KR20050105490A - 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물 - Google Patents

경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20050105490A
KR20050105490A KR1020057015827A KR20057015827A KR20050105490A KR 20050105490 A KR20050105490 A KR 20050105490A KR 1020057015827 A KR1020057015827 A KR 1020057015827A KR 20057015827 A KR20057015827 A KR 20057015827A KR 20050105490 A KR20050105490 A KR 20050105490A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carrageenan
pharmacologically active
active substance
pharmaceutical composition
drug
Prior art date
Application number
KR1020057015827A
Other languages
English (en)
Inventor
아키라 야마모토
케이고 야마다
Original Assignee
오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20050105490A publication Critical patent/KR20050105490A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/731—Carrageenans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 약리 활성 물질을 함유하는 서방성 제제학적 조성물이며, 경폐 투여된 경우에, 상기 약리 활성 물질의 흡수성을 제어하여 장시간에 걸쳐 약리 활성 물질의 약효를 발휘시킬 수 있는 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물 등을 제공한다. 즉, 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질과 카라기난을 함유하는 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물, 그의 제조 방법, 및 그의 용도를 제공한다.

Description

경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물 {SUSTAINED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR LUNG ADMINISTRATION}
본 발명은 경폐 투여 가능한 서방성 제제학적 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 약품의 경폐 흡수는 소화관 흡수에 비해 빠르고, 분자량이 작을수록, 기름 물 분배 계수가 높을수록 흡수가 빠른 것이 알려져 있다. 최근, 수용성 약품이나 고분자 약품에서도 비교적 양호한 흡수가 보이는 것도 보고되어 있다. 그 때문에, 약품의 경폐 투여법은 인슐린이나 칼시토닌 등의 생리 활성 펩티드 등의 전신 작용 발현을 기대하는 약품의 신규 투여 경로로서 주목받고 있다.
그러나, 약품 중에는, 미량으로 활성이 강한 것도 있고, 경폐 흡수 속도가 너무 빠르면 약품의 혈장 중 농도가 급격히 높아져서 부작용을 발현할 가능성이 있다. 또한, 경폐 투여는 흡수가 양호하여 즉효성이 있다는 면에서는 효과적이지만, 약품의 치료 효과를 장시간 유지하는 것이 곤란하거나, 약품에 따라서는 잦은 횟수로 투여할 필요가 있기 때문에 환자의 부담이 크다는 문제도 있다.
흡입제에 있어서 약효를 지속화하는 수단으로서, 예를 들면 미국 특허 제5192528호 공보에 기재된 것에는, 흡입 액제로서 리포좀 제제가 있다. 그러나, 일반적으로 리포좀은 불안정하여 실온에서의 장기적인 안정 보존은 곤란하다.
그 때문에, 폐내에서의 약리 활성 물질의 흡수 속도를 제어하여, 약효를 지속시킬 수 있고, 또한 안정한 경폐 투여 가능한 서방성 제제학적 조성물이 강하게 요망되고 있다.
또한, 일본 공개 특허 (평)4-36233호 공보에는 생리 활성 물질을 함유한 수용성 고분자 물질의 수용액으로부터 미소구를 제조하고, 이 미소구를 소수성이면서 또한 생체내 분해 흡수성 고분자 물질로 캡슐화한 서방성 제제가 개시되어 있고, 상기 수용성 고분자 물질로서, 알긴산 소다, 젤라틴, 카라기난 등이 개시되어 있다. 그러나, 이 서방성 제제를 경폐 투여하는 것에 대한 교시는 없다.
도 1은 시험예 1에서 이용한 투여 용액 A를 기관내 및 정맥내 투여하였을 때의 혈청 중 테오필린 농도의 추이(n=4, 평균±S.D.)를 나타내는 그래프이다.
도 2는 시험예 1에서 이용한 투여 용액 A 내지 D를 기관내 투여하였을 때의 혈청 중 테오필린 농도의 추이(n=4, 평균±S.D.)를 나타내는 그래프이다.
<발명의 상세한 기술>
본 발명의 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물(이하, 「제제학적 조성물」이라 함)에 대하여 이하 상세하게 설명한다.
본 발명의 제제학적 조성물은 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질(이하, 「약리 활성 물질」이라고도 함)과 카라기난을 함유하는 것이고, 경폐 투여에 있어서의 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질의 흡수성을 제어하는 수단으로서 카라기난을 이용한 점에 특징을 가지고 있다.
본 발명에서 사용되는 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질이란, 포유 동물 등 에 있어서의 경폐 투여에 의해 약효를 발현하는 약리 활성 물질인 한, 특별히 한정없이 기관, 기관지, 폐 등의 국소 및 전신에 작용하는 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 이러한 약리 활성 물질로서는, 중추 신경계용 약, 말초 신경계용 약, 순환 기관용 약, 소화 기관용 약, 항생 물질, 화학 요법 약 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면 항콜린약(예, 브롬화 이프라트로퓸, 브롬화 플루트로퓸, 브롬화 옥시트로퓸, 브롬화 티오트로퓸), β2 자극약(예, 프로카테롤, 페노테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤), 스테로이드(예, 베클로메타존, 플루티카존, 부데소나이드), 항천식약(예, 테오필린, 아미노필린, 오자그렐 등), 항알레르기약(예, 케토티펜, 테르페나딘, 아젤라스틴, 에피나스틴 등), 항염증약(예, 디클로페낙 나트륨, 이부프로펜, 인도메타신 등), 항균약(예, 세픽심, 세프디니르, 오플록사신, 토스플록사신 등), 항진균약(예, 플루코나졸, 이트라코나졸 등), 항인플루엔자 바이러스약(예, 자나미비르, 오셀타미비르, 아만타딘 등), 펩티드약(예, 인슐린, 칼시토닌 등), 항종양약(예, 플루오로우라실, 게피티니브 등), 비타민제(예, 알파칼시돌, 메코발라민 등) 등, 또는 이들 유도체를 들 수 있다. 이들 약리 활성 물질로 이루어진 군에서 선택되는 1종 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물로서 사용할 수도 있다. 이들 약리 활성 물질의 유도체에는, 상기 약리 활성 물질의 염(염산염 등) 및 프로드러그가 포함된다.
본 발명에서 사용되는 카라기난이란, 홍해초류 돌가사리과 돌가사리속 (Gigartinaceae Gigartina) 및 진두발속 (Chondrus) 및 끈적살과 키린사이(Solieriaceae Eucheuma)속을 물로 추출하여 얻어지는 분자량 100,000 내지 500,000의 고분자이고, 갈락토오스 및 3,6-안히드로갈락토오스를 주성분으로 하는 다당류이다. 이 카라기난은 하기에 나타낸 바와 같이 단위 구조 중에 반에스테르형 (hemiester moiety)의 황산기를 가지고, 그의 함량에 따라서 카파(κ)-카라기난, 이오타(ι)-카라기난, 람다(λ)-카라기난, 뮤(μ)-카라기난 및 이타(η)-카라기난의 5 유형으로 나뉜다.
본 발명에 있어서, 이들 5 유형의 카라기난은 각각 단독으로 이용하는 것도, 또는 혼합하여 이용하는 것도 가능하다. 혼합 비율은 그의 사용 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 상기 5 유형 중, 카파-카라기난, 이오타-카라기난 및 람다-카라기난이 바람직하고, 이오타-카라기난을 주성분으로 하는 것이 보다 바람직하며, 특히 이오타-카라기난이 바람직하게 이용된다.
본 발명의 제제학적 조성물은 상기 약리 활성 물질과 카라기난을 함유한다. 본 발명의 제제학적 조성물을 경폐 투여한 경우, 약리 활성 물질은 카라기난의 작용에 의해 폐내에 체류하여 지속적으로 서방된다. 그 때문에 약리 활성 물질의 경폐 흡수 속도가 제어되어, 혈장 중의 약리 활성 물질 농도가 지속적이면서 또한 안정적으로 유지된다. 또한, 본 발명의 제제학적 조성물은 양호한 보존 안정성도 가지고 있다.
본 발명의 제제학적 조성물은, 약리 활성 물질과 카라기난에 부가적으로, 필요에 따라서 하기에 나타내는 첨가제를 첨가할 수 있다. 상기 첨가제는, 의약 제제에 이용되는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들면 백당, 젖당, 포도당, 과당, 자당, 만니톨, 소르비톨, 아라피노스, 크실리톨, 덱스트로스 등의 고형 부형제; 프로필렌글리콜 등의 불활성 액체와 같은 액상 부형제; 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 백당 등의 결합제; 스테아르산 마그네슘, 경질 무수 규산, 탈크, 라우릴 황산 나트륨 등의 활택제; 벤조산 나트륨, 아황산수소 나트륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등의 보존제; 시트르산, 시트르산 나트륨 등의 안정화제; 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 트리올레인산 소르비탄, 올레일 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등의 현탁화제 또는 계면활성제 등의 분산제; 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등의 용제; 염화나트륨 등의 등장화제; 황산, 염산 등의 pH 조정제 등이 이용된다.
이들 첨가제의 종류, 배합량 등은 그의 목적에 따라서 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 제제학적 조성물의 조성 및 배합 비율은 대상 질환, 대상 환자의 연령이나 성별, 질환의 상태 등에 따라서 적절하게 선택할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 제제학적 조성물 중, 카라기난은 약리 활성 물질에 대하여 0.001 내지 107 중량％ 정도(바람직하게는 0.01 내지 106 중량％ 정도, 보다 바람직하게는 0.1 내지 105 중량％ 정도, 특히 바람직하게는 1 내지 104 중량％ 정도)일 수 있다. 또한, 본 발명의 제제학적 조성물 중, 첨가제는 약리 활성 물질에 대하여 0 내지 107 중량％ 정도(바람직하게는 0.5 내지 106 중량％ 정도, 보다 바람직하게는 1 내지 104 중량％ 정도, 특히 바람직하게는 10 내지 103 중량％ 정도)일 수 있다.
또한, 본 발명의 제제학적 조성물의 바람직한 한 실시 양태로서는, 약리 활성 물질(특히, β2 자극약, 항천식약, 스테로이드 등)에 대하여 카라기난(특히, 이오타-카라기난을 주성분으로 하는 것)이 0.01 내지 105 중량％ 정도(바람직하게는 0.1 내지 104 중량％ 정도) 함유하고, 첨가제(특히, 물, 에탄올 등)이 0 내지 107 중량％ 정도(바람직하게는 10 내지 106 중량％ 정도) 함유하는 것을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 제제학적 조성물의 보다 바람직한 한 실시 양태로서는, 약리 활성 물질(특히, 테오필린, 프로카테롤 등)에 대하여 이오타-카라기난이 0.1 내지 104 중량％ 정도(바람직하게는 1 내지 103 중량％ 정도) 함유하고, 첨가제(특히, 물, 에탄올 등)이 1 내지 106 중량％ 정도(바람직하게는 10 내지 105 중량％ 정도) 함유하는 것을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 제제학적 조성물의 바람직한 한 실시 양태로서는, 약리 활성 물질(특히, β2 자극약, 항천식약, 스테로이드 등)에 대하여 카라기난(특히, 이오타-카라기난을 주성분으로 하는 것)이 0.1 내지 104 중량％ 정도(바람직하게는 1 내지 103 중량％ 정도) 함유하는 것을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 제제학적 조성물의 보다 바람직한 한 실시 양태로서는, 약리 활성 물질(특히, 테오필린, 프로카테롤 등)에 대하여 이오타-카라기난이 0.1 내지 103 중량％ 정도(바람직하게는 1 내지 102 중량％ 정도) 함유하는 것을 들 수 있다.
본 발명의 제제학적 조성물을 경폐 투여 제제로서 이용하는 경우, 통상 흡입제로서 사용된다. 본 발명의 조성물은 공지된 흡입제의 형태(예, 분말 흡입제, 흡입용 현탁제, 흡입용 용액, 캡슐상 흡입제 등)으로서 사용할 수 있다. 이들 형태의 흡입제는 본 발명의 제제학적 조성물을 사용시 적당한 흡입기(예, 용량 계량형의 흡입기, 건조 분체 흡입기, 아토마이저, 분무기 등)에 충전하여 제조된다. 상기 형태 중, 분말 흡입제가 바람직하게 이용된다.
본 발명의 제제학적 조성물을 분말의 형태로 사용하는 경우, 상기 분말의 평균 입경은 특별히 한정되지 않지만, 폐내에의 입자 체류성의 점에서 0.1 내지 20 ㎛ 정도가 바람직하고, 특히 1 내지 5 ㎛ 정도가 바람직하다. 또한, 본 발명의 제제학적 조성물 분말의 입도 분포는 특별히 한정되지 않지만, 25 ㎛ 이상의 입자량이 약 5 ％ 이하, 특히 약 1 ％ 이하인 것이 바람직하다.
본 발명의 제제학적 조성물 분말은, 예를 들면 건조 분쇄법, 분무 건조법 (spray drying method) 등을 이용하여 제조할 수 있다.
건조 분쇄법에 따르면, 분말상의 제제학적 조성물은, 예를 들면 약리 활성 물질 및 카라기난을 함유하는 수성 용액(또는 수성 분산액)의 원재료를 건조시키고, 계속해서 얻어지는 건조물을 미립자화하여 제조할 수 있다. 구체적으로는, 카라기난을 수성 매체에 용해(또는 분산)시키고, 이것에 약리 활성 물질을 첨가하여 균질기 등을 이용하여 교반하며 용해(또는 분산)시켜 수성 용액(또는 수성 분산액)을 얻는다. 상기 수성 매체는 물 단독일 수도, 또는 물과 저급 알코올과의 혼합물일 수도 있다. 여기서 저급 알코올로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등의 물과 혼합할 수 있는 알코올을 들 수 있다. 바람직하게는 에탄올이다. 얻어지는 수성 용액(또는 수성 분산액)을 송풍 건조, 동결 건조 등에 의해 건조시킨 후, 제트ㆍ밀링 장치, 볼ㆍ밀링 장치 등을 이용하여 분쇄 또는 미립자화함으로써, 상기 평균 입경을 갖는 분쇄물을 얻는다. 또한, 상기 모든 공정에 있어서, 필요에 따라서 상술한 첨가제를 첨가할 수 있다.
또한, 분무 건조법에 따르면, 분말의 제제학적 조성물은, 예를 들면 약리 활성 물질 및 카라기난을 함유하는 수성 용액(또는 수성 분산액)의 원재료를 분무 건조시켜 미립자화하여 제조할 수 있다. 수성 용액(또는 수성 분산액)은 상기 건조분쇄법에 준하여 제조할 수 있다. 분무 건조는 공지된 방법을 이용하여 행할 수 있고, 이에 의해 상기 평균 입경을 갖는 구형 입자의 제제학적 조성물 분말을 얻는다.
흡입용 현탁제, 흡입용 용액, 캡슐상 흡입제 등에 대해서도, 건조 분쇄법, 분무 건조법 등에 의해 얻어지는 제제학적 조성물 분말을 이용하거나, 또는 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질 및 카라기난을 이용하여 공지된 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 제제학적 조성물을 포함하는 흡입제는, 바람직하게는 에어로졸제의 형태로 사용할 수도 있다. 에어로졸제는, 예를 들면 에어로졸 용기에 본 발명의 제제학적 조성물 및 분사제를 충전하여 구성된다. 필요에 따라서 분산제, 용제 등을 더 첨가할 수 있다. 또한, 상기 에어로졸제는 2상계, 3상계, 격막계(이중 용기) 중 어느 것일 수 있다. 또한, 상기 에어로졸제는 분말, 현탁, 용액 등 어느 형태일 수 있다.
분사제로서는, 액화 가스 분사제, 압축 가스 등이 이용된다. 액화 가스 분사제로서는, 예를 들면 불화 탄화수소(예, HCFC-22, HCFC-123, HFC-134a, HFC-227등의 대체 프론류 (CFC substitute) 등), 액화 석유, 디메틸에테르 등이 이용된다. 압축 가스로서는, 예를 들면 가용성 가스(예, 탄산 가스, 아산화질소 가스 등), 불용성 가스(예, 질소 가스 등) 등이 이용된다.
분산제 및 용제에 대해서는, 상기 첨가제로써 예시된 것을 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
에어로졸제의 제조는, 내용물의 제조 공정, 및 내용물 및 분사제의 에어로졸 용기에의 충전 공정의 2 공정을 포함하는 공지된 방법을 이용할 수 있다.
본 발명의 에어로졸제의 바람직한 한 실시 양태로서는 이하의 것을 들 수 있다.
약리 활성 물질로서는 프로카테롤, 테오필린, 스테로이드 또는 이들의 염(염산염, 황산염 등)을 들 수 있고, 특히 테오필린 또는 프로카테롤(또는 그의 염산염)이 바람직하다. 카라기난으로서는, 이오타-카라기난을 주성분으로 하는 것이 바람직하다. 분사제로서는, 특히 HFC-134a, HFC-227 등의 대체 프론인 불화 탄화수소가 바람직하다. 용제로서는, 물, 에탄올, 2-프로판올 등을 들 수 있고, 특히 물 및 에탄올이 바람직하다. 특히, 물과 에탄올의 중량비는 0:1 내지 10:1 정도일 수 있다.
본 발명의 에어로졸제에 포함되는 각 성분의 배합량에 대해서는, 약리 활성 물질에 대하여 카라기난이 0.01 내지 104 중량％ 정도(바람직하게는 0.1 내지 103 중량％ 정도)이고, 분사제가 102 내지 107 중량％ 정도(바람직하게는 103 내지 106 중량％ 정도)이며, 용제가 0 내지 106 중량％ 정도(바람직하게는 10 내지 105 중량％ 정도)이고, 분산제가 0 내지 103 중량％ 정도(바람직하게는 0.01 내지 102 중량％ 정도)일 수 있다.
본 발명의 제제학적 조성물은 포유 동물(예, 인간, 마우스, 래트, 고양이, 개, 양, 말, 소, 원숭이 등)의 폐 질환 및 전신성 질환에 대하여 효과적이고, 안전하며 치료 효과를 장시간 유지할 수 있다. 예를 들면, 항천식제, 항알레르기제, 호산구 화학 유주 억제제, 호산구 침윤이 관여하는 질환(예를 들면, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 과민성 폐장염 (hypersensitivity pneumonitis)등의 알레르기성 질환, 습진, 포진성 피부염, 건선 등의 피부 질환, 호산구성 폐렴(PIE 증후군), 만성 폐색성 폐질환(COPD) 등의 호흡기 질환), 및 각종 감염균에 의한 감염증의 예방ㆍ치료제 등으로서 사용할 수 있다. 특히, 항천식제, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 예방ㆍ치료제, 과민성 폐장염 예방ㆍ치료제, 또한 호산구성 폐염 예방ㆍ치료제, 인플루엔자 등의 감염증 예방ㆍ치료제 등으로서 유용하다.
본 발명의 제제학적 조성물의 투여량은 약리 활성 물질의 종류, 대상 질환, 연령, 체중, 증상, 투여 경로, 투여 횟수 등에 따라 다르지만, 사용하는 약리 활성 물질이 갖는 약효를 발휘하는 데 유효한 양, 예를 들면 입경이 약 0.1 내지 20 ㎛인 경우, 성인에 대하여 1회당 유효 성분(약리 활성 물질)로 환산하여 통상 약0.001 내지 100 mg을 1일 1 내지 4회 투여할 수 있다.
본 발명의 제제학적 조성물의 형태(예, 분말, 현탁, 용액 등)도 약리 활성 물질의 종류, 대상 질환 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
투여 경로로서는, 통상 흡입 기구를 이용하여 입 등으로부터 직접 흡입하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제제학적 조성물은 기도 국소에 직접 투여할 수 있기 때문에, 배합되는 약리 활성 물질의 효과가 즉효적으로 발휘된다. 또한, 본 발명의 제제학적 조성물은, 카라기난이 첨가되어 있기 때문에 약리 활성 물질을 폐내에서 서방화할 수 있어 장시간에 걸쳐 약리 활성 물질의 약효를 지속시킬 수 있다. 그 때문에, 본 발명의 제제학적 조성물을 경폐 투여한 경우, 잦은 투여가 불필요하므로 환자의 부담을 경감시킬 수 있다. 또한, 필요 최소량의 투여가 가능해지기 때문에 다량 투여에 의한 부작용을 크게 감소시킬 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 제제학적 조성물은 약품의 치료 효과를 증대시키고, 또한 부작용을 감소시킬 수 있는 것이다.
<발명의 개시>
본 발명은 약리 활성 물질을 함유하는 서방성 제제학적 조성물이며, 경폐 투여된 경우에, 폐내의 상기 약리 활성 물질의 흡수성을 제어하여, 장시간에 걸쳐 약리 활성 물질의 약효를 발휘시킬 수 있는 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 배경 기술의 문제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질에 카라기난을 배합함으로써 상기 문제를 해결할 수 있음을 발견하고, 더욱 검토를 거듭하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 기술을 제공한다.
항 1. 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질 및 카라기난을 함유하는 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물.
항 2. 항 1에 있어서, 카라기난이 카파-카라기난, 이오타-카라기난 및 람다-카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제제학적 조성물.
항 3. 항 1에 있어서, 상기 약리 활성 물질이 항콜린약, β2 자극약, 스테로이드, 항천식약, 항알레르기약, 항염증약, 항균약, 항진균약, 항인플루엔자 바이러스약, 펩티드약, 항종양약 및 비타민제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제제학적 조성물.
항 4. 항 1에 있어서, 카라기난이 약리 활성 물질에 대하여 0.001 내지 107 중량％ 정도 함유하는 제제학적 조성물.
항 5. 항 1에 있어서, β2 자극약, 항천식약 및 스테로이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종의 약리 활성 물질에 대하여, 이오타-카라기난을 주성분으로 하는 카라기난이 0.01 내지 105 중량％ 정도 함유되는 제제학적 조성물.
항 6. 항 1에 있어서, 평균 입경이 0.1 내지 20 ㎛ 정도의 분말인 제제학적 조성물.
항 7. 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질과 카라기난을 함유하는 수성 용액 또는 수성 분산액을, 건조시킨 후에 분쇄하거나, 또는 분무 건조하는 것을 특징으로 하는 분말상의 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물의 제조 방법.
항 8. 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 제제학적 조성물을 함유하는 흡입제.
항 9. 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 제제학적 조성물, 분사제 및 에어로졸 용기를 함유하는 에어로졸제.
항 10. 항 9에 있어서, 약리 활성 물질에 대하여 카라기난이 0.01 내지 104 중량％ 정도, 및 분사제가 102 내지 107 중량％ 정도 함유되는 에어로졸제.
항 11. 항 9에 있어서, 용제 및 분산제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 더 함유하는 에어로졸제.
항 12. 항 11에 있어서, 약리 활성 물질에 대하여, 용제가 0 내지 106 중량％ 정도 및 분산제가 0 내지 103 중량％ 정도 함유되는 에어로졸제.
항 13. 유효량의 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질을 카라기난과 함께 환자에게 경폐 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질을 투여하는 방법.
항 14. 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질과 카라기난을 포함하는 제제학적 조성물의 유효량을 경폐 투여하는 것을 포함하는 상기 약리 활성 물질을 폐내에서 서방화시키는 방법.
항 15. 약리 활성 물질의 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물을 제조하기 위한 카라기난의 용도.
항 16. 약리 활성 물질을 포함하는 제제학적 조성물의 유효량을 경폐 투여하여 상기 약리 활성 물질을 폐내에서 서방화시키기 위한 카라기난의 용도.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
(1) 염산 프로카테롤(입경 1.8 ㎛) 15 mg, (2) 이오타-카라기난(제품 No.C-1138, 구입원: 시그마 알드리치 제팬 가부시키가이샤, 제조원: 시그마 케미칼(주)(SIGMA CHEMICAL C0.)) 100 mg, (3) HFC-134a(제품 No.D10252125, 구입 제조원: 미쓰이ㆍ듀폰 플로로케미칼 가부시키가이샤) 87.90 g, (4) 에틸 알코올(99.5 ％) 2.0 g 및 (5) 물 10.0 g을 다음과 같이 혼합하여 흡입용 현탁제를 얻었다.
우선, 카라기난을 약 80 ℃로 가온한 물에 용해시키고, 약 40 ℃로 냉각시킨 후 염산 프로카테롤을 첨가하고, 균질기를 이용하여 교반하였다. 약 130 ℃의 냉각하, 이것에 HFC-134a를 20 g 첨가하여 교반하고, 에틸 알코올을 더 첨가하여 교반한 후, HFC-134a를 첨가하여 전량을 약 100 g으로 만들어 교반하였다.
이것을 에어로졸 용기에 9 g 충전하고, 1회 50 ㎕ 분출하는 정량 밸브를 장착하였다.
<실시예 2>
이오타-카라기난(제품 No.C-1138, 구입원: 시그마 알드리치 제팬 가부시키가이샤, 제조원: 시그마 케미칼(주)) 1.0 g을 약 80 ℃로 가온한 물 100 g에 용해시키고, 약 40 ℃로 냉각시킨 후 테오필린 20 g을 첨가하며, 균질기를 이용하여 교반 용해시켰다. 이것을 송풍 건조기(SPHH-200, 타바이에스펙 가부시키가이샤)에서 건조시킨 후, 이 건조물을 나선형 제트 밀(50AS, 호소카와 미크론 가부시키가이샤)에서 약 2 ㎛로 분쇄하였다. 이 분쇄물에 10배 중량의 젖당을 첨가하고, 드럼 혼합기를 이용하여 혼합하여 분말 흡입제를 얻었다.
<시험예 1>
약리 활성 화합물로서 테오필린을 이용하여, 다음 4종류의 투여약액을 제조하였다. 여기서, 본원 발명의 조성물로서 투여 용액 B를, 및 비교용 조성물로서 투여 용액 A, C 및 D를 제조하였다.
투여 용액 A: 테오필린을 생리적 완충 염류 용액(PBS(-), 제품 No.05913, 제조 발매원: 닛스이 세이야꾸 가부시키가이샤)으로 용해시켜, 1 mg/mL의 테오필린 용액을 제조하였다.
투여 용액 B: 이오타-카라기난(제품 No.C-1138, 구입원: 시그마 알드리치 제팬 가부시키가이샤, 제조원: 시그마 케미칼(주) )을 약 80 ℃로 가온한 투여 용액 A에 용해시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 이오타-카라기난 1 w/v％(=10 mg/㎖)의 투여 용액 B를 제조하였다.
투여 용액 C: 젤라틴(제품 No.16631-92, 제조 판매원: 나카라이 테스크 가부시키가이샤)를 약 80 ℃로 가온한 투여 용액 A에 용해시킨 후, 실온까지 냉각시켜 젤라틴 5 w/v％의 투여 용액 C를 제조하였다.
투여 용액 D: 알긴산 나트륨 500 내지 600 cP(제품 No.199-09961, 와코 쥰야쿠 고교(주) 제조)를 투여 용액 A에 용해시켜, 알긴산 나트륨 2 w/v％의 투여 용액 D를 제조하였다.
실험 동물로서 약 18 시간 절식한 위스타(Wistar)계 웅성 래트(체중 약 220 g)을 이용하였다. 투여액의 기관내 투여법은 문헌[Schanker, L. S. et al. Am. J. Physiol., 222(1972) p409]에 기재된 방법에 준하여 행하였다. 즉, 펜토바르비탈 마취하(약 32 mg/kg)에 래트를 애니멀 보드(animal board)에 배위 고정(背位固定)하여, 경부(經部)를 정중선 절개하여 기관을 노출시켰다. 갑상 연골로부터 제4와 제5 번째의 기관 연골륜 사이에 2.5 cm의 폴리에틸렌 튜브(i.d. 1.5 mm, 0.d. 2.3 mm)를 0.6 cm의 깊이로 삽입하였다. 투여 용액 A 내지 D 100 μL를 유리제 마이크로실린지에 취하고, 래트를 80°각도의 애니멀 보드에 고정하여, 상기 폴리에틸렌 튜브를 통해 실린지의 선단을 기관 분지부의 1 내지 2 mm 상부까지 삽입하고, 1 내지 2 초간 기관내에 투여하였다. 투여 약 45 초 후, 애니멀 보드를 10°각도로 하여 절개부를 봉합하였다.
또한, 정맥내 투여는 상기 수술을 실시한 후, 투여 용액 A 100 μL를 대퇴 정맥으로부터 투여하였다.
기관내 및 정맥내 투여 후, 15, 30 초, 1, 2, 5, 10, 15, 30 분, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6 시간에 쇄골하 정맥으로부터 0.2 mL 채혈하고, 1800 g, 10 분간 원심 분리하여 얻어진 혈청 중의 테오필린 농도를 HPLC법에 의해 측정하였다.
도 1에 투여 용액 A를 기관내 및 정맥내 투여하였을 때의 혈청 중 테오필린 농도의 추이를 나타내었다(n=4, 평균±S.D.).
도 2에 투여 용액 A 내지 D를 기관내 투여하였을 때의 혈청 중 테오필린 농도 추이를 나타내었다(n=4, 평균±S.D.).
표 1에 투여 용액 A 내지 D를 투여량 100 ㎍/body로 기관내 투여하였을 때의 평균 약품 동태학 파라미터를 나타내었다(n=4). 또한, 표 1 중의 각 파라미터는 다음 의미를 나타낸다.
AUC6hr: 투여 후 6 시간까지의 혈청 중 농도-시간 곡선 하면적(㎍ㆍhr/mL)
AUCinf: 투여 후 무한대 시간까지의 혈청 중 농도-시간 곡선 하면적(㎍ㆍhr/mL)
Cmax: 최고 혈중 농도(㎍/mL)
Tmax: 최고 혈중 농도 도달 시간(hr)
MRTinf: 투여 후 무한대 시간까지의 평균 체류 시간(hr)
MATinf: 투여 후 무한대 시간까지의 평균 흡수 시간(hr)
도 1로부터, 테오필린의 경폐로부터의 흡수성은 정맥내 투여에 필적할 만큼 빠르면서 또한 완전하였다.
도 2 및 표 1로부터, 이오타-카라기난을 1 w/v％ 함유하는 투여 용액 B를 기관내 투여한 후의 혈청 중 테오필린 농도 추이는, 카라기난을 함유하지 않는 투여 용액 A(대조군)에 비해, 혈청 중 농도-시간 곡선 하면적(AUC6hr, AUCinf)은 저하시키지 않으며 최고 혈중 농도(Cmax)를 40.2 ％ 억제하고, 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)이 5.5배, 평균 체류 시간(MRTinf)이 2.2배 및 평균 흡수 시간(MATinf)이 4.9배로 현저히 증대하는 서방성의 흡수 동태를 나타내었다. 따라서, 이오타-카라기난을 1 w/v％ 첨가함으로써, AUC6hr 및 AUCinf의 유지에 의한 치료 효과의 유지, Cmax 억제에 의한 부작용의 감소, MRTinf 및 MATinf의 증대에 따른 유효 혈중 농도 유지 시간의 증대라는 유용한 서방성으로 연결되는 것으로 생각되었다.
5(6)-카르복시플루오레세인(CF)(분자량: 376)에서 서방 효과가 확인된 젤라틴 5 w/v％를 함유하는 투여 용액 C에서는, 투여 용액 A에 비해 약간 Cmax를 억제하였지만, Tmax, MRTinf 및 MATinf의 증대는 볼 수 없어, 서방 효과는 확인되지 않았다.
알긴산 나트륨 2 w/v％를 함유하는 투여 용액 D는, 카라기난-이오타 유형을 1 w/v％ 함유하는 투여 용액 B와 거의 동일한 점도를 가지고 있지만, AUC6hr 및 AUCinf가 저하되고, MRTinf 및 MATinf도 저하되었다. 카라기난에 의한 경폐 서방 효과는, 점도에 의한 것이 아니라, 카라기난 특유의 것이라고 추정된다.
본 발명의 제제학적 조성물에 따르면, 카라기난을 약리 활성 물질과 함께 이용함으로써, 약리 활성 물질의 경폐 흡수성을 우수하게 제어하는 것이 가능해지고, 장시간에 걸쳐 약효를 발휘시킬 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 공지 문헌은 참고로서 원용된다.

Claims (16)

  1. 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질 및 카라기난을 함유하는 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 카라기난이 카파-카라기난, 이오타-카라기난 및 람다-카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약리 활성 물질이 항콜린약, β2 자극약, 스테로이드, 항천식약, 항알레르기약, 항염증약, 항균약, 항진균약, 항인플루엔자 바이러스약, 펩티드약, 항종양약 및 비타민제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 카라기난이 약리 활성 물질에 대하여 0.001 내지 107 중량％ 정도 함유하는 제제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, β2 자극약, 항천식약 및 스테로이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종의 약리 활성 물질에 대하여, 이오타-카라기난을 주성분으로 하는 카라기난이 0.01 내지 105 중량％ 정도 함유되는 제제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 평균 입경이 0.1 내지 20 ㎛ 정도의 분말인 제제학적 조성물.
  7. 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질과 카라기난을 함유하는 수성 용액 또는 수성 분산액을, 건조시킨 후에 분쇄하거나, 또는 분무 건조하는 것을 특징으로 하는 분말상의 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 제제학적 조성물을 함유하는 흡입제.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 제제학적 조성물, 분사제 및 에어로졸 용기를 함유하는 에어로졸제.
  10. 제9항에 있어서, 약리 활성 물질에 대하여 카라기난이 0.01 내지 104 중량％ 정도, 및 분사제가 102 내지 107 중량％ 정도 함유되는 에어로졸제.
  11. 제9항에 있어서, 용제 및 분산제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 더 함유하는 에어로졸제.
  12. 제11항에 있어서, 약리 활성 물질에 대하여 용제가 0 내지 106 중량％ 정도 및 분산제가 0 내지 103 중량％ 정도 함유되는 에어로졸제.
  13. 유효량의 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질을 카라기난과 함께 환자에게 경폐 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질을 투여하는 방법.
  14. 경폐 투여 가능한 약리 활성 물질과 카라기난을 포함하는 제제학적 조성물의 유효량을 경폐 투여하는 것을 포함하는 상기 약리 활성 물질을 폐내에서 서방화시키는 방법.
  15. 약리 활성 물질의 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물을 제조하기 위한 카라기난의 용도.
  16. 약리 활성 물질을 포함하는 제제학적 조성물의 유효량을 경폐 투여하여 상기 약리 활성 물질을 폐내에서 서방화시키기 위한 카라기난의 용도.
KR1020057015827A 2003-02-26 2004-02-25 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물 KR20050105490A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2003-00049019 2003-02-26
JP2003049019 2003-02-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050105490A true KR20050105490A (ko) 2005-11-04

Family

ID=32923305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057015827A KR20050105490A (ko) 2003-02-26 2004-02-25 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20060078504A1 (ko)
EP (1) EP1600170A4 (ko)
JP (1) JPWO2004075920A1 (ko)
KR (1) KR20050105490A (ko)
CN (1) CN1744917B (ko)
CA (1) CA2512434C (ko)
HK (1) HK1083768A1 (ko)
MY (1) MY142361A (ko)
TW (1) TW200500085A (ko)
WO (1) WO2004075920A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130150810A1 (en) * 2002-04-30 2013-06-13 The Population Council, Inc. Intravaginal ring for the delivery of unique combinations of antimicrobial compositions
US20080131454A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-05 Marinomed Biotechnologie Gmbh Methods and Compositions for the Treatment of Rhinovirus Infections with Carrageenan
SI2178533T1 (sl) * 2007-08-24 2013-07-31 Marinomed Biotechnologie Gmbh Antivirusni sestavek, ki obsega sulfatiran polisaharid: iota-karagenan
CA2726221C (en) * 2008-07-01 2017-03-28 Marinomed Biotechnologie Gmbh Antiallergic marine biopolymers
EP2233130A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-29 Genepharm (Europe) Trading Limited A sustained release oral composition of an antipsychotic agent
CN114191418B (zh) * 2021-12-21 2023-06-09 丽珠医药集团股份有限公司 噻托溴铵双层微球及其制备方法和噻托溴铵缓释吸入剂

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192528A (en) * 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
US5200195A (en) * 1991-12-06 1993-04-06 Alza Corporation Process for improving dosage form delivery kinetics
KR100208979B1 (ko) * 1992-06-12 1999-07-15 야스이 쇼사꾸 기도내 투여용 제제
US5612053A (en) * 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US6126919A (en) * 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
JP2000070327A (ja) * 1998-09-01 2000-03-07 Kao Corp 鼻腔内洗浄具
US6579968B1 (en) * 1999-06-29 2003-06-17 Palatin Technologies, Inc. Compositions and methods for treatment of sexual dysfunction
US6461639B2 (en) * 2000-05-01 2002-10-08 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
NL1015288C2 (nl) * 2000-05-24 2001-12-14 Peter Ferdinand Elbers Preparaat voor het stabiliseren van de beschermlaag op het epitheel van het hoornvlies of de longblaasjes.
US6551578B2 (en) * 2001-02-15 2003-04-22 Aeropharm Technology Incorporated Modulated release particles for aerosol delivery
US6749845B2 (en) * 2001-02-15 2004-06-15 Aeropharm Technology, Inc. Modulated release particles for lung delivery
US6475468B2 (en) * 2001-02-15 2002-11-05 Aeropharm Technology Incorporated Modulated release particles for aerosol delivery
JP2002255852A (ja) * 2001-03-01 2002-09-11 Toa Eiyo Ltd 口内炎用スプレー製剤
AU2002303438B2 (en) * 2001-04-23 2007-10-25 Smith & Nephew (Overseas) Limited Therapeutic treatments using the direct application of antimicrobial metal compositions
JP2003040766A (ja) * 2001-07-26 2003-02-13 Kao Corp 鼻腔内洗浄具

Also Published As

Publication number Publication date
CN1744917B (zh) 2010-05-05
CA2512434A1 (en) 2004-09-10
JPWO2004075920A1 (ja) 2006-06-01
CA2512434C (en) 2012-01-03
TWI332403B (ko) 2010-11-01
WO2004075920A1 (ja) 2004-09-10
TW200500085A (en) 2005-01-01
US20060078504A1 (en) 2006-04-13
HK1083768A1 (en) 2006-07-14
CN1744917A (zh) 2006-03-08
MY142361A (en) 2010-11-30
EP1600170A1 (en) 2005-11-30
EP1600170A4 (en) 2010-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0895473B1 (en) Polysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs
US7625865B2 (en) Insulin highly respirable microparticles
US20080057129A1 (en) Drug microparticles
JP2000502365A (ja) 新規な組み合わせ
US20080112896A1 (en) Therapeutic Compositions for Pulmonary Delivery
PT1531798E (pt) Administração pulmonar de levodopa
KR20050105490A (ko) 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물
WO2022143722A1 (zh) 吸入用药物组合物
CN113318097A (zh) 一种抗特发性肺纤维化的粉雾剂及制备方法
CN114983949B (zh) 汉防己甲素固体脂质纳米粒的制备方法及其应用
EP1857114A1 (en) Particle and preparation containing the particle
US20030099601A1 (en) Inhalation lung surfactant therapy
KR102259824B1 (ko) 보센탄을 함유한 약학 제제
KR20180030399A (ko) 네뷸라이저용 조성물
CN116115589A (zh) 一种吸入用西维来司他钠药物组合物及其制备方法
CN114515279A (zh) 一种安立生坦雾化吸入溶液及其制备方法
CN117224482A (zh) 一种用于治疗ipf疾病的吸入制剂及其制备方法
MXPA98004357A (en) New combination
MX2007010862A (es) Particula y preparacion que la contiene.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20111223

Effective date: 20130121