JPH0648958A - 吸入による非ステロイド系抗炎症剤の抗反応抗喘息活性 - Google Patents

吸入による非ステロイド系抗炎症剤の抗反応抗喘息活性

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JPH0648958A
JPH0648958A JP4056158A JP5615892A JPH0648958A JP H0648958 A JPH0648958 A JP H0648958A JP 4056158 A JP4056158 A JP 4056158A JP 5615892 A JP5615892 A JP 5615892A JP H0648958 A JPH0648958 A JP H0648958A
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inhalation
patients
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treatment
fev
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JP4056158A
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Sebastiano Bianco
セバステイアーノ・ビアンコ
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 非ステロイド系抗炎症剤の許容される用量で
喘息の処置を可能にすることを目的とする。 【構成】 非ステロイド系抗炎症剤は吸入によって投与
すると、喘息の治療および予防に有効であることが見出
された。有用な薬剤は、たとえば、アセチルサリチル
酸、インドメタシン、ケトプロフェンおよびテノキシカ
ムである。吸入に適当な医薬組成物は、肺のコンパート
メントに侵入する０.５μｍ〜７μｍの粒子径をもつエ
アゾールである。水性もしくは水−有機性溶液もしくは
懸濁液を噴射剤と混合して噴霧することができ、また微
粉末薬剤との粉末混合物を吸入器を用いて投与すること
ができる。これらの医薬組成物には、関連医薬の特性を
改良するために、適当な添加物を与えることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、吸入によって投与される抗反応
性抗喘息薬の製造のための非ステロイド系抗炎症剤の使
用に関する。本発明はまた、喘息の治療および予防のた
めに吸入される医薬としての非ステロイド系抗炎症剤に
関する。
【０００２】気管支喘息の病的機構に関する最近の考え
方では、気管支の炎症が重要な役割を果たすといわれて
いる（Am Rev Respir Dis 1987；136：740〜51）。これ
らの機構におけるアラキドン酸代謝物の関与に関して、
かなり多くの実験的な証拠があるにもかかわらず（J Ap
pl Physiol 1989, 66：578〜583）、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害活性を有する抗炎症剤を用いて気管支応答に影
響を与えるこれまでのいくつかの試みでは、これらの薬
剤の喘息における臨床的意義および一定した効果を明ら
かにすることには成功していない（J Allergy Clin Imm
unol 1983, 71：245〜249）。これらの薬剤の気管支応
答に対する効果の制限因子のひとつは、全身投与後の肺
でのこれらの薬剤の不十分な利用性にあるものと考えら
れる。実際、喘息患者で、比較的高用量のアスピリンの
投与後、超音波で霧化した水（ＵＮＷ）に対する気管支
応答の有意な低下が観察されている〔Progress in Bioc
hemical Pharmacology (Karger, Basel)1985, 20：132
〜142.2、およびAllergologie, ２版、J Charpin編、Fl
ammanion Publ., Paris 1986,ｐ683〜693、およびRespi
ration 1988,54(Suppl １)：100〜107〕。
【０００３】シクロオキシゲナーゼに対する阻害活性を
欠く化学的関連化合物、サリチル酸ナトリウムの同用量
では効果を示さない（L'acetilsalicilato di lisina m
a non il salicilato protegge dal broncospasmo da H
20. III Confereza Italianadi Medicina Respiratori
a, Milano 1990, Abstract book ｐ 181）ことから、シ
クロオキシゲナーゼ阻害剤は喘息の治療的コントロール
にある役割を果たすが、有意な防御効果を得るためには
比較的高い用量を投与しなければならないと結論するこ
とができる。しかしながら、このような経口用量の非ス
テロイド系抗炎症剤による慢性的処置は、残念なこと
に、喘息患者に対する高用量（１日１.３〜２.６ｇ）ア
スピリン処置の効果に関して行われたこれまでの２つの
対照比較試験（J Allergy Clin Immunol 1984, 73：500
〜507：およびJ Allergy Clin Immunol 1990, 85：59〜
65）によって示されるように、許容しがたい高率の副作
用を生じる。
【０００４】本発明の目的は、許容できる用量の非ステ
ロイド系抗炎症剤による喘息の処置に突破口を開くこと
にあった。
【０００５】この目的は、非ステロイド系抗炎症剤（以
下、ＮＳＡＩＤともいう）、好ましくはアセチルサリチ
ル酸（ＡＳＡ）、あるいはインドメタシン、ケトプロフ
ェンおよびテノキシカムを吸入させることによって達成
された。
【０００６】本発明はまた、その一部として、喘息の治
療のために吸入によって適用される非ステロイド系抗炎
症剤を包含する。とくに好ましい非ステロイド系抗炎症
剤はアセチルサリチル酸、インドメタシン、ケトプロフ
ェンおよびテノキシカムである。
【０００７】本発明についての試験では、吸入によって
適用されたＮＳＡＩＤ、とくにＡＳＡの可溶型、リジン
−アセチルサリチ酸塩（Ｌ−ＡＳＡ）が、喘息患者にお
いて副作用を生じることなく、非特異的（ＵＮＷ）およ
び特異的（アレルゲンに対する即時反応および遅発反
応）刺激に対する気管支応答の顕著な減弱を誘発するこ
とが、明瞭に示されている。
【０００８】吸入に適当な医薬組成物は、肺のコンパー
トメントに侵入する０.５μｍ〜７μｍの粒子径をもつ
エアゾールである。フルオロクロロ炭化水素、フッソ化
炭化水素、ジメチルエーテル、プロパン、ブタン、窒
素、二酸化炭素、Ｎ2Ｏのような噴射剤と混合して霧化
できる、水性もしくは水−有機性溶液もしくは懸濁液、
または微粉末薬剤の粉末混合物であって吸入器を用いて
投与できるものがとくに適当である。これらの医薬組成
物には、該当する医薬特性を改良するために、界面活性
剤たとえばリン脂質、ソルビタンエステル、ポリオキシ
ソルビタンエステル、またはオレイン酸、アルコールお
よびポリオールたとえばエタノール、グリセロール、ポ
リエチレングルコール、グルコース、マンニトール、ソ
ルビトールのような適当な添加物を与えることができ
る。
【０００９】患者および方法 Ａ) 非特異的気管支過敏症に対する試験： 患者：ベースライン努力肺活量−秒率（ＦＥＶ1）が予
測値の７０％以上で、少なくとも４週間ウイルスまたは
細菌の呼吸器感染のない、臨床的に安定したアレルギー
性または非アレルギー性喘息患者について検討した。Ｌ
−ＡＳＡ誘発喘息の前歴のある患者はいなかった。すべ
ての患者は、試験薬剤の投与前の１０時間使用せずにお
いたβ２−刺激剤の吸入またはβ２−刺激剤と局所ステ
ロイドの吸入のいずれかで処置された（J Allergy Immu
nol。 1975；56：323〜327）。
【００１０】超音波で霧化した水（ＵＮＷ）に対する気
管支の反応性を、以前の報告〔EurJ Reapir Dis 1980(S
uppl 106)：41〜9およびPulmonary Pharmacology 1989,
1：187−191〕と同様にして測定した。各患者に排出量
２ml／分セットした超音波ネブライザー（DeVilbiss Ul
tra-neb 99）によって生成させたＵＮＷを漸次増量して
倍加用量を吸入させた。患者には、口を半開きにして歯
の間にマウスピースを噛ませて１回呼気量を呼吸するよ
うに指示した。ＵＮＷの倍加用量は、暴露時間を３０秒
（１ml）から２４０秒（１５ml）、そして必要に応じて
排出量を４ml／分にセットしてさらに２４０秒（３１m
l）に漸次増加させて投与した。各用量の投与後に呼吸
機能をモニタリングし、ＦＥＶ1がベースラインに比較
して２０％またはそれ以上の低下が認められるまで続け
た。気道比抵抗（ｓＲａｗ）を測定する場合、これは、
前処理の前後および各試験の直後に、空気を体温、大気
圧、飽和水蒸気圧（ＢＴＰＳ）に調整した密閉袋システ
ムによる定容体容積計（Fenyves ＆ Gut, Basel, Switz
erland）を用いて、正常呼吸時に行った。ＦＥＶ1はス
パイロメーター（Vitalograph）を用いて測定した。最
初の３回の技術的に満足なスパイログラムの最良の値を
分析用に選んだ。ついで、２０％ＦＥＶ1低下を生じる
ＵＮＷ用量(ＰＤ20）を累積用量−反応曲線の内挿によ
り計算した。
【００１１】試験設計：ＵＮＷ−誘発気管支収縮に対す
るＬ−ＡＳＡの効果を試験するため、予備的ＵＮＷチャ
レンジに陽性反応を示した７例の対象からなる群で、試
験は、約３０分で乾固するようにセットしたネブライザ
ーを用い、無作為なプロトコールに従い５mlのＬ−ＡＳ
Ａ（食塩水溶液中１８０mg／ml、ＡＳＡ１００mg／mlに
相当）またはプラセボのいずれかの処置を３〜７日の間
隔をおいて２回反復した。ＵＮＷチャレンジは処置後３
０分と、もう１回翌日処置２４時間後に反復した。この
群の患者の臨床特性は表１に示す。
【００１２】臨床特性を表２に示した６例の患者からな
る第二群では、前処理は５mg／mlのインドメタシン５ml
の２５分間での吸入または適当なプラセボとし、処置２
４時間後に霧のチャレンジを反復しないことのほかは、
前述したのと同じプロトコールに従って試験した。これ
らの患者の３例では高用量のインドメタシン（１０mg／
mlの溶液５mlを２５分間で霧化）で前処理後３回目の試
験を反復した。
【００１３】前群に匹敵する臨床特性を有する別の４例
の患者で、ＵＮＷへの即時気管支応答に対する２種のＮ
ＳＡＩＤ、ケトプロフェンおよびテノキシカムの作用を
パイロット試験で検討した。この試験のプロトコール
は、Ｌ−ＡＳＡの代わりにケトプロフェン１０mg／mlま
たはテノキシカム２mg／mlのいずれかの溶液を用いたほ
かは、前の試験の場合と同一とした。テノキシカムの作
用は３例の患者で、ケトプロフェンの作用は２例の患者
で試験した。
【００１４】さらに、表３に臨床特性を示した第三群の
患者では、ＵＮＷへの即時気管支応答に対するテノキシ
カムの作用を７例について検討した。この試験のプロト
コールは、この試験では４mg／mlの溶液５mlを３０分で
霧化したほかは、前の試験の場合と同一とした。
【００１５】表４に臨床特性を示した第四群の５例の患
者では、ＵＮＷへの即時気管支応答に対するケトプロフ
ェンの作用を検討した。この試験でも、７.１４mg／ml
の溶液７mlを４０分を要して霧化したほかは、前の試験
の場合と同一のプロトコールを使用した。試験は霧化終
了４０分後に実施した。
【００１６】Ｂ) アレルゲン特異的気管支チャレン
ジ： 患者：アレルギー外来に通院している患者から、特定の
アレルゲン気管支チャレンジ後に早期の閉塞性応答を示
す志願者を募集した。これらの患者はすべてアレルギー
性喘息および／または鼻炎の臨床歴を有し、臨床的関連
アレルゲンに対して陽性の即時型皮膚反応を示し、無症
候性もしくは極めて軽度の呼吸器症候群であって、予測
値の７０％以上のベースラインＦＥＶ1を有し、少なく
とも４週間は呼吸器感染症に罹患していなかった。すべ
ての患者は治療をうけていないかまたは時折の局所治療
を受けていたが、ＵＮＷ試験の場合と同様に治療は中断
した。花粉に対するアレルギー患者は、花粉の季節では
ない時期に検討した。
【００１７】方法：特定の気管支チャレンジは、N Engl
J Med 1989, 321：1069〜1073の記載と同様にして実施
した。予備的な気管支チャレンジでは、アレルゲン（Fr
azioni Alfa, Dome／Hollister-Stier, Bayropharm Ita
liana, Milano, Italy）を用量計（MEFAR, Bovezza, It
aly）によって投与した。この装置は試験者の手動で操
作され、０.６秒の１パフで３.７μlの送達が行われ、
各パフ間には６秒の休止が設けられるようにセットされ
た。アレルゲンは生理食塩水に用量２.４活性単位（A
U）までは４０AU／ml（送達用量０.１５AU／パフに相
当）、用量９.６AUまでは１６０AU／ml（０.６AU／パ
フ）、さらに高用量では３２０AU／ml（１.２AU／パ
フ）の濃度で溶解した。AUは放射アレルゲン吸着テスト
（ＲＡＳＴ）阻害アッセイを用い、皮膚生体反応によっ
て検定された標準品と比較して製造業者が測定したもの
である。ＦＥＶ1および最大呼気気流速度（ＰＥＦＲ）
は乾式スパイロメーター（Vitalograph, Buckingham, E
ngland）およびミニライト最大流量計（Clement Clark
International Ltd., London, England）を用い、０.１
５AUの初期用量の投与前および投与１０分後に測定し
た。ついでこの操作をＦＥＶ1のベースラインから２５
％もしくはそれ以上の低下が観察されるまで、または１
９.２AUの最大アレルゲン用量に到達するまで、アレル
ゲン用量を倍加して反復した。２５％ＦＥＶ1低下を生
じるアレルゲン誘発用量（ＰＤ25）をついで、半対数グ
ラフ用紙にプロットした累積用量−反応曲線から内挿に
よって計算した。
【００１８】試験デザイン：アレルゲンチャレンジへの
気管支応答に対するＮＳＡＩＤ吸入による前処置の効果
を３種類の異なる試験で検討した。
【００１９】第一の試験では、即時型気管支アレルギー
反応に対するＬ−ＡＳＡ前処置の効果を、無作為化のた
めに乱数表を用い、プラセボと比較した二重盲検交差試
験によって検討した。上述の基準によってこの試験に選
択された患者の臨床特性は表１に掲げる。
【００２０】各患者に，予備的チャレンジで測定したＰ
Ｄ25に相当する量のアレルゲンを１回投与する気管支チ
ャレンジを、４〜１４日の間隔で２回実施した。各試験
の前に、患者には、アセチルサリチル酸（FlectadolR,
Maggioni-Winthrop S. p. A., Milano, Italy）１００m
g／mlに相当する、食塩水中１８０mg／mlのＬ−ＡＳＡ
溶液４mlまたはプラセボ（生理食塩水）を含むエアゾー
ルを排出量０.２７ml／分にセットしたジェットネプラ
イザー（Mod. Soffio, Markos. Monza, Italy）により
１５分で投与した。その直後に、選択された用量のアレ
ルゲンを用量計によって送達させた。正常呼吸時に、空
気をＢＴＰＳに調整した密閉袋システムによる定容体容
積計（Fenyves ＆ Gut, Basel, Switzerland）を用い、
気道比抵抗（ｓＲａｗ）を前処置の前後ならびにチャレ
ンジの５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分
後に測定した。これらも測定は少なくとも５回ずつ行い
平均を求めた。ＦＥＶ1は体容積計に接続した３号Fleis
h呼吸タコグラフで測定した気流の積分によって得られ
た。最初の３つの技術的に満足できるスピログラムの最
良の値を分析用に選択した。
【００２１】前群に匹敵する臨床特性をもつ別の４例の
患者で、アレルゲンへの即時型気管支反応に対する２種
類の非ス剤、インドメタシンおよびテノキシカムの効果
を検討した。この試験のプロトコールは、Ｌ−ＡＳＡを
インドメタシン５mg／mlまたはテノキシカム２mg／mlの
溶液に代えたほかは、前の試験と同じにした。インドメ
タシンの効果は３例の患者で、テノキシカムの効果は１
例の患者で試験した。
【００２２】喘息反応の遅発相に対する、Ｌ−ＡＳＡ吸
入による前処置の効果を検討するため、予備的チャレン
ジにおいて二相性の喘息反応を示し、チャレンジ後４〜
８時間の即時型反応の消退後に第二の閉塞性応答の出現
で特徴づけられる、さらに２例の患者で試験した。この
試験は、呼吸機能をチャレンジ後８時間まで６０分毎に
モニタリングしたほかは、前試験のプロトコールに従っ
た。
【００２３】データ解析：活性薬剤またはプラセボによ
る処置後およびチャレンジ直前のデータは、絶対値とし
てまたは時間０におけるベースライン値の百分率として
表した。
【００２４】ＵＮＷ反応性の変化は、プラセボに比較し
たＵＮＷのＰＤ20の倍加用量として測定され、 log2（薬剤後のＰＤ20）−log2（プラセボ後のＰＤ20） として計算された。ＰＤ20の１倍加用量の増加は、２０
％ＦＥＶ1低下を生じる噴霧水の累積用量の１００％増
加に相当する。
【００２５】各患者の特定の喘息反応に対する％保護効
果は、ＦＥＶ1およびｓＲａｗについて、式 〔（ＡＵＣプラセボ−ＡＵＣ処置）／（ＡＵＣプラセ
ボ）〕×１００ （式中、ＡＵＣはベースラインからの絶対差の時間−反
応曲線下の面積である）に従って計算された。データは
すべて、無作為化された処置は知らないまま計算され
た。
【００２６】正規分布変数の統計的比較には、二元分散
分析および対のあるStudentのｔ−検定を、多重比較に
は、最小有意差法を使用した（Snedecor ＆ Cochan, St
atistical ｍethods. ７版、Ames, lowa University Pr
ess, 1980 参照）。ｐ＜０.０５（両側検定）のレベル
を有意とみなした。
【００２７】結果 非特異的気管支反応性試験：ＵＮＷ誘発気管支収縮に対
するＬ−ＡＳＡ前処置の効果を図１に示す。この処置の
耐容性は良好で、別の試験日にはベースライン呼吸機能
パラメーターの有意な変化は認められなかった。プラセ
ボ処置後のＵＮＷに対する気管支応答は予備試験日の場
合と類似していた。これに対し、Ｌ−ＡＳＡ吸入後のＵ
ＮＷ−ＰＤ20は２.４２±０.２０倍加用量（Ｍ±ＳＥ）
の顕著な増加を示し、プラセボに比較して有意な増加は
２４時間後（１.３３±０.１６±倍加用量）にも持続し
ていた。
【００２８】吸入で投与した場合には、インドメタシン
も一般的に良好な耐容性を示し、喘息患者のＵＮＷに対
して有意な防御作用を発揮することが見出された。図２
に示した６例の患者群では、インドメタシン５mg／mlに
よる処置後、ＵＮＷ−ＰＤ20は１.２±０.２３倍加用量
上昇した。インドメタシン１０mg／mlで処置した３例の
患者では、ＵＮＷ−ＰＤ20はさらに上昇して、３.１４
±０.２３倍加用量に到達した（結果は示していな
い）。
【００２９】パイロット試験では、テノキシカムおよび
ケトプロフェンの両非ス剤も、喘息患者への吸入投与に
適していることが明らかにされた。
【００３０】２例の患者におけるテノキシカムの効果を
図３〜４および図５〜６に示す。この場合も、ＵＮＷ試
験は、薬剤吸入後それぞれ２０分および３時間に実施し
た。３例目の患者でも類似の結果が得られた。１例の患
者でのケトプロフェンの効果も図７〜８に示す。
【００３１】７例の患者にテノキシカムを吸入投与した
場合も、良好な耐溶性が認められた。テノキシカムの防
御作用は表５に示す。ＵＮＷ−ＰＤ20は１倍加用量未満
の上昇を示し、適度の防御効果が得られた。
【００３２】５例の患者群にケトプロフェンを吸入投与
した場合も一般的に、良好な耐溶性が認められた。防御
作用は表６に示す。ＵＮＷ−ＰＤ20は約４倍加用量の上
昇を示した。この溶液の味覚はかなり不快であった。エ
アゾールの吸入後、上気道（喉頭−気管）に軽度の刺激
作用も認められた。防御作用は概して良好であるが、患
者間で大きな変動を示す。
【００３３】アレルゲンチャレンジ試験：最初の試験で
は、アレルゲンチャレンジへの気管支応答に対するＬ−
ＡＳＡ吸入の前処置の効果を６例の患者で検討した。試
験日のベースラインＦＥＶ1は、予備チャレンジ試験時
に記録された値とほぼ同じに維持されていた。試験日に
おける処置前および処置直後のＦＥＶ1およびｓＲａｗ
値にも有意な差はなかった。プラセボ処置後には、すべ
ての患者で、ベースラインに対するＦＥＶ1 ２４.５±
２.３％の最大低下およびｓＲａｗ ２９１±３５％の最
大上昇によって特徴づけられる即時型応答を示した（図
９）。ｓＲａｗに対する効果はそれほど顕著ではなく、
これは多分、応答に大きな変動があることによるものと
思われる。しかしながら、５分および１０分では、プラ
セボに比べて著明な差がみられた（図１０）。ＦＥＶ1
の最大低下％およびｓＲａｗの最大上昇％（それぞれベ
ースラインの８.６±１.０％および１９５±３１％）
は、プラセボに比較していずれも有意に小さかった。
【００３４】二相性気管支反応の即時相に対するＬ−Ａ
ＳＡの防御活性は０〜６０分の間で、ＦＥＶ1の変化か
ら計算して６８±６％、ｓＲａｗの変化から計算して５
６±１８％であった。何らかの処置後には、遅発性の喘
息反応の臨床的表出を示した患者はなかった。
【００３５】３例の患者群で、アレルゲンへの早期喘息
反応に対するインドメタシン吸入前処置の効果を検討し
た結果を図１１に示す。この薬剤は、気管支閉塞反応の
強度と持続時間を著明に減少させた。この群における最
大ＦＥＶ1低下は、プラセボ後４３±１１％、インドメ
タシン後１７±５％であった。インドメタシンによる防
御作用をＦＥＶ1について計算すると、ベースラインか
らの差は５１±１４％であった。早期の喘息反応を低減
させる点では、１例の患者の結果を図１２〜１３に示す
ように、テノキシカムも有効であった。
【００３６】上記試験に組み入れられた患者はすべて、
アレルゲンチャレンジに対して遅発性の喘息反応を示さ
なかった。この現象に対する非ス剤の吸入の効果を評価
するために、予備チャレンジ後に二相性の喘息反応を示
した他の２例の患者を選択した。これらの患者における
アレルゲン誘発反応に対するＬ−ＡＳＡまたはプラセボ
の効果を図１４〜１５および図１６〜１７に示す。いず
れの患者でも、Ｌ−ＡＳＡ吸入処置後には、反応の遅発
相が著しく減弱した。
【００３７】これらのデータから、ＮＳＡＩＤの高用量
経口投与では全身性の副作用を生じるという問題は、吸
入による投与で克服できることが明らかである。実際、
各種ＮＳＡＩＤの吸入は、非特異的および特異的気管支
刺激に対する喘息患者の気管支応答を阻害できることを
示している。吸入による投与経路は、局所処置によって
迂回される他の臓器における副作用を低減させるのみで
なく、薬剤の局所活性の増大ももたらす。吸入による投
与は、薬剤の代謝を遅延させる利点もあり、ＵＮＷ誘発
気管支痙攣に対するＬ−ＡＳＡ吸入の効果の長期持続は
驚くべきことである（図１）。
【００３８】また、抗反応作用がＡＳＡに限定されず、
別の機構によってシクロオキシゲナーゼ代謝に影響する
他のＮＳＡＩＤ、たとえばインドメタシンにもみられる
ことは興味がある。以前、コントロール試験で、経口投
与では、ＵＮＷ（J AllergyClin Immunol 1987, 79：50
3およびJ Allergy Clin Immunol 1987, 79：678〜683）
およびアレルゲンチャレンジ（J Appl Physiol 1989, 6
6：578〜583；およびRev Respir Dis 1990；141：1441
〜1445）への気管支応答に対して無効であることが明ら
かにされているインドメタシンに、その吸入投与後、Ｕ
ＮＷおよびアレルゲン誘発応答の有意な阻害が認められ
たことは、とくに注目に値する。同様に、他の抗反応薬
剤、フロセミドが、吸入によって投与した場合にのみ気
管支応答に対して有効で、全身投与では無効であること
が知られている（Pulmonary Pharmacology 1989, 1：18
7〜191）。すなわち、これらのデータは、この種類の薬
剤に治療的有効性を発揮させるには、吸入による投与経
路が重要であることを強く支持するものである（図１４
〜１５および１６〜１７）。
【００３９】最後に、Ｌ−ＡＳＡの吸入には、アレルゲ
ンに対する喘息応答の遅発相にも優れた防御作用が認め
られたことは、極めて興味深い。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
【表５】
【００４５】
【表６】
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｌ−ＡＳＡ（１００mg／ml）を吸入させた場合
の、処置３０分および２４時間後におけるＵＮＷへの気
管支の反応性に対する効果を示す図。データはＵＮＷ−
ＰＤ20のＭ±ＳＥで示す。試験群の臨床特性は表１に示
す。
【図２】インドメタシン（５mg／ml）を吸入させた場合
の、ＵＮＷへの気管支の反応性に対する効果を示す図。
試験群の臨床特性は表２に示す。
【図３】非アレルギー性喘息患者にテノキシカム（２mg
／ml）を吸入させ、処置２０分後のＦＥＶ1の変化で測
定したＵＮＷへの気管支の反応性に対する効果を示す
図。
【図４】非アレルギー性喘息患者にテノキシカム（２mg
／ml）を吸入させ、処置２０分後のｓＲａｗの変化で測
定したＵＮＷへの気管支の反応性に対する効果を示す
図。
【図５】非アレルギー性喘息患者にテノキシカム（２mg
／ml）を吸入させ、処置３時間後のＦＥＶ1の変化で測
定したＵＮＷへの気管支の反応性に対する効果を示す
図。
【図６】非アレルギー性喘息患者にテノキシカム（２mg
／ml）を吸入させ、処置３時間後のｓＲａｗの変化で測
定したＵＮＷへの気管支の反応性に対する効果を示す
図。
【図７】非アレルギー性喘息患者（予測ＦＥＶ1：４.０
０Ｌ）にケトプロフェン（１０mg／ml）を吸入させ、処
置直後のＦＥＶ1の変化で測定したＵＮＷへの気管支の
反応性に対する効果を示す図。
【図８】非アレルギー性喘息患者（予測ＦＥＶ1：４.０
０Ｌ）にケトプロフェン（１０mg／ml）を吸入させ、処
置直後のｓＲａｗの変化で測定したＵＮＷへの気管支の
反応性に対する効果を示す図。
【図９】特異的アレルゲンチャレンジ後、処置後値（時
間０）に対する％で示したＦＥＶ1の経時的変化を示す
図。ベースライン値（矢印）は、プラセボ前３.９０±
０.２１（Ｍ±ＳＥ）、Ｌ−ＡＳＡ前３.９５±０.２
０。同じ時点でのプラセボと比較してｐ＜０.０５（対
のあるｔ検定）。
【図１０】処置後値（時間０）に対する％で示したｓＲ
ａｗの経時的変化を示す図。ベースラインｓＲａｗはそ
れぞれ、プラセボ前０.３２±０.３２kPa.s（Ｍ±Ｓ
Ｅ）、Ｌ−ＡＳＡ前０.３５±０.０１であった。
【図１１】３例のアレルギー性患者におけるアレルゲン
チャレンジ後の早期喘息反応に対する、ＦＥＶ1の変化
で測定したインドメタシン吸入の効果を示す図。この群
のベースラインＦＥＶ1は予測値の８８±３％であっ
た。
【図１２】草の花粉に感受性の患者（ＦＥＶ1の予測
値：４.０Ｌ）におけるアレルゲンチャレンジ後の早期
喘息反応に対するＦＥＶ1の変化で測定したテノキシカ
ム吸入の効果を示す図。
【図１３】草の花粉に感受性の患者（ＦＥＶ1の予測
値：４.０Ｌ）におけるアレルゲンチャレンジ後の早期
喘息反応に対するｓＲａｗの変化で測定したテノキシカ
ム吸入の効果を示す図。
【図１４】花粉に感受性の患者（ＦＥＶ1の予測値：３.
４９Ｌ）における、アレルゲンチャレンジ後の遅発喘息
反応に対するＦＥＶ1の変化で測定したＬ−ＡＳＡ吸入
の効果を示す図。
【図１５】花粉に感受性の患者（ＦＥＶ1の予測値：３.
４９Ｌ）における、アレルゲンチャレンジ後の遅発喘息
反応に対するｓＲａｗの変化で測定したＬ−ＡＳＡ吸入
の効果を示す図。
【図１６】アレルギー性患者（ＦＥＶ1の予測値：３.３
７Ｌ）におけるアレルゲンチャレンジ後の遅発喘息反応
に対する、ＦＥＶ1の変化で測定したＬ−ＡＳＡ吸入の
効果を示す図。
【図１７】アレルギー性患者（ＦＥＶ1の予測値：３.３
７Ｌ）におけるアレルゲンチャレンジ後の遅発喘息反応
に対する、ｓＲａｗの変化で測定したＬ−ＡＳＡ吸入の
効果を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/60 ＡＣＦ 9360−4Ｃ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 喘息の処置用に吸入される薬剤の製造の
    ための非ステロイド系抗炎症剤の使用。
  2. 【請求項２】 非ステロイド系抗炎症剤はアセチルサリ
    チル酸である請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 非ステロイド系抗炎症剤はインドメタシ
    ンである請求項１記載の使用。
  4. 【請求項４】 非ステロイド系抗炎症剤はケトプロフェ
    ンである請求項１記載の使用。
  5. 【請求項５】 非ステロイド系抗炎症剤はテノキシカム
    である請求項１記載の使用。
  6. 【請求項６】 喘息の治療のために吸入によって適用さ
    れる非ステロイド系抗炎症剤。
  7. 【請求項７】 アセチルサリチル酸である請求項６記載
    の非ステロイド系抗炎症剤。
  8. 【請求項８】 インドメタシンである請求項６記載の非
    ステロイド系抗炎症剤。
  9. 【請求項９】 ケトプロフェンである請求項６記載の非
    ステロイド系抗炎症剤。
  10. 【請求項１０】 テノキシカムである請求項６記載の非
    ステロイド系抗炎症剤。
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