JPS61118325A - 塩基性および／または中性アミノ酸を含有するカルシトニン経鼻剤 - Google Patents
塩基性および／または中性アミノ酸を含有するカルシトニン経鼻剤Info
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- JPS61118325A JPS61118325A JP59238990A JP23899084A JPS61118325A JP S61118325 A JPS61118325 A JP S61118325A JP 59238990 A JP59238990 A JP 59238990A JP 23899084 A JP23899084 A JP 23899084A JP S61118325 A JPS61118325 A JP S61118325A
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- amino acid
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
イ 上の
この発明はカルシトニンを有効成分とする鼻内投与用医
薬組成物に関し、特定の吸収促進剤を含有するすぐれた
カルシトニン経鼻剤に関するものである。
薬組成物に関し、特定の吸収促進剤を含有するすぐれた
カルシトニン経鼻剤に関するものである。
口 の び のシ
カルシトニンは骨多孔症、高カルシウム血症。
ベージェット病等の治療に用いられる１種々の医薬活性
を有すめポリペプチドホルモンである。
を有すめポリペプチドホルモンである。
カルシトニンは一般の生理活性ペプチドと同様。
胃腸管内で消化液によって分解されるため経口投与がで
きず、又、吸収も悪いため１通常は注射による投与が行
なわれているが、患者に与える昔痛は大きく、自己投与
が出来ないなど不便であったし、経費もかさむといった
難点があった。
きず、又、吸収も悪いため１通常は注射による投与が行
なわれているが、患者に与える昔痛は大きく、自己投与
が出来ないなど不便であったし、経費もかさむといった
難点があった。
そこで最近になってカルシトニン類を経鼻ルートで用い
ることにより通常の筋肉注射の場合と同様の効果が奏せ
られることが見出され、種々のカルシトニン経鼻剤組成
物が提案されている。しかしカルシトニンの如き分子量
の大きなポリペブタイドはそのままでは経鼻吸収がされ
戴にため、吸収促進剤として、たとえば界面活性剤を含
有させることが普通行なわれている（特開昭５９−８９
６１９．同５９−１３０２８０号公報）、このとき界面
活性剤としては両性、カチオン性のものも用いられるが
、非イオン性、その中でも特にポリオキシエチレンラウ
リンエーテルのようなエーテル型界面活性剤の吸収促進
性が特にすぐれていると言われている。しかしながらこ
のエーテル型界面活性剤は鼻粘膜を破壊し、その破壊部
分から内部に侵入して機能を発揮するもので、強い組織
障害性を有しており、そのまま実用に供するには問題が
あった。
ることにより通常の筋肉注射の場合と同様の効果が奏せ
られることが見出され、種々のカルシトニン経鼻剤組成
物が提案されている。しかしカルシトニンの如き分子量
の大きなポリペブタイドはそのままでは経鼻吸収がされ
戴にため、吸収促進剤として、たとえば界面活性剤を含
有させることが普通行なわれている（特開昭５９−８９
６１９．同５９−１３０２８０号公報）、このとき界面
活性剤としては両性、カチオン性のものも用いられるが
、非イオン性、その中でも特にポリオキシエチレンラウ
リンエーテルのようなエーテル型界面活性剤の吸収促進
性が特にすぐれていると言われている。しかしながらこ
のエーテル型界面活性剤は鼻粘膜を破壊し、その破壊部
分から内部に侵入して機能を発揮するもので、強い組織
障害性を有しており、そのまま実用に供するには問題が
あった。
ハ を るための
本発明者等はカルシトニンの吸収を促進させ。
かつ実用に供し得る経鼻投与形態について鋭意研究を重
ねた結果、塩基性アミノ酸及び／または中性アミノ酸を
吸収促進剤としてカルシトニン含有経鼻医薬組成物に添
加することにより上記の目的を達成し得ることを見出し
、本発明に到達したものである。
ねた結果、塩基性アミノ酸及び／または中性アミノ酸を
吸収促進剤としてカルシトニン含有経鼻医薬組成物に添
加することにより上記の目的を達成し得ることを見出し
、本発明に到達したものである。
すなわち本発明は
（イ）カルシトニン、および
（ロ）塩基性アミノ酸、中性アミノ酸からなる群から選
ばれた１種以上のアミノ酸 を鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体中に
含ませてなる鼻内投与用医薬組成物に関するものである
。
ばれた１種以上のアミノ酸 を鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体中に
含ませてなる鼻内投与用医薬組成物に関するものである
。
本発明で用いられるカルシトニンはサーモンカルシトニ
ン、ヒトカルシトニン、エルカトニン、豚カルシトニン
等、種々のものが用いられるが、中でもサーモンカルシ
トニンが好ましい。
ン、ヒトカルシトニン、エルカトニン、豚カルシトニン
等、種々のものが用いられるが、中でもサーモンカルシ
トニンが好ましい。
吸収促進剤たる塩基性アミノ酸、中性アミノ酸はアルギ
ニン、リジン、シトルリン、オルニチン、ヒスチジン、
トリプトファン、スレオニン、アラニン、システィン、
シスチン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェ
ニルアラニン、プロリン、セリン、バリン等、・塩基性
、中性アミノ酸の範時に属するものはいずれも用いるこ
とができる。
ニン、リジン、シトルリン、オルニチン、ヒスチジン、
トリプトファン、スレオニン、アラニン、システィン、
シスチン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェ
ニルアラニン、プロリン、セリン、バリン等、・塩基性
、中性アミノ酸の範時に属するものはいずれも用いるこ
とができる。
該アミノ酸はＬ体、０体、ラセミ体のいずれでも良く、
遊離のまま用いてもよいし、クエン酸、酒石酸、リンゴ
酸、フマル酸のような有機酸や塩酸等の鉱酸の塩であっ
てもよい。
遊離のまま用いてもよいし、クエン酸、酒石酸、リンゴ
酸、フマル酸のような有機酸や塩酸等の鉱酸の塩であっ
てもよい。
本発明の鼻内投与用医薬組成物は水性溶液、ヒドロゲル
または固体粉末の形態とすることができる。
または固体粉末の形態とすることができる。
水性溶液はカルシトニン及び吸収促進剤を水または緩衝
液に常法により溶解して製造され、このとき必要に応じ
添加剤を添加、溶解しても良い。
液に常法により溶解して製造され、このとき必要に応じ
添加剤を添加、溶解しても良い。
水性溶液は安定性の点からｐＨ３〜５が好ましい。
緩衝液としてはクエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩等が
用いられ、ｐＨ３〜５が好ましい。
用いられ、ｐＨ３〜５が好ましい。
添加剤としては経鼻剤用に通常用いられる、殺菌、防腐
剤、増粘剤、界面活性剤、安定化剤等を加えることがで
きる。
剤、増粘剤、界面活性剤、安定化剤等を加えることがで
きる。
殺菌、防腐剤は鼻内用組成物に通常用いられるものでよ
く、パラオキシ安息香酸エステル、プロピレングリコー
ル、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸（Ｎａ）等が例と
して挙げられる。
く、パラオキシ安息香酸エステル、プロピレングリコー
ル、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸（Ｎａ）等が例と
して挙げられる。
増粘剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、デキストラン等を用いることができる。
リドン、デキストラン等を用いることができる。
界面活性剤は各種添加剤の分散、乳化剤として添加され
、粘膜刺激のほとんどない非イオン性界面活剤が好まし
い、これらの非イオン性界面活剤としては、たとえばポ
リオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油等が用いられる。
、粘膜刺激のほとんどない非イオン性界面活剤が好まし
い、これらの非イオン性界面活剤としては、たとえばポ
リオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油等が用いられる。
安定化剤としてはゼラチンやアルブミンが挙げられる。
投与形態としては、鼻腔的投与のため滴下容器。
スプレー容器または算用エアゾールアプリケータなどを
用いて１滴下あるいは噴霧投与する方法が使用される。
用いて１滴下あるいは噴霧投与する方法が使用される。
粉末形層のは場合１通常の粉剤の場合と同様。
更にマンニット、イノシトール、グルコース等を加え、
溶解後、凍結乾燥し、得られた固体を微粉末として経鼻
投与する。このような粉剤はカプセルに充填し、該カプ
セルを、針を備えたスプレー器具にセットして針を貫通
させ、カプセルの上下に微小孔をあけ、空気をゴム球等
で送り込み粉剤を噴出させる方法等が採られる。
溶解後、凍結乾燥し、得られた固体を微粉末として経鼻
投与する。このような粉剤はカプセルに充填し、該カプ
セルを、針を備えたスプレー器具にセットして針を貫通
させ、カプセルの上下に微小孔をあけ、空気をゴム球等
で送り込み粉剤を噴出させる方法等が採られる。
水性ゲル剤の場合、一般に用いられるゲル基剤、例えば
天然ガム類、メチルセルロース類、アクリル酸重合体、
ビニル重合体又は多糖類等を用いて水性ゲルとする。
天然ガム類、メチルセルロース類、アクリル酸重合体、
ビニル重合体又は多糖類等を用いて水性ゲルとする。
本発明の医薬組成物における、有効成分たるカルシトニ
ン、吸収促進剤及び各種添加剤の使用割合は特に限定さ
れが、溶液、ゲル、粉末の形態等に応じ適宜決めること
ができるが、カルシトニン点鼻用組成物が水性溶液の形
態の場合、２００〜６０００ＩＵ／ｍｌの濃度が一般的
であり、好ましくは５００〜２０００ＩＵ／ｍｌの濃度
であり、投与量は０．０５〜０．２ｍｌ／回が好ましく
、投与回数は１日１〜５回が適当である。また塩基性、
中性アミノ酸は水性溶液の形態の場合０゜１〜ｌＯ％（
Ｗ／Ｖ）が一般的な濃度であり、好ましくは０゜５〜５
％（Ｗ／Ｖ）である。
ン、吸収促進剤及び各種添加剤の使用割合は特に限定さ
れが、溶液、ゲル、粉末の形態等に応じ適宜決めること
ができるが、カルシトニン点鼻用組成物が水性溶液の形
態の場合、２００〜６０００ＩＵ／ｍｌの濃度が一般的
であり、好ましくは５００〜２０００ＩＵ／ｍｌの濃度
であり、投与量は０．０５〜０．２ｍｌ／回が好ましく
、投与回数は１日１〜５回が適当である。また塩基性、
中性アミノ酸は水性溶液の形態の場合０゜１〜ｌＯ％（
Ｗ／Ｖ）が一般的な濃度であり、好ましくは０゜５〜５
％（Ｗ／Ｖ）である。
」三と作■
カルシトニン経鼻剤における吸収促進剤として塩基性ア
ミノ酸、中性アミノ酸を用いることによす、鼻腔粘膜か
らの吸収効率が高まり、しかも組織障害等の副作用も起
こさず、すぐれたカルシトニン経鼻剤ということができ
る。
ミノ酸、中性アミノ酸を用いることによす、鼻腔粘膜か
らの吸収効率が高まり、しかも組織障害等の副作用も起
こさず、すぐれたカルシトニン経鼻剤ということができ
る。
ホ び
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。
本発明はこれに限定されるものではない。
ｌ１皿上
サーモンカルシトニン ３５０ ＩＵクエン
酸氷水和物 １２．２ｍｇクエン酸ナトリ
ウム １２．４ｍｇ吸収促進剤
（第１表参照）第 １ 表 サーモンカルシトニン及び吸収促進剤を表記の２倍の濃
度になるように１表記源度のクエン酸−水和物及びクエ
ン酸ナトリウム溶液に各々溶解し。
酸氷水和物 １２．２ｍｇクエン酸ナトリ
ウム １２．４ｍｇ吸収促進剤
（第１表参照）第 １ 表 サーモンカルシトニン及び吸収促進剤を表記の２倍の濃
度になるように１表記源度のクエン酸−水和物及びクエ
ン酸ナトリウム溶液に各々溶解し。
１規定塩酸水溶液又は１規定苛性ソーダ水溶液でｐＨ４
，０とし、両者を混合し最終用量を１ｍｌとする。
，０とし、両者を混合し最終用量を１ｍｌとする。
ス】１」上
１２時間絶食させたＳＤ系雌雄性ラット１１５−１４５
ｇ）をベンドパルビタール麻酔（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔
内注射）し、製造例１で作成した水性カルシトニン製剤
ａ、ｂを５ＩＵ／ｋｇ投与した。
ｇ）をベンドパルビタール麻酔（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔
内注射）し、製造例１で作成した水性カルシトニン製剤
ａ、ｂを５ＩＵ／ｋｇ投与した。
投与方法はポリエチレンチューブ（ＰＥ １０゜クレイ
・アダムス）を連結したマイクロシリンジ（２，−１）
を用い鼻中隔５〜６ｍｍのところに体重に応じて約２，
１注入した。カルシトニン製剤の鼻粘膜からの吸収性の
評価は血清中カルシウム濃度を測定することにより行な
い、カルシウムメーター（ＣＡ−３０，常光）を用いカ
ルシウム濃度を定量した。投与前及び投与０．５，１，
２．３時間後に順次ラットを層殺し、下行大静脈より採
血した。第１図のグラフに示した値は３匹のラットの平
均値である。
・アダムス）を連結したマイクロシリンジ（２，−１）
を用い鼻中隔５〜６ｍｍのところに体重に応じて約２，
１注入した。カルシトニン製剤の鼻粘膜からの吸収性の
評価は血清中カルシウム濃度を測定することにより行な
い、カルシウムメーター（ＣＡ−３０，常光）を用いカ
ルシウム濃度を定量した。投与前及び投与０．５，１，
２．３時間後に順次ラットを層殺し、下行大静脈より採
血した。第１図のグラフに示した値は３匹のラットの平
均値である。
第１図から塩酸アルギニンの添加により血清中Ｃａ濃度
はコントロールと比較し有意に低下していることがわか
る。
はコントロールと比較し有意に低下していることがわか
る。
Ｃａ低下度は投与後１時間がピークであったので、塩酸
アルギニン以外のアミノ酸についてはＣａ低下度は投与
後、１時間の値をｗｔ察した。
アルギニン以外のアミノ酸についてはＣａ低下度は投与
後、１時間の値をｗｔ察した。
１胤五ｌ
製造例１で作成した水性カルシトニン製剤Ｃ〜ｉを実施
例１で示した方法で投与し１時間後における血清カルシ
ウム濃度を測定した。カルシウム低下度は投与前の血清
カルシウム濃度に対する値として示した。
例１で示した方法で投与し１時間後における血清カルシ
ウム濃度を測定した。カルシウム低下度は投与前の血清
カルシウム濃度に対する値として示した。
第２表
カルシトニン（５ＩＵ／ｋｇ）の鼻腔内投与後以上の結
果から塩基性及び中性アミノ酸が、カルシトニンの鼻粘
膜からの吸収を促進することがわかる。
果から塩基性及び中性アミノ酸が、カルシトニンの鼻粘
膜からの吸収を促進することがわかる。
一方、酸性アミノ酸（グルタミン酸）ではＣａ濃度が低
下しておらず、カルシトニンの鼻粘膜からの吸収を促進
していない。
下しておらず、カルシトニンの鼻粘膜からの吸収を促進
していない。
製造例１と同様にして、以下の製造例に示すカルシトニ
ン経鼻剤組成物を得た。これらのカルシトニン溶液は実
施例１と同様に血清中のＣａの低下を示しており、吸収
促進剤の効果が大であった。
ン経鼻剤組成物を得た。これらのカルシトニン溶液は実
施例１と同様に血清中のＣａの低下を示しており、吸収
促進剤の効果が大であった。
ｌ盗■λ
カルシトニン １４００ＩＵ塩酸アルギ
ニン ５０ｍｇリンゴ酸
１３．４ｍｇパラオキシ安息香酸メチル
５ｍｇバラオキシ安息香酸プロピル ２ｍｇＩＮ苛
性ソーダ水溶液でｐＨ４，０とし、水を加えて最終容量
を１ｍｌとする。
ニン ５０ｍｇリンゴ酸
１３．４ｍｇパラオキシ安息香酸メチル
５ｍｇバラオキシ安息香酸プロピル ２ｍｇＩＮ苛
性ソーダ水溶液でｐＨ４，０とし、水を加えて最終容量
を１ｍｌとする。
ｌ１丘１
塩酸アルギニン５０ｍｇの代りに塩酸リジン３０ｍｇを
用い製造−２と同様にして最終容量を１ｍｌの水溶液と
する。
用い製造−２と同様にして最終容量を１ｍｌの水溶液と
する。
監１且土
カルシトニン １４００ｒＵヒスチジン
３０ｍｇ塩化ベンゼトニウム
０．１ｍｇクエン酸−水和物 １２．２ｍ
ｇクエン酸ナトリウム １２．４ｍｇ水を加えて
最終容量を１ｍｌとする。
３０ｍｇ塩化ベンゼトニウム
０．１ｍｇクエン酸−水和物 １２．２ｍ
ｇクエン酸ナトリウム １２．４ｍｇ水を加えて
最終容量を１ｍｌとする。
ｌ巖且ｉ
カルシトニン ２０００ＩＵスレオニン
３０ｍｇ酒石酸
１５ｍｇバラオキシ安息香酸メチル ５ｍ
ｇバラオキシ安息香酸プロピル ２ｍｇＩＮ苛性ソ
ーダ水溶液でＰＨ４，０とし、水を加えて最終容量を１
ｍｌとする。
３０ｍｇ酒石酸
１５ｍｇバラオキシ安息香酸メチル ５ｍ
ｇバラオキシ安息香酸プロピル ２ｍｇＩＮ苛性ソ
ーダ水溶液でＰＨ４，０とし、水を加えて最終容量を１
ｍｌとする。
聚庭匠ｌ
製造例５の処方に更に塩酸リジンを３０ｍｇを加え同様
にして水溶液を得る。
にして水溶液を得る。
第１図は本発明のカルシトニンを有効成分とする鼻内投
与用液体医薬組成物と、吸収促進剤としての塩基性、中
性アミノ酸を含まない対照カルシトニン含有医薬組成物
とを、各々投与したラットの血清中のＣａ濃度を示すグ
ラフである。
与用液体医薬組成物と、吸収促進剤としての塩基性、中
性アミノ酸を含まない対照カルシトニン含有医薬組成物
とを、各々投与したラットの血清中のＣａ濃度を示すグ
ラフである。
Claims (4)
- （１）（イ）カルシトニン、および （ロ）塩基性アミノ酸、中性アミノ酸からなる群から選
ばれた１種以上のアミノ酸 を鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体中に
含ませてなる鼻内投与用医薬組成物。 - （２）塩基性アミノ酸１種以上を用いる特許請求の範囲
第１項記載の鼻内投与用医薬組成物。 - （３）アルギニン、リジンまたはスレオニンを用いる特
許請求の範囲第１項記載の鼻内投与用医薬組成物。 - （４）サーモンカルシトニンを用いる特許請求の範囲第
１項記載の鼻内投与用医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59238990A JPS61118325A (ja) | 1984-11-12 | 1984-11-12 | 塩基性および／または中性アミノ酸を含有するカルシトニン経鼻剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59238990A JPS61118325A (ja) | 1984-11-12 | 1984-11-12 | 塩基性および／または中性アミノ酸を含有するカルシトニン経鼻剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61118325A true JPS61118325A (ja) | 1986-06-05 |
Family
ID=17038277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59238990A Pending JPS61118325A (ja) | 1984-11-12 | 1984-11-12 | 塩基性および／または中性アミノ酸を含有するカルシトニン経鼻剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61118325A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63115821A (ja) * | 1986-11-04 | 1988-05-20 | Teijin Ltd | 塩基性アミノ酸を含有する経鼻投与用粉末状組成物 |
| JPS63115822A (ja) * | 1986-11-04 | 1988-05-20 | Teijin Ltd | 生理活性ポリペプチド類の経鼻投与用粉末状組成物 |
| JPH0249735A (ja) * | 1988-08-11 | 1990-02-20 | Bio Chiba Kk | 安定なカルシトニン注射液の製造方法 |
| JPH03115218A (ja) * | 1990-09-11 | 1991-05-16 | Toyo Jozo Co Ltd | エルカトニン組成物 |
| JPH0796034A (ja) * | 1988-10-11 | 1995-04-11 | Schiapparelli Salute Spa | カルシトニンを含む鼻内投薬のための噴霧装置 |
| JP2009541446A (ja) * | 2006-06-29 | 2009-11-26 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | フェニルアラニンを含む吸入用粉末 |
| JP2012097027A (ja) * | 2010-11-01 | 2012-05-24 | Saiensurin:Kk | 経皮吸収促進性皮膚外用剤 |
-
1984
- 1984-11-12 JP JP59238990A patent/JPS61118325A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63115821A (ja) * | 1986-11-04 | 1988-05-20 | Teijin Ltd | 塩基性アミノ酸を含有する経鼻投与用粉末状組成物 |
| JPS63115822A (ja) * | 1986-11-04 | 1988-05-20 | Teijin Ltd | 生理活性ポリペプチド類の経鼻投与用粉末状組成物 |
| JPH0480008B2 (ja) * | 1986-11-04 | 1992-12-17 | Teijin Ltd | |
| JPH0249735A (ja) * | 1988-08-11 | 1990-02-20 | Bio Chiba Kk | 安定なカルシトニン注射液の製造方法 |
| JPH0796034A (ja) * | 1988-10-11 | 1995-04-11 | Schiapparelli Salute Spa | カルシトニンを含む鼻内投薬のための噴霧装置 |
| JPH03115218A (ja) * | 1990-09-11 | 1991-05-16 | Toyo Jozo Co Ltd | エルカトニン組成物 |
| JP2009541446A (ja) * | 2006-06-29 | 2009-11-26 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | フェニルアラニンを含む吸入用粉末 |
| US8226982B2 (en) | 2006-06-29 | 2012-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalable powders comprising protein, phenylalanine, and other protein stabilizers |
| JP2012097027A (ja) * | 2010-11-01 | 2012-05-24 | Saiensurin:Kk | 経皮吸収促進性皮膚外用剤 |
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