KR100208979B1 - 기도내 투여용 제제 - Google Patents

Abstract

히드록시프로필메틸셀룰로스 등을 주성분으로 하는 용기내에 기도내 투여용 분말제제를 수납시켜서 이루어진 기도내 투여용 제제.

Description

기도내 투여용 제제

본 발명은 신규한 기도내 투여용 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 전분, 히드록시프로필 전분, 알긴산나트륨으로 된 군에서 선택된 적어도 한 종류의 성분으로 된 용기에, 기도내 투여용 분말제제를 수납시켜서 이루어진 기도내 투여용 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 셀룰로스 유도체유사체 즉 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 전분, 히드록시프로필 전분, 알긴산나트륨으로 된 군중에서 선택된 적어도 한 종류의 성분으로 된 용기에 수납된 기도내 투여용 분말제제 중의 약물이 그 용기에 부착되지 않고, 그 용기로부터 기도내로의 송달량이 개선되도록, 그 용기에 기도내 투여용 분말제제를 수납시켜 이루어진 기도내 투여용 제제에 관한 것이다.

비강, 구강으로부터 인두, 후두, 기관, 기관지, 세기관지, 폐포에 이르는 기도는 호흡시의 호기흡기의 통로이다.

기도내에는 코 알레르기, 천식, 기관지염, 폐기종 등 많은 질환이 발생되는데, 이들 질환의 약물 치료에 있어서의 약물의 투여법은, 경구제, 주사제 등과 같은 전신투여와, 분무제, 흡입제 등과 같은 기도내로의 국소투여로 양분된다.

경구투여는 간편하고, 또 주사제는 흡수가 확실하기 때문에 이들의 전신투여는 광범위하게 이용되고 있으나, 약물의 작용부위 집중성, 그에 수반되는 부작용의 경감, 또는 작용의 속효성의 측면에서 볼 때 기도내 국소투여의 가치는 크다.

또한, 상기와 같은 기도내에 발생되는 질환에 국소투여하는 것에 더하여, 근년, 폐포와 혈관 사이의 장벽이 적다는 것을 이용하여 폐포에서 혈액으로 약물을 이행시키는 시도가 행해지고 있고, 경구투여로는 장관내 또는 간장 등에서 대사되어 불활성화 되어버리는 펩티드 또는 단백질류 등의 전신 투여법으로서도 기도내 투여는 주목되고 있다.

또한, 기도내에 있는 임파계 조직의 항원 인식기능을 이용하여 백신을 기도내 국소투여하여, 질병의 예방, 치료를 하는 것이 시도되고 있다. 따라서, 기도내 투여법의 중요성은 극히 크다고 할 수 있다.

이와 같은 기도내 투여법에 사용되는 기도내 투여용 제제는, 그 입자의 성질로부터 (1) 액적이 기도내에 침착하는 제제와, (2) 고체 미립자가 기도내에 침착하는 제제로 분류된다.

(1)은 통상, 약물을 함유하는 수용액이고, 분무기에 의해 분무되는 미소한 액적으로 기도내에 흡입된다. (2)는, 다시 ① 약물의 고체 미립자가 프레온(불화탄화수소) 중에 분산되어 압력 용기내에 수납되어 있고, 사용시 용기 밖으로 개방되면, 프레온과 함께 기도내를 비행하는데, 프레온이 빨리 증발된 후에는, 최종적으로 약물의 고체 미립자로서 기도내에 침착되는 에어졸제와, ② 약물이 고체 미립자로서 용기에 수납되어 있고, 사용시에 그 용기로부터 직접, 또는 투여기에 의해 그 약물 고체 미립자가 분사되거나 또는 흡기에 의해 기도내로 흡입되어, 약물 고체 미립자로서 기도내에 침착하는 분말제제로 크게 나뉘어진다.

이들 제제는 모든 형이 이미 실용화되어 있으나, (1)의 액제는 분무기를 필요로 하기 때문에 휴대하기에 적합하지 않고, 또 (2)의 ①의 프레온 에어졸제는 간편하여 널리 사용되고 있으나, 프레온의 대기오염 문제로 인해 근년 급속히 사용제한의 움직임이 일고 있어, 이들 2종류와 비교하여 비교적 개발이 늦어지고 있었던 (2)의 ②의 기도내 투여용 분말제제가 최근 특히 주목을 받고 있다.

기도내 투여 분말제제를 투여할 때에는 상기와 같이 분말제제의 용기와 투여기가 필요한데, 이하, 본 발명에 있어서 용기라 함은 분말제제가 직접 수납되어 있는 용기를 의미하며, 분말제제는 혼합조제된 후, 용기내에 수납되어 사용시까지 보존된다. 따라서, 통상 밀폐되어 있다. 또한, 본 발명에 있어서 투여기란 통상 전기의 분말제제를 수납한 용기로부터 분말제제를 기도내에 투여 가능한 상태로 하는 장치로서, 예컨대 밀봉된 분말제제를 적당한 위치에 보지하여 구멍을 뚫어 내용물의 분말제제를 용기에서 기도내로 이동하게 하는 것이다. 이들 용기와 투여기와는 통상 별개인 것이지만, 일체로 된 것도 제조가능하다. 예컨대, 용기의 일부를 사용시에 제거함으로써 구멍을 만들어, 내용물의 분말제제를 용기에서 기도내로 이동가능하게 할 수도 있다.

투여기에 의해, 또는 용기와 투여기의 일체형이 소정의 조작에 의해 용기로부터 기도내로 이동가능하게 된 분말제제는 사용자(환자)의 흡기, 또는 봄베 또는 소정의 장치에 의해 가압된 기체를 이용하여 기도내로 송달된다.

기도내 투여용 분말제제의 용기 및 투여기는, 용기내의 분말제제의 분량에 따라 ① 1회에 기도내로 송달되는 분말제제의 양이 미리 분할되어 용기에 수납되어 있는 형(유닛 도스형)과 ② 수납되어 있는 용기로부터 사용할 때마다, 1회분의 분말제제가 소정의 수단에 의해 분할되어 기도내로 송달되도록 많은 횟수 분량의 분말제제가 함께 용기내에 수납되어 있는 형(멀티 도스형)의 두가지로 분류된다.

이와 같은 두가지 형의 수납방식에 대응하여 많은 투여기가 고안되어 있다. 예컨대 유닛 도스형으로는 특공소 63-6024호 공보에 개시된 분상약제 시약장치나, P.R. Byron편 「Respiratory Drug Delivery」CRC Press 간행, 1990년, P. 169에 기재되어 있는 Spinhaler(상표등록), Rotahaler(상표등록), Diskhaler(상표등록) 등이 있고, 또, 멀티도스형으로는 마찬가지로 P 169에 기재되어 있는 Turbohaler(상표등록) 등을 들 수 있다.

분말제제를 수납하는 용기의 형상은 상기의 수납방식이나 투여기의 구조에 따라 다양하나, 종래 유닛 도스형으로는, 예컨대 경구제로 널리 사용되고 있는 의약용 경질 캅셀, Diskhaler(상표등록)에 장전하게 되어 있는 디스크상 성형물, WP89/01348호 명세서에 제안되어 있는 1회용(디스포저블) 용기가 알려져 있다. 또한, 멀티 도스형으로서는, 투여기의 구조에 맞추어 장전한 후 소정의 수단으로 소정량의 내용물이 투여기로부터 기도로 이동이 가능한 상태로 되는 것과 같은 형상의 것이 알려져 있다. 본 발명에 있어서는, 이들중 어느 것을 사용해도 좋다. 또한, 투여기의 일부를 구성해도 좋다. 예컨대, 원통 모양이고, 동시에 뚜껑을 잡고 투여기에 나사로 고정할 수 있는 것과 같은 구조이면 좋다.

한편, 종래 분말제제를 수납하는 용기의 재질은, 만약 그 제형이 흡입, 분무제이고, 기도내로, 즉 인체에 투여되는 것은 수납되어 있는 분말제제로서, 용기 그 자체가 인체에는 투여되지 않을 경우에도, 분말제제와 직접 접촉하게 되어 있다. 그래서, 안정성 등을 고려하여, 구체적으로 그와 같은 재질로서 알려져 있는 것에는 유닛 도스형으로서 경구제에도 많이 사용되고 있는 의약용 경질 캅셀을 형성하는 젤라틴; 디스크 모양으로 성형된 알루미늄(예컨데 P.R. Byron편의 전기 문헌, P. 169참조); 또는 디스포저블 용기로서 제안되어 있는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌 등의 폴리올레핀계를 주로 하는 플라스틱을 들 수 있다. 또한, 멀티 도스형으로는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스틸렌 등 폴리올레핀계를 주로 하는 플라스틱; 알루미늄; 유리 등을 들 수 있다.

이와 같은, 각종의 재료로 만든 용기에 수납되는 분말제제로는, 기도내에 투여되어 침착되고, 국소에서 또는 국소로부터 혈류로 이행하여 전신으로 약효를 발휘하는 약물 그 자체 단독인 입자로 된 분말, 또는 약물을 포함한 입자로 된 분말, 또는 약물 단독 입자 또는 약물을 포함한 입자와, 적당한 첨가제, 예컨대 유당, 만니톨, 미세결정 셀룰로스 등의 입자와의 혼합 분말이 알려져 있다.

이와 같은 기도내 투여용 분말제제는, 기도내 표적부위로 효율 좋게 도달되고 또한, 도달부위에서의 침착면적을 넓게 하는 것 등의 필요성 때문에, 분말의 입도를 작게 할 필요가 있고, 그의 상한은 약 500㎛이다. 종래의 입자의 입경과 기도내의 도달부위와의 관계는 많은 연구자에 의해 검토되어 왔고, 그 보고치는 반드시 일치하지는 않으나, 예컨대 10㎛보다 크고 약 500㎛ 이하의 입자는 주로 구강, 비강내에 침착하고, 2㎛보다 크고 10㎛ 이하인 입자는 주로 기관기관지, 세기관지에 침착하며, 0.5-2㎛의 입자는 주로 폐포에 침착하는 것으로 알려져 있다(「최신생물약제학」율진, 소천편, 남강당, 1991년, P 67 참조). 또, 상기한 입경은, 당연히 분말제제 중의 약물 단독 입자와 약물을 포함한 입자에 적용되는 것이고, 첨가제 입자에는 적용되지 않아도 좋다.

본 발명자들은 상기와 같은 종래의 기도내 투여용 분말제제 기술에 관하여, 비강 또는 기관지, 폐포 등으로 분말상 약물을 투여하는 연구를 계속하여 왔는데, 상기의 분말제제가 미립자 분체이기 때문에 커다란 기술적 과제에 부딪치게 되었다.

즉, 분말제제를 상기한 각종 용기에 수납하여 보존하는 동안에, 또는 투여기에 장전하고 있는 동안에 진동 등으로 분말제제와 용기가 접촉하여, 그 결과 약물의 미립자 또는 약물을 포함한 미립자가 용기 표면에 흡착, 부착해버린 다는 것을 발견하였다. 따라서, 기도내에 투여될 때, 흡기 또는 어떠한 방법으로 가압된 기체에 의해 용기내에 수납된 분말제제를 기도내로 도입코저 하여도, 용기 표면에 흡착, 부착된 미립자는 그대로 용기내에 잔존하고, 기도내로 도입, 송달되지 않는다는 것을 발견하게 되었다.

이와같은 문제는, 만약, 용기에 수납되어 있는 제제가 용기 내면에 흡착, 부착되더라도 용기째 투여되는 경구제의 경우에는 전혀 문제가 되지 않으나, 용기는 투여되지 않고, 수납물만이 체내에 투여되는 기도내 투여용 분말제제의 경우에는, 그 체내로의 송달량이 감소하기 때문에 치료효과를 좌우할 정도로 큰 문제가 일어난다.

이와 같은 문제를 해결하는 방법으로는, 약물이나 약물을 포함하는 미립자를 조정하는 방법 예컨대 그 미립자의 밀도를 크게 하는 방법, 분말제제 중의 그 미립자를 비교적 큰 입자에 미리 부착, 흡착시켜 두는 방법, 등 통상 고려될 수 있는 방법이 검토되며, 효과가 있는 경우도 있어, 예컨대 비강내 분무용 코르티코스테로이드제에서는 해결되어 있는 것이 확실하다. 그러나, 상기와 같은 방법을 사용하여도 약물에 따라서는, 예컨대 젤라틴이나 플라스틱으로의 흡착, 부착성이 큰 펩티드류, 단백질류에서는 용기로의 부착, 흡착을 피할 수 없으며, 또, 특히 물리화학적 안정성 향상 때문에 분말제제를 건조 상태로 해 놓은 경우에는 상기한 방법으로는 용기에의 부착, 흡착을 피한다는 것은 극히 곤란한 일이다.

따라서, 노력이 많이 드는 미립자의 조제를 필요로 하지 않고, 여러 약물에 적용 가능하며, 약물이 용기 내면에 흡착, 부착하지 않는 기도내 투여용 제제가 요구되고 있다. 또한 특히 건조 상태에서도 용기 내면에 흡착, 부착하지 않은 기도내 투여용 제제가 요구되고 있다.

또, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등을 용기로서 사용하는 개념은 공지이다. 예컨대 특개소 61-100519호 공보에는, 히드록시프로필셀룰로스를 주성분으로 하는 의약용 경질 캅셀이 개시되어 있다.

한편, 의약품 경질 캅셀을 포함한 각종의 유닛 도스형 및 각종의 멀티 도스형 용기가 기도내 투여용 분말제제의 용기로서 사용되고 있다는 것도 공지이다.

그런데, 기도내 투여용 분말제제에 있어서, 주약 또는 주약을 포함하여 된 미립자의 유의적인 용기 내면으로의 부착, 흡착이 발생한다는 사실은 이제까지 전혀 보고된 바 없다. 따라서, 이 부착, 흡착 현상을 히드록시프로필메틸셀룰로스 등을 성분으로 하는 용기를 사용함으로써 피할 수 있다는 본 발명자들의 지견은, 신규한 것이며, 따라서 문헌 등으로는 전혀 예상할 수 없는 일이라는 것을 이해할 수 있을 것이다.

본 발명의 목적은 약물 또는 약물을 포함해서 된 미립자의 용기 내면으로의 부착, 흡착을 방지하고, 그 결과 용기에서 기도내로의 약물의 송달량이 개선된 투여용 제제를 제공하는 것에 있다.

또한, 더욱 상세히는, 본 발명의 목적은 건조 상태로 보존되어도 용기로부터 기도내로의 송달량이 감소되지 않는 기도내 투여용 제제를 제공하는 데 있다.

본 발명에 의하면, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 전분, 히드록시프로필 전분, 알긴산나트륨으로 된 군 중에서 선택된 적어도 한가지 종류의 성분으로 된 용기에, 기도내 투여용 분말제제를 수납시켜 이루어진 기도내 투여용 제제가 제공된다.

본 발명자들은 전기의 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 놀랍게도, 셀룰로스 유도체, 유사체를 주성분으로 하는 용기, 즉 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 전분, 히드록시프로필 전분, 알긴산나트륨으로 이루어진 군중에서 선택된 적어도 한 종류의 성분으로 된 용기에 기도내 투여용 분말제제를 수납시킴으로써 전기 과제를 극복할 수 있음을 발견하여 본 발명에 도달한 것이다.

더욱, 용기내에 수납된 제제 중의 약물 입자 또는 약물을 포함한 입자가 용기 내면에 부착흡착하는 것은 (1) 용기의 물성, (2) 약물의 물성, (3) 약물 입자, 약물을 포함한 입자와 공존하는 첨가물 입자의 물성, (4) 습도 등의 환경 인자 등 많은 요인이 관여하고 있어, 복잡하다. 본 발명자들의 이제까지의 연구 결과로는, 약물입자, 또는 약물을 포함한 입자 단독인 경우 및 기도내 투여용 분말제제에 통상 사용되는 첨가물이 공존하는 경우 뿐만 아니라, 약물 입자 또는 약물을 포함한 입자는 기도내 투여용 제제로서 필요한 입경, 즉 약 500㎛ 이하까지 미립자화 된 경우에는, 약물의 물성, 종류에 의하지 않고, 통상 사용되는 용기, 예컨대 젤라틴 캅셀, 알루미늄 디스크, 폴리에틸렌 용기 등에 부착흡착되는 것을 피할 수 없으나, 본 발명의 셀룰로스 유도체유사체를 주성분으로 하는 용기에는 부착흡착하지 않는 것이 확실해졌다. 또, 본 발명의 셀룰로스 유도체유사체, 즉 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 전분, 히드록시프로필전분, 알긴산나트륨으로 된 용기가 어째서 상기의 미립자를 부착흡착하지 않는가 하는 이유에 관해서도 연구를 계속하고 있으나, 상기한 바와 같이 요인이 복잡하여 분석이 곤란하다. 그러나, 이들 셀룰로스 유도체유사체는 약물 입자 또는 첨가물 입자와 접촉한 경우에 대전하지 않으나, 통상 용기로서 사용되고 있는 젤라틴, 폴리에틸렌 등은 대전한다는 것이 본 발명자들의 실험에서 확실해졌고, 정전기 대전성이 주요 원인의 한가지인 것으로 추정되고 있다.

본 발명에 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로스 등을 성분으로 하는 용기의 형상은, 1회에 기도내로 송달되는 분말제제의 양이 미리 분할된 수납되어 있는 형(유닛 도스형)이어도 좋고, 또는 수납되어 있는 용기로부터 사용할 때마다 소정의 수단에 의해 1회분의 분말제제가 분할되어 기도내로 송달되도록 다수회분의 분말제제가 함께 수납되어 있는 형(멀티 도스형)이어도 좋다.

유닛 도스형으로는 의약용 경질 캅셀의 형상을 하고 있어도 좋고, 디스크상으로 성형되어 디스크면의 몇군데에 유닛 도스분이 분할되어 수납되어 있는 형상이어도 좋으며, 그 외에도 투여기에 맞추어 적의 성형되어도 좋고, 또 투여기와 일체로 된 1회용 용기라도 좋다. 또한, 멀티 도스형으로는 멀티 도스형의 투여기에 맞추어 적의 성형된 것이면 좋으며, 사용시에 멀티 도스형 투여기에 장전되어 사용하기에 필요한 기능을 갖는 형상이면 좋다.

본 발명에 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로스 등의 성분으로 된 용기 중의 히드록시프로필메틸셀룰로스 등의 비율은, 후술하는 용기의 제조법에 의해 제한을 받게 되는 것인데, 적어도 그 용기의 70중량% 이상인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 80중량% 이상인 것이 좋다. 2종류 이상의 성분으로 되는 경우는, 그 합계량이 그와 같은 양이 되는 것이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로스 등의 성분으로 된 용기 중에 함께 배합되는 화합물로는, 가소제, 증점제, 그 제조 및 색소 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 예컨대 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 만니톨, 서당, 카라기난, 염화나트륨, 염화칼륨, 산화티탄, 레이크 색소 등을 들 수 있다.

본 발명에 사용되는 용기는, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰소스, 히드록시프로필셀룰로스, 전분, 히드록시프로필 전분, 알긴산나트륨으로 되는 군 중에서 선택되는 적어도 한 종류를 그의 성분으로 하여 제조된다. 이들 성분 중에서도 히드록시프로필메틸셀룰로스가 바람직하다. 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로스로는, 그의 셀룰로스 에테르의 치환율로 말하면 메톡실기의 중량 비율이 15-30%이고, 히드록시프로폭실기의 중량 비율이 3-15%인 것이 바림직하며, 또한 그 점도로 말하면 2% 수용액의 20℃에서의 점도가 2-20cps인 것이 바람직하다.

또한, 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로스 중에서도 셀룰로스 에테르의 치환율로 말하면, 메톡실기의 중량비율이 19-30%이고, 히드록시프로폭실기의 중량 비율이 4-12%인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로스로는, 그 점도로 말하면, 2% 수용액, 20℃의 점도가 3-15cps인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 주성분으로 하는 용기는 의약용 경질 캅셀에 사용되는 젤라틴 경질 캅셀과 같은 방법으로 제조된다. 그 제조방법의 세부에 관해서는, 특개소 61-100519호 공보, 특개소 62-2660160호 공보, 특개소 63-127757호 공보, 특개평 3-9755호 공보의 명세서 중에 기재되어 있으므로 참조하기 바란다. 이들의 방법에 의해, 의약용 경질 캅셀의 형상 외에, 기도내 투여용 분말제제에 사용될 수 있는 모든 유닛 도스형 및 멀티 도스형의 용기를 성형할 수 있는 것은 쉽게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명에 사용되는 기도내 투여용 분말제제는, 약리작용을 발현하는 약물단독 또는 약리 작용을 발현하는 약물과 첨가물을 포함해서 이루어진다.

약리작용을 발현하는 약물로서는 기도내의 국소에서 약리작용을 발현하는 약물로서, 예컨대 히드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 덱사메타손, 베타메타손, 베크로메타손, 베크로메타손디프로피오네이트 등의 스테로이드계 소염약; 아세트아미노펜, 페나세틴, 아스피린, 아미노피린, 술피린, 페닐부타존, 메페남산, 플루페남산, 이부페낙, 이부프로펜, 알크로페낙, 디크로페낙나트륨, 인도메타신, 콜히친, 프로베네시드 등의 비스테로이드계 소염약; 키모트립신, 프로메라인세라펩타제 등의 효소계 소염약; 염산 디펜히드라민, 말레인산 클로르페닐아민, 크레마스틴 등의 항 히스타민약; 크로모글릭산나트륨, 인산코데인, 염산이소프로테레놀 등의 항알레르기약(진해거담천식약); 염산테트라사이클린, 로이코마이신, 프라디오마이신, 페니실린 및 그의 유도체, 에리스로마이신 등의 항생물질, 술파티아졸, 니트로플라존 등의 화합요법약; 벤조카인 등의 국소마취약; 염산페니레프린, 연산테트라히드로졸린, 초산나파졸린, 염산옥시메타졸린, 염산트라마졸린등의 현관수축약; 디키달리스, 디곡신등의 강심약; 니트로글리세린, 염산 파파베린 등의 혈관확장약; 염산클로르헥시딘, 헥실레조르신, 염화데카리늄, 에타크리딘 등의 살균약; 염화리조튬, 텍스트라나제 등의 효소; 5-후루혼라실 등의 항악성종양약; 에라스타제 저해약; 황산살부타몰, 염산프로카테롤, 황산오르시프레나린, 브롬화수소산페노테롤 등의 교감신경자극약; 브롬화이프라트로피움, 옥살산프루트로피움 등의 부교감신경차단약(항콜린약); 아세틸시스테인나트륨, 브롬헥신 등의 객담용해약; 염산암브룩솔 등의 점막윤활약 등을 들 수 있다.

또한, 약리작용을 발현하는 약물로서 기도로부터 혈액등의 체액으로 흡수되는 전신적인 약리작용을 발현하는 약물로서 각종의 생리활성을 갖는 펩티드류, 단백질류, 즉 폴리펩티드류를 들 수 있다.

폴리펩트드류는, 분자량이 300-300,000의 범위에 있는 폴리펩티드류가 기도 점막으로부터 흡수되기 쉽다는 점이 좋다. 분자량은 특히 1,000-15만인 범위인 것이 좋다. 생리활성을 갖는 폴리펩티드류의 바람직한 구체예로는 다음의 것을 들 수 있다. 예컨대 인슐린, 안지오텐신, 바소프레신, 데스모프레신, 페리프레신, 프로치레린, 황체형성호로몬 방출호르몬, 코르티코트로핀, 프로락틴, 소마트로핀, 사이로트로핀, 황체형성호르몬, 칼시토닌, 칼리크레인, 파라사이린, 글루카곤, 옥시토신, 가스트린, 세크레틴, 혈청성성선자극호로몬, 성장호르몬, 에리스로포에틴, 안지오텐신, 우로카스트론, 레닌, 리포모쥴린, 카르모쥴린, hANP(휴먼아트리얼내츄레틱폴리펩티드) 등의 펩티드호르몬, 그의 화학수식화합물 또는 그의 콤포넌트; 인터페론, 인터로이킨, 트란스페린, 히스타글로불린, 마크로코르틴, 혈액응고제 Ⅷ 인자 등의 생리활성 단백질; 리조티움, 우로기나제 등의 효소 단백질을 들 수 있다.

또한, 약리작용을 발현하는 약물로서, 기도내에 있는 임파계조직의 항원인식기능을 백신류로서 백일해 백신, 디프테리아 백신, 파상풍 백신, 인플루엔자 백신 또는 임파구증다인자, 섬유상적혈구응집인자 등의 백신류 등을 들 수 있다.

본 발명에 이용되는 상기의 약리작용을 발현하는 약물 중에서도 본 발명의 목적으로부터, 용기 내면에의 부착흡착에 의한 기계적 손실이 투여량의 실질적 손실로 되는 약물, 즉, 투량이 소량인 고활성의 약물이 적합하다. 용기 내면에의 부착흡착량은 용기 내면의 제제와의 접촉면적에 의해 변화되지만, 예컨대 젤라틴 캅셀 2호에 5-10㎛의 베크로메타존 디프로피오네이트 분말을 수납시킨 경우, 부착흡착량은 약 10㎍이다. 용기의 형상, 유닛 도스인가 또는 멀티 도스인가에 의한 용기의 크기 등에 의해 부착흡착에 의한 손실량이 다르다는 것은 말할 나위도 없다. 그러나, 통상 유추되는 범위로 1회분의 투여량에 대해, 상기 베크로메타존 디프로피오네이트의 예에서 최대 약 100㎍이 손실된다고 판정하면, 이 값이 실질적으로 투여량의 감소로 여겨질 때의 투여량은 1회 최대 약 2㎎이다.

따라서, 한정되지는 않으나, 1회 약 2㎎ 이하의 범위의 투여량의 약물이 바람직하다. 구체적으로는 스테로이드계 소염약, 교감신경자극약, 부교감신경차단약, 펩티드류, 단백질류, 백신류를 들 수 있다.

또한, 용기에 부착흡착되는 것은 건조된 상태에서 특히 현저하나, 안정화를 위해서 건조된 약물의 경우에는 특히 적합하다. 이와 같은 약물로서, 펩티드류, 단백질류, 백신류를 들 수 있다.

본 발명에 사용되는 기도내 투여용 분말제제에 약리작용을 발현하는 약물과 함께 이용되는 첨가물로는 종래로부터 기도내 투여용 분말제제에 사용되고 있는 첨가물, 또는 사용할 수 있는 첨가물이면 어떠한 첨가물이라도 사용될 수 있다. 그와 같은 첨가물로는, 부형제가 사용되는데, 그의 구체적인 예로는, 셀룰로스에테르류, 물흡수성 또는 물난용성 기제류, 당류, 아미노산류 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다.

셀룰로스에테르류라 함은, 셀룰로스의 복수개의 히드록실기가, 적어도 부분적으로 에테르화된 셀룰로스 유도체이고, 예컨대 셀룰로스의 저급알킬에테르, 저급히드록시알킬에테르, 저급카르복시알킬에테르 등이 포함된다. 에테르기는 1종일 필요는 없고, 예컨대, 저급알킬기와 저급히드록시알킬기를 함께 갖는 것과 같이, 2종 이상의 에테르기를 분자내에 갖고 있는 셀룰로스에테르라도 좋다. 이중, 셀룰로스의 저급알킬에테르 또는 저급히드록시알킬에테르가 바람직하게 사용된다. 여기서 저급알킬이란 탄소원자수 5개 이하, 바람직하게는 3개 이하의 알킬기를 의미한다.

상기 셀룰로스에테르류로는, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시에틸셀룰로스, 카르복시메틸히드록시에틸셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 등을 들 수 있다. 이들 중, 특히 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스가 바람직하게 사용된다.

셀룰로스에테르류로서, 예컨대 20℃에서의 2중량% 수용액의 점도가 3-10000 센티포이즈, 더욱 바람직하게는 3-10000 센티포이즈, 특히 바람직하게는 6-6000 센티포이즈인 것이 바람직하게 사용된다.

셀룰로스에테르류로는, 예컨대 에테르 치환도가 0.1-6.0인 것, 특히 0.4-4.6인 것이 바람직하게 사용된다. 여기서 에테르 치환도라 함은, 셀룰로스를 구성하는 1 글루코스 단위당, 그의 1단위가 갖는 3개의 수신기에 대한 에테르기 수의 평균을 말한다.

물흡수성인 동시에 물난용성기제로는, 예컨대, 결정셀룰로스, α-셀룰로스, 가교카르복시메틸셀룰로스나트륨 등의 물흡수성인 동시에 물난용성인 셀룰로스류; 히드록시프로필전분, 카르복시메틸전분, 가교전분, 아밀로스, 아밀로펙틴, 펙틴 등의 물흡수성인 동시에 물난용성인 전분류; 젤라틴, 카제인, 카제인나트륨 등의 물흡수성인 동시에 물난용성인 단백질류; 아라비아검, 트라간트검, 글루코만난 등의 물흡수성인 동시에 물난용성인 검류; 폴리비닐폴리피롤리돈, 가교폴리아크릴산 및 그의 염, 가교폴리비닐알콜, 폴리히드록시에틸메타아크릴레이트 등의 가교비닐 중합체류 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 물흡수성인 동시에물 난용성인 셀룰로스류가 바람직하며, 특히 결정셀룰로스가 바람직하다.

당류로는 글루코스, 만니톨, 유당, 과당, 덱스트란 등을 들 수 있다.

아미노산류로는 글리신, 알라닌 등을 들 수 있다. 또한, 이들 부형제 외에, 필요에 따라 분산보조제, 활택제, 안정화제 등이 첨가된다.

또한, 상기의 첨가제와 약리작용을 발현하는 약물과는 각각 별개의 입자로서 존재하여도 좋고, 동일한 입자를 구성하여도 좋다. 전자의 경우는 첨가제와 약물과는 기계적으로 혼합시키는 등으로 제제를 형성하고, 후자의 경우는 적당한 용매 등에 이들을 분산용해 후에 분무건조하는 등으로 제제를 형성한다.

이때, 상기의 용기 및 분말제제(약물단독 또는 약물과 첨가제를 포함해서 이루어짐)로부터 본 발명의 기도내 투여용 제제가 제조되는데, 기도내에 있어서 목적하는 약물 송달부위에 의하여 그의 입경은 달라진다. 즉 전술한 바와 같이, 기도내의 도달부위는 제제의 입경에 의존하고 있고, 거의 10㎛ 보다 크고 500㎛ 이하인 입자는 주로 구강, 비강내에, 2㎛ 보다 크고 10㎛ 이하인 입자는 주로 기관, 기관지, 세기관지에, 또 0.5-2㎛의 입자는 주로 폐포에 침착한다고 알려지고 있다. 따라서, 그 분말제제의 입경을 조정함으로써 목적하는 부위에 좋은 효율로 약물을 송달하는 것이 가능하다.

먼저, 구강비강에 약물을 송달하기 위해서는 본 발명의 용기에 수납하는 분말제제의 입자를 10㎛보다 크고 500㎛ 이하로 조정하면 좋다. 이와 같은 분말제제 중에서 국소용약으로는, 예컨대 코 알레르기 치료제가 있고, 예컨대 10㎛보다 크고, 500㎛ 이하인 입경으로 파쇄된 스테로이드계 소염약인 베크로메타존 디프로피오네이트와 10㎛ 보다 크고, 500㎛ 이하인 입도를 갖는 첨가물인 히드록시프로필셀룰로스를 혼합기로 혼합하여 얻는다.

이때 약효의 지속화를 위해서는 주약과 함께 배합되는 첨가제로는 예시한 바와 같은 히드록시프로필셀루로스 등의 셀룰로스에테르류가 좋다. 기타의 국소용약으로는, 기타의 스테로이드계 소염약, 비스테로이드계 소염약, 효소계소염약, 항히스타민약, 항알레르기약, 혈관수축약 등을 들 수 있다. 또한 마찬가지의 분말제제 중에서 전신용액약으로는, 예컨대, 비점막을 통하여 혈류에 이행하여 전신작용을 발휘하는 것과 같은 경비제제가 있고, 예컨대 10㎛보다 크고, 500㎛ 이하인 입도의 칼시토닌, 예컨대 사케칼시토닌과 10㎛ 보다 크고, 500㎛ 이하인 입도의 미세결정성 셀룰로스를 혼합기로 혼합시켜 얻는다. 이 경우 효과의 신속한 발현과 양호한 흡수율을 얻기 위해서는 주약과 함께 배합되는 첨가물로서 예시한 바와 같은 물흡수성이고 물난용성인 기제류가 좋다. 그 외의 전신용약으로는, 칼시토닌 이외의 펩티드류, 단백질류 등의 폴리펩티드류, 백신류 등을 들 수 있다.

다음, 기관, 기관지, 세기관지, 폐포에 약물을 송달하기 위해서는, 본 발명의 용기에 수납하는 분말제제의 입자 내에, 약물입자 또는 약물을 포함한 입자를 10㎛-0.5㎛의 범위로 조정하면 된다. 이때 반드시 전입자를 그 범위로 넣을 필요는 없지만, 상기 범위에 있는 전량이 많을수록 전기 기관, 기관지, 세기관지, 폐포에 송달되는 양이 많아진다.

약물입자 또는 약물을 포함한 입자와 함께 부형제 등의 첨가물의 입자가 있는 경우는, 첨가물 입자는 10㎛-0.5㎛로 조정할 필요는 없고, 10㎛ 이상으로 조제하여 구강, 비강에 보족시켜도 좋다. 이와 같은 입경으로 조제된 약물입자, 약물을 함유하여 되는 입자, 및 첨가물 입자는 통상의 방법으로 혼합되어 분말제제를 형성한다.

이와 같은 분말제제 중에서 국소용약으로는 예컨대 항천식제가 있고, 예컨대 스테로이드계 소염약인 베크로메타존 디프로피오네이트와 첨가물인 히드록시프로필셀룰로스를 혼합하던가, 스프레이 드라이에 의해 10-0.5㎛의 입경내의 베크로메타존 디프로피오네이트를 함유하는 히드록시프로필셀룰로스의 미립자로 제조하여 얻는다. 그 외의 국소용 약으로는, 기타의 스테로이드계 소염약, 비스테로이드계 소염약, 효소계 소염약, 항 알레르기약, 항 히스타민약, 에라스타제 저해제, 교감신경자극약, 부교감신경차단약, 객담용해액, 점막팽윤약 등을 들 수 있다.

또한, 마찬가지의 제제 중에서 전신용약으로는 예컨대 폐포점막을 통해서 혈류로 이행되어, 전신작용을 발휘하는 것과 같은 경폐 제제가 있고, 예컨대 인슐린과 포도당을 혼합하거나, 스프레이 드라이에 의해 10-0.5㎛인 입경 내의 인슐린을 포함한 히드록시프로필셀룰로스의 미립자로 제조하여 얻는다. 그 외의 전신용약으로는, 기타 펩티드류, 단백질류 등의 폴리펩티드류 등을 들 수 있다. 이들의 기관, 기관지, 세기관지, 폐포에 송달되는 분말제제에 사용되는 첨가물은, 자극성이 적고 수용성인 것이 바람직하며, 예컨대 당류, 아미노산류, 수용성 셀룰로스에테르류가 있다.

또한, 본 발명의 제제는, 비강 또는 구강으로부터 기도내로 투여되는데, 용기내의 본 발명의 분말제제를 양 강으로부터 기도내로 도입하기 위해 필요한 동력원은 환자 자신의 흡기여도(흡입), 또는 고무공 등 환자의 흡기 이외의 동력원으로(분무) 하여도 좋다.

이렇게 하여 본 발명에 사용되는 기도내 투여용 분말제제는, 전기의 본 발명에 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로스 등의 성분으로 된 용기에 수납되어 제제의 형을 이루게 되는데, 그 형상은 투여기의 구조에 맞추어 선택되기 때문에 투여기의 구조가 중요하다.

본 발명의 기도내 투여용 분말제제를 투여할 때에 사용되는 투여기의 구조는 원칙적으로 제한은 없으나, 종래 사용되어오거나 제안되어온 기도내 투여용 분말제제 투여기(시약기)이면 어떠한 것도 좋다. 유닛 도스형 용기로는, 예컨대 의약용 경질 캅셀형 용기에 대응하는 분상 약제 시약장치(특공소 63-6024호 공보), Spinhaler(상표등록), Rotahaler(상표등록), Diskhaler(상표등록) 등을 들 수 있다.

또한, 멀티 도스형의 용기에 대응하는 것으로는, 예컨대 Turbohaler(상표등록) 등을 들 수 있다.

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등의 성분으로 된 용기에 기도내 투여용 분말제제를 수납시켜서 된 기도내 투여용 제제가, 상기와 같은 투여기에 의해 기도내로 투여될 때에, 종래의 용기에 수납된 기도내 투여용 분말제제가 상기와 같은 투여기에 의해 기도내로 투여되는 때 보다도 용기 내면으로 분말제제가 부착, 흡착되는 양이 적기 때문에, 실제로 기도내로 송달되는 양이 유의적으로 커지므로, 치료효과상 극히 의의가 큰 것이다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명을 이에 한정하는 것이 아니라는 것은 말할 것도 없다.

[실시예 1-16, 대조예 1-64]

히드록시프로필메틸셀룰로스를 주성분으로 하는 용기에의 기도내 투여용 분말제제의 부착성흡착성이 적음을 나타낼 목적으로 하기의 시험을 실시하였다.

(1) 각종 용기재료에의 부착흡착량 측정상의 제조

바닥면의 한변이 2㎝인 정방형이고 높이가 1㎝인 직방체의 1 바닥면을 개방시킨 상자를 종이로 만들고, 상자의 내측으로 향한 5면(4측면과 1바닥면)에 하기 (2)항에 기재된 박막상의 재료를 아론알파(동아합성화학제)로 붙였다.

(2) 부착흡착량 측정상자 내면에 칠해지는 박막상 재료의 조제

아래와 같이, 본 발명의 히드록시프로필메틸셀룰로스를 주성분으로 하는 재료를 함유하는 5종류의 재료를 조제하였다.

재료 A : 히드록시프로필메틸셀룰로스(신월화학제, TC-5R : 메톡실기 : 28-30 중량%, 히드록시프로폭실기 : 7-12 중량%, 2% 수용액, 20℃의 점도 : 6cps) 93부, 카라기난(화광순약제) 1 중량부, 염화칼륨(화광순약제) 1 중량부, 물 5 중량부로 된 두께 0.1㎜의 박막 필름(과잉의 물로 용해한 것을 평판상에 전개한 후 건조시켜 균일한 필름상으로 조제하였다).

재료 B : 젤라틴(화광순약제) 95 중량부, 물 5 중량부로 된 두께 0.1㎜의 박막 필름(과잉의 물로 용해시킨 것을 평판상에 전개한 후 건조시켜 균일한 필름상으로 조제하였다).

재료 C : 폴리프로필렌 시트(닛코제 시트를 그대로 사용)

재료 D : 알루미늄 박(닛파크 호일을 그대로 사용)

재료 E : 통상의 얇은 판유리

(3) 약물을 함유하여 되는 기도내 투여용 분말제제의 조제

표 1에 기재된 약물, 기제, 활택제를 같은 표에 기재된 방법으로 혼합, 조제하여, 기도내 투여용 분말제제를 조제하였다.

(4) 부착, 흡착량의 측정방법

(3)에서 조제한 기도내 투여용 분말제제 각각 100㎎을 취하여 (2)에 기재된 재료로 내부를 칠한 (1)에 기재한 측정 상자 내에 넣고, 1시간 진탕기로 좌우로 진탕함으로써 분말제제와 재료를 접촉시켰다. 진탕중, 윗면의 개방면은 뚜껑을 덮어 비산을 막았다(이들의 실험은 25℃/40% RH 하에서 실시하였다). 진탕후 뚜껑을 열고, 내용물을 꺼내었다. 상자의 바닥면, 측면에는 육안으로 분말제제가 안 보일 때까지, 상자를 스파테루로 가볍게 두들겨서 분말제제를 배출하였다. 배출된 분말제제를 모아서 그 중의 약물을 고속 액체 크로마토그래피로 측정하고 먼저 상자에서 꺼낸 양으로부터 상자 내면에의 부착흡착률을 산출하였다. 표 2에 본 발명의 용기재료와 분말제제의 조합에 의한 실시예 1-16의 결과를, 또한, 표 3에 종래의 용기재료와 분말제제와의 혼합에 의한 대조예 1-64의 결과를 나타내었다.

(표 1 각주)

1) 시그마 제 8) 시그마 제

2) 상동 9) 상동

3) 펩티드연구소 제 10) 욱화성제 아비셀 PH101

4) 시그마 제 11) 일전화학 제

5) 상동 12) 일본조달 제 HPC-H

6) 상동 13) 메그레 제

7) 상동 14) 신월화학 제 TC-5R

표 1에 있어서 ( ) 내에는, 비강내 제제에 대하여는 분말제제 30㎎ 중, 흡입제에 대해서는 분말제제 5㎎ 중의 약물의 함량을 나타내었다. 또한, 스테아린산 Mg의 함량은 분말제제의 0.5 중량%이다. 한편, 조제는 다음과 같이 행하였다.

a) 46-149㎛의 입경으로 분쇄된 소정량의 약물을 취하여, 이것에 90중량% 이상의 입자가 46-149㎛의 입경을 갖는 기제를 첨가하여 균일하게 될 때까지 소형 V형 혼합기로 혼합하고, 최후에 0.5%량의 스테아린산 Mg를 혼합함으로써 균일한 비강내 투여용 분말제제를 얻었다.

b) 0.5-10㎛의 입경으로 조제된 소정량의 약물을 취하여, 여기에 90중량%의 입자가 46-149㎛인 입경을 갖는 기제를 첨가하여 균일하게 될 때까지 소형 V형 혼합기로 혼합하고, 최후에 0.5% 량의 스테아린산 Mg를 혼합함으로써 균일한 기도내 투여용 흡입분말제(흡입제)를 얻었다.

c) 소정량의 약물과 기제를 물을 주성분으로 하는 용매(필요하면 에탄올을 첨가)에 용해시켜 분무건조함으로써 미소한 입자분말을 조제하고, 최후에 0.5% 량의 스테아린산 Mg를 혼합함으로써, 기도내 투여용 흡입 분말제제(흡입제)를 얻었다.

상기 c)에 기재된 조제법으로 얻어진 분말제제의 입도분포는 0.5-10㎛가 80% 이상이었다.

즉, 이것은 레이저식 입도분포 측정기(JEOL/SYMPATEC; HEROS RODOS)로 측정한 결과이다.

표 2, 표 3으로부터, 기도내 투여용 분말제제의 히드록시프로필메틸셀룰로스를 주성분으로 하는 용기에의 부착성, 흡착성이 젤라틴, 폴리프로필렌, 알루미늄박, 또는 유리로 된 용기에의 그것보다 적음을 알 수 있다.

[실시예 17-21, 대조예 65-69]

전기 표 1에 기재된 분말제제 (1), (3), (6), (9), (14)에 대하여, 히드록시프로필메틸셀룰로스를 주성분으로 하는 의약용 경질 캅셀(조성 : 히드록시프로필메틸셀룰로스, 신월화학, TC-5R, 93 중량부 : 카라기난, 1 중량부 : 염화칼륨, 1 중량부 : 물, 5 중량부)에 30㎎씩 충진하고 25℃, 55% RH에서 2주간 보존한 후 분상 약제시약 장치(특공소 63-6024호 공보)로 육안으로 분말제제가 보이지 않을 때까지 분말제제를 분사시킨 후, 당해 경질 캅셀을 꺼내어, 캅셀 내면에 잔존하는 주약을 HPLC로 측정하고, 캅셀 내면으로의 부착, 흡착율을 산출하였다. 또, 동일한 실험을 캅셀을 실리카겔 데시케이터에서 2주일간 보존한 후에도 실시하였다(실시예 17-21).

동시에, 동일한 전기 표 1에 기재된 분말제제 (1), (3), (6), (9), (14)에 관하여 젤라틴을 주성분으로 하는 의약용 캅셀(조성 젤라틴, 95중량부 : 물, 5 중량부)에 30㎎씩 충전하고, 실시예 17-21과 같은 실험을 하였다(대조예 65-69)

결과를 표 4에 나타내었다.

표 4에서 히드록시프로필메틸셀룰로스를 주성분으로 하는 캅셀에 충전된 기도내 투여용 분말제제가, 분상약제 시약장치에서 분사된 경우에 캅셀 내부에 잔존하는 비율은, 젤라틴 캅셀에 충전되어, 동시에 분사된 경우보다 적고, 또한 부착흡착량은 건조에 영향받지 않는다는 것을 알 수 있다. 더욱, 젤라틴 캅셀에는 건조시에 균열이 생기는 것이 있었다.

[실시예 22, 23, 대조예 70, 71]

전기 표 1에 기재된 분말제제 (4), (11)에 대하여, 실시예 17-21과 같이 히드록시프로필메틸셀룰로스를 주성분으로 하는 의약용 경질 캅셀에 5㎎씩 충진하고, 전기 실시예 17-21과 같은 방법으로 분말약물 시약장치로 캅셀에 구멍을 뚫은 후, 동 장치에 흡인 펌프를 접속하여 흡인 펌프로 60리터/분으로 흡인하여 캅셀 내용물을 흡인시킨 후, 똑같은 방법으로 캅셀 내면에 잔존하는 주약을 측정하고 캅셀 내면에 대한 부착율을 산출하였다(실시예 22, 23).

동일한 분말제제 (4), (11)에 관하여 젤라틴 캅셀에 충전한 것에 대해서도 동일한 실험을 실시하고, 캅셀 내면에 대한 부착율을 산출하였다(대조예 70, 71).

결과를 표 5에 표시한다.

표 5에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스를 주성분으로 하는 캅셀에 충전된 기도내 투여용 분말제제가 그의 내용물을 사람의 흡기와 동일하게 흡인시킨 경우에 캅셀 내부에 잔존하는 비율은 젤라틴 캅셀에 충전되어 같은 방법으로 흡인된 경우보다 적다는 것을 알 수 있다.

[실시예 24-28]

실시예 1-16과 같은 방법으로 아래의 F.G.H.I.J로 된 박막상 재료를 조제하였다.

재료 F : 메틸셀룰로스(신월화학, 메트로즈 SM15) 95 중량부, 물 5 중량부로 된 두께 0.1㎜의 박막 필름(과잉의 냉수로 용해시킨 것을 평판 상에 전개한 후 건조하여 균일한 박막으로 만들었다).

재료 G : 히드록시프로필셀룰로스(닛소 HPC-M) 95 중량부, 물 5 중량부로 된 두께 0.1㎜의 박막필름(과잉의 냉수로 용해시킨 것을 평판 상에 전개한 후 건조시켜 균일한 박막으로 만들었다).

재료 H : 전분(고추전분, 일본식품가공 제) 95 중량부, 물 5 중량부로 된 두께 0.1㎜의 박막필름(비등수로 가용화시킨 후 평판상에 전개하여, 건조시켜 균일한 박막으로 만들었다.).

재료 I : 히드록시프로필 전분(프로인트 산업, HPS101(W)) 95 중량부, 물 5 중량부로 된 두께 0.1㎜의 박막 필름(비등수로 가용화 후, 평판상에 전개하여 건조시켜 균일한 박막으로 만들었다.)

재료 J : 알긴산나트륨(군진화학) 95 중량부, 물 5 중량부로 된 두께 0.1㎜의 박막필름(냉수 용해시킨 것을 평판상에 전개 후, 건조시켜 균일한 박막으로 만들었다).

이들 F-J의 재료와 실시예 1-16의 분막제제(1)에 관하여 실시예 1-16과 같은 실험을 하고, (1)의 F-J에 대한 부착, 흡착률을 측정하였다. 그 결과를 표 6에 표시한다.

표 6으로부터, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 전분, 히드록시프로필 전분, 알긴산나트륨을 주성분으로 하는 용기에 대한 기도내 투여용 분말제제의 부착성, 흡착성이 히드록시프로필메틸셀룰로스를 주성분으로 하는 용기에 대한 그것과 똑같이 낮다는 것을 알 수 있다.

Claims (14)

1. 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 전분, 히드록시프로필 전분, 알긴산나트륨으로 된 군에서 선택되는 적어도 한 종류의 성분으로 된 용기에, 기도내 투여용 분말제제를 수납시켜서 이루어진 기도내 투여용 제제.
2. 제1항에 있어서, 그 성분의 양이 그 용기의 적어도 80 중량%인 기도내 투여용 제제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 그 성분이 히드록시프로필메틸셀룰로스인 기도내 투여용 제제.
4. 제1항에 있어서, 그 용기가, 기도내로 분말을 투여하기 위한 투여기에 유닛 도스 또는 멀티 도스로서 장전되도록 성형된 용기인 기도내 투여용 제제.
5. 제4항에 있어서, 그 용기가 의약용 경질 캅셀인 기도내로 분말을 투여하기 위한 투여기에 유닛 도스로서 장전되는 기도내 투여용 제제.
6. 제1항에 있어서, 기도내로 분말을 투여하기 위한 투여기와 일체로 이루어지고, 또한, 1회용인 기도내 투여용 제제.
7. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 그 기도내 투여용 분말제제가 비강에서 흡입되어 비강 내에 침착되는 분말제제인 기도내 투여용 제제.
8. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 그 기도내 투여용 분말제제가 비강 내로 분무되어 비강내에 침착되는 분말제제인 기도내 투여용 제제.
9. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 그 기도내 투여용 분말제제가 구강에서 흡입되어 구강, 인두, 후두, 기관, 기관지, 세기관지, 폐포에 침착되는 분말제제인 기도내 투여용 제제.
10. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 그 기도내 투여용 분말제제가 비강 내로 분무되어, 구강, 인두, 후두, 기관, 기관지, 세기관지, 폐포에 침착되는 분말제제인 기도내 투여용 제제.
11. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 그 기도내 투여용 분말제제가 항 알레르기약, 스테로이드계 소염약, 비스테로이드계 소염약, 효소계 소염약, 항 히스타민약, 항생물질, 살균약, 화학요법약, 에라스타제 저해약, 국소마취약, 혈관수축약 강심약, 혈관확장약, 항악성종양약, 교감신경자극약, 부교감신경차단약, 객담용해약, 점막윤활약, 펩티드류, 단백질류, 백신류로 된 군에서 선택되는 약물을 포함하는 분말제제인 기도내 투여용 제제.
12. 제11항에 있어서, 기도내 투여용 분말제제가 그 약물과 동시에 투여되는 부형제를 포함하고 있고, 그 부형제는, 셀룰로스 에테르류; 물 흡수성인 동시에 물 난용성인 동시에 물 난용성인 셀룰로스류; 물 흡수성인 동시에 물 난용성인 단백질류; 물 흡수성인 동시에 물 난용성인 검류; 물 흡수성인 동시에 물 난용성인 가교 비닐 중합체류; 당류; 아미노산류로 된 군에서 선택되는 것인 기도내 투여용 제제.
13. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 그 기도내 투여용 분말제제가 스테로이드계 소염약, 교감신경자극약, 부교감신경 차단약, 펩티드류, 단백질류로 된 군에서 선택되는 약물을 포함하는 분말제제인 기도내 투여용 제제.
14. 제13항에 있어서, 기도내 투여용 분말제제가 부형제로서, 물 흡수성인 동시에 물 난용성인 셀룰로스류; 물 흡수성인 동시에 물 난용성인 전분류; 물 흡수성인 동시에 물 난용성인 단백질류; 물 흡수성인 동시에 물 난용성인 검류; 물 흡수성인 동시에 물 난용성인 가교 비닐 중합체로 된 군에서 선택되는 것인 기도내 투여용 분말제제.