NO179893B - Anvendelse av et ikke-steroidisk anti-inflammatorisk medikament for fremstilling av et legemiddel - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår anvendelse av et ikke-steroidisk anti-inflammatorisk medikament for fremstilling av et anti-reaktivt anti-astmatisk legemiddel.

Bronkialbetennelse spiller en nøkkelrolle i den nåværende betraktning av patogene mekanismer av bronkial astma (Am Rev Respir Dis 1987; 136:740-51). Til tross for relativt stor eksperimentell evidens for involvering av arakidonsyremeta-bolitter i disse mekanismene (J Appl Physiol 1989, 66: 578-583), har flere tidligere forsøk på å påvirke den bronkiale responsen ved å anvende anti-inflammatoriske legemidler med cyklooksygenasehemmende aktivitet mislykkes i å vise en klinisk signifikant og samstemmende effekt av disse legemidlene på astma (J Allergy Clin Immunol 1983, 71: 245-249). En av de begrensende faktorene på effekt av disse legemidlene på bronkial respons kan være en svak tilgjengelighet av disse legemidlene i lungen etterfulgt av systemisk administrering. En betydelig reduksjon av bronkial respons til ultralyd-forstøvet<vann (UNW) hos astmatikere etter oral administrering av relativt høye doser av aspirin er observert (Progress in Biochemical Pharmacoloy (Karger, Basel) 1985, 20: 132-142.2 og Allergologie, deuxieme edition, J Charpin ed, Flammanion publ., Paris 1986, p 683-693 og Respiration 1988,54 (suppl 1): 100-107).

Siden en tilsvarende dose med kjemisk beslektet forbindelse, natriumsalicylat som mangler den hemmende aktiviteten på cyklooksygenase, ikke har noe effekt (L'acetilsalicilato di lisina rna non il salicilato protegge dal broncospasmo da H20. III Conferenza Italiana di Medicina Respiratoria, Milano 1990, Abstract book p 181), kan det konkluderes at cyklooksy-genasehemmere spiller en rolle i den terapeutiske regulerin-gen av astma, men relativt høye doser må bli administrert for å gi en betydelig beskyttende effekt. Uheldigvis forårsaker kronisk behandling med slike orale doser NSAID en uaksepter-bar rekke sideeffekter, som er indikert ved to kontrollerte studier som er tilgjengelig på effekt av behandling av høye doser (1,3 til 2,6 g daglig) med aspirin hos astmatikere (J Allergy Clin Immunol 1984, 73: 500-507; and J Allergy Clin Immunol 1990, 85: 59-65).

Formålet med oppfinnelsen er å få til et gjennombrudd i behandling av astma med aksepterbare doser av et ikke-steroidisk legemiddel.

Oppfinnelsen angår således anvendels av et ikke-steroidisk, anti-inflammatorisk medikament for fremstilling av et legemiddel som skal inhaleres for behandling av astma.

Studier i foreliggende oppfinnelse viser klart at inhalert NSAID, særlig lysinacetylsalisylat (L-ASA), den oppløselige form av ASA, induserer en betydelig svekking av bronkial respons til ikke-spesifikk (UNW) og spesifikk (umiddelbar og senere reaksjoner til allergen) stimuli hos astmatikere under fravær av sideeffekter.

Velegnede farmasøytiske sammensetninger for inhalering er aerosoler med en partikkelstørrelse fra 0,5 pm til 7 pm som trenger inn i lungekamrene. Vandige eller vandig-organiske oppløsninger eller suspensjoner som kan bli forstøvet i kombinasjon med drivmidler, slik som fluorklorhydrokarboner, fluorinerte hydrokarboner, dimetyleter, propan, butan, nitrogen, karbondioksid, NgO eller blandinger av pulvere med mikrofine medikamenter, som kan bli administrert ved å anvende inhalatorer er særlig velegnede. Disse farmasøytiske sammensetningene kan omfatte passende additiver slik som overflateaktive substanser f.eks. fosfolipider, sorbitan-estere, polyoksysorbitanestere eller oleinsyrer, alkoholer og polyoler slik som etanol, glyserol, polyetylenglykol, glukose, mannitol, sorbitol for å forbedre deres relevante farmasøytiske egenskaper. A) Studier på ikke-spesifikk bronkial hyperreaktivitet:

Pasienter:

Klinisk stabile pasienter med enten allergisk eller ikke-allergisk astma med et basis ekspiratorisk volum ved 1 sekund (FEV^) som er større enn 7056 av forventet, som var fri for viral eller bakteriell respirasjonsinfeksjon i minst 4 uker ble studert. Ingen av pasientene hadde en historie som innbefattet L-ASA astma. Alle pasientene ble enten behandlet med inhalert beta2-stimulanter eller med inhalert beta2-stimulanter og topiske steroider, som ble holdt i 10 timer før administrering av testlegemidlet (J Allergy Immunol 1975; 56: 323-327).

Metoder:

Bronkial reaktivitet til ultralydforstøvet vann (UNW) ble målt som tidligere beskrevet (Eur J Respir Dis 1980 (suppl 106): 41-9; and Pulmonary Pharmacology 1989, 1: 187-191). Hver forsøksperson inhalerte økende doble doser med UNW fremstilt av en ultralydforstøver (DeVilbiss Ultra-neb 99) innstilt med et utløp på 2 ml/min. Forsøkspersonene ble instruert til å puste ved respiratorisk volum, beholde munnstykket mellom tennene med munnen halvåpen. Doble doser med UNW ble administrert ved progressiv økning av eksponer-ingstid fra 30" (1 ml) til 240" (15 ml) og hvis nødvendig i ytterligere 240" ved å sette utløpet på 4 ml/min (31 ml). Respiratorisk funksjon ble registrert etter hver dose, inntil en FEVi nedgang på 20$ eller mer sammenlignet med en basislinje ble observert. I de tilfellene der spesifikk luftveiresistens (sRaw) ble målt, ble dette gjort under normal pusting ved å anvende en konstant-volum kroppspletysmograf med et lukket system for å vurdere luft til kropps-temperatur trykkmet ting (BTPS) (Fenyves & Gut, Basel, Switzerland) før og etter forbehandling, og umiddelbart etter hver test. FEV^ ble målt ved å anvende et spirometer (Vitalograph). Den beste verdien av de første 3 teknisk tilfredsstillende spirogrammene ble valgt til analyse. Dosen med UNW som forårsaker en 2096 FEV^ nedgang (PDgø) ble deretter beregnet ved interpolering på den kumulative dose-responskurven.

Studieutforming:

For å undersøke effekten av L-ÅSA på UNW-indusert bronkokon-struksjon, i en gruppe på 7 forsøkspersoner med en positiv respons til en preliminær UNW utfordring, ble testen gjentatt to ganger, med intervaller på 3-7 dager mellom behandlingene som enten var 5 ml L-ASA (180 mg/ml saltvann som korresponderer til 100 mg/ml ASA) eller placebo i overensstemmelse med en randomisert protokoll, ved hjelp av en forstøver som var innstilt på å kjøre til tørrhet i ca. 30'. UNW-tilførselen ble gjentatt 30' etter behandling og en gang mer neste dag, 24 timer etter behandling. Kliniske karaktertrekk til pasientene i denne gruppen er rapportert i tabell I.

I en annen gruppe med 6 pasienter, hvis kliniske karaktertrekk er rapportert i tabell II, ble effekten av inhalert indometasin undersøkt i overensstemmelse med en protokoll som er identisk med den tidligere, med unntagelse av at forbehandlingen besto av inhalering av enten 5 ml indometasin 5 mg/ml i 25' eller velegnet placebo og dette ble ikke gjentatt 24 timer etter behandling. Testen ble gjentatt en tredje gang hos tre av disse pasientene etter forbehandling med en høyere dose indometasin (5 ml ved 10 mg/ml forstøvet i 25').

Hos fire separate pasienter med sammenlignbare kliniske karaktertrekk til den tidligere gruppen, ble effekten av to NSAID, ketoprofen og tenoxicam på den mellomliggende bronkiale responsen til UNW undersøkt i en pilotstudie. Denne studieprotokollen var identisk til den tidligere studie, med unntagelse av at L-ASA ble erstattet med en oppløsning av enten ketoprofen 10 mg/ml eller tenoxicam 2 mg/ml. Effekten av tenoxicam ble undersøkt i tre og ketoprofen i to forsøks-personer .

Videre ble en tredje gruppe pasienter undersøkt, hvis kliniske karaktertrekk er rapportert i tabell III, og effektene av tenoxicam på den mellomliggende bronkiale responsen til UNW i syv pasienter. Studieprotokollen var identisk til de tidligere, med unntagelse av 5 ml av en 4 mg/ml oppløsning ble forstøvet over en periode på 30 minutter i denne testen.

I en fjerde gruppe med fem pasienter, hvis kliniske karaktertrekk er rapportert i tabell IV, ble effekten av ketoprofen undersøkt på mellomliggende bronkial respons til UNW. Igjen ble den samme protokollen anvendt som tidligere studier med unntagelse av at 7 ml av en 7,14 mg/ml oppløsning ble forstøvet i løpet av en periode på 40 minutter i denne studien. Testen ble gjennomført i 40 minutter etter av-slutning av forstøvningen.

B) Allergen spesifikk bronkial behandling:

Pasienter:

Frivillige med allergisk astma som hadde en tidlig obstruktiv respons etter spesifikk allergenbronkial behandling ble rekruttert blant pasienter som var tilknyttet en allergi-klinikk. Alle pasientene hadde en klinisk historie med allergisk astma og/eller rhinitis, viste en positiv umiddelbar hudreaksjon til klinisk relevant allergen, var enten asymptomatisk eller hadde meget milde respiratoriske symptomer, hadde en basis FEV^ over 7056 av forventet og hadde vært fri for respiratoriske injeksjoner i minst 4 uker. Alle pasientene var enten ubehandlede eller under leilighetsvis topisk terapi, som ble holdt som beskrevet for UNW testen. Pasienter som var allergiske mot pollen ble undersøkt utenom pollensesongen.

Metoder:

Spesifikk bronkial behandling ble gjennomført som rapportert i N Engl J Med 1989, 321: 1069-1073.

I en preliminær bronkial behandling, ble allergenet (Frazioni Alfa, Dome/Hollister-Stier, Bayropharm Italiana, Milano, Italy) administrert ved et dosimeter (MEFAR, Bovezza, Italy). Apparatet ble manuelt operert av undersøkeren og ble innstilt til å avgi 3,7 pl/innblåsing i 0,6 sekunder med en pause på 6 sekunder mellom innblåsingene.

Allergenet ble oppløst i normalt saltvann ved en konsentra-sjon på 40 aktivitetsenheter (AU) pr. ml for doser opptil 2,4 AU (korresponderende til en avgitt dose på 0,15 AU/innblåsing), eller 160 AU/ml for doser opptil 9,6 AU (0,6 AU/innblåsing), eller 320 AU/ml (1,2 AU/innblåsing) for høyere doser. AU ble bestemt av forhandleren ved å anvende radioallergisorbanttest (RAST) hemmende analyse sammenlignet med en referansefremstilling som er kjennetegnet ved hudbioreaktivitet. FEV^ og toppekspiratorisk strømhastighet (PEFR) ble målt ved å anvende et tørt spirometer (Vitalograph, Buckingham, England) og en mini-Wright strømmeter (Clement Clark International Ltd., London, England) før og 10 minutter etter administrering av en første dose med 0,15 AU. Fremgangsmåten ble deretter gjentatt ved å doble allergendosen inntil en 25% eller større nedgang av FEV^ fra basislinjen ble observert, eller en maksimal allergendose på 19,2 AU ble oppnådd. Den provokative dosen med allergen som forårsaker en 25% FEV^ nedgang (PD25) ble deretter betegnet ved interpolering fra den kumulative dose-responskurven, plottet på halvlogaritmisk papir.

Studieutforming:

Effekten av forbehandling med inhalert NSAID på bronkiale responser til al lergenbehandlingen ble undersøkt i tre forskjellige studier.

I en første studie ble effekten av forbehandling med L-ASA på umiddelbar bronkial allergisk respons undersøkt i en dobbeltblind, overkrysningsstudie sammenlignet med placebo, ved å anvende en tilfeldig-antall tabell for randomisering. Kliniske karaktertrekk hos pasienter utvalgt til studien ifølge kriteriene over er opplistet i tabell I.

Hver pasient gjennomførte to bronkiale behandlinger med et intervall på 4 til 14 dager, ved å anvende enkel dose allergen som tilsvarer PD25 bestemt i foreløpig behandling. Før hver test mottok pasientene enten en aerosol med 4 ml L-ASA 180 mg/ml i saltvann, som tilsvarer 100 mg/ml acetylsalisylsyre (Flectadol<R>, Maggioni-Winthrop S.p.A., Milan, Italy) eller en placebo (normalt saltvann) i 15 minutter, gitt ved hjelp av en forsterker (Mod. Soffio, Markos, Monza, Italy) innstilt på et utløp på 0,27 ml/min. Umiddelbart deretter ble den utvalgte dosen allergen avgitt av et dosimeter. Spesifikk luftveiresistens (sRaw) ble målt under normal pusting ved å anvende et konstant-volum kroppspletysmograf med et lukkesys-tem for å vurdere luft til BTPS (Fenyves & Gut, Basel, Sveits før og etter behandling, og ved 5, 10, 15, 20, 30, 45 og 60 minutter etter behandling). Disse behandlingene ble gjort minst femdobbelt og gjennomsnittsverdien ble beregnet. FEV^ ble oppnådd ved integrering av strømmen målt med en nr. 3 Fleish pneumotakograf tilknyttet pletysmografkroppen. Den beste verdien av de 3 første teknisk tilfredsstillende spirogrammene ble valgt til analyse.

Hos fire separate pasienter med sammenlignbare kliniske karaktertrekk til den tidligere gruppen, ble effekt av to NSAID, indometasin og tenoksicam på umiddelbar bronkial respons til allergen undersøkt. Studieprotokollen var identisk som den tidligere studien, med unntagelse av at L-ASA ble erstattet med en oppløsning av enten indometasin 5 mg/ml eller tenoksicam 2 mg/ml. Effekt av indometasin ble undersøkt i tre forsøkspasienter og tenoxicam i en forsøks-pasient.

For å undersøke effekten av forbehandling med en inhalert L-ASA på sen fase av astmatisk reaksjon, ble det undersøkt to pasienter som innehar en dobbel astmatisk respons til den preliminære behandlingen og kjennetegnet ved forekomst av en annen obstruktiv respons etter oppløsning av intermediatres-ponsen, mellom fjerde og åttende time etter behandlingen. Studien ble gjennomført i henhold til den tidligere protokollen, med unntagelse av at den respiratoriske funksjonen blir registrert hvert 60 minutt opptil åtte timer etter behandling.

Dataanalyse:

Data ble uttrykt som absolutt verdier eller som prosentdeler av basislinjeverdier ved tiden null, dvs. etter behandling med det aktive medikamentet eller placebo og umiddelbart før behandling.

Endringer av UNW reaktivitet ble målt som doble doser av UNW PD20 sammenlignet med placebo og beregnet som

lo<g>2 (PD20 etter medikament) - lo<g>2 (P<D>20 etter placebo)..

En økning av PD20 ved en doblet dose korresponderer således til en 10056 økning i den kumulative dosen av forstøvet vann som forårsaker en 2056 FEV^ nedgang.

Prosentdelen med beskyttende effekter på spesifikke astmatiske responser for FEV^ og sRaw ble beregnet for hver pasient i henhold til formelen:

((AUC placebo - AUC behandling) / AUC placebo) x 100

der AUC er arealet under tid-responskurven av absolutte forskjeller fra basislinjen. Alle data ble beregnet uten kunnskap om den randomiserte behandlingen.

En to-veis analyse av varians og en Student's test ble anvendt til statistisk sammenligning av normalt fordelte variabler, og metoden med minst-signifikante forskjeller ble anvendt for multippelsammenligninger (se Snedecor og Cochran, Statistical methods. 7th ed. Ames, Iowa University Press, 1980 ).

Et nivå av p på minst 0,05 (to-halet) ble betraktet som signifikant.

RESULTATER

Studier på ikke-spesifikk bronkial reaktivitet:

Effekten av forbehandling med L-ASA på UNW-indusert bronko-konstriksjon er vist i fig. 1. Behandlingen var godt tolerert og ingen signifikante forskjeller av basislinjerespiratorisk funksjonsparametere ble observert på forskjellige studie-dager. Den bronkiale responsen til UNW etter behandling med placebo var tilsvarende som den preliminære dagen. I motsetning øket UNW PD20 etter inhalert L-ASA markert med 2,42 ± 0,20 doblede doser (M ± SE) og fortsatte å være betydelig øket sammenlignet med placebo selv etter 24 timer (1,33 ± 0,16 fordoblede doser).

Indometacin ble også generelt godt tolerert når den ble gitt ved inhalering, og ble også funnet å gi en betydelige beskyttelse mot UNW hos asmatikere. I grupper på 6 pasienter vist i fig. 2, steg UNW PD2o med 1,2 ± 0,23 fordoblede doser etter behandling med indometacin 5 mg/ml. Hos tre pasienter behandlet med indometacin 10 mg/ml steg UNW PD20 ennå høyere og oppnådde 3,14 ± 0,23 fordoblede doser (ikke vist).

I pilotstudien ble både NSAID tenoxicam og ketoprofen også funnet å være velegnet for administrering ved inhalering til pasienter med astma.

Effekt av tenoxicam i to pasienter er vist i fig. 3 og 4 der UNW testen ble gjennomført hhv. 20 minutter og 3 timer, etter inhalering av medikamentet. Tilsvarende resultater ble oppnådd hos en tredje pasient. Effekt av ketoprofen hos en pasient er også vist i fig. 5.

I gruppen med 7 pasienter ble tenoxicam også godt tolerert når den ble gitt ved inhalering. De beskyttende effektene av tenoxicam er vist i tabell V. UNW PDgo steg med mer enn 1 fordoblet dose og resulterte i en moderat beskyttelse.

I gruppen med fem pasienter ble ketoprofen også generelt godt tolerert når den ble gitt ved inhalering. De beskyttende effektene er vist i tabell VI. UNW PD20 steg med tilnærmet 4 doble doser. Smaken av oppløsningen var relativt ubehagelig. Det ble også en svak irriterende effekt i øvre luftveier (larynx - trachea) etter inhalering av aerosol. Beskyttelsen er gjennomsnittlig god selv om den er meget variabel blant forsøkspersonene.

Studier på allergenbehandling:

I en første studie ble effekten av forbehandling med inhalert L-ASA på bronkiale responser til allergenbehandling under-søkt hos 6 pasienter. Basislinje FEV^ på studiedagene forble tilsvarende som de som ble registrert under den foreløpige behandlingstesten. Verdier av FEV^ og sRaw før og umiddelbart etter behandling på studiedagene var også ikke signifikant forskjellige. Etter behandling med placebo viste alle pasientene en umiddelbar respons som var kjennetegnet ved en maksimal nedgang i FEV^ på 24,5 ± 2, 3% og en maksimal økning i sRaw på 291 ± 35$ av basislinjeverdier (fig. 6 og 7). Etter behandling med inhalert L-ASA ble den bronkiale responsen markert redusert, og de gjennomsnittlige etter-behandling FEV^ endringene var signifikant lavere på ethvert tidspunkt når de ble sammenlignet med placebo (fig. 6). Effekt på sRaw var noe mindre markerte, sannsynligvis på grunn av den større variabilitet i responsen. En markert forskjell kunne man imidlertid se ved 5 og 10 minutter sammenlignet med placebo (fig. 7). Den maksimale prosentdelnedgangen i FEV-^ og økning i sRaw (henholdsvis 8,6 ± 1,0 og 195 ± 31% av basislinje) var også signifikant mindre enn når den ble sammenlignet med placebo.

Den beskyttende aktiviteten av L-ASA på umiddelbar base av dobbelbronkial reaksjon, mellom 0 og 60 minutter, var 68 ± 6$ når den ble beregnet fra FEV^ endringer, og 56 ± 18 når den ble beregnet fra endringer av sRaw. Ingen av pasientene hadde kliniske bekreftelser på sen astmatisk respons etter noen av behandlingene.

Effekt av forbehandling med inhalert indometacin på tidlig astmatisk respons til allergen i en gruppe på 3 pasienter er rapportert i fig. 8. Medikamentet frembrakte en markert reduksjon av intensitet og varighet av den bronkoobstruktive reaksjonen. Maksimal FEV^ nedgang i denne gruppen var 43 ± 11% etter placebo og 17 ± 5% etter indometacin. Beskyttelsen som ble gitt av indometacin, beregnet på FEV^ forskjeller fra basislinjen var 51 ± 14$. Tenoxicam var også effektiv i å redusere den tidlig astmatiske reaksjonen hos en pasient som vist i fig. 9.

Ingen av forsøkspersonene som er inkludert i studiene over hadde en sen astmatisk reaksjon til allergenbehandlingen. For å evaluere effekten av inhalert NSAID på dette fenomenet, ble to andre pasienter som viste en dobbelastmatisk reaksjon etter den preliminære behandlingen utvalgt. Effekten av forbehandlingen med L-ASA eller placebo på allergenindusert reaksjon i disse subjektene er vist i fig. 10 og 11. Eos begge forsøkspersoner var den sene reaksjonsfasen markert svekket etter behandling med inhalert L-ASA.

Diskus. jon

Disse data viser klart at problemene med høye orale doser, som resulterer i systemiske sideeffekter, kan bli overvunnet ved administrering av NSAID ved inhalering. Faktisk indikerer de at inhalering av en lang rekke NSAID har evnen til å hemme bronkial respons til ikke-spesifikk og spesifikk bronkial stimuli hos astmatikere. Den inhalatoriske veien er effekt ikke bare for å redusere sideeffektene i andre organer som blir passert ved topisk behandling, men også i økning i lokal aktivitet av medikamentene. Den inhalatoriske veien tar også den fordel med forsinket medikamentmetabolisme, og gir en overraskende lang-varende effekt av inhalert L-ASA på UNW-indusert bronkospasmer (fig. 1).

Det er også interessant å bemerke at den antireaktive effekten ikke er begrenset til ASA, men er også utvist ved andre NSAID, slik som indometasin som påvirker cyklooksygena-semetabolismen ved forskjellige mekanismer. Det er særlig verdt å nevne at en betydelig hemming av UNW- og allergenindusert responser ble observert etter inhalering av indometasin, som tidligere i kontrollerte studier har vist seg å være ineffektive på den bronkiale responsen til UNW (J Allergy Clin Immunol 1987, 79: 503; and J Allergy Clin Immunol 1987, 79: 678-683) og til allergenbehandling (J Appl Physiol 1989, 66: 578-583; and Rev Respir Dis 1990, 141: 1441-1445) etter oral administrering. På tilsvarende måte er det kjent at andre anti-reaktive medikamenter, furosemid er effektiv på bronkiale responser når den er gitt ved inhalering og ikke systemisk (Pulmonary Pharmacology 1989, 1: 187-191). Disse data vektlegger således viktigheten av den inhalatoriske veien ved å gi terapeutisk suksess for disse medikamentene.

Endelig er det av spesiell interesse at det er observert en god beskyttende effekt av inhalert L-ASA også på sen fase av astmatisk respons til allergen (fig. 10 og 11). Fig. 1 Effekt av inhalert L-ASA (100 mg/ml) på bronkial reaktivitet til UNW ved 30' og 24 timer etter behandling. Data uttrykt som M ± SE av UNW PD2o. Kliniske karaktertrekk til studiegruppen er rapportert i tabell I. Fig. 2 Effekt av inhalert indometacin (5 mg/ml) på bronkial reaktivitet til UNW, kliniske karaktertrekk til studiegruppen er rapportert i tabell II. Fig. 3 Effekt av inhalert tenoxicam (2 mg/ml) på bronkial reaktivitet til UNW målt 20' etter behandling av en pasient med ikke-allergisk astma. Fig. 4 Effekt av inhalert tenoxicam (2 mg/l) på bronkial reaktivitet til UNW målt 3 timer etter behandling av en pasient med ikke-allergisk astma. Fig. 5 Effekt av inhalert ketoprofen (10 mg/ml) på bronkial reaktivitet til UNW målt umiddelbart etter behandling av en pasient med ikke-allergisk astma (forhånds FEV^ 4.00 I). Fig. 6 Tidsforløp av FEV^ endringer, uttrykt som prosentdel av etter-behandlingsverdi (tid 0), etter spesifikk allergenbehandling. Søylene representerer gjennom-snitt og SE etter inhalering av placebo (ufylte sirkler) og L-ASA (fylte sirkler). Basisllnjeverdier (pil) var 3,90 ± 0,2 1 (M ± SE) før placebo og 3,95 ± 0,20 før L-ASA. p < 0,05 sammenlignet med placebo på samme tidspunkt, parret t test. Fig. 7 Tidsforløp av sRaw endringer, uttrykt som prosentdel av etter-behandlingsverdi (tid 0). Basislinje sRaw var hhv. 0,32 ± 0,32 kPa.s (M ± SE) før placebo og 0,35 ± 0,01 før L-ASA. Symbolene er som i fig. 6. Fig. 8 Effekt av inhalering av indometacin på tidlig astmatisk reaksjon til allergenbehandling i en gruppe med tre allergiske pasienter, målt som endringer av FEV-L. Basislinje FEV^ i denne gruppen var 88 ± 3% av forventet. Fig. 9 Effekt av inhalering av tenoxicam på tidlig astmatisk reaksjon til allergenbehandling i en pasient som er sensitiv for gresspollen (FEV^ forventet 4,0 1) målt som endringer av FEV^ (venstre) og sRaw (høyre). Fig. 10 Effekt av inhalert L-ASÅ på sen astmatisk reaksjon til allergenbehandling hos en pasient som er sensitiv til pollen (forventet FEV^ 3,49 1), målt som endringer av FEV^ (venstre) og sRaw (høyre). Fig. 11 Effekt av inhalert L-ASA på sen astmatisk reaksjon til allergenbehandling i en allergisk pasient (forventet FEV-^ 3,37 1), målt som endringer av FEV-l (venstre) og sRaw (høyre).

Claims (5)

1. Anvendelse av et ikke-steroidisk anti-inflammatorisk medikament for fremstilling av et legemiddel som skal inhaleres for behandling av astma.

2. Anvendelse ifølge krav 1, der det ikke-steroidiske anti-inflammatoriske medikamentet er acetylsalisylsyre.

3. Anvendelse ifølge krav 1, der det ikke-steroidiske anti-inflammatoriske medikamentet er indometacin.

4. Anvendelse ifølge krav 1, der det ikke-steroidiske anti-inflammatoriske medikamentet er ketoprofen.

5 . Anvendelse ifølge krav 1, der det ikke-steroidiske anti-inflammatoriske medikamentet er tenoxicam.