JPS63115821A - 塩基性アミノ酸を含有する経鼻投与用粉末状組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は粉末状の経典投与に有用なポリペプチド類組成
物に関する。更に詳細には、本発明はカルシトニン、イ
ンシュリンなどの生理活性を有するポリペプチド類と吸
収促進剤としてのフルギニンなどの塩基性アミノ酸類及
び水吸収性の固型基剤とからなる粉末状組成物であって
、鼻腔内に噴霧投与したとき、極めて効率よくポリペプ
チド類がｎ粘膜より吸収される、経典投与に有用なポリ
ペプチド類組成物に関する。

〈従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〉 インシュリン、カルシトニンなどのペプチドホルモンは
、分子量が大きくまたペプシン、トリプシンあるいはキ
モトリプシンなどの蛋白分解酵素によって分解されやす
いため経口投与では吸収されにくく有効に薬理効果を発
揮できず、従って注射剤として投与が行われているのが
現状である。

しかしながら、注射剤による投与は苦痛を伴うため、他
の種々の投与方法が試みられている。

例えば、サリチル酸ナトリウム、３−メトキシサリチル
酸ナトリウム、５−メトキシサリチル酸などのサリチル
酸誘導体を吸収促進剤として用いた坐剤による直腸内投
与法［ジャーナル・オブ・ファーマシイ・アンドφ）７
−マコＯシイ−（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ．　Ｐｈａｒａ＋ａｃｏｌ，　）　、　３３
，　３３４（１９８１）　］がある。これ以外の方法と
して気管内投与［ダイアベット（　Ｄ　ｉａｂｅｔｅｓ
　）　、　２０，　　５５２，　　（　１９７１）　］
　。

点眼投与（糖尿病学会抄集，　　２３７，　　＜１９７
４）　）なとの方法が検討されている。

しかしながら、いずれの方法も注射に比べて高投与量が
必要なこと、また吸収が変動しやすいという難点がある
ため、現在においてまだ実用化に到っているものはほと
んどない。

一方、弗腔内投与に関する試みとして、吸収促進剤とし
てグリコデオキシコール酸ナトリウムなどの界面活性剤
を用いたインシュリンの水溶液の経典投与法が知られて
いる［プロシーディンゲス・オブ・ザ・ナシβナル・ア
カデミ−・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ．　　Ｎａｔｌ
．　　Ａｃａｄ．　　Ｓｃｉ．　　Ｕ。

Ｓ　、　Ａ　、　）　８２．　Ｉ）＋１７４１９〜７４
２３　（　１９８５）　］。あるいは吸収促進剤として
ナトリウム−タウロ−２４．　２５−ジヒドロキシフシ
デートなどのフシジン１１導体を用いたインシュリン、
グルカゴンなどの水溶液での経鼻投与法（特開昭６１−
３３１２６号公報）が知られている。更にシクロデキス
トリンを併用したインシュリンの経鼻投与用液剤も知ら
れている（特開昭５８−１８９１１８号公報）。

しかしながら、これらの方法においては、剤型がすべて
液状であるため経鼻投与した時、液剤が０腔外へ流出し
やすく、鼻粘膜から薬物が十分に効率よく吸収されると
は言い難いものである。

一方、粉末状の経鼻投与用製剤として、特開昭５９−１
６３３１３号公報及び特開昭６０−２２４６１６号公報
には、水吸収性基剤とペプチドホルモン類とからなる粉
末状経＾投与用製剤が開示されている。

この製剤は高分子量のペプチドホルモン類を比較的効率
よく鼻粘膜から吸収させ得、る。更に、また粉末状の経
鼻投与用製剤として、米国特許４．２９４，８２９号明
細書には、セルロース低級アルキルエーテルと薬物とか
らなる製剤が開示されている。この製剤は、セルロース
低級アルキルエーテルが鼻粘膜上で水分を吸収し、粘稠
な液体状態になって鼻粘膜上を流動し、薬物を徐々に放
出するという特徴を有している。しかしながらこれらの
方法においてさえも、なお十分に効率よく薬物が鼻粘膜
から吸収されるとは言い難く、未だ改善する余地のある
ものである。

塩基性アミノ酸を吸収促進剤として用いる経の投与製剤
はすでに特開昭６１−１１８３２５号公報に「塩基性及
び／又は中性アミノ酸を含有するカルシトニン経鼻剤」
として開示されている。しかしながら特開昭６１−１１
８３２５号公報に開示されている経の剤の剤形は主とし
て液剤であるため、経の投与した時、液剤が篩膜外へ流
出しやすく、０粘躾よりカルシトニンが効率よく吸収さ
れると言い難いものであった。又特開昭６１−１１８３
２５＠公報には粉末形態の場合、賦形剤としてマンニッ
ト、イノシトール、グルコース等の単糖類を用い得るこ
とが開示されているが、その粉末状製剤についての具体
例は無論のこと、粉剤を経鼻投与した時の具体的効果は
何も示されていなかった。

〈問題点を解決するための手段〉 本発明者らは前述した如く、ペプチドホルモン類を粉末
状製剤として経鼻投与する時、ペプチドホルモン類が比
較的効率よく鼻粘膜から吸収し得ることを見い出しすで
に特許出願した（特開昭５９−１６３３１３号公報及び
特開昭６０−２２４６１６号公報）が、この研究の一環
として、更に研究を進め、まったく新しい観点から、各
種アミノ酸及び／又はその製薬学的に許容し得る塩を含
む粉末状製剤として投与した場合に種々のポリペプチド
類の鼻粘膜吸収に及ぼす、これら各種アミノ酸及び／又
はその製薬学的に許容し得る塩の影響について種々検討
を重ねた。

その結果、驚くべきことに特定のアミノ酸及び／又はそ
の製薬学的に許容し得る塩、即ち例えばアルギニン、ア
ルギニン塩酸塩等の塩基性アミノ酸及び／又はその製薬
学的に許容し得る塩を含む１、鼻粘膜に適用するのに適
した水吸収性の固形基剤を用いた粉末状経０剤を投与し
たところ、ポリペプチド類の鼻粘膜吸収が著しく促進さ
れることを見い出し、本発明を完成するに到った。すな
わち、本発明は、（お生理活性を有するポリペプチド類
、（ｂ）吸収促進剤としての塩基性アミノ酸及び／又は
その製薬学的に許容し得る塩、及び（ｅ）鼻粘膜に適用
するのに適した水吸収性の固型基剤とからなる経０投与
用粉末状組成物である。

本発明の吸収促進剤としての塩基性アミノ酸としては、
例えばアルギニン、ヒスチジン、リジン。

オルチニン、オルゴチオネイン等が挙げられる。

これらの塩基性アミノ酸の中でも、アルギニン。

ヒスチジン、リジンが好ましく、更にはアルギニンが特
に好ましい。

これらの塩基性アミノ酸は１体、Ｄ体、ラセミ体のいず
れでも良く、また、その製薬学的に許容し得る塩として
は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸。

フマル酸の如き有機酸や塩酸等の鉱酸の塩であっても良
いが、これらの塩の中でも特に塩酸塩が好ましい。更に
はアルギニン塩酸塩が特に好ましい。

本発明の経ｎ投与に有用な粉末状組成物中の塩基性アミ
ノ酸及び／又はその製薬学的に許容し１！？る塩の好ま
しい濃度は、全組成物巾約０．１〜３０重量％であり、
より好ましくは１〜２０重母％であり、更に好ましくは
５〜１５重量％である。

本発明では、薬物は、生理活性を有するポリペプチド類
が対象となる。ポリペプチド類は、分子ｍが３００〜３
０万の範囲にあるポリペプチド類が、０粘膜より吸収さ
れやすいという点で好ましい。

分子量は、特に３００〜１５万の範囲が好ましい。生理
活性を有するポリペプチド類の好ましい具体例としては
１次のものが挙げられる。例えばインシュリン、プロイ
ンシュリン、アンギオテンシン。

バソプレシン、デスモブレシン、フェリブレシン。

プロチレリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン。

コルチコト口ビン、プロラクチン、ソマトトロピン、サ
イロトロピン、黄体形成ホルモン、カルシトニン、カリ
クレイン、グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、セ
クレチン、血清性性腺刺激ホルモン、リボモジュリン、
心房性ナトリウム利尿ペプチド［アルファ−ヒューマン
アトリアルナトリウレテイツクボリペブチド（α−ｈＡ
　Ｎ　Ｐ　）等コ、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホ
ルモン。

エリスロボエチン、ウロガストロン、レニン、パラチリ
ン（ＰＴＩ−（）及びその拮抗物質、コルチコトロビン
放出ファクター等のペプチドホルモン。

その先駆物質、その抑制因子もくしはその誘導体：イン
ターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）、　トランスフェリン、ヒスタグロブリン、マクロ
コルチン、血液凝固第■囚子等の生理活性蛋白：リゾチ
ーム、ウロキナーゼ等の酵素蛋白：百日咳ワクチン、ジ
フテリアワクチン。

破傷風ワクチン、インフルエンザワクチンあるいはリン
パ球増多因子、繊維状赤血球凝集因子等のワクチンもく
しはワクチンコンボーネン１〜が挙げられる。これらの
なかでも特にペプチドホルモンが好ましく、ペプチドホ
ルモンのなかでも特に、カルシトニン、インシュリン、
α−ｈＡ　Ｎ　Ｐ　、黄体形成ホルモン放出ホルモン、
コルヂコトロビン。

デスモプレシン、バソプレシン、グルカゴン、オキシト
シン、ＰＴＨ又は成長ホルモンが好ましい。

更にはカルシトニン、インシュリン、α−ｈＡＮＰが好
ましい。

本発明の経典投与用組成物にあっては、生理活性ポリペ
プチド類は粉末状の形態にあるものが好ましく使用され
る。

粉末状の形態にないポリペプチド類は、−旦凍結乾燥し
てから使用するのが好ましい。

上記ポリペプチド類の使用量は、それぞれのポリペプチ
ド類の薬効の強さ等により適宜決定される。

上記ポリペプチド類は、安定化を図るため、あるいは安
定化と共に増量剤として、人血清アルブミン、マンニト
ール、ソルビトール、アミノ酢酸。

塩基性以外のアミノ酸、塩化ナトリウム、リン脂質など
を併用してもよい。

本発明の軽い投与に有用な粉末状組成物は、基剤として
、水吸収性の固型基剤を使用する。水吸収性の固型基剤
としては、水吸収性でかつ水難溶性の性質を有する基剤
、水吸収性でかつ水易溶性の性質を有する基剤が好まし
く挙げられる。かかる基剤は１種類で、又は２種類以上
を適宜、目的に応じて組み合わせて使用する。

ここで水吸収性でかつ水難溶性とは、ヒトの鼻粘膜上に
おいてもしくはこれに近い環境下で、すなわちＩ）Ｈ約
７．４で濃度約３６℃〜約３７℃の水に対して、水吸収
性でかつ水難溶性の性質を有するという意味である。更
に、水吸収性でかつ水易溶性とは、ヒトの鼻粘膜上にお
いてもしくはこれに近い環境下で、すなわちｐＨ約１．
４で濃度約３６℃〜約３７℃の水に対して水吸収性でか
つ水易溶性の性質を有するという意味である。

本発明の水吸収性でかつ水難溶性の基剤の好ましい具体
例としては以下のものが挙げられる。

例えば、結晶セルロース、α−セルロース、架橋カルボ
キシメチルセルロースナトリウム等の水吸収性でかつ水
難溶性のセルロース類；ヒドロキシプロピル澱粉、カル
ボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペク
チン、ペクチン等の水吸収性でかつ水難溶性の澱粉類；
ゼラチン、カゼイン、カゼインナトリウム等の水吸収性
でかつ水難溶性の蛋白類；アラビアガム、トラガントガ
ム、グルコマンナン等の水吸収性でかつ水難溶性のガム
類：ボリビニルボリビロリドン、架橋ポリアクリル酸お
よびその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキ
シエチルメタアクリレート等の水吸収性でかつ水難溶性
の架橋ビニル重合体類等が挙げられる。これらの中でも
水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類が好ましく、特
に結晶セルロース、α−セルロース、又は架橋カルボキ
シメチルセルロースナトリウムが好ましく、更には結晶
セルロースが好ましい。

水吸収性でかつ水難溶性の基剤の使用量は、用いるポリ
ペプチド類の種類等によって異なり、−概には言えない
が、通常ポリペプチド類に対して１重り倍以上の範囲、
特に１５重量倍以上、更には２０重量倍以上の範囲が好
ましい。

本発明の水吸収性でかつ水易溶性の基剤の好ましい具体
例としては以下のものが挙げられる。例えば、ヒドロキ
シプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の水吸収
性でかつ水易溶性のセルロース低級アルキルエーテル類
；デキストリン、シクロデキストリン（α−１β−２γ
−又はジメチルα−ないしはジメチルβ−）、プルラン
等の水吸収性でかつ水易溶性の澱粉類；ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリ
マーのナトリウム塩等の水吸収性でかつ水易溶性のビニ
ル重合体類；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル
酸カリウム、ポリアクリル酸アンモニウム等の水吸収性
でかつ水易溶性のポリアクリル酸塩類；キチン、キトサ
ン等の水吸収性でかつ水易溶性の蛋白類；乳糖、マルト
ース、ショ糖等の少なくとも二２体以上の分子形態を有
する水吸収性でかつ水易溶性の糖類が挙げられる。これ
らの水吸収性でかつ水易溶性の基剤の中でも、特に、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシ１０ビルメチルセ
ルロース。

カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン
、シクロデキストリン（β−２ジメチルβ−又はジメチ
ルα−）、キチン、キトサン、乳糖。

ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、
ポリビニルピロリドンが好ましく、特にヒドロキシプロ
ピルセルロース、β−シクロデキストリン、ジメチルβ
−シクロデキストリン、ジメチルα−シクロデキストリ
ン、乳糖がより好ましく、更にはヒドロキシプロピルセ
ルロース、β−シクロデキストリン、乳糖が好ましい。

なお、基剤としてマンニット等の単糖類を用いた場合に
は、ポリペプチド類のの粘膜吸収はあまり促進されず、
少なくとも二量体以上の分子形態を有する、いわゆる高
分子母の担体を基剤とすることが、塩基性アミノ酸及び
／又はその製薬学的に許容し得る塩の経の投与における
ポリペプチド類の碍粘膜促進効果を得る上で重要である
ことが、本発明において初めて確かめられた。

これらの結果は、従来技術、すなわち先に示した特開昭
６１−１１８３２５号公報からは全く予測不可能であり
、本発明において初めて明らかとなった。

水吸収性でかつ水易溶性のｌ剤の使用量は、用いるポリ
ペプチド類の種類等によって異なり、−概には言えない
が、通常ポリペプチド類に対して１ｍｍ倍以上の範囲、
特に１５重量倍以上、更には２０重量倍以上の範囲が好
ましい。

本発明の粉末状組成物は、その９０重量％以上の粒子が
有効粒子径１０〜２５０ミクロンの間にあるのが好まし
い。かかる範囲の粒子径の粒子とすることによって、鼻
腔内に投与したとき鼻粘膜上に広く分布し、付着局所に
よく滞留するようになるとともに、更に粉剤として０孔
を通しての腔内に噴霧されたとき、効率よく鼻腔内に投
与することができる。

有効粒子径１０ミクロンより小さな粒子が１０重量％よ
り多い量を占めるものでは、噴霧等の方法によって投与
した時に、肺まで到達したり、あるいは噴霧した際０腔
外へ散逸するものが多くなる。

また、付着局所に於ける薬物濃度が高く維持されにくい
。一方、有効粒子径２５０ミクロンを超える粒子が１０
重量％より多い聞を占めるものでは、θ腔内へ投与した
とき、鼻粘膜上に付若しでも粘膜から離れ易く、薬物の
局所滞留性が低くなるため好ましくない。特にその９０
重量％以上の粒子の有効粒子径が２０〜１５０ミクロン
の間にあるものが好ましい。

本発明の粉末状組成物は、例えば次のようにして製造す
ることができる。

即ち、生理活性を有するポリペプチド類、塩基性アミノ
酸及び／又はその製薬学的に許容し得る塩、及び水吸収
性の固型基剤を機械的に混合し、次いで篩過して、好ま
しくは９０重量％以上の粒子が有効粒子径１０〜２５０
ミクロンからなる組成物を得ることにより製造すること
が出来る。

あるいはまた、生理活性を有するポリペプチド類、塩基
性アミノ酸及び／又はその製薬学的に許容し得る塩を、
適量の精製水に均一に溶解又は懸濁した後、これに、鼻
粘膜に適用するに適した水吸収性の固型基剤すなわち水
吸収性でかつ水難溶性の基剤及び／又は水吸収性でかつ
水易溶性の基剤を添加し、基剤中及び／又は基剤表面に
ポリペプチド類と塩基性アミノ酸及び／又はその製薬学
的に許容し得る塩とを均一に含有及び／又は吸着させて
から、あるいはポリペプチド類及び塩Ｊｊ性アミノ酸及
び／又はその製薬学的に許容し得る塩とともに、水吸収
性の固型基剤を適量の精製水に均一に溶解、懸濁又は練
合してから凍結し、次いでその凍結組成物を凍結乾燥し
てから通常の方法によって粉砕し、さらに篩過すること
によって、あるいは粉砕してから更に所望の水吸収性の
固型基剤と均一に混合することによって、好ましくはそ
の９０重量％以上の粒子が有効粒子径１０〜２５０ミク
ロンからなる組成物を得ることによって製造することが
できる。

あるいは、ポリペプチド類と塩基性アミノ酸及び／又は
その製薬学的に許容し得る塩とを水吸収性の固型基剤、
すなわち水吸収性でかつ水ｌ！ｉ溶性の基剤又は水吸収
性でかつ水易溶性の基剤とともに機械的に混合し、次い
で得られた混合物を加圧して圧縮し、得られた圧縮物を
粉砕し、篩過して、好ましくは９０重量％以上の粒子が
有効粒子径１０〜２５０ミクロンからなる組成物を得る
ことによって製造される。あるいはポリペプチド類と塩
基性アミノ酸及び／又はその製薬学的に許容し得る塩及
び水吸収性の固型基剤、すなわち水吸収性でかつ水難溶
性の基剤又は水吸収性でかつ水易溶性の基剤を適量の精
製水に加えて均一に溶解、Ｉ！！濁してからあるいはよ
く練合してから通常の方法によって乾燥して、次いで篩
過して得ることもできる。

本発明の粉末状組成物は、製剤としての物性。

外観あるいは臭いを改良する等のため、必要に応じ、公
知の滑沢剤９着色剤、保存剤、防腐剤、矯臭剤等を添加
しても良い。滑沢剤としては例えばタルク、ステアリン
酸およびその塩等、着色剤としては例えば銅クロロフィ
ル、β−カロチン、赤色２号、青色１号等：保存剤とし
ては例えば、ステアリン酸、アスコルビン酸ステアレー
ト等；防腐剤としては例えば塩化ベンザルコニウム等の
第４級アンモニウム化合物類、パラオキシ安息香酸エス
テル類、フェノール、クロロブタノール等；矯臭剤とし
ては例えばメントール、カンキツ香料城が挙げられる。

本発明の組成物は、そのまま単位投与形態の粉剤とする
ことができる。

かかる粉剤は、投与のための好ましい形態として、カプ
セル例えばハードゼラチンカプセルに充填することがで
きる。

粉剤を碍腔内に噴霧投与する方法としては、例えば、粉
剤を充填したカプセルを、針を備えた専用のスプレー器
具にセットして針を貫通させ、それによりカプセルの上
下に微小な孔をあけ、次いで空気をゴム球等で送りこん
で粉剤を噴出させる方法などがある。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を詳述するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

実施例１ （Ｉ）本発明の経ａ投与に有用な粉末状組成物を次のよ
うにして得た。

（ａ　サケカルシトニン（４，０００Ｍ　ＲＣ単位／ｍ
ｇ）０．１■と塩酸アルギニン２９．８ｉｙを試験管に
取リ、精製水２５０μ文を加えて均一に溶解してから、
これに微結晶セルロース５００Ｉｔｇを添加し、よくま
ぶしてから凍結乾燥することによって均一な組成物を得
た。次いで、この組成物を篩過することによって、９０
重量％以上の粒子が４６〜１４９ミクロンの粒径を有す
る均一な粉末状組成物を得た。この様にして得られた粉
末状組成物は、１１ｔｇ中に０．０５６２　Ｉｔｇの塩
酸アルギニンと０，７５５Ｍ　ＲＣ単位のサケカルシト
ニンを含有する。

山〉　ヒドロキシプロピルセルロ−ス 酸アルギニン７０＃ｌＳｌとを乳鉢中に取り、更にこの
中にサケカルシトニン（　４，ＯＯＯＭ　Ｒ　Ｃ単位／
■）　　ｏ．１ｍｇを加えてからよく混合することによ
って、９０重量％以上の粒子が４６〜１４９ミクロンの
粒子径を有する均一な粉末状組成物を得た。この様にし
て得られた粉末状組成物は、ｌＪＩｊ中に０，　１３２
Ｉｔｇの塩酸アルギニンと０、７５５Ｍ　Ｒ　Ｃ単位の
サケカルシトニンを含有する。

（ａ）＋ｊ’ｙカルシトニ＞　（　　４，ＯＯＯＭＲＣ
単位／ｆｆ１ｇ）０、０６　１１ｇと塩酸アルギニン４
０■とを精製水１５０μ文に均一に溶解してから、乳糖
２８０ＩＩｒ９を添加してよくまぶした（この時、一部
の乳糖は溶解している）。次いで、これを凍結乾燥する
ことによって、均一な組成物を得た。

この組成物を篩過することによって、９０重９％以上の
粒子が４６〜１４９ミクロンの粒子径を有する均一な粉
末状組成物を得た。

この様にして得られた粉末組成物は、１１Ｒｇ中に０．
１２５■の塩酸アルギニンと０．７５０Ｍ　ＲＣ単位の
サケカルシトニンを含有する。

（小　（ω，　（ｂ）、　（ｃ）に示したサケカルシト
ニンを含有する粉末状組成物を、所定のカプセルに１０
〜ｓｏＲｇ充填することによって、ヒト経ａ投与用サケ
カルシトニン製剤を１９だ。

（ＩＦ）本発明の組成物と比較するため、以下に示す塩
酸アルギニンを含有しない比較組成物を得た。

（ｔ　　＋ｊ’７ｈルシトニン（　４，ＯＯＯＭＲＣ単
位／！ｎｇ）０、１１１１９を試験管に取り、精製水２
５０μ文を加えて均一に溶解してから、これに微結晶セ
ルロース５００■を添加し、よくまぶしてから凍結乾燥
することによって均一な組成物を得た。

次いで、この組成物を篩過することによって９０重量％
以上の粒子が４６〜１４９ミクロンの粒径を有する均一
な粉末状組成物を得た。この様にして得られた粉末状組
成物は、０．８００ＭＲＣ単位のサケカルシトニンを含
有する。

（ｂ′）　　ヒドロキシプロピルセルロース５００ｑと
サケカルシトニン（　４，ＯＯＯＭＲＣ単位／Ｉｌｌ！
Ｊ）０、Ｉｍｇとを乳鉢に取り、よく混合することによ
って均一な粉末状組成物を得た。このようにして得られ
た粉末状組成物は、０．８００Ｍ　ＲＣ単位のサケカル
シトニンを含有する。

（６　サケカルシトニン（　４，ＯＯＯＭＲＣ単位／＃
１９）０、０６■を精製水１５０μ文に均一に溶解して
から、乳糖３００■を添加してよくまぶした（この時、
一部の乳糖は溶解している）。次いでこれを凍結乾燥す
ることによって、均一な組成物を得た。この組成物を篩
過することによって、９０ｆｌｉ　１％以上の粒子が４
６〜１４９ミクロンの粒子径を有する均一な粉末状組成
物を得た。この様にして得られた粉末組成物は０、８０
０Ｍ　Ｒ　Ｃ単位／■のサケカルシトニンを含有する。

実施例２（家兎における粉末状サケカルシトニン製剤の
経＾投与実験） 白色在来種雄性家兎（体重２．５〜３．５Ｋｇ）のの腔
内に、実施例１の（ａ＞、　（ｂ），　（ｃｌ，　（る
、（ｂ），（σ）で作成したサケカルシトニン製剤をそ
れぞれ１．４Ｍ　ＲＣ単位／に９投与し、投与前及び投
与［３０分，１時間．２ｒｆＩ間．４時間，６時間目に
家兎の耳静脈より採血した。採血後の血液を遠心分離器
による２、８００ｒ，ｐ４．、　１０分間の遠心分離に
より血漿とした。なお粉剤の投与は、動物用に改良した
噴ｒＡ器を使用して無麻酔の状態で行った。具体的には
以下の如くにして行った。即ちまず実施例１で作成した
６種類のサケカルシトニン製剤を所定のカブセルに１．
４Ｍ　ＲＣ単位／Ｋｙの投与後となる様に充填する。次
いで、このカプセルを噴霧器に入れ、動物用に改良した
吹き口を装着する。更にキャップをかぶせることによっ
て、キャップの内側についている針でカプセルに穴を開
け、直ちに吹き口を家兎β腔内に挿入し、空気圧での噴
霧により、ａ腔内投与を実施した。投与前及び投与後の
血漿中力ルシウム濃度を測定し、サケカルシトニンの碍
粘膜からの吸収性を調べた。血漿中力ルシウムの測定は
、ヤトロン社製カルシウム測定キットを用いて行った。

第１図、第２図及び第３図に血漿中カルシウムの変化を
血漿カルシウム降下率（％）で示した。それぞれの図に
示した値はいずれも４〜５羽の家兎の平均値上標準誤差
である。なお比較のため、０．１６％のゼラチンと０．
７９（＋の塩化ナトリウムを含んでなる１７．５１ＲＭ
のクエン酸緩衝液（＋）Ｈ約６）に溶解したサケカルシ
トニン水溶液１．４Ｍ　ＲＣ，単位１５０μｍ／Ｋｇを
、静脈内注射した時の血漿中力ルシウムの変化もそれぞ
れの図に破線で示した。

第１図は基剤として微結晶セルロースを用いた場合であ
り、（１）は本発明の塩酸アルギニンを添加した製剤（
実施例１のりん）を、（２）は塩酸アルギニンを全く使
用しない製剤（実施例１の（あ）を投与した場合を示し
ている。

第２図は基剤としてとドロキシプロピルセルロースを用
いた場合であり、（１）は塩酸アルギニンを添加した製
剤（実施例１の（わ））を、（２）は塩酸アルギニンを
まったく使用しない製剤（実施例１の＋ｉ＋　）を投与
した場合を示している。

第３図は基剤として乳糖を用いた場合であり、（１）は
塩酸アルギニンを添加した製剤（実施例１の（ｃ）　）
を、（２は塩酸アルギニンをまったく使用しない製剤（
実施例１の（ｄ））を投与した場合を示している。

第１図、第２図及び第３図より明らかな如く、塩酸アル
ギニンを添加した本発明の粉末状組成物は、サケカルシ
トニンの吸収が優れ、いずれも静脈内注射の約４０〜７
０％の良好な生理活性が得られることを示した。

実施例３ （１）ブタインシュリン１１０ＯＲを０．１Ｎ−塩酸２
．５ｍに溶かしてから水３７．５−を加え、次いで、０
．１Ｎ−水酸化ナトウリム水溶液約３．２ｄを加えてｐ
ａｌ　７．４に調節してから凍結乾燥することにより水
可溶性のインシュリン粉末（２３，５１１ｇ位／ｆｆ１
ｓＦ）を得た。このインシュリン粉末を用いて以下に示
す本発明の組成物を得た。

（ａ）水可溶性インシュリン粉末（２３，５ｍ位／＃）
１０ｍｇと塩酸リジン５０〜とを乳鉢中に取り、更にこ
れに微結晶セルロース２９０１１９を加え、三成分をよ
く混合することによって均一な粉末状組成物を得た。こ
のようにして得られた粉末状組成物は、１１ｎｇ中に０
．１４３１１１９の塩酸リジンと０．６７単位のインシ
ュリンを含有する。

（ＩＩ）上記インシュリン粉末を用いて、本発明の組成
物と比較するため以下の比較組成物を得た。

（ｂ）　　水可溶性インシュリン粉末（２３，５単位／
ｍ９）１０ＩＩＩｇと微結晶セルロース３４０＃５とを
乳鉢中に取り、よく混合することによって均一な粉末状
組成物を得た。このようにして得られた粉末状組成物は
、１１ｔｇ中に０．６７単位のインシュリンを含有する
。

（ｃ）　　水可溶性インシュリン粉末（２３，５ｍ位／
ｍｙ）７．１１１１９と塩酸リジン４０．１４　ｍｇと
を、等張化リン酸緩衝液（ｆ）Ｈ７，４＞　　２．０７
　ｍに溶解することによって、最終濃度８０．６単位／
ｄインシュリン、２％（Ｗ／Ｖ）塩酸リジンとなる溶液
状組成物を得た。

実施例４（家兎におけるインシュリン製剤の経＾投与実
験） 白色在来種雄性家兎（体重２．５〜３．５に９＞のの腔
内に、実施例３の（ａ）及び＋ｔｎで作成した粉末状イ
ンシュリン製剤をそれぞれ１．２１単位／Ｋｇ投与し、
投与前及び投与後１５分、　３０分、１時間、２時間。

４時間、６時間目に採血した。粉剤の投与は実施例２と
同様にして行った。投与前及び投与後の血漿中グルコー
ス淵度を測定し、インシュリンの０粘膜からの吸収性を
調べた。血漿中グルコース濃度はオルトトルイジンを用
いた方法により測定した（クリニカル・ケミストリー（
ｃｌ　１ｎｉｃａｌＣｈｅｎ＋１ｓｔｒｙ）　８．　２
１５（１９６２）　）　、結果は血糖降下率（％）で第
４図に示した。

第４図に示した値は５羽の家兎の平均値である。

なお比較のため、実施例３の（ｃ）で作成したインシュ
リン液剤を、経の投与用のチップを先端に装着させたマ
イクロシリンジで、１．２１単位／１５μ交／に９経鼻
投与した時の結果も第４図に破線で示した。

第４図の（ａ）に示した如く、本発明の塩酸リジンを添
加した粉剤投与後の血糖降下率の方が（ｂ）で示される
比較例で作成した粉剤投与の場合よりも、大であった。

なお粉剤投与の場合は、投与時間後まで血糖降下作用が
認められた。

一方、破線で示した如く、比較例で作成した塩酸リジン
を添加した液剤の投与の場合、投与３０分後に最大血糖
降下率を示し、その値は本発明の粉剤投与の場合とほぼ
同等であったが、投与後２＠間ではほぼ基礎値のレベル
にまで戻った。以上の事実は、本発明の粉剤の投与によ
っての粘膜から特に効率よくインシュリンが吸収される
とともに、その吸収が効率よく持続されることを示して
いる。

実施例５ 本発明の経の投与に有用な粉末状組成物を次のようにし
て得た。

（１）　　α−ｈＡＮＰｏ、５１１ｔｇと塩酸ヒスチジ
ン２９．８ｍｇとを精製水２５０μ文に均一に溶解して
から、これに微結晶セルロース５００■を添加してよく
まぶした。次いで、これを凍結乾燥することによって、
均一な組成物を得た。この組成物を陥過することによっ
て、９０１　Ｊｆｉ％以上の粒子が４６〜１４９ミクロ
ンの粒子径を有する均一粉末状組成物を得た。このよう
にして得られた組成物は、１１ｔｇ中に０．９４３μり
のα−ｈＡＮＰと５６μ９の塩酸ヒスチジンを含有する
。

（２ヒドロキシプロピルセルロース５００　ｍｇとアル
ギニン２９．８■とを乳鉢中に取り、さらにこの中に、
α−ｈＡＮＰ０．５■を加えてからよく混合することに
よって、９０重口％以上の粒子が４６〜１４９ミクロン
の粒子径を有する均一粉末状組成物を得た。このように
して得られた粉末状組成物は、１１１１９中に０．９４
３μ９のα−ｈＡＮＰと５６μ９のアルギニンを含有す
る。

（３）　　ヒドロキシプロピルセルロース５００＃１５
Ｆの代わりに乳糖５００ＩＩＩｇを用いる以外は（２）
とまったく同様にしｒ、ｉ　ｔｔｙｔ中に０．９４３μ
９のα−ｈＡＮＰと５６μグのアルギニンを含有する均
一な粉末状組成物を得た。

［４）　　（１）、　＋２１及び（３）に示した塩酸ヒ
スチジンあるいはアルギニンとα−ｈＡ　Ｎ　Ｐとを含
有する粉末状組成物を所定のカプセルに充填することに
よって、ヒト経ａ投与用の製剤を得た。

実施例６ β−シクロデキストリンｓ　ｏ　ｏ　ｍｇを乳鉢中に取
り、これに塩酸アルギニン３０ηと凍結乾燥したバソプ
レシン（７０〜１００単位／η）１０■とを加え、よく
混合することによって均一な粉末状組成物を得た。

このようにして得られた粉末状組成物は、ｌ　ｍｇ中に
０．０５６ＩＩ１ｇの塩酸アルギニンと１．３０〜１．
８５単位のバソプレシンを含有する。

得られた粉末状組成物を所定のカプセルに充填すること
によって、ヒト経の投与用の製剤を１９だ。

実施例７ ジメチル−β−シクロデキストリン９３０　ｍ９を乳鉢
中に取り、これに塩酸リジン６０ｍｇと凍結乾燥した黄
体形成ホルモン放出ホルモン１０ｍ９とを加え、よく混
合することによって均一な粉末状組成物を得た。このよ
うにして得られた粉末状組成物は、１１Ｉｔｇ中ニ０．
０６Ｉｔｇの塩酸リジンと０．０１ｍｇの黄体形成ホル
モン放出ホルモンを含有し、これを所定のカプセルに充
填することによって、ヒト経０１捷与用の製剤を得た。

実施例８ ジメチル−α−シクロデキストリン９３９Ｒｇを乳鉢中
に取り、これにアルギニン６０１１１５と凍結乾燥した
酢酸デスモプレシン１ｍｇを加え、よく混合することに
よって均一な粉末状組成物を得た。このようにして得ら
れた粉末状組成物は、１１ＩＩｇ中に０．０６■のアル
ギニンと０　、００１　ｍｇの酢酸デスモブレシンを含
有し、これを所定のカプセルに充填することによって、
ヒト経轟投与用の製剤を得た。

実施例９ 本発明の経の投与に有用な粉末状組成物を以下のように
して得た。

（１）　　微結晶セルロース９００ηを乳鉢中に取り、
これに塩酸アルギニン５０ＩＩＩｇと人血清アルブミン
を加えて凍結乾燥したインターフェロン（１０万単位／
＃１９）５０■とを加え、よく混合することによって均
一な粉末状組成物を得た。このようにして得られた粉末
状組成物は、１＃＋９中に０，０５　ｌｌ１ｇの塩酸ア
ルギニンと５０００単位のインターフェロンを含有する
。

（２）微結晶セルロース９００ＩＲｇの代わりにヒドロ
キシプロピルセルロース９００１１！９を用いる以外は
（１）とまったく同様にして、１１ｎｇ中に０．０５■
の塩酸アルギニンと５０００単位のインターフェロンを
含有する均一な粉末状組成物を得た。

（３）微結晶セルロース９００＃＋９の代わりに乳糖９
００りを用いる以外は（１）とまったく同様にして１　
ｍｇ中に０．０５■の塩酸アルギニンと５ｏｏｏ単位の
インターフェロンを含有する均一な粉末状組成物を得た
。

＋４）　　（１）、　＋２）及び（３）に示した塩酸ア
ルギニンとインターフェロンとを含有する粉末状組成物
を所定のカプセルに充填することによって、ヒト経内投
与用の製剤を得た。

実施例１０ ヒドロキシプロピルセルロース９３９１＋１９を乳鉢中
に取り、これに塩酸アルギニン６０／１１９とＰＴＩ−
（１■を加え、よく混合することによって均一な粉末状
組成物を得た。このようにして得られた粉末状組成物は
、ｌＩｔｇ中に０．０６■の塩酸アルギニンと０．０Ｏ
１ｊｌｊのＰＴＨを含有し、これを所定のカプセルに充
填することによって、ヒト経の投与用の製剤を得た。

実施例１１ 百日咳菌のコンポーネントである赤血球凝集素１ｆｒｔ
ｇ、無毒化した百日咳毒素１１８９、及び塩酸ヒスチジ
ン３８ｍ！Ｊとヒト０キシプロピルセルロース９６０η
とを乳鉢中に取り、よく混合することによって、均一な
粉末状組成物を得た。このようにして得られた粉末状組
成物は、１■中に０．０３８ｆｆｉｇの塩酸ヒスチジン
と０．００２１１１！Ｊの百日咳菌のコンポーネントを
含有し、これを所定のカプセルに充填することによって
、ヒト経碍投与用の製剤を得た。

実施例１２〜１８．比較例１〜５ 〈実施例１２〜１８〉 本発明の経の投与に有用な粉末状組成物を、実施例１の
（ωとまったく同様にして、粉末状組成物１１１１９中
に、０．７５５Ｍ　ＲＣ単位のサケカルシトニンと第１
表に示す各種塩基性アミノ酸０．０５６２　ｍｇとを含
む、微結晶セルロースを基剤とする粉末状組成物を作成
した（実施例１２〜１８）。

第１表　＄５）来状組成物に用いたアミノ酸の種類とそ
のａく比較例１〜５〉 また、比較製剤として、第１表に示す３種類の中性ある
いは酸性アミノ酸を含む粉末状組成物を、実施例１の（
ωとまったく同様にして作成した（比較例１〜３）。更
に比較のため、微結晶セルロースの代りに、単糖類であ
るマンニトールを基剤とし、アミノ酸としてアルギニン
を用いた粉末状組成物も、まったく同様にして作成した
（比較例４）。

また、粉末状組成物との比較のため、サケカルシトニン
（４０００Ｍ　ＲＣ単位／ＩＩｔｇ）２３．３μ９．ク
エン酸水和物１２．２■、クエン酸ナトリウム１２．４
１！Ｊ　。

及び塩酸アルギニン２０ｍｇとを退団の精製水に溶解し
、ＩＮ−塩酸又はＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液を用い
て最終用量ｌｄ！、　　Ｅ）Ｈ４，０とした経鼻投与用
液剤を作成した。このようにして得られた液剤は、その
１５μｐ中に１．４Ｍ　ＲＣ単位のサケカルシトニンと
０．３Ｒｇの塩酸アルギニンを含有する（比較例５）。

く対照例〉 なお、対照例としては、実施例１の（ωとまったく同様
にして、粉末状組成物１η中に、０，７５５ＭＲＣ単位
のサケカルシトニンを含む、微結晶セルロースを基剤と
する粉末状組成物を作成した（対照例）。

比較投与実験は白色在来梯雄性家兎（体重３〜３．８Ｋ
ｇ）を用いて実施例２とまったく同様の方法で行った。

投与口が１．４Ｍ　ＲＣ単位／に’Ｊの時の結果を第２
表に血漿カルシウム降下率で示した。第２表に示した投
与後２時間の血漿カルシウム降下率（％）、及び投与後
４時間目までの総血漿カルシウム降下率（％・ｈｒ）の
比較から明らかなように、塩基性アミノ酸及び／又はそ
の製薬学的に許容し得る塩を用いた本発明の粉剤の方（
実施例１２〜１８）が、対照例、及び比較用に作成した
中性アミノ酸、酸性アミノ酸又はそのナトリウム塩を用
いた粉剤（比較例１〜３）よりも、更には比較液剤（比
較例５）よりも、又マンニトールを基剤とした比較製剤
（比較例４）よりもサケカルシトニンの吸収効率が高い
ことがわかる。

（注）　本；マンニトールを基剤とする。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図及び第３図は、ポリペプチド類としてサ
ケカルシトニンを用いた本発明の組成物を経鼻投与した
時の、サケカルシトニンの吸収を血漿カルシウム降下率
（％）で示したものである。 第４図は、インシュリンを用いた本発明の組成物を経鼻
投与した時のインシュリンの吸収を、血糖降下率（％）
で示したものである。 第１図、第２図及び第３図において、（１）は本発明の
吸収促進剤を含む場合を、（２）はそれを含まない場合
を示す。波線は経鼻投与におけるカルシトニン投与量と
同じ投与量を静脈内投与した場合を示す。 第４図において（田は本発明の吸収促進剤を含む場合を
、山）はそれを含まない場合を示し、また、波線は吸収
促進剤を含む液剤を、粉剤と同−投与間経の投与した場
合を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）生理活性を有するポリペプチド類 （ｂ）吸収促進剤としての塩基性アミノ酸及び／又はそ
   の製薬学的に許容し得る塩および （ｃ）鼻粘膜に適用するのに適した水吸収性の固型基剤 とからなる経鼻投与用粉末状組成物。 ２、塩基性アミノ酸がアルギニン、ヒスチジンあるいは
   リジンである特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、塩基性アミノ酸の製薬学的に許容し得る塩が塩酸塩
   である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４、塩基性アミノ酸及び／又はその製薬学的に許容し得
   る塩が総重量の０．１〜３０重量％の濃度で存在する特
   許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の組成
   物。 ５、水吸収性の固型基剤が水吸収性でかつ水難溶性のセ
   ルロース類、澱粉類、蛋白類、架橋ビニル重合体類、も
   しくはガム類である特許請求の範囲第１項記載の組成物
   。 ６、水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類が、結晶セ
   ルロース、α−セルロース、又は架橋カルボキシメチル
   セルロースナトリウムである特許請求の範囲第５項記載
   の組成物。 ７、水吸収性でかつ水難溶性の架橋ビニル重合体類が、
   架橋ポリビニルピロリドン、又は架橋カルボキシビニル
   重合体である特許請求の範囲第５項記載の組成物。 ８、水吸収性の固型基剤が、水吸収性でかつ水易溶性の
   セルロース低級アルキルエーテル類、澱粉類、ビニル重
   合体類、ポリアクリル酸塩類、蛋白類、又は少なくとも
   二量体以上の分子形態を有する糖類である特許請求の範
   囲第１項記載の組成物。 ９、水吸収性でかつ水易溶性のセルロース低級アルキル
   エーテル類が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
   キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
   ロース、メチルセルロース又はカルボキシメチルセルロ
   ースである特許請求の範囲第８項記載の組成物。 １０、水吸収性でかつ水易溶性の澱粉類が、β−シクロ
   デキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン及び
   ／又はジメチル−α−シクロデキストリンである特許請
   求の範囲第８項記載の組成物。 １１、水吸収性でかつ水易溶性の少なくとも二量体以上
   の分子形態を有する糖類が、乳糖である特許請求の範囲
   第８項記載の組成物。 １２、水吸収性の固型基剤を、１種類で又は２種類以上
   を適宜組み合わせて用いる特許請求の範囲第１項、第５
   項〜第１１項のいずれか１項記載の組成物。 １３、生理活性を有するポリペプチド類が、分子量３０
   ０〜３００，０００のポリペプチド類である特許請求の
   範囲第１項記載の組成物。 １４、生理活性を有するポリペプチド類が、ペプチドホ
   ルモン、その先駆物質、その抑制因子もしくはその誘導
   体、生理活性蛋白、酵素蛋白又はワクチンもしくはワク
   チンコンポーネントである特許請求の範囲第１項又は第
   １３項項記載の組成物。 １５、ペプチドホルモンが、カルシトニン、インシュリ
   ン、アルフアーヒューマンアトリアルナトリウレティッ
   クポリペプチド（α−ｈＡＮＰ）、黄体形成ホルモン放
   出ホルモン、デスモプレシン、成長ホルモン、パラチリ
   ン（ＰＴＨ）、バソプレシン又はオキシトシンである特
   許請求の範囲第１４項記載の組成物。 １６、粉末状組成物の９０重量％以上の粒子が有効粒子
   径１０〜２５０ミクロンの間にある特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。