JPH0688898B2 - アスコルビン酸類を含有する経鼻投与用粉末状組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は粉末状の経鼻投与に有用なポリペプチド類組成
物に関する。更に詳細には、本発明はカルシトニン，イ
ンシュリンなどの生理活性を有するポリペプチド類と吸
収促進剤としてのアスコルビン酸類及び水吸収性の固型
基剤とからなる粉末状組成物であって、鼻腔内に噴霧投
与したとき、極めて効率よくポリペプチド類が鼻粘膜よ
り吸収される、経鼻投与に有用なポリペプチド類組成物
に関する。

〈従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〉 インシュリン，カルシトニンなどのペプチドホルモン
は、分子量が大きくまたペプシン，トリプシンあるいは
キモトリプシンなどの蛋白分解酵素によって分解されや
すいため経口投与では吸収されにくいため有効に薬理効
果を発揮できず、従って注射剤として投与が行われてい
るのが現状である。

しかしながら、注射剤による投与は苦痛を伴うため、他
の種々の投与方法が試みられている。

例えば、サリチル酸ナトリウム,3−メトキシサリチル酸
ナトリウム,5−メトキシサリチル酸などのサリチル酸誘
導体を吸収促進剤として用いた坐剤による直腸内投与法
［ジャーナル・オブ・ファーマシィ・アンド・ファーマ
コロジィー（J.Pharm.Pharmacol.）,33,334（1981）］
がある。これ以外の方法として気管内投与［ダイアベッ
ト（Diabetes）,20,552,（1971）］，点眼投与（糖尿病
学会抄集,237,（1974））などの方法が検討されてい
る。

しかしながら、いずれの方法も注射に比べて高投与量が
必要なこと、また吸収が変動しやすいという難点がある
ため、現在においてまだ実用化に到っているものはほと
んどない。

一方、鼻腔内投与に関する試みとして、吸収促進剤とし
てグリコデオキシコール酸ナトリウムなどの界面活性剤
を用いたインシュリンの水溶液の経鼻投与法が知られて
いる［プロシーデイングス・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンス（Proc.Natl.Acad.Sci.U.
S.A.）82,pp7419〜7423（1985）］。あるいは吸収促進
剤としてナトリウム−タウロー24,25−ジヒドロキシフ
シデートなどのフシジン酸誘導体を用いたインシュリ
ン，グルカゴンなどの水溶液での経鼻投与法（特開昭61
-33126号公報）が知られている。更にシクロデキストリ
ンを併用したインシュリンの経鼻投与用液剤も知られて
いる（特開昭58-189118号公報）。

しかしながら、これらの方法においては、剤型がすべて
液状であるため経鼻投与した時、液剤が鼻腔外へ流出し
やすく、鼻粘膜から薬物が十分に効率よく吸収されると
は言い難いものである。

一方、粉末状の経鼻投与用製剤として、特開昭59-16331
3号公報及び特開昭60-224616号公報には、水吸収性基剤
とペプチドホルモン類とからなる粉末状経鼻投与用製剤
が開示されている。

この製剤は高分子量のペプチドホルモン類を比較的効率
よく鼻粘膜から吸収させ得る。更に、また粉末状の経鼻
投与用製剤として、米国特許4,294,829号明細書には、
セルロース低級アルキルエーテルと薬物とからなる製
剤、また特開昭61-194034号公報には、セルロース低級
アルキルエーテル，第４級アンモニウム化合物及びポリ
ペプチド類からなる製剤が開示されている。これらの製
剤は、セルロース低級アルキルエーテルが鼻粘膜上で水
分を吸収し、粘稠な液体状態になって鼻粘膜上を流動
し、薬物を徐々に放出するという特徴を有している。し
かしながらこれらの方法においてさえも、なお十分に効
率よく薬物が鼻粘膜から吸収されるとは言い難く、未だ
改善する余地のあるものである。

一方、従来アスコルビン酸及び／又はその塩ないしエス
テルは、食品あるいは医薬品の酸化防止剤として使用さ
れており、特開昭60-161924号公報には肺吸収用組成物
に酸化防止剤として含有せしめてもよいことが、又、特
開昭61-194034号公報においては経鼻投与用粉末状組成
物に酸化防止剤として含有せしめてもよいことが開示さ
れている。

この様にアスコルビン酸類及び／又はその塩ないしエス
テルの酸化防止剤としての使用については公知である。
しかしながら、経鼻粘膜投与において薬物、特にポリペ
プチド類の吸収促進効果をこれらの化合物が有している
ことはほとんど報告されておらず、わずかに特開昭56-1
38112号公報に、本発明者らによる坐剤投与における薬
物の直腸吸収促進効果が、アスコルビン酸類及び／又は
アスコルビン酸ナトリウムに認められることが開示され
ているのみであり、鼻粘膜吸収について、アスコルビン
酸類がどの様な作用を有するかについてはまったく報告
されていない。

〈問題点を解決するための手段〉 本発明者らは、直腸投与用坐剤のみならず、経鼻剤にお
いてもアスコルビン酸類が、さらにはそれらの塩及び／
又はそれらのエステルが吸収促進剤に成り得るのではな
いかと考え、その可能性について鋭意検討した。

その結果、驚くべきことにアスコルビン酸類、即ちアス
コルビン酸又はエリソルビン酸を含む粉末状経鼻剤を製
造し投与するときにのみポリペプチド類の鼻粘膜吸収が
著しく促進されることを、一方アスコルビン酸類の塩及
び／又はそのエステル例えばアスコルビン酸ナトリウ
ム，アスコルビン酸ステアレート等を含む粉末状経鼻剤
を製造し投与するときにはポリペプチド類の鼻粘膜吸収
がほとんど促進されないかあるいは促進されたとしても
ほんのわずかであることを知見し、遂に本発明を完成す
るに到ったが、一般に抗酸化剤として使用されているア
スコルビン酸類、それらの塩及び／又はそれらのエステ
ルの中で、アスコルビン酸類のみがポリペプチド類の鼻
粘膜吸収を著しく促進作用を有することは、従来技術か
らはまったく予測し得ないことであった。

すなわち、本発明は、 （ａ）インシュリン又はカルシトニン、 （ｂ）吸収促進剤としてのアスコルビン酸及び／又はエ
リソルビン酸、および （ｃ） 結晶セルロース及びα−セルロースから選ば
れる水吸収性で水難溶性のセルロース類、 ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースか
ら選ばれる水吸収性で水易溶性のセルロース低級アルキ
ルエーテル類、及び 乳糖 から選ばれる鼻粘膜に適用するのに適した水吸収性の固
型基剤 とからなる経鼻投与用粉末状組成物である。

本発明の吸収促進剤とは、アスコルビン酸及び／又はエ
リソルビン酸をいう。アスコルビン酸類の塩及び／又は
それらの塩は含まない。

本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物中の特定のアス
コルビン酸類の好ましい濃度は全組成物中約0.1〜30重
量％であり、より好ましくは0.5〜20重量％であり、更
に好ましくは１〜10重量％である。

本発明では、薬物は、インシュリン又はカルシトニンの
生理活性を有するポリペプチド類をいう。

本発明の経鼻投与用組成物にあっては、生理活性ポリペ
プチド類は粉末状の形態にあるものが好ましく使用され
る。

粉末状の形態にないポリペプチド類は一旦凍結乾燥して
から使用するのが好ましい。

上記ポリペプチド類の使用量は、それぞれのポリペプチ
ド類の薬効の強さ等により適宜決定される。

上記ポリペプチド類は、安定化を図るため、あるいは安
定化と共に増量剤として、人血清アルブミン，マンニト
ール，ソルビトール，アミノ酢酸，塩基性以外のアミノ
酸，塩化ナトリウム，リン脂質などを併用してもよい。

本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物は、基剤として
水吸収性の固型基剤とは、結晶セルロース及びα−セル
ロースから選ばれる水吸収性で水難溶性のセルロース
類；ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースか
ら選ばれる水吸収性で水易溶性のセルロース低級アルキ
ルエーテル類；及び乳糖から選ばれる鼻粘膜に適用する
のに適した水吸収性の固型基剤をいう。かかる基剤は１
種類で、又は２種類以上を適宜、目的に応じて組み合わ
せて使用する。

ここで水吸収性でかつ水難溶性とは、ヒトの鼻粘膜上に
おいてもしくはこれに近い環境下で、すなわちpH約7.4
で温度約36℃〜約37℃の水に対して、水吸収性でかつ水
難溶性の性質を有するという意味である。更に、水吸収
性でかつ水易溶性とは、ヒトの鼻粘膜上においてもしく
はこれに近い環境下で、すなわちpH約7.4で温度約36℃
〜約37℃の水に対して水吸収性でかつ水易溶性の性質を
有するという意味である。

本発明の水吸収性でかつ水難溶性の基剤のなかでも、結
晶セルロースが好ましい。

水吸収性でかつ水難溶性の基剤の使用量は、用いるポリ
ペプチド類の種類等によって異なり、一概には言えない
が、通常ポリペプチド類に対して１重量倍以上の範囲、
特に15重量倍以上、更には20重量倍以上の範囲が好まし
い。

本発明の水吸収性でかつ水易溶性のセルロース低級アル
キルエーテル類の中でも、ヒドロキシプロピルセルロー
スが好ましい。

水吸収性でかつ水易溶性の基剤の使用量は、用いるポリ
ペプチド類の種類等によって異なり、一概には言えない
が、通常ポリペプチド類に対して１重量倍以上の範囲、
特に15重量倍以上、更には20重量部以上の範囲が好まし
い。

本発明の粉末状組成物は、その90重量％以上の粒子が有
効粒子径10〜250ミクロンの間にあるのが好ましい。か
かる範囲の粒子径の粒子とすることによって、鼻腔内に
投与したとき鼻粘膜上に広く分布し、付着局所による滞
留するようになるとともに、更に粉剤として鼻孔を通し
て鼻腔内に噴霧されたとき、効率よく鼻腔内に投与する
ことができる。

有効粒子径10ミクロンより小さな粒子が10重量％より多
い量を占めるものでは、噴霧等の方法によって投与した
時に、肺まで到達したり、あるいは噴霧した際鼻腔外へ
散逸するものが多くなる。また付着局所に於ける薬物濃
度が高く維持されにくい。一方有効粒子径250ミクロン
を超える粒子が10重量％より多い量を占めるものでは、
鼻腔内へ投与したとき、鼻粘膜上に付着しても粘膜から
離れ易く、薬物の局所滞留性が低くなるため好ましくな
い。特にその90重量％以上の粒子の有効粒子径が20〜15
0ミクロンの間にあるものが好ましい。

本発明の粉末状組成物は例えば次のようにして製造する
ことができる。

即ち、生理活性を有するポリペプチド類，アスコルビン
酸類及び水吸収性の固型基剤を機械的に混合し次いで篩
過して、好ましくは90重量％以上の粒子が有効粒子径10
〜250ミクロンからなる組成物を得ることにより製造す
ることが出来る。

あるいはまた生理活性を有するポリペプチド類，アスコ
ルビン酸類を、適量の精製水に均一に溶解又は懸濁した
後、これに、鼻粘膜に適用するに適した水吸収性の固型
基剤すなわち水吸収性でかつ水難溶性の基剤及び／又は
水吸収性でかつ水易溶性の基剤を添加し、基剤中及び／
又は基剤表面にポリペプチド類とアスコルビン酸類を均
一に含有及び／又は吸着させてから、あるいはポリペプ
チド類及びアスコルビン酸類とともに、水吸収性の固型
基剤を適量の精製水に均一に溶解，懸濁又は練合してか
ら凍結し、次いでその凍結組成物を凍結乾燥してから通
常の方法によって粉砕し、さらに篩過することによっ
て、あるいは粉砕してから更に所望の水吸収性の固型基
剤と均一に混合することによって、好ましくはその90重
量％以上の粒子が有効粒子径10〜250ミクロンからなる
組成物を得ることによって製造することができる。

あるいは、ポリペプチド類とアスコルビン酸類とを水吸
収性の固型基剤、すなわち水吸収性でかつ水難溶性の基
剤及び／又は水吸収性でかつ水易溶性の基剤とともに機
械的に混合し、次いで得られた混合物を加圧して圧縮
し、得られた圧縮物を粉砕し、篩過して、好ましくは90
重量％以上の粒子が有効粒子径10〜250ミクロンからな
る組成物を得ることによって製造される。あるいはポリ
ペプチド類とアスコルビン酸類及び水吸収性の固型基
剤、すなわち水吸収性でかつ水難溶性の基剤及び／又は
水吸収性でかつ水易溶性の基剤を適量の精製水に加えて
均一に溶解，懸濁してからあるいはよく練合してから通
常の方法によって乾燥して、次いで篩過して得ることも
できる。

本発明の粉末状組成物は、製剤としての物性，外観ある
いは臭いを改良する等のため、必要に応じ、公知の滑沢
剤，着色剤，保存剤，防腐剤，矯臭等を添加しても良
い。滑沢剤としては例えばタルク，ステアリン酸および
その塩等、着色剤としては例えば銅クロロフィル，β−
カロチン，赤色２号，青色１号等；保存剤としては例え
ば、ステアリン酸，アスコルビン酸ステアレート等；防
腐剤としては例えば塩化ベンザルコニウム等の第４級ア
ンモニウム化合物類，パラオキシ安息香酸エステル類，
フェノール，クロロブタノール等；矯臭剤としては例え
ばメントール，カンキツ香料等が挙げられる。

本発明の組成物は、そのまま単独投与形態の粉剤とする
ことができる。

かかる粉剤は、投与のための好ましい形態として、カプ
セル例えばハードゼラチンカプセルに充填することがで
きる。

粉剤を鼻腔内に噴霧投与する方法としては、例えば、粉
剤を充填したカプセルを、針を備えた専用のスプレー器
具にセットして針を貫通させ、それによりカプセルの上
下に微小な孔をあけ、次いで空気をゴム球等で送りこん
で粉剤を噴出させる方法などがある。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を詳述するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

実施例１ （Ｉ）本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物を次のよ
うにして得た。

（ａ） サケカルシトニン（4,000MRC単位/mg）0.1mgと
Ｌ−アスコルビン酸29.8mgを試験管に取り、精製水250
μｌを加えて均一に溶解してから、これに微結晶セルロ
ース500mgを添加し、よくまぶしてから凍結乾燥するこ
とによって均一な組成物を得た。次いで、この組成物を
篩過することによって90重量％以上の粒子が46〜149ミ
クロンの粒径を有する均一な粉末状組成物を得た。この
様にして得られた粉末状組成物は、1mg中に0.0562mgの
Ｌ−アスコルビン酸と0.755MRC単位のサケカルシトニン
を含有する。

（ｂ） ヒドロキシプロピルセルロース500mgとＬ−ア
スコルビン酸29.86mgとを乳鉢中に取り、さらにこの中
にサケカルシトニン（4,000MRC単位/mg）0.1mgを加えて
からよく混合することによって90重量％以上の粒子が46
〜149ミクロンの粒子径を有する均一な粉末状組成物を
得た。この様にして得られた粉末状組成物は、1mg中に
0.0563mgのＬ−アスコルビン酸と0.755MRC単位のサケカ
ルシトニンを含有する。

（ｃ） サケカルシトニン（4,000MRC単位/mg）0.06mg
とＬ−アスコルビン酸17.80mgとを精製水150μｌに均一
に溶解してから乳糖300mgを添加してよくまぶした（こ
の時一部の乳糖は溶解している）。次いでこれを凍結乾
燥することによって均一な組成物を得た。この組成物を
篩過することによって90重量％以上の粒子が46〜149ミ
クロンの粒子径を有する均一な粉末状組成物を得た。

この様にして得られた粉末組成物は、1mg中に0.0560mg
のＬ−アスコルビン酸と0.755MRC単位のサケカルシトニ
ンを含有する。

（ｄ） （ａ），（ｂ），（ｃ）に示したサケカルシト
ニンを含有する粉末状組成物を、所定のカプセルに10〜
50mg充填することによって、ヒト経鼻投与用サケカルシ
トニン製剤を得た。

（II）本発明の組成物と比較するため、以下に示すＬ−
アスコルビン酸を含有しない比較組成物を得た。

（ａ′） サケカルシトニン（4,000MRC単位/mg）0.1mg
を試験管に取り、精製水250μｌを加えて均一に溶解し
てから、これに微結晶セルロース500mgを添加し、よく
まぶしてから凍結乾燥することによって均一な組成物を
得た。次いで、この組成物を篩過することによって90重
量％以上の粒子が46〜149ミクロンの粒径を有する均一
な粉末状組成物を得た。この様にして得られた粉末状組
成物は、1mg中に0.800MRC単位のサケカルシトニンを含
有する。

（ｂ′） ヒドロキシプロピルセルロース500mgとサケ
カルシトニン（4,000MRC単位/mg）0.1mgとを乳鉢に取り
よく混合することによって均一な粉末状組成物を得た。
このようにして得られた粉末状組成物は、1mg中0.800MR
C単位のサケカルシトニンを含有する。

（ｃ′） サケカルシトニン（4,000MRC単位/mg）0.60m
gを精製水150μｌに均一に溶解してから乳糖300mgを添
加してよくまぶした（この時一部の乳糖は溶解してい
る）。次いでこれを凍結乾燥することによって均一な組
成物を得た。この組成物を篩過することによって90重量
％以上の粒子が46〜149ミクロンの粒子径を有する均一
な粉末状組成物を得た。この様にして得られた粉末組成
物は、1mg中に0.800MRC単位のサケカルシトニンを含有
する。

実施例２（家兎における粉末状サケカルシトニン製剤の
経鼻投与実験） 白色在来種雄性家兎（体重2.5〜3.5kg）の鼻腔内に、実
施例１の（ａ），（ｂ），（ｃ），（ａ′），
（ｂ′），（ｃ′）で作成したサケカルシトニン製剤を
それぞれ1.4MRC単位/kg投与し、投与前及び投与後30分,
1時間,2時間,4時間,6時間目の家兎の耳静脈より採血し
た。採血後の血液を遠心分離器による2,800r.p.m.,10分
間の遠心分離により血漿とした。なお粉剤の投与は、動
物用に改良した噴霧器を使用して無麻酔の状態で行っ
た。具体的には以下の如くにして行った。即ちまず実施
例１で作成した６種類のサケカルシトニン製剤を所定の
カプセルに1.4MRC単位/kgの投与量となる様に充填す
る。次いでこのカプセルを噴霧器に入れ、動物用に改良
した吹き口を装着する。更にキャップをかぶせることに
よってキャップの内側についている針でカプセルに穴を
開け、直ちに吹き口を家兎鼻腔内に挿入し、空気圧での
噴霧により、鼻腔内投与を実施した。投与前及び投与後
の血漿中カルシウム濃度を測定したサケカルシトニンの
鼻粘膜からの吸収性を調べた。血漿中カルシウムの測定
は、ヤトロン社製カルシウム測定キャットを用いて行っ
た。第１図，第２図及び第３図に血漿中カルシウムの変
化を血漿カルシウム降下率（％）で示した。それぞれの
図に示した値はいずれも４〜５羽の家兎の平均値±標準
誤差である。なお比較のため0.16％のゼラチンと0.7％
の塩化ナトリウムを含んでなる17.5mMのクエン酸緩衝液
（pH約６）に溶解したサケカルシトニン水溶液1.4MRC単
位/50μl/kgを静脈内注射した時の血漿中カルシウムの
変化もそれぞれの図に破線で示した。

第１図は基剤として微結晶セルロースを用いた場合であ
り、（１）は本発明のＬ−アスコルビン酸を添加した製
剤（実施例１の（ａ））を、（２）はＬ−アスコルビン
酸を全く使用しない製剤（実施例１の（ａ′））を投与
した場合を示している。

第２図は基剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用
いた場合であり、（１）はＬ−アスコルビン酸を添加し
た製剤（実施例１の（ｂ））を、（２）はＬ−アスコル
ビン酸をまったく使用しない製剤（実施例１の
（ｂ′））を投与した場合を示している。

第３図は基剤として乳糖を用いた場合であり、（１）は
Ｌ−アスコルビン酸を添加した製剤（実施例１の
（ｃ））を、（２）はL-アスコルビン酸をまったく使用
しない製剤（実施例１の（ｃ′））を投与した場合を示
している。

第１図，第２図及び第３図より明らかな如く、Ｌ−アス
コルビン酸を添加した本発明の粉末状組成物はサケカル
シトニンの吸収が優れ、いずれも静脈内注射の約50〜80
％の強い生理活性が得られることを示した。

実施例３ （Ｉ）ブタインシュリン100mgを0.1N−塩酸2.5mlに溶か
してから水37.5mlを加え、次いで0.1N−水酸化ナトリウ
ム水溶液約3.2mlを加えてpH7.4に調節してから凍結乾燥
することにより水可溶性のインシュリン粉末（23.5単位
/mg）を得た。このインシュリン粉末を用いて以下に示
す本発明の組成物を得た。

（ａ） 水可溶性インシュリン粉末（23.5単位/mg）10m
gとエリソルビン酸20mgとを乳鉢中に取り、更にこれに
微結晶セルロース320mgを加え、三成分をよく混合する
ことによって均一な粉末状組成物を得た。このようにし
て得られた粉末状組成物は、1mg中に0.057mgのエリソル
ビン酸と0.67単位のインシュリンを含有する。

（II）上記インシュリン粉末を用いて、本発明の組成物
と比較するため以下の比較組成物を得た。

（ｂ） 水可溶性インシュリン粉末（23.5単位/mg）10m
gと微結晶セルロース340mgとを乳鉢中に取りよく混合す
ることによって均一な粉末状組成物を得た。このように
して得られた粉末状組成物は、1mg中に0.67単位のイン
シュリンを含有する。

実施例４（家兎におけるインシュリン製剤の経鼻投与実
験） 白色在来種雄性家兎（体重2.5〜3.5kg）の鼻腔内に実施
例３の（ａ）で作成した粉末状インシュリン製剤をそれ
ぞれ1.21単位/kg投与し、投与前及び投与後15分,30分,1
時間,2時間,4時間,6時間目に採血した。粉剤の投与は実
施例２と同様にして行った。投与前及び投与後の血漿中
グルコース濃度を測定しインシュリンの鼻粘膜からの吸
収性を調べた。血漿中グルコース濃度はオルトトルイジ
ンを用いた方法により測定した（クリニカル・ケミスト
リー（Clinical Chemistry）8,215（1962））。結果は
血糖降下率（％）で第４図に示した。

第４図に示した値は５羽の家兎の平均値である。なお比
較のため実施例３の（ｂ）で作成した吸収促進剤を含ま
ない粉末状インシュリン製剤を1.21単位/kg経鼻投与し
た時の結果も第４図に破線で示した。

第４図の（ａ）に示した如く、本発明のエリソルビン酸
を添加した粉剤投与後の血糖降下率の方が（ｂ）に示し
た如く比較例で作成した粉剤投与後の血糖降下率よりも
大であった。以上の事実は本発明の粉剤の投与によっ
て、鼻粘膜から特に効率よくインシュリンが吸収される
ことを示している。

参考例１ 本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物を次のようにし
て得た。

（１） α−hANP 0.5mgとＬ−アスコルビン酸29.8mg
とを精製水250μｌに均一に溶解してから、これに微結
晶セルロース500mgを添加してよくまぶした。次いでこ
れを凍結乾燥することによって均一な組成物を得た。こ
の組成物を篩過することによって、90重量％以上の粒子
が46〜149ミクロンの粒子径を有する均一粉末状組成物
を得た。このようにして得られた組成物は、1mg中に0.9
43μｇのα−hANPと56μｇのＬ−アスコルビン酸を含有
する。

（２） ヒドロキシプロピルセルロース500mgとＬ−ア
スコルビン酸29.8mgとを乳鉢中に取り、さらにこの中に
α−hANP 0.5mgを加えてからよく混合することによっ
て、90重量％以上の粒子が46〜149ミクロンの粒子径を
有する均一粉末状組成物を得た。このようにして得られ
た粉末状組成物は、1mg中に0.943μｇのα−hANPと56μ
ｇのＬ−アスコルビン酸を含有する。

（３） ヒドロキシプロピルセルロース500mgの代わり
に乳糖500mgを用いる以外は（２）とまったく同様にし
て1mg中に0.943μｇのα−hANPと56μｇのＬ−アスコル
ビン酸を含有する均一な粉末状組成物を得た。

（４） （１），（２）及び（３）に示したＬ−アスコ
ルビン酸とα−hANPとを含有する粉末状組成物を所定の
カプセルに充填することによって、ヒト経鼻投与用の製
剤を得た。

参考例２ β−シクロデキストリン 500mgを乳鉢中に取り、これ
にエリソルビン酸30mgと凍結乾燥したバソプレシン（70
〜100単位/mg）10mgとを加えよく混合することによって
均一な粉末状組成物を得た。このようにして得られた粉
末状組成物は、1mg中に0.056mgのエリソルビン酸と1.30
〜1.85単位のバソプレシンを含有する。

得られた粉末状組成物を所定のカプセルに充填すること
によって、ヒト経鼻投与用の製剤を得た。

参考例３ ジメチル−β−シクロデキストリン 930mgを乳鉢中に
取り、これにＬ−アスコルビン酸60mgと凍結乾燥した黄
体形成ホルモン放出ホルモン10mgとを加えよく混合する
ことによって均一な粉末状組成物を得た。このようにし
て得られた粉末状組成物は、1mg中に0.06mgのＬ−アス
コルビン酸と0.01mgの黄体形成ホルモン放出ホルモンを
含有し、これを所定のカプセルに充填することによって
ヒト経鼻投与用の製剤を得た。

参考例４ ジメチル−α−シクロデキストリン939mgを乳鉢中に取
り、これにＬ−アスコルビン酸30mgとエリソルビン酸30
mg及び凍結乾燥した酢酸デスモプレシン1mgを加え、よ
く混合することによって均一な粉末状組成物を得た。こ
のようにして得られた粉末状組成物は、1mg中に0.06mg
のアスコルビン酸類と0.001mgの酢酸デスモプレシンを
含有し、これを所定のカプセルに充填することによっ
て、ヒト経鼻投与用の製剤を得た。

参考例５ 本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物を以下のように
して得た。

（１） 微結晶セルロース 900mgを乳鉢中に取り、こ
れにＬ−アスコルビン酸50mgと人血清アルブミンを加え
て凍結乾燥したインターフェロン（10万単位/mg）50mg
とを加え、よく混合することによって均一な粉末状組成
物を得た。このようにして得られた粉末状組成物は、1m
g中に0.05mgのＬ−アスコルビン酸と5000単位のインタ
ーフェロンを含有する。

（２） 微結晶セルロース 900mgの代わりにヒドロキ
シプロピルセルロース 900mgを用いる以外は（１）と
まったく同様にして1mg中に0.05mgのＬ−アスコルビン
酸と5000単位のインターフェロンを含有する均一な粉末
状組成物を得た。

（３） 微結晶セルロース 900mgの代わりに乳糖900mg
を用いる以外は（１）とまったく同様にして1mg中に0.0
5mgのＬ−アスコルビン酸と5000単位のインターフェロ
ンを含有する均一な粉末状組成物を得た。

（４） （１），（２）及び（３）に示したＬ−アスコ
ルビン酸とインターフェロンとを含有する粉末状組成物
を所定のカプセルに充填することによってヒト経鼻投与
用の製剤を得た。

参考例６ ヒドロキシプロピルセルロース 939mgを乳鉢中に取
り、これにＬ−アスコルビン酸60mgとPTH1mgを加え、よ
く混合することによって均一な粉末状組成物を得た。こ
のようにして得られた粉末状組成物は、1mg中に0.06mg
のＬ−アスコルビン酸と0.001mgのPTHを含有し、これを
所定のカプセルに充填することによって、ヒト経鼻投与
用の製剤を得た。

参考例７ 百日咳菌のコンポーネントである赤血球凝集素1mg及び
無毒化した百日咳毒素1mg及びエリソルビン酸38mgとヒ
ドロキシプロピルセルロース 960mgとを乳鉢中に取
り、よく混合することによって均一な粉末状組成物を得
た。このようにして得られた粉末状組成物は、1mg中に
0.038mgにエリソルビン酸と0.002mgの百日咳菌のコンポ
ーネントを含有し、これを所定のカプセルに充填するこ
とによって、ヒト経鼻投与用の製剤を得た。

実施例５ ［ASU 1.7］−ウナギカルシトニン1mgとＬ−アスコル
ビン酸0.2g及びヒドロキシプロピルセルロース0.8gとを
10mlの精製水に均一に溶解してから凍結乾燥することに
よって均一な組成物を得た。この組成物を篩過すること
によって90重量％以上の粒子が10〜250ミクロンの粒子
径を有する均一な粉末状組成物（Ｉ）を得た。この粉末
状組成物中の［ASU 1.7］−ウナギカルシトニン,L−ア
スコルビン酸及びヒドロキシプロピルセルロースの重量
比は、1:200:800である。次いで、（ａ）粉末状組成物
（Ｉ）100.1mgとヒドロキシプロピルセルロース399.1mg
とを乳鉢中に取りよく混合することによって90％以上の
粒子が10〜250ミクロンの粒子径を有する均一な粉末状
組成物（II）を得た。さらに（ｂ）粉末状組成物（Ｉ）
100.1mgと微結晶セルロース399.1mgとを乳鉢中に取りよ
く混合することによって90％以上の粒子が10〜250ミク
ロンの粒子径を有する均一な粉末状組成物（III）を得
た。このようにして得られた粉末状組成物（II）及び
（III）はそれぞれ1mg中に0.04mgのＬ−アスコルビン酸
と0.8MRC単位の［ASU 1.7］−ウナギカルシトニンを含
有する。カプセル充填器により当該組成物（II）及び
（III）を適宜組み合わせ所定のカプセルに合計で10〜5
0mg充填することによって、ヒト経鼻投与用製剤を得
た。

実施例6,比較例１〜２ 本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物を実施例１の
（ｂ）と、まったく同様にして作成し（実施例13）これ
と比較のため、以下の如き粉末状組成物を作成した。

すなわち、実施例１（ｂ）のＬ−アスコルビン酸29.8mg
の代わりに、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム又はＬ−ア
スコルビン酸ステアレート29.8mgを用いる以外は実施例
１の（ｂ）とまったく同様にして、90重量％以上の粒子
が46〜149ミクロンの粒子径を有する均一な粉末状組成
物を得た。

このようにして得られた粉末状組成物は、1mg中に0.056
2mgのＬ−アスコルビン酸ナトリウム又はＬ−アスコル
ビン酸ステアレートと0.755MRC単位のサケカルシトニン
を含有する（比較例１〜２）。

なお、対照例としては、1mg中に0.755MRC単位のサケカ
ルシトニンを含有し、ヒドロキシプロピルセルロースを
基剤とする粉末状組成物を作成した。

比較投与実験は白色在来種雄性家兎（体重３〜3.8kg）
を用いて実施例２とまったく同様の方法で行った。投与
量が1.4MRC単位/kgの時の結果を第１表に血漿カルシウ
ム降下率で示した。第１表に示した投与後２時間の血漿
カルシウム降下率（％）及び投与後４時間目までの総血
漿カルシウム降下率（％・hr）の比較から明らかなよう
に、Ｌ−アスコルビン酸を用いた本発明の粉剤（実施例
13）の方がＬ−アスコルビン酸ナトリウム又はＬ−アス
コルビン酸ステアレートを用いた比較製剤より（比較例
１〜２）よりもサケカルシトニンの吸収効率が高く、し
かも、比較製剤は、吸収促進剤としてアルコルビン酸類
を用いない対照例とほぼ変らぬ吸収効果しか示さないこ
とがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図，第２図及び第３図は、ポリペプチド類としてサ
ケカルシトニンを用いた本発明の組成物を経鼻投与した
時のサケカルシトニンの吸収を血漿カルシウム降下率
（％）で示したものである。 第４図はインシュリンを用いた本発明の組成物を経鼻投
与した時のインシュリンの吸収を血糖降下率で示したも
のである。 第１図，第２図及び第３図において、（１）は本発明の
吸収促進剤を含む場合を示し、（２）はそれを含まない
場合を示す。波線はコントロールとして経鼻投与におけ
るカルシトニン投与量と同じ投与量を静脈内投与した場
合を示す。 第４図において（ａ）は吸収促進剤を含む場合を又
（ｂ）はそれを含まない場合を示す。

フロントページの続き (72)発明者 鈴木 嘉樹 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社生物医学研究所内 (56)参考文献 特開 昭60−224616（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−163313（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−140924（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）インシュリン又はカルシトニン、 （ｂ）吸収促進剤としてのアスコルビン酸及び／又はエ
   リソルビン酸、および （ｃ） 結晶セルロース及びα−セルロースから選ば
   れる水吸収性で水難溶性のセルロース類、 ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
   ス、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
   ルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースか
   ら選ばれる水吸収性で水易溶性のセルロース低級アルキ
   ルエーテル類、及び 乳糖 から選ばれる鼻粘膜に適用するのに適した水吸収性の固
   型基剤 とからなる経鼻投与用粉末状組成物。
2. 【請求項２】アスコルビン酸及び／又はエリソルビン酸
   が、総重量の0.1〜30重量％の濃度で存在する特許請求
   の範囲第１項記載の組成物。
3. 【請求項３】水吸収性の固型基剤を、少なくとも１種類
   で、又は２種類以上を適宜組み合わせて用いる特許請求
   の範囲第１項記載の組成物。
4. 【請求項４】粉末状組成物の90重量％以上の粒子が有効
   粒子径10〜250ミクロンの間にある特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。