジを、4〜14日の間隔で2回実施した。各試験
の前に、患者には、アセチルサリチル酸(FlectadolR,
Maggioni-Winthrop S. p. A., Milano, Italy)100m
g/mlに相当する、食塩水中180mg/mlのL−ASA
溶液4mlまたはプラセボ(生理食塩水)を含むエアゾー
ルを排出量0.27ml/分にセットしたジェットネプラ
イザー(Mod. Soffio, Markos. Monza, Italy)により
15分で投与した。その直後に、選択された用量のアレ
ルゲンを用量計によって送達させた。正常呼吸時に、空
気をBTPSに調整した密閉袋システムによる定容体容
積計(Fenyves & Gut, Basel, Switzerland)を用い、
気道比抵抗(sRaw)を前処置の前後ならびにチャレ
ンジの5、10、15、20、30、45および60分
後に測定した。これらも測定は少なくとも5回ずつ行い
平均を求めた。FEV1は体容積計に接続した3号Fleis
h呼吸タコグラフで測定した気流の積分によって得られ
た。最初の3つの技術的に満足できるスピログラムの最
良の値を分析用に選択した。
【0021】前群に匹敵する臨床特性をもつ別の4例の
患者で、アレルゲンへの即時型気管支反応に対する2種
類の非ス剤、インドメタシンおよびテノキシカムの効果
を検討した。この試験のプロトコールは、L−ASAを
インドメタシン5mg/mlまたはテノキシカム2mg/mlの
溶液に代えたほかは、前の試験と同じにした。インドメ
タシンの効果は3例の患者で、テノキシカムの効果は1
例の患者で試験した。
患者で、アレルゲンへの即時型気管支反応に対する2種
類の非ス剤、インドメタシンおよびテノキシカムの効果
を検討した。この試験のプロトコールは、L−ASAを
インドメタシン5mg/mlまたはテノキシカム2mg/mlの
溶液に代えたほかは、前の試験と同じにした。インドメ
タシンの効果は3例の患者で、テノキシカムの効果は1
例の患者で試験した。
【0022】喘息反応の遅発相に対する、L−ASA吸
入による前処置の効果を検討するため、予備的チャレン
ジにおいて二相性の喘息反応を示し、チャレンジ後4〜
8時間の即時型反応の消退後に第二の閉塞性応答の出現
で特徴づけられる、さらに2例の患者で試験した。この
試験は、呼吸機能をチャレンジ後8時間まで60分毎に
モニタリングしたほかは、前試験のプロトコールに従っ
た。
入による前処置の効果を検討するため、予備的チャレン
ジにおいて二相性の喘息反応を示し、チャレンジ後4〜
8時間の即時型反応の消退後に第二の閉塞性応答の出現
で特徴づけられる、さらに2例の患者で試験した。この
試験は、呼吸機能をチャレンジ後8時間まで60分毎に
モニタリングしたほかは、前試験のプロトコールに従っ
た。
【0023】データ解析:活性薬剤またはプラセボによ
る処置後およびチャレンジ直前のデータは、絶対値とし
てまたは時間0におけるベースライン値の百分率として
表した。
る処置後およびチャレンジ直前のデータは、絶対値とし
てまたは時間0におけるベースライン値の百分率として
表した。
【0024】UNW反応性の変化は、プラセボに比較し
たUNWのPD20の倍加用量として測定され、 log2(薬剤後のPD20)−log2(プラセボ後のPD20) として計算された。PD20の1倍加用量の増加は、20
%FEV1低下を生じる噴霧水の累積用量の100%増
加に相当する。
たUNWのPD20の倍加用量として測定され、 log2(薬剤後のPD20)−log2(プラセボ後のPD20) として計算された。PD20の1倍加用量の増加は、20
%FEV1低下を生じる噴霧水の累積用量の100%増
加に相当する。
【0025】各患者の特定の喘息反応に対する%保護効
果は、FEV1およびsRawについて、式 〔(AUCプラセボ−AUC処置)/(AUCプラセ
ボ)〕×100 (式中、AUCはベースラインからの絶対差の時間−反
応曲線下の面積である)に従って計算された。データは
すべて、無作為化された処置は知らないまま計算され
た。
果は、FEV1およびsRawについて、式 〔(AUCプラセボ−AUC処置)/(AUCプラセ
ボ)〕×100 (式中、AUCはベースラインからの絶対差の時間−反
応曲線下の面積である)に従って計算された。データは
すべて、無作為化された処置は知らないまま計算され
た。
【0026】正規分布変数の統計的比較には、二元分散
分析および対のあるStudentのt−検定を、多重比較に
は、最小有意差法を使用した(Snedecor & Cochan, St
atistical methods. 7版、Ames, lowa University Pr
ess, 1980 参照)。p<0.05(両側検定)のレベル
を有意とみなした。
分析および対のあるStudentのt−検定を、多重比較に
は、最小有意差法を使用した(Snedecor & Cochan, St
atistical methods. 7版、Ames, lowa University Pr
ess, 1980 参照)。p<0.05(両側検定)のレベル
を有意とみなした。
【0027】結果 非特異的気管支反応性試験:UNW誘発気管支収縮に対
するL−ASA前処置の効果を図1に示す。この処置の
耐容性は良好で、別の試験日にはベースライン呼吸機能
パラメーターの有意な変化は認められなかった。プラセ
ボ処置後のUNWに対する気管支応答は予備試験日の場
合と類似していた。これに対し、L−ASA吸入後のU
NW−PD20は2.42±0.20倍加用量(M±SE)
の顕著な増加を示し、プラセボに比較して有意な増加は
24時間後(1.33±0.16±倍加用量)にも持続し
ていた。
するL−ASA前処置の効果を図1に示す。この処置の
耐容性は良好で、別の試験日にはベースライン呼吸機能
パラメーターの有意な変化は認められなかった。プラセ
ボ処置後のUNWに対する気管支応答は予備試験日の場
合と類似していた。これに対し、L−ASA吸入後のU
NW−PD20は2.42±0.20倍加用量(M±SE)
の顕著な増加を示し、プラセボに比較して有意な増加は
24時間後(1.33±0.16±倍加用量)にも持続し
ていた。
【0028】吸入で投与した場合には、インドメタシン
も一般的に良好な耐容性を示し、喘息患者のUNWに対
して有意な防御作用を発揮することが見出された。図2
に示した6例の患者群では、インドメタシン5mg/mlに
よる処置後、UNW−PD20は1.2±0.23倍加用量
上昇した。インドメタシン10mg/mlで処置した3例の
患者では、UNW−PD20はさらに上昇して、3.14
±0.23倍加用量に到達した(結果は示していな
い)。
も一般的に良好な耐容性を示し、喘息患者のUNWに対
して有意な防御作用を発揮することが見出された。図2
に示した6例の患者群では、インドメタシン5mg/mlに
よる処置後、UNW−PD20は1.2±0.23倍加用量
上昇した。インドメタシン10mg/mlで処置した3例の
患者では、UNW−PD20はさらに上昇して、3.14
±0.23倍加用量に到達した(結果は示していな
い)。
【0029】パイロット試験では、テノキシカムおよび
ケトプロフェンの両非ス剤も、喘息患者への吸入投与に
適していることが明らかにされた。
ケトプロフェンの両非ス剤も、喘息患者への吸入投与に
適していることが明らかにされた。
【0030】2例の患者におけるテノキシカムの効果を
図3〜4および図5〜6に示す。この場合も、UNW試
験は、薬剤吸入後それぞれ20分および3時間に実施し
た。3例目の患者でも類似の結果が得られた。1例の患
者でのケトプロフェンの効果も図7〜8に示す。
図3〜4および図5〜6に示す。この場合も、UNW試
験は、薬剤吸入後それぞれ20分および3時間に実施し
た。3例目の患者でも類似の結果が得られた。1例の患
者でのケトプロフェンの効果も図7〜8に示す。
【0031】7例の患者にテノキシカムを吸入投与した
場合も、良好な耐溶性が認められた。テノキシカムの防
御作用は表5に示す。UNW−PD20は1倍加用量未満
の上昇を示し、適度の防御効果が得られた。
場合も、良好な耐溶性が認められた。テノキシカムの防
御作用は表5に示す。UNW−PD20は1倍加用量未満
の上昇を示し、適度の防御効果が得られた。
【0032】5例の患者群にケトプロフェンを吸入投与
した場合も一般的に、良好な耐溶性が認められた。防御
作用は表6に示す。UNW−PD20は約4倍加用量の上
昇を示した。この溶液の味覚はかなり不快であった。エ
アゾールの吸入後、上気道(喉頭−気管)に軽度の刺激
作用も認められた。防御作用は概して良好であるが、患
者間で大きな変動を示す。
した場合も一般的に、良好な耐溶性が認められた。防御
作用は表6に示す。UNW−PD20は約4倍加用量の上
昇を示した。この溶液の味覚はかなり不快であった。エ
アゾールの吸入後、上気道(喉頭−気管)に軽度の刺激
作用も認められた。防御作用は概して良好であるが、患
者間で大きな変動を示す。
【0033】アレルゲンチャレンジ試験:最初の試験で
は、アレルゲンチャレンジへの気管支応答に対するL−
ASA吸入の前処置の効果を6例の患者で検討した。試
験日のベースラインFEV1は、予備チャレンジ試験時
に記録された値とほぼ同じに維持されていた。試験日に
おける処置前および処置直後のFEV1およびsRaw
値にも有意な差はなかった。プラセボ処置後には、すべ
ての患者で、ベースラインに対するFEV1 24.5±
2.3%の最大低下およびsRaw 291±35%の最
大上昇によって特徴づけられる即時型応答を示した(図
9)。sRawに対する効果はそれほど顕著ではなく、
これは多分、応答に大きな変動があることによるものと
思われる。しかしながら、5分および10分では、プラ
セボに比べて著明な差がみられた(図10)。FEV1
の最大低下%およびsRawの最大上昇%(それぞれベ
ースラインの8.6±1.0%および195±31%)
は、プラセボに比較していずれも有意に小さかった。
は、アレルゲンチャレンジへの気管支応答に対するL−
ASA吸入の前処置の効果を6例の患者で検討した。試
験日のベースラインFEV1は、予備チャレンジ試験時
に記録された値とほぼ同じに維持されていた。試験日に
おける処置前および処置直後のFEV1およびsRaw
値にも有意な差はなかった。プラセボ処置後には、すべ
ての患者で、ベースラインに対するFEV1 24.5±
2.3%の最大低下およびsRaw 291±35%の最
大上昇によって特徴づけられる即時型応答を示した(図
9)。sRawに対する効果はそれほど顕著ではなく、
これは多分、応答に大きな変動があることによるものと
思われる。しかしながら、5分および10分では、プラ
セボに比べて著明な差がみられた(図10)。FEV1
の最大低下%およびsRawの最大上昇%(それぞれベ
ースラインの8.6±1.0%および195±31%)
は、プラセボに比較していずれも有意に小さかった。
【0034】二相性気管支反応の即時相に対するL−A
SAの防御活性は0〜60分の間で、FEV1の変化か
ら計算して68±6%、sRawの変化から計算して5
6±18%であった。何らかの処置後には、遅発性の喘
息反応の臨床的表出を示した患者はなかった。
SAの防御活性は0〜60分の間で、FEV1の変化か
ら計算して68±6%、sRawの変化から計算して5
6±18%であった。何らかの処置後には、遅発性の喘
息反応の臨床的表出を示した患者はなかった。
【0035】3例の患者群で、アレルゲンへの早期喘息
反応に対するインドメタシン吸入前処置の効果を検討し
た結果を図11に示す。この薬剤は、気管支閉塞反応の
強度と持続時間を著明に減少させた。この群における最
大FEV1低下は、プラセボ後43±11%、インドメ
タシン後17±5%であった。インドメタシンによる防
御作用をFEV1について計算すると、ベースラインか
らの差は51±14%であった。早期の喘息反応を低減
させる点では、1例の患者の結果を図12〜13に示す
ように、テノキシカムも有効であった。
反応に対するインドメタシン吸入前処置の効果を検討し
た結果を図11に示す。この薬剤は、気管支閉塞反応の
強度と持続時間を著明に減少させた。この群における最
大FEV1低下は、プラセボ後43±11%、インドメ
タシン後17±5%であった。インドメタシンによる防
御作用をFEV1について計算すると、ベースラインか
らの差は51±14%であった。早期の喘息反応を低減
させる点では、1例の患者の結果を図12〜13に示す
ように、テノキシカムも有効であった。
【0036】上記試験に組み入れられた患者はすべて、
アレルゲンチャレンジに対して遅発性の喘息反応を示さ
なかった。この現象に対する非ス剤の吸入の効果を評価
するために、予備チャレンジ後に二相性の喘息反応を示
した他の2例の患者を選択した。これらの患者における
アレルゲン誘発反応に対するL−ASAまたはプラセボ
の効果を図14〜15および図16〜17に示す。いず
れの患者でも、L−ASA吸入処置後には、反応の遅発
相が著しく減弱した。
アレルゲンチャレンジに対して遅発性の喘息反応を示さ
なかった。この現象に対する非ス剤の吸入の効果を評価
するために、予備チャレンジ後に二相性の喘息反応を示
した他の2例の患者を選択した。これらの患者における
アレルゲン誘発反応に対するL−ASAまたはプラセボ
の効果を図14〜15および図16〜17に示す。いず
れの患者でも、L−ASA吸入処置後には、反応の遅発
相が著しく減弱した。
【0037】これらのデータから、NSAIDの高用量
経口投与では全身性の副作用を生じるという問題は、吸
入による投与で克服できることが明らかである。実際、
各種NSAIDの吸入は、非特異的および特異的気管支
刺激に対する喘息患者の気管支応答を阻害できることを
示している。吸入による投与経路は、局所処置によって
迂回される他の臓器における副作用を低減させるのみで
なく、薬剤の局所活性の増大ももたらす。吸入による投
与は、薬剤の代謝を遅延させる利点もあり、UNW誘発
気管支痙攣に対するL−ASA吸入の効果の長期持続は
驚くべきことである(図1)。
経口投与では全身性の副作用を生じるという問題は、吸
入による投与で克服できることが明らかである。実際、
各種NSAIDの吸入は、非特異的および特異的気管支
刺激に対する喘息患者の気管支応答を阻害できることを
示している。吸入による投与経路は、局所処置によって
迂回される他の臓器における副作用を低減させるのみで
なく、薬剤の局所活性の増大ももたらす。吸入による投
与は、薬剤の代謝を遅延させる利点もあり、UNW誘発
気管支痙攣に対するL−ASA吸入の効果の長期持続は
驚くべきことである(図1)。
【0038】また、抗反応作用がASAに限定されず、
別の機構によってシクロオキシゲナーゼ代謝に影響する
他のNSAID、たとえばインドメタシンにもみられる
ことは興味がある。以前、コントロール試験で、経口投
与では、UNW(J AllergyClin Immunol 1987, 79:50
3およびJ Allergy Clin Immunol 1987, 79:678〜683)
およびアレルゲンチャレンジ(J Appl Physiol 1989, 6
6:578〜583;およびRev Respir Dis 1990;141:1441
〜1445)への気管支応答に対して無効であることが明ら
かにされているインドメタシンに、その吸入投与後、U
NWおよびアレルゲン誘発応答の有意な阻害が認められ
たことは、とくに注目に値する。同様に、他の抗反応薬
剤、フロセミドが、吸入によって投与した場合にのみ気
管支応答に対して有効で、全身投与では無効であること
が知られている(Pulmonary Pharmacology 1989, 1:18
7〜191)。すなわち、これらのデータは、この種類の薬
剤に治療的有効性を発揮させるには、吸入による投与経
路が重要であることを強く支持するものである(図14
〜15および16〜17)。
別の機構によってシクロオキシゲナーゼ代謝に影響する
他のNSAID、たとえばインドメタシンにもみられる
ことは興味がある。以前、コントロール試験で、経口投
与では、UNW(J AllergyClin Immunol 1987, 79:50
3およびJ Allergy Clin Immunol 1987, 79:678〜683)
およびアレルゲンチャレンジ(J Appl Physiol 1989, 6
6:578〜583;およびRev Respir Dis 1990;141:1441
〜1445)への気管支応答に対して無効であることが明ら
かにされているインドメタシンに、その吸入投与後、U
NWおよびアレルゲン誘発応答の有意な阻害が認められ
たことは、とくに注目に値する。同様に、他の抗反応薬
剤、フロセミドが、吸入によって投与した場合にのみ気
管支応答に対して有効で、全身投与では無効であること
が知られている(Pulmonary Pharmacology 1989, 1:18
7〜191)。すなわち、これらのデータは、この種類の薬
剤に治療的有効性を発揮させるには、吸入による投与経
路が重要であることを強く支持するものである(図14
〜15および16〜17)。
【0039】最後に、L−ASAの吸入には、アレルゲ
ンに対する喘息応答の遅発相にも優れた防御作用が認め
られたことは、極めて興味深い。
ンに対する喘息応答の遅発相にも優れた防御作用が認め
られたことは、極めて興味深い。
【0040】
【表1】
【0041】
【表2】
【0042】
【表3】
【0043】
【表4】
【0044】
【表5】
【0045】
【表6】
【図1】L−ASA(100mg/ml)を吸入させた場合
の、処置30分および24時間後におけるUNWへの気
管支の反応性に対する効果を示す図。データはUNW−
PD20のM±SEで示す。試験群の臨床特性は表1に示
す。
の、処置30分および24時間後におけるUNWへの気
管支の反応性に対する効果を示す図。データはUNW−
PD20のM±SEで示す。試験群の臨床特性は表1に示
す。
【図2】インドメタシン(5mg/ml)を吸入させた場合
の、UNWへの気管支の反応性に対する効果を示す図。
試験群の臨床特性は表2に示す。
の、UNWへの気管支の反応性に対する効果を示す図。
試験群の臨床特性は表2に示す。
【図3】非アレルギー性喘息患者にテノキシカム(2mg
/ml)を吸入させ、処置20分後のFEV1の変化で測
定したUNWへの気管支の反応性に対する効果を示す
図。
/ml)を吸入させ、処置20分後のFEV1の変化で測
定したUNWへの気管支の反応性に対する効果を示す
図。
【図4】非アレルギー性喘息患者にテノキシカム(2mg
/ml)を吸入させ、処置20分後のsRawの変化で測
定したUNWへの気管支の反応性に対する効果を示す
図。
/ml)を吸入させ、処置20分後のsRawの変化で測
定したUNWへの気管支の反応性に対する効果を示す
図。
【図5】非アレルギー性喘息患者にテノキシカム(2mg
/ml)を吸入させ、処置3時間後のFEV1の変化で測
定したUNWへの気管支の反応性に対する効果を示す
図。
/ml)を吸入させ、処置3時間後のFEV1の変化で測
定したUNWへの気管支の反応性に対する効果を示す
図。
【図6】非アレルギー性喘息患者にテノキシカム(2mg
/ml)を吸入させ、処置3時間後のsRawの変化で測
定したUNWへの気管支の反応性に対する効果を示す
図。
/ml)を吸入させ、処置3時間後のsRawの変化で測
定したUNWへの気管支の反応性に対する効果を示す
図。
【図7】非アレルギー性喘息患者(予測FEV1:4.0
0L)にケトプロフェン(10mg/ml)を吸入させ、処
置直後のFEV1の変化で測定したUNWへの気管支の
反応性に対する効果を示す図。
0L)にケトプロフェン(10mg/ml)を吸入させ、処
置直後のFEV1の変化で測定したUNWへの気管支の
反応性に対する効果を示す図。
【図8】非アレルギー性喘息患者(予測FEV1:4.0
0L)にケトプロフェン(10mg/ml)を吸入させ、処
置直後のsRawの変化で測定したUNWへの気管支の
反応性に対する効果を示す図。
0L)にケトプロフェン(10mg/ml)を吸入させ、処
置直後のsRawの変化で測定したUNWへの気管支の
反応性に対する効果を示す図。
【図9】特異的アレルゲンチャレンジ後、処置後値(時
間0)に対する%で示したFEV1の経時的変化を示す
図。ベースライン値(矢印)は、プラセボ前3.90±
0.21(M±SE)、L−ASA前3.95±0.2
0。同じ時点でのプラセボと比較してp<0.05(対
のあるt検定)。
間0)に対する%で示したFEV1の経時的変化を示す
図。ベースライン値(矢印)は、プラセボ前3.90±
0.21(M±SE)、L−ASA前3.95±0.2
0。同じ時点でのプラセボと比較してp<0.05(対
のあるt検定)。
【図10】処置後値(時間0)に対する%で示したsR
awの経時的変化を示す図。ベースラインsRawはそ
れぞれ、プラセボ前0.32±0.32kPa.s(M±S
E)、L−ASA前0.35±0.01であった。
awの経時的変化を示す図。ベースラインsRawはそ
れぞれ、プラセボ前0.32±0.32kPa.s(M±S
E)、L−ASA前0.35±0.01であった。
【図11】3例のアレルギー性患者におけるアレルゲン
チャレンジ後の早期喘息反応に対する、FEV1の変化
で測定したインドメタシン吸入の効果を示す図。この群
のベースラインFEV1は予測値の88±3%であっ
た。
チャレンジ後の早期喘息反応に対する、FEV1の変化
で測定したインドメタシン吸入の効果を示す図。この群
のベースラインFEV1は予測値の88±3%であっ
た。
【図12】草の花粉に感受性の患者(FEV1の予測
値:4.0L)におけるアレルゲンチャレンジ後の早期
喘息反応に対するFEV1の変化で測定したテノキシカ
ム吸入の効果を示す図。
値:4.0L)におけるアレルゲンチャレンジ後の早期
喘息反応に対するFEV1の変化で測定したテノキシカ
ム吸入の効果を示す図。
【図13】草の花粉に感受性の患者(FEV1の予測
値:4.0L)におけるアレルゲンチャレンジ後の早期
喘息反応に対するsRawの変化で測定したテノキシカ
ム吸入の効果を示す図。
値:4.0L)におけるアレルゲンチャレンジ後の早期
喘息反応に対するsRawの変化で測定したテノキシカ
ム吸入の効果を示す図。
【図14】花粉に感受性の患者(FEV1の予測値:3.
49L)における、アレルゲンチャレンジ後の遅発喘息
反応に対するFEV1の変化で測定したL−ASA吸入
の効果を示す図。
49L)における、アレルゲンチャレンジ後の遅発喘息
反応に対するFEV1の変化で測定したL−ASA吸入
の効果を示す図。
【図15】花粉に感受性の患者(FEV1の予測値:3.
49L)における、アレルゲンチャレンジ後の遅発喘息
反応に対するsRawの変化で測定したL−ASA吸入
の効果を示す図。
49L)における、アレルゲンチャレンジ後の遅発喘息
反応に対するsRawの変化で測定したL−ASA吸入
の効果を示す図。
【図16】アレルギー性患者(FEV1の予測値:3.3
7L)におけるアレルゲンチャレンジ後の遅発喘息反応
に対する、FEV1の変化で測定したL−ASA吸入の
効果を示す図。
7L)におけるアレルゲンチャレンジ後の遅発喘息反応
に対する、FEV1の変化で測定したL−ASA吸入の
効果を示す図。
【図17】アレルギー性患者(FEV1の予測値:3.3
7L)におけるアレルゲンチャレンジ後の遅発喘息反応
に対する、sRawの変化で測定したL−ASA吸入の
効果を示す図。
7L)におけるアレルゲンチャレンジ後の遅発喘息反応
に対する、sRawの変化で測定したL−ASA吸入の
効果を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/60 ACF 9360−4C
Claims (10)
- 【請求項1】 喘息の処置用に吸入される薬剤の製造の
ための非ステロイド系抗炎症剤の使用。 - 【請求項2】 非ステロイド系抗炎症剤はアセチルサリ
チル酸である請求項1記載の使用。 - 【請求項3】 非ステロイド系抗炎症剤はインドメタシ
ンである請求項1記載の使用。 - 【請求項4】 非ステロイド系抗炎症剤はケトプロフェ
ンである請求項1記載の使用。 - 【請求項5】 非ステロイド系抗炎症剤はテノキシカム
である請求項1記載の使用。 - 【請求項6】 喘息の治療のために吸入によって適用さ
れる非ステロイド系抗炎症剤。 - 【請求項7】 アセチルサリチル酸である請求項6記載
の非ステロイド系抗炎症剤。 - 【請求項8】 インドメタシンである請求項6記載の非
ステロイド系抗炎症剤。 - 【請求項9】 ケトプロフェンである請求項6記載の非
ステロイド系抗炎症剤。 - 【請求項10】 テノキシカムである請求項6記載の非
ステロイド系抗炎症剤。
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