JP2000502365A - 新規な組み合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、第一活性成分フォルモテロールまたはフォルモテロールから誘導される塩または溶媒和物、および第二活性成分ブデソニドの入った組成物またはキットであり、第一活性成分と第二活性成分のモル比は、３０：１から３６：１となっている。さらに呼吸障害の処置における組成物またはキットの利用をも含む。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な組み合わせ 発明の分野 本発明は、呼吸障害、特に喘息の処置に利用される薬理的作用のある物質の新 しい組み合わせを提供する。発明の背景 喘息の認識が進み、強力で効果的な抗喘息薬が紹介されているにもかかわらず 、喘息は充分に理解されず、充分な処置をされていない病気のままである。喘息 は慢性の炎症性の病気であると認識された結果、この疾病の処置に新しい進歩が 見られた。現在の治療は症状のコントロールおよび炎症を抑えることを目的とし ている。症状には、粘膜の損傷、不可逆性の気道の狭窄、肺の線維化を生じる制 御困難な気道の炎症がある。 症状はサルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、フォルモテロールの ようなβ₂−アドレノレセプター作動薬によりコントロールされる。フォルモテ ロールは持続時間が長いうえにその効果が早くあらわれ、夜中に目覚めることが 少なくなることが利点である。 予防治療は一般にジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン およびブデソニドといったステロイドにより行われる。これらのうちブデソニド は極めて低い全身作用で高用量の吸入（一日に２ｍｇまで）ができることが利点 である。成人および小児における長期臨床試験から吸入されるブデソニドには優 れた安全性があることが示された。発明の詳細な説明 本発明により （ａ）フォルモテロール、薬理的に許容されるフォルモテロールの塩または溶媒 和物もしくは前述の塩の溶媒和物である第一活性成分、および （ｂ）ブデソニドである第二活性成分 を混合物内に含み、第一活性成分と第二活性成分のモル比が３０：１から３６： １であり、特に約３２．５：１である組成物を提供する。 本発明により （ｉ）第一活性成分の入った容器、 （ii）第二活性成分の入った容器、および （iii）必要に応じて第一活性成分と第二活性成分を患者に連続的または個別投 与するための使用説明 を含む、第一活性成分と第二活性成分のモル比が３０：１から３６：１であり、 特に約３２．５：１であるキットを提供する。 喘息のような呼吸障害の患者は本発明による組成物を吸入法で投与することに よって処置され得る。あるいはまた患者は吸入法で連続的または個別に （ｉ）第一活性成分服用量、および （ii）第二活性成分服用量、 を投与することにより処置され、第一活性成分と第二活性成分のモル比が３０： １から３６：１であり特に約３２．５：１である。 本発明による活性成分の組み合わせから従来の処置と比べて有意に改善された 抗炎症作用が得られることが利点であると判明した。国際特許公報ｎｏ．ＷＯ９ ３／１１７７３において広い範囲の重量比でブデソニドとフォルモテロールの組 み合わせが開示されている。最も本発明の内容と近くこの文書で開示されている 組み合わせの例はフォルモテロール フマレート ジヒドレートとフデソニドの 重量比が０．０６：１すなわちモル比は１：１６．３である。本発明の活性成分 の組み合わせは既知の組み合わせと比較のため喘息を患った患者に使うと驚くべ き結果が得られる。 キットの第一活性成分および第二活性成分は呼吸障害処置のため連続的または 個別に投与される。連続的にとは、第一活性成分および第二活性成分が、一方の 投与後直ちに他方を投与することを意味する。それらを個別に投与する場合、約 １２時間以内、好ましくは２時間以内、さらに好ましくは３０分以内であれば、 それでも所望の効果が得られる。 好ましくは、第一活性成分の投与量は一日１０〜２５０ｎｍｏｌ（好ましくは １５〜１２０ｎｍｏｌ）であり、第二活性成分の投与量は一日に０．１〜１０μ ｍｏｌ（好ましくは０．２〜５μｍｏｌ）および３９〜４３００μｇ（好ましく ８６〜２１５０μｇ）であり、それは第一活性成分と第二活性成分のモル比が３ ０：１〜３６：１の範囲内であることが必要である。 適当な生理学的に許容されるフォルモテロール塩は無機酸および有機酸の誘導 体である酸付加塩を含む。たとえば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、マ レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４-メトキシ安 息香酸塩、２-または４-ヒドロキシ安息香酸塩、４-クロロ安息香塩、ｐ-トルエ ン硫酸塩、メタン硫酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グ ルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ハイドロキシナフタレン-炭 化水素塩またはオレイン酸塩もしくはそれらの溶媒和物である。第一活性成分は 好ましくはフォルモテロール フマレート、特にその二水和物である。 第一活性成分がフォルモテロール フマレート 二水和物であるとき、第一活 性成分の好ましい一日の用量は４〜１００μｇであり、さらに好ましくは６〜５ ０μｇである（第一活性成分と第二活性成分とのモル比が３０：１〜３６：１の 範囲内であることが必要である）。 最も好ましくは本発明の組成物またはキットには６μｇのフォルモテロールフ マレート 二水和物および２００μｇのブデソニド、または４．５μｇのフォル モテロール フマレート 二水和物および１６０μｇのブデソニドが入っている 。それらはいずれも一日に四回まで投与できる。 さらには本発明の組成物またはキットには１２μｇのフォルモテロール フマ レート 二水和物および４００μｇのブデソニド、または９μｇのフォルモテロ ール フマレート 二水和物および３２０μｇのブデソニドが入っている。それ らはいずれも一日に一回または二回投与できる。 好ましくは活性成分は一つおよびそれ以上の薬理的に許容される添加剤、希釈 剤および担体の混合物内にて使用される。それの好ましい量は一用量当たり５０ μｇ〜２５ｍｇ、さらに好ましくは５０μｇ〜１０ｍｇ、最も好ましいことには １００〜２０００μｇである。適当な希釈剤または担体には例えばラクトース、 デキストラン、マンニトールおよびグルコースが含まれる。好ましくは特に一水 和物としてラクトースが使用される。 各活性成分の量を示すときは、計測された量であることが理解されていなけれ ばならない。活性成分が投与されたとき、患者の吸入する各活性成分の量は計測 量とは異なる。これは、例えば吸入装置内に活性成分が残存するためである。さ らに活性成分が個別に製剤化されても、それぞれの投与量は必ずしも比例して減 少するものではない。それゆえ活性成分の投与量比は計測された比とは異なる。 投与量比が上記の計測比の範囲内であることが好ましい。 本発明内にて使用される一つまたはそれ以上の活性成分はドライパウダー状で あるのが好ましく、さらに好ましくは例えばミクロナイズして微粉砕した状態、 １０μｍ以内のマスメジアン直径、例えば１〜５μｍのドライパウダー、最も好 ましくはミクロナイズしたドライパウダーを会合させたものである。会合に代わ る手段として、微粉砕した活性成分には一つまたはそれ以上の薬理的に許容され る添加剤、希釈剤または担体を伴う処方混合物の形態がある。処方混合物とは薬 理的に許容される添加剤、希釈剤または担体のきめの粗い微粒子と微粉砕した活 性成分との組み合わせである。本発明にて使用する活性成分は当業者に既知の方 法を使って好ましい形態にしたものである。 本発明では喘息のような呼吸障害の処置に利用する医薬品の製造における本発 明の組成物およびキットの使用を提供する。本発明は喘息のような呼吸障害の処 置に利用する本発明のキットまたは組成物の製造におけるブデソニドおよびフォ ルモテロールの使用をも提供する。 投与は経口的にまたは鼻腔内に行われる。活性成分はドライパウダー吸入器、 加圧式定量吸入器またはネブライザーで投与されるのが好ましい。 組成物またはキットの活性成分が加圧吸入器で投与されるとき、それらはミク ロナイズされていることが好ましい。それらは液体噴射混合物（a liquid prope llant mixture）に溶解または懸濁されることが好ましい。使用される噴射薬に はクロロフルオロカーボン、ヒドロカーボンまたはヒドロフルオロアルカンが含 まれる。特に好ましい噴射薬はＰ１３４ａ（テトラフルオロエタン）およびＰ２ ２７（ヘプタフルオロプロパン）である。それらはいずれも単独でまたは組み合 わせて使用する。一つまたはそれ以上の噴射薬および／または一つまたはそれ以 上の界面活性剤および／または一つおよびそれ以上のエタノールといった賦形剤 、潤滑剤、抗酸化剤および／または安定化剤を自由に組み合わせてそれらは使用 される。 本発明の組成物またはキットの薬がネブライザーを使って投与されるとき、そ れらは単一服用装置または多服用装置のいずれの場合でも、適当なｐＨまたは張 度調整を伴う場合または伴わない場合も、噴霧水性懸濁液または噴霧水溶液の形 態となり得る。 組成物またはキットは任意に一日に一〜四回に分けて、好ましくは一回または 二回投与できる。 本発明について以下に実施例を記載するが、それは適用の範囲を制限すること を目的としたものではない。いずれの構成物についても微粒子サイズの範囲は吸 入による投与において適当な範囲であるので、実施例のミクロナイゼーションは 簡易的な手法により行える。ＴｕｒｂｕｈａｌｅｒはＡｓｔｒａＡＢの商標登録 である。実施例１ フォルモテロール フマレート 二水和物６重量部をラクトース 一水和物７ ９４重量部と混合する。そのブレンドを高圧力エアージェットミルを使ってミク ロナイズし、ＥＰ-Ａ７１７ ６１６の方法でコンディショニングする。ミクロナ イズしたブデソニド２００重量部は低圧力ジェットミルを使って混合し、均質化 しながら、コンディショニングされた前記成分に添加する。その混合物はＥＰ- Ａ-７２１ ３３１の方法で球体化し、Ｔｕｒｂｕｈａ１ｅｒの薬物貯蔵部に充填 する。実施例２ フォルモテロール フマレート 二水和物４．５重量部をラクトース 一水和 物８３５重量部と混合する。そのブレンドを高圧力エアージェットミルを使って ミクロナイズし、ＥＰ-Ａ７１７ ６１６の方法でコンディショニングする。ミク ロナイズしたブデソニド１６０重量部は低圧力ジェットミルを使って混合し、均 質化しながら、コンディショニングされた前記成分に添加する。その混合物はＥ Ｐ-Ａ-７２１ ３３１の方法で球体化し、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの薬物貯蔵部に 充填する。実施例３ フォルモテロール フマレート 二水和物１２重量部をラクトース 一水和物 ５８８重量部と混合する。そのブレンドを高圧力エアージェットミルを使ってミ クロナイズし、ＥＰ-Ａ７１７ ６１６の方法でコンディショニングする。ミクロ ナイズしたブデソニド４００重量部は低圧力ジェットミルを使って混合し、均質 化しながら、コンディショニングされた前記成分に添加する。その混合物はＥＰ -Ａ-７２１ ３３１の方法で球体化し、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの薬物貯蔵部に充 填する。実施例４ フォルモテロール フマレート 二水和物６重量部をラクトース 一水和物９ ９４重量部と混合する。そのブレンドを高圧エアージットミルを使ってミクロナ イズし、ＥＰ-Ａ-７１７ ６１６の方法でコンディショニングする。その混合物 をＥＰ-Ａ-７２１ ３３１の方法で球体化し、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの薬物貯蔵 部に充填する。 ミクロナイズしたブデソニド２００重量部をラクトース 一水和物８００重量 部と混合する。そのブレンドを高圧エアージットミルを使ってミクロナイズし、 ＥＰ-Ａ-７１７ ６１６の方法でコンディショニングする。その混合物はＥＰ-Ａ -７２１ ３３１の方法で球体化し、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒの薬物貯蔵部に充填す る。実施例５ フォルモテロール フマレート 二水和物４．５重量部をラクトース 一水和 物９９５重量部と混合する。そのブレンドを高圧エアージットミルを使ってミク ロナイズし、ＥＰ-Ａ-７１７ ６１６の方法でコンディショニングする。その混 合物をＥＰ-Ａ-７２１ ３３１の方法で球体化し、Ｔｕｒｂｕｈａ１ｅｒの薬物 貯蔵部に充填する。 ミクロナイズしたブデソニド１６０重量部をラクトース 一水和物８４０重量 部と混合する。そのブレンドを高圧エアージットミルを使ってミクロナイズし、 ＥＰ-Ａ-７１７ ６１６の方法でコンディショニングする。その混合物はＥＰ-Ａ -７２１ ３３１の方法で球体化し、Ｔｕｒｂｕｈａ１ｅｒの薬物貯蔵部に充填す る。実施例６ フォルモテロール フマレート ニ水和物１２重量部をラクトース 一水和物 ９８８重量部と混合する。そのブレンドを高圧エアージットミルを使ってミクロ ナイズし、ＥＰ-Ａ-７１７ ６１６の方法でコンディショニングする。その混合 物をＥＰ-Ａ-７２１ ３３１の方法で球体化し、Ｔｕｒｂｕｈａ１ｅｒの薬物貯 蔵部に充填する。 ミクロナイズしたブデソニド４００重量部をラクトース 一水和物６００重量 部と混合する。そのブレンドを高圧エアージットミルを使ってミクロナイズし、 ＥＰ-Ａ-７１７ ６１６の方法でコンディショニングする。その混合物はＥＰ-Ａ -７２１ ３３１の方法で球体化し、Ｔｕｒｂｕｈａ１ｅｒの薬物貯蔵部に充填す る。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ａ）フォルモテロール、薬理的に許容されるフォルモテロールの塩または溶媒 和物、および前述の塩の溶媒和物を選択した第一活性成分、および （ｂ）ブデソニドである第二活性成分 を混合物内に含み、（ａ）と（ｂ）のモル比が３０：１から３６：１である組成 物。 ２．モル比が約３２．５：１である請求項１に記載の組成物。 ３．第一活性成分がフォルモテロール フマレート 二水和物である請求項１ま たは２に記載の組成物。 ４．薬理的に許容される添加剤、希釈剤または担体を付加的に含む請求項１、２ または３に記載の組成物。 ５．呼吸障害の処置を使用目的とする請求項１〜４の何れかに記載の組成物。 ６． （ａ）フォルモテロール、薬理的に許容されるフォルモテロールの塩または溶媒 和物および前述の塩の溶媒和物からなるグループから選択した第一活性成分の入 っている容器、および （ｂ）ブデソニドである第二活性成分の入っている容器、 （ｃ）必要に応じて第一活性成分および第二活性成分を患者に連続的または個別 投与するための使用説明 を含む、第一活性成分と第二活性成分のモル比が３０：１から３６：１であるキ ット。 ７．モル比が約３２．５：１である請求項６に記載のキット。 ８．第一活性成分がフォルモテロール フマレート 二水和物である請求項６ま たは７に記載のキット。 ９．薬理的に許容され吸入に適当な添加剤、希釈剤または担体を付加的に含む請 求項６、７または８に記載のキット。 １０．各活性成分も微粉砕したドライパウダー状であり、各容器がドライパウダ ー吸入器である請求項６〜９の何れか１項記載のキット。 １１．請求項１〜４の何れか１項記載の治療的に有効な組成物量を呼吸障害の患 者へ吸入法で投与することを含む、呼吸障害を処置する方法。 １２．連続的的にまたは個別に呼吸障害の患者に吸入法で （ａ）フォルモテロール、薬理的に許容されるフォルモテロールの塩または溶媒 和物、および前述の塩の溶媒和物である第一活性成分服用量、および （ｂ）ブデソニドである第二活性成分服用量 （（ａ）と（ｂ）のモル比は３０：１から３６：１である。）を投与することを 含む、呼吸障害を処置する方法。 １３．呼吸障害の処置を目的とした医薬品の製造において請求項１〜４の何れか １項記載の化合物の使用方法。 １４．呼吸障害の処置を目的とした医薬品の製造において請求項６〜１０の何れ か１項記載のキットの使用方法。 １５．呼吸障害の処置を目的とした請求項１〜４の何れか１項記載の組成物また は請求項６〜１０の何れか１項記載のキットの製造において、フォルモテロール 、薬理的に許容されるフォルモテロールの塩または溶媒和物および前述の塩の溶 媒和物の使用方法。 １６．呼吸障害の処置を目的とした請求項１〜４の何れか１項記載の組成物また は請求項６〜１０の何れか１項記載のキットの製造におけるブデソニドの使用方 法。