JPH1095738A - 経粘膜吸収製剤用組成物 - Google Patents
経粘膜吸収製剤用組成物Info
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- JPH1095738A JPH1095738A JP25061296A JP25061296A JPH1095738A JP H1095738 A JPH1095738 A JP H1095738A JP 25061296 A JP25061296 A JP 25061296A JP 25061296 A JP25061296 A JP 25061296A JP H1095738 A JPH1095738 A JP H1095738A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 生理活性物質を含む難吸収性の薬物、その塩
又はその誘導体のほとんどは、肝臓での初回通過代謝を
防げたとしても薬物の血中濃度が治療域に達するための
有効な吸収性を得ることが難しく、特に、高分子量の医
薬品は分子量依存的に吸収量が低下する。それゆえ、こ
れらの薬物の治療効果を経粘膜的に得るためには、物の
粘膜透過性を促進、制御する物質を含む製剤を提供す
る。 【解決手段】 難吸収性薬物、その塩又はその誘導体
に、アルギニン、そのポリ体又はそのポリ体の塩を添加
した経粘膜吸収製剤用組成物。
又はその誘導体のほとんどは、肝臓での初回通過代謝を
防げたとしても薬物の血中濃度が治療域に達するための
有効な吸収性を得ることが難しく、特に、高分子量の医
薬品は分子量依存的に吸収量が低下する。それゆえ、こ
れらの薬物の治療効果を経粘膜的に得るためには、物の
粘膜透過性を促進、制御する物質を含む製剤を提供す
る。 【解決手段】 難吸収性薬物、その塩又はその誘導体
に、アルギニン、そのポリ体又はそのポリ体の塩を添加
した経粘膜吸収製剤用組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、難吸収性薬物、その塩
又はその誘導体に、添加剤としてアルギニン、そのポリ
体又はそのポリ体の塩を用いた経粘膜吸収製剤用組成物
に関するものである。
又はその誘導体に、添加剤としてアルギニン、そのポリ
体又はそのポリ体の塩を用いた経粘膜吸収製剤用組成物
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】現在多くの薬物は、主に注射剤または経
口剤で投与されている。前者は速効性を期待したり、他
の剤形からでは効果的な体内への吸収が得られにくい薬
物に用いられている。後者は、消化管環境や肝臓での代
謝を比較的受けにくい薬物や製剤学的な工夫により好ま
ざる効果を受けにくくした薬物に用いられている。しか
し、注射のような侵襲的投与は痛みを伴い、技術も要す
る。また、ホルモンや高分子量のペプチド、タンパク質
といった生理活性物質の医薬品の消化管粘膜からの吸収
は一部の医薬品を除いて乏しく、かつ酵素安定性が悪い
ため注射剤が繁用されている。そこで、近年、目、鼻、
肺、直腸などの粘膜吸収が注目されるようになった。肝
臓の初回通過代謝の回避や低代謝環境が大きな利点であ
り、一部では全身作用性の医薬品の成功例もみられる。
口剤で投与されている。前者は速効性を期待したり、他
の剤形からでは効果的な体内への吸収が得られにくい薬
物に用いられている。後者は、消化管環境や肝臓での代
謝を比較的受けにくい薬物や製剤学的な工夫により好ま
ざる効果を受けにくくした薬物に用いられている。しか
し、注射のような侵襲的投与は痛みを伴い、技術も要す
る。また、ホルモンや高分子量のペプチド、タンパク質
といった生理活性物質の医薬品の消化管粘膜からの吸収
は一部の医薬品を除いて乏しく、かつ酵素安定性が悪い
ため注射剤が繁用されている。そこで、近年、目、鼻、
肺、直腸などの粘膜吸収が注目されるようになった。肝
臓の初回通過代謝の回避や低代謝環境が大きな利点であ
り、一部では全身作用性の医薬品の成功例もみられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、生理活性物質
を含む難吸収性の薬物、その塩又はその誘導体のほとん
どは、肝臓での初回通過代謝を防げたとしても薬物の血
中濃度が治療域に達するための有効な吸収性を得ること
が難しく、特に高分子量の医薬品は分子量依存的に吸収
量が低下する。それゆえ、これらの薬物の治療効果を経
粘膜的に得るためには、薬物の粘膜透過性を促進、制御
する物質を含む製剤の開発を必要とする。
を含む難吸収性の薬物、その塩又はその誘導体のほとん
どは、肝臓での初回通過代謝を防げたとしても薬物の血
中濃度が治療域に達するための有効な吸収性を得ること
が難しく、特に高分子量の医薬品は分子量依存的に吸収
量が低下する。それゆえ、これらの薬物の治療効果を経
粘膜的に得るためには、薬物の粘膜透過性を促進、制御
する物質を含む製剤の開発を必要とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上述の状況
に鑑みて、種々研究を重ねた結果、難吸収性の物質にア
ルギニン、そのポリ体又はそのポリ体の塩を添加した経
粘膜吸収製剤用組成物が難吸収性物質の高い粘膜透過速
度が得られることを見い出した。
に鑑みて、種々研究を重ねた結果、難吸収性の物質にア
ルギニン、そのポリ体又はそのポリ体の塩を添加した経
粘膜吸収製剤用組成物が難吸収性物質の高い粘膜透過速
度が得られることを見い出した。
【０００５】本発明は、上記知見に基づいて発明された
もので、生理活性物質を含む難吸収性の薬物、その塩又
はその誘導体を粘膜を通じて効果的に吸収せしめること
を目的とし、これら薬物とアルギニン、そのポリ体又は
そのポリ体の塩を含有することを特徴とする経粘膜吸収
製剤用組成物にかかるものである。
もので、生理活性物質を含む難吸収性の薬物、その塩又
はその誘導体を粘膜を通じて効果的に吸収せしめること
を目的とし、これら薬物とアルギニン、そのポリ体又は
そのポリ体の塩を含有することを特徴とする経粘膜吸収
製剤用組成物にかかるものである。
【０００６】本発明に用いられる生理活性物質を含む難
吸収性の薬物、その塩又はその誘導体としては、抗生物
質としては、例えば、バンコマイシン、セファロジン、
セファロチンＮａ、カルベニシリンＮａ、ピペラシリン
Ｎａ、ベンジルペニシリンＫ；あるいは生理活性物質
（ペプチド及び蛋白質）としては、例えば、卵胞刺激ホ
ルモン、その塩又はその誘導体、卵胞ホルモン、その塩
又はその誘導体、例えば、エストラジオール、エストリ
オール、これらの塩又はこれらの誘導体、黄体ホルモ
ン、その塩又はその誘導体、例えば、プロゲステロン、
クロルマジノン、ジメチステロン、これらの塩又はこれ
らの誘導体、ブセレリン、その塩又はその誘導体、男性
ホルモン、その塩又はその誘導体、例えば、テストステ
ロン、フルオキシメステロン、エピチオスタノール、こ
れらの塩又はこれらの誘導体、蛋白同化ステロイド、例
えば、メスタノロン、スタノロゾール、ナンドロロン、
オキシメトロン、メテノロン、これらの塩又はこれらの
誘導体、視床下部ホルモン、その塩又はその誘導体、例
えば、ゴナドレリン、プロチレリン、ソマトレリン、コ
ルチコレリン、これらの塩又はこれらの誘導体、下垂体
前葉ホルモン、その塩又はその誘導体、例えば、ヒト成
長ホルモン、ソマトロピン、これらの塩又はこれらの誘
導体、カルシウム代謝薬、その塩又はその誘導体、副腎
皮質ホルモン、その塩又はその誘導体、副腎皮質刺激ホ
ルモン、その塩又はその誘導体、性腺刺激ホルモンまた
はその誘導体、例えば、胎盤性性腺刺激ホルモン、下垂
体性腺刺激ホルモン、血清性性腺刺激ホルモン、これら
の塩又はこれらの誘導体、排卵誘発薬、その塩又はその
誘導体、下垂体後葉ホルモン、その塩又はその誘導体、
例えば、オキシトシン、バソプレシン、デスモプレシ
ン、これらの塩又はこれらの誘導体、甲状腺ホルモン、
その塩又はその誘導体、例えば、乾燥甲状腺、カルシト
ニン、サケカルシトニン、エルカトニン、これらの塩又
はこれらの誘導体、唾液腺ホルモン、膵臓ホルモン、そ
の塩又はその誘導体、例えば、グルカゴン、インスリ
ン、これらの塩又はこれらの誘導体、抗甲状腺薬、ナト
リウム利尿ペプチドまたはその関連物質、またはその誘
導体、リュープロレリン、その塩又はその誘導体、メラ
ニン細胞刺激ホルモンまたはその関連物質、またはその
誘導体；あるいはニューロペプチド、例えば、エンドル
フィンまたはその関連物質、またはその誘導体、エンケ
ファリンまたはその関連物質、またはその誘導体、ネオ
エンドルフィンまたはその関連物質、またはその誘導
体、サブスタンスＰまたはその関連物質、またはその誘
導体、ニューロキニンまたはその関連物質、またはその
誘導体、ニューロジンまたはその関連物質、またはその
誘導体、ボンベジン、ソマトスタチン、その塩又はその
誘導体、コレストキニン−８、ガストリン、ＶＩＰ、モ
チリン、セクレチン、アンギオテンシンまたはその関連
物質、またはその誘導体、ブラジキニン、キュートルフ
ィン、ニューロテンシン、カルシトニン遺伝子関連ペプ
チド、デルタ睡眠誘発ペプチド、ニューロペプチドＹ；
あるいは高分子量物質、例えば、イヌリン、デキストラ
ン、その塩又はその誘導体、ヘパリン、その塩又はその
誘導体、免疫抑制薬、その塩又はその誘導体、例えば、
シクロスポリン、ＦＫ５０６、グスペリムス、これらの
塩又はこれらの誘導体、免疫賦活（強化）薬、その塩又
はその誘導体、例えば、インターフェロン、その塩又は
その誘導体、糖類、繊維質、ヒアルロン酸、アルブミ
ン、グロブリン、ポリアミノ酸；あるいは代謝酵素、分
解酵素、これらの塩又はこれらの誘導体；あるいはサイ
トカイン、例えば、インターロイキン類、腫瘍壊死因
子、コロニー刺激因子、例えば、顆粒球・マクロファー
ジ刺激因子、マクロファージ刺激因子、顆粒球刺激因
子、エリスロポエチン、増殖因子、例えば、上皮増殖因
子、線維芽細胞増殖因子、神経増殖因子、血小板由来増
殖因子、インスリン様増殖因子；あるいはエイコサノイ
ド、例えば、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロ
イコトリエンまたはこれらの関連物質および誘導体；あ
るいはビタミン薬、例えば、脂溶性ビタミン、その塩又
はその誘導体、水溶性ビタミン、その塩又はその誘導体
が挙げられる。
吸収性の薬物、その塩又はその誘導体としては、抗生物
質としては、例えば、バンコマイシン、セファロジン、
セファロチンＮａ、カルベニシリンＮａ、ピペラシリン
Ｎａ、ベンジルペニシリンＫ；あるいは生理活性物質
（ペプチド及び蛋白質）としては、例えば、卵胞刺激ホ
ルモン、その塩又はその誘導体、卵胞ホルモン、その塩
又はその誘導体、例えば、エストラジオール、エストリ
オール、これらの塩又はこれらの誘導体、黄体ホルモ
ン、その塩又はその誘導体、例えば、プロゲステロン、
クロルマジノン、ジメチステロン、これらの塩又はこれ
らの誘導体、ブセレリン、その塩又はその誘導体、男性
ホルモン、その塩又はその誘導体、例えば、テストステ
ロン、フルオキシメステロン、エピチオスタノール、こ
れらの塩又はこれらの誘導体、蛋白同化ステロイド、例
えば、メスタノロン、スタノロゾール、ナンドロロン、
オキシメトロン、メテノロン、これらの塩又はこれらの
誘導体、視床下部ホルモン、その塩又はその誘導体、例
えば、ゴナドレリン、プロチレリン、ソマトレリン、コ
ルチコレリン、これらの塩又はこれらの誘導体、下垂体
前葉ホルモン、その塩又はその誘導体、例えば、ヒト成
長ホルモン、ソマトロピン、これらの塩又はこれらの誘
導体、カルシウム代謝薬、その塩又はその誘導体、副腎
皮質ホルモン、その塩又はその誘導体、副腎皮質刺激ホ
ルモン、その塩又はその誘導体、性腺刺激ホルモンまた
はその誘導体、例えば、胎盤性性腺刺激ホルモン、下垂
体性腺刺激ホルモン、血清性性腺刺激ホルモン、これら
の塩又はこれらの誘導体、排卵誘発薬、その塩又はその
誘導体、下垂体後葉ホルモン、その塩又はその誘導体、
例えば、オキシトシン、バソプレシン、デスモプレシ
ン、これらの塩又はこれらの誘導体、甲状腺ホルモン、
その塩又はその誘導体、例えば、乾燥甲状腺、カルシト
ニン、サケカルシトニン、エルカトニン、これらの塩又
はこれらの誘導体、唾液腺ホルモン、膵臓ホルモン、そ
の塩又はその誘導体、例えば、グルカゴン、インスリ
ン、これらの塩又はこれらの誘導体、抗甲状腺薬、ナト
リウム利尿ペプチドまたはその関連物質、またはその誘
導体、リュープロレリン、その塩又はその誘導体、メラ
ニン細胞刺激ホルモンまたはその関連物質、またはその
誘導体；あるいはニューロペプチド、例えば、エンドル
フィンまたはその関連物質、またはその誘導体、エンケ
ファリンまたはその関連物質、またはその誘導体、ネオ
エンドルフィンまたはその関連物質、またはその誘導
体、サブスタンスＰまたはその関連物質、またはその誘
導体、ニューロキニンまたはその関連物質、またはその
誘導体、ニューロジンまたはその関連物質、またはその
誘導体、ボンベジン、ソマトスタチン、その塩又はその
誘導体、コレストキニン−８、ガストリン、ＶＩＰ、モ
チリン、セクレチン、アンギオテンシンまたはその関連
物質、またはその誘導体、ブラジキニン、キュートルフ
ィン、ニューロテンシン、カルシトニン遺伝子関連ペプ
チド、デルタ睡眠誘発ペプチド、ニューロペプチドＹ；
あるいは高分子量物質、例えば、イヌリン、デキストラ
ン、その塩又はその誘導体、ヘパリン、その塩又はその
誘導体、免疫抑制薬、その塩又はその誘導体、例えば、
シクロスポリン、ＦＫ５０６、グスペリムス、これらの
塩又はこれらの誘導体、免疫賦活（強化）薬、その塩又
はその誘導体、例えば、インターフェロン、その塩又は
その誘導体、糖類、繊維質、ヒアルロン酸、アルブミ
ン、グロブリン、ポリアミノ酸；あるいは代謝酵素、分
解酵素、これらの塩又はこれらの誘導体；あるいはサイ
トカイン、例えば、インターロイキン類、腫瘍壊死因
子、コロニー刺激因子、例えば、顆粒球・マクロファー
ジ刺激因子、マクロファージ刺激因子、顆粒球刺激因
子、エリスロポエチン、増殖因子、例えば、上皮増殖因
子、線維芽細胞増殖因子、神経増殖因子、血小板由来増
殖因子、インスリン様増殖因子；あるいはエイコサノイ
ド、例えば、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロ
イコトリエンまたはこれらの関連物質および誘導体；あ
るいはビタミン薬、例えば、脂溶性ビタミン、その塩又
はその誘導体、水溶性ビタミン、その塩又はその誘導体
が挙げられる。
【０００７】本発明に用いられるアルギニンとしては、
好ましくはL-アルギニンであり、配合量としては、0.5
〜20.0w/v%、好ましくは、1.0〜10.0w/v%、特に3.0〜7.
0w/v%である。
好ましくはL-アルギニンであり、配合量としては、0.5
〜20.0w/v%、好ましくは、1.0〜10.0w/v%、特に3.0〜7.
0w/v%である。
【０００８】本発明に用いられるポリアルギニン（ポリ
体）としては、好ましくはポリ-L-アルギニンであり、
分子量は、1,000〜1,000,000、好ましくは、5,000〜15
0,000であり、配合量は、0.01〜10.0w/v%、好ましく
は、0.1〜5.0w/v%、特に、0.5〜2.0w/v%である。
体）としては、好ましくはポリ-L-アルギニンであり、
分子量は、1,000〜1,000,000、好ましくは、5,000〜15
0,000であり、配合量は、0.01〜10.0w/v%、好ましく
は、0.1〜5.0w/v%、特に、0.5〜2.0w/v%である。
【０００９】本発明に用いられるポリアルギニン（ポリ
体）の塩としては、塩酸塩及び硫酸塩であり、好ましく
は、ポリ-L-アルギニンの塩酸塩または硫酸塩であり、
分子量は、1,000〜1,000,000、好ましくは、5,000〜15
0,000であり、配合量は、0.01〜10.0w/v%、好ましく
は、0.1〜5.0w/v%、特に、0.5〜2.0w/v%である。
体）の塩としては、塩酸塩及び硫酸塩であり、好ましく
は、ポリ-L-アルギニンの塩酸塩または硫酸塩であり、
分子量は、1,000〜1,000,000、好ましくは、5,000〜15
0,000であり、配合量は、0.01〜10.0w/v%、好ましく
は、0.1〜5.0w/v%、特に、0.5〜2.0w/v%である。
【００１０】これらの生理活性物質を含む難吸収性の薬
物、その塩又はその誘導体、アルギニン、そのポリ体又
はそのポリ体の塩は、いずれも単独で、または２種以上
合わせて用いることができる。
物、その塩又はその誘導体、アルギニン、そのポリ体又
はそのポリ体の塩は、いずれも単独で、または２種以上
合わせて用いることができる。
【００１１】これらの成分からなる経粘膜吸収製剤用組
成物は、鼻粘膜、眼粘膜、口腔粘膜、肺粘膜、腟粘膜、
消化管粘膜、例えば、胃粘膜、小腸粘膜、大腸粘膜、直
腸粘膜からの難吸収性薬物の吸収の促進（制御）に用い
ることができる。
成物は、鼻粘膜、眼粘膜、口腔粘膜、肺粘膜、腟粘膜、
消化管粘膜、例えば、胃粘膜、小腸粘膜、大腸粘膜、直
腸粘膜からの難吸収性薬物の吸収の促進（制御）に用い
ることができる。
【００１２】本発明による経粘膜吸収製剤用組成物の代
表的な組成は次の通りである： 難吸収性薬物、その塩又はその誘導体 0.5〜50.0w/v% L-アルギニンまたは 3.0〜 7.0w/v% ポリ-L-アルギニンまたは 0.5〜 2.0w/v% ポリ-L-アルギニン塩酸塩または硫酸塩 0.5〜 2.0w/v% 生理食塩液または緩衝液 43.0〜99.0w/v% 本発明による経粘膜吸収製剤用組成物は、例えば、ポリ
-L-アルギニン塩酸塩または硫酸塩を生理食塩液または
緩衝液に溶解させ、これに難吸収性薬物、その塩又はそ
の誘導体を溶解または分散させ、そして混合することに
よって製造することができる。
表的な組成は次の通りである： 難吸収性薬物、その塩又はその誘導体 0.5〜50.0w/v% L-アルギニンまたは 3.0〜 7.0w/v% ポリ-L-アルギニンまたは 0.5〜 2.0w/v% ポリ-L-アルギニン塩酸塩または硫酸塩 0.5〜 2.0w/v% 生理食塩液または緩衝液 43.0〜99.0w/v% 本発明による経粘膜吸収製剤用組成物は、例えば、ポリ
-L-アルギニン塩酸塩または硫酸塩を生理食塩液または
緩衝液に溶解させ、これに難吸収性薬物、その塩又はそ
の誘導体を溶解または分散させ、そして混合することに
よって製造することができる。
【００１３】本発明による経粘膜吸収製剤用組成物の生
理食塩液または緩衝液の代わりに、賦形剤、例えば、多
糖類、セルロースまたはその誘導体；結合剤、例えば、
セルロースまたはその誘導体；崩壊剤、例えば、乳糖、
セルロースまたはその誘導体を、単独、もしくは２種以
上加えることができる。
理食塩液または緩衝液の代わりに、賦形剤、例えば、多
糖類、セルロースまたはその誘導体；結合剤、例えば、
セルロースまたはその誘導体；崩壊剤、例えば、乳糖、
セルロースまたはその誘導体を、単独、もしくは２種以
上加えることができる。
【００１４】本発明による経粘膜吸収製剤用組成物は、
医療用の液剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル
剤、坐剤に加えることができる。このとき、本発明によ
る経粘膜吸収製剤用組成物の生理食塩液または緩衝液
は、必ずしも加える必要はない。
医療用の液剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル
剤、坐剤に加えることができる。このとき、本発明によ
る経粘膜吸収製剤用組成物の生理食塩液または緩衝液
は、必ずしも加える必要はない。
【００１５】本発明による経粘膜吸収製剤用組成物は、
医療用の散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、マイクロス
フィア、マイクロカプセル、ナノスフィア、ナノカプセ
ルの基剤組成として用いることができる。このとき、本
発明による経粘膜吸収製剤用組成物の生理食塩液または
緩衝液は、必ずしも加える必要はない。
医療用の散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、マイクロス
フィア、マイクロカプセル、ナノスフィア、ナノカプセ
ルの基剤組成として用いることができる。このとき、本
発明による経粘膜吸収製剤用組成物の生理食塩液または
緩衝液は、必ずしも加える必要はない。
【００１６】
【発明の実施の形態】次いで、以下の実施例を参照して
本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実
施例に限定されるものではない。
本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実
施例に限定されるものではない。
【００１７】表１に示される組成で、難吸収性のモデル
薬物（物質）として、フルオロセインイソチオシアネー
トデキストラン（以下FITC-dextranと記載、分子量；4,
400）を用い、これを本発明経粘膜吸収促進剤であるア
ルギニン、そのポリ体又はそのポリ体の塩を溶解させた
生理食塩液に加え、調製した。
薬物（物質）として、フルオロセインイソチオシアネー
トデキストラン（以下FITC-dextranと記載、分子量；4,
400）を用い、これを本発明経粘膜吸収促進剤であるア
ルギニン、そのポリ体又はそのポリ体の塩を溶解させた
生理食塩液に加え、調製した。
【００１８】
【表１】
【００１９】ウイスターラットを麻酔し、本発明組成物
または比較処方組成物が鼻腔粘膜内に貯留するように外
科的処置を施した後、本発明組成物または比較処方組成
物、５０μlをチューブつきのマイクロシリンジを用い
て鼻腔粘膜内に投与した。経時的に鼻腔粘膜から吸収さ
れたFITC-dextranの血中濃度を測定した。また、生物学
的利用率を求めるため、１０分の１量のFITC-dextranの
生理食塩液を静脈より４００μl投与した。結果を表２
に、この結果をもとに求めた薬動学的パラメータを表３
に示す。
または比較処方組成物が鼻腔粘膜内に貯留するように外
科的処置を施した後、本発明組成物または比較処方組成
物、５０μlをチューブつきのマイクロシリンジを用い
て鼻腔粘膜内に投与した。経時的に鼻腔粘膜から吸収さ
れたFITC-dextranの血中濃度を測定した。また、生物学
的利用率を求めるため、１０分の１量のFITC-dextranの
生理食塩液を静脈より４００μl投与した。結果を表２
に、この結果をもとに求めた薬動学的パラメータを表３
に示す。
【００２０】
【表２】
【００２１】
【表３】
【００２２】表２及び表３に示される結果から明らかな
ように、L-アルギニンを含む本発明組成物処方１及び２
は、L-アルギニンを含まない比較組成物処方１よりもFI
TC-dextranの血中濃度は高くなり、それは試験時間５４
０分まで持続し、優れた経粘膜吸収促進作用を有するこ
とがわかる。加えて、本発明組成物処方によるFITC-dex
tranの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）または生物
学的利用率（Ｆ）は、比較組成物処方１によるFITC-dex
tranのＡＵＣまたはＦの３倍前後増加し、様々な薬物の
薬理効果を高めることが予測される。
ように、L-アルギニンを含む本発明組成物処方１及び２
は、L-アルギニンを含まない比較組成物処方１よりもFI
TC-dextranの血中濃度は高くなり、それは試験時間５４
０分まで持続し、優れた経粘膜吸収促進作用を有するこ
とがわかる。加えて、本発明組成物処方によるFITC-dex
tranの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）または生物
学的利用率（Ｆ）は、比較組成物処方１によるFITC-dex
tranのＡＵＣまたはＦの３倍前後増加し、様々な薬物の
薬理効果を高めることが予測される。
【００２３】
【表４】
【００２４】ウイスターラットを麻酔し、本発明組成物
または比較処方組成物が鼻腔粘膜内に貯留するように外
科的処置を施した後、本発明組成物または比較処方組成
物、５０μlをチューブつきのマイクロシリンジを用い
て鼻腔粘膜内に投与した。経時的に鼻腔粘膜から吸収さ
れたFITC-dextranの血中濃度を測定した。また、生物学
的利用率を求めるため、１０分の１量のFITC-dextranの
生理食塩液を静脈より４００μl投与した。結果を表５
に、この結果をもとに求めた薬動学的パラメータを表６
に示す。
または比較処方組成物が鼻腔粘膜内に貯留するように外
科的処置を施した後、本発明組成物または比較処方組成
物、５０μlをチューブつきのマイクロシリンジを用い
て鼻腔粘膜内に投与した。経時的に鼻腔粘膜から吸収さ
れたFITC-dextranの血中濃度を測定した。また、生物学
的利用率を求めるため、１０分の１量のFITC-dextranの
生理食塩液を静脈より４００μl投与した。結果を表５
に、この結果をもとに求めた薬動学的パラメータを表６
に示す。
【００２５】
【表５】
【００２６】
【表６】
【００２７】表５及び表６に示される結果から明らかな
ように、分子量、8,900のポリ-L-アルギニンを含む本発
明組成物処方３〜５は、ポリ-L-アルギニンを含まない
比較組成物処方１よりもFITC-dextranの血中濃度は非常
に高くなり、優れた経粘膜吸収促進作用を有することが
わかる。加えて、本発明組成物処方３〜５によるFITC-d
extranの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）または生
物学的利用率（Ｆ）は、比較組成物処方１によるFITC-d
extranのＡＵＣまたはＦの３．５倍〜８．５増加し、様
々な薬物の薬理効果を高めることが予測される。
ように、分子量、8,900のポリ-L-アルギニンを含む本発
明組成物処方３〜５は、ポリ-L-アルギニンを含まない
比較組成物処方１よりもFITC-dextranの血中濃度は非常
に高くなり、優れた経粘膜吸収促進作用を有することが
わかる。加えて、本発明組成物処方３〜５によるFITC-d
extranの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）または生
物学的利用率（Ｆ）は、比較組成物処方１によるFITC-d
extranのＡＵＣまたはＦの３．５倍〜８．５増加し、様
々な薬物の薬理効果を高めることが予測される。
【００２８】
【表７】
【００２９】ウイスターラットを麻酔し、本発明組成物
または比較処方組成物が鼻腔粘膜内に貯留するように外
科的処置を施した後、本発明組成物または比較処方組成
物、５０μlをチューブつきのマイクロシリンジを用い
て鼻腔粘膜内に投与した。経時的に鼻腔粘膜から吸収さ
れたFITC-dextranの血中濃度を測定した。また、生物学
的利用率を求めるため、１０分の１量のFITC-dextranの
生理食塩液を静脈より４００μl投与した。結果を表８
に、この結果をもとに求めた薬動学的パラメータを表９
に示す。
または比較処方組成物が鼻腔粘膜内に貯留するように外
科的処置を施した後、本発明組成物または比較処方組成
物、５０μlをチューブつきのマイクロシリンジを用い
て鼻腔粘膜内に投与した。経時的に鼻腔粘膜から吸収さ
れたFITC-dextranの血中濃度を測定した。また、生物学
的利用率を求めるため、１０分の１量のFITC-dextranの
生理食塩液を静脈より４００μl投与した。結果を表８
に、この結果をもとに求めた薬動学的パラメータを表９
に示す。
【００３０】
【表８】
【００３１】
【表９】
【００３２】表８及び表９に示される結果から明らかな
ように、分子量、45,500のポリ-L-アルギニンを含む本
発明組成物処方６〜８は、ポリ-L-アルギニンを含まな
い比較組成物処方１よりもFITC-dextranの血中濃度は著
しく高くなり、非常に優れた経粘膜吸収促進作用を有す
ることがわかる。加えて、本発明組成物処方６〜８によ
るFITC-dextranの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）
または生物学的利用率（Ｆ）は、比較組成物処方１によ
るFITC-dextranのＡＵＣまたはＦの１０倍〜１４増加
し、様々な薬物の薬理効果を高めることが予測される。
ように、分子量、45,500のポリ-L-アルギニンを含む本
発明組成物処方６〜８は、ポリ-L-アルギニンを含まな
い比較組成物処方１よりもFITC-dextranの血中濃度は著
しく高くなり、非常に優れた経粘膜吸収促進作用を有す
ることがわかる。加えて、本発明組成物処方６〜８によ
るFITC-dextranの血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）
または生物学的利用率（Ｆ）は、比較組成物処方１によ
るFITC-dextranのＡＵＣまたはＦの１０倍〜１４増加
し、様々な薬物の薬理効果を高めることが予測される。
【００３３】
【表１０】
【００３４】ウイスターラットを麻酔し、本発明組成物
または比較処方組成物が鼻腔粘膜内に貯留するように外
科的処置を施した後、本発明組成物または比較処方組成
物、５０μlをチューブつきのマイクロシリンジを用い
て鼻腔粘膜内に投与した。経時的に鼻腔粘膜から吸収さ
れたFITC-dextranの血中濃度を測定した。また、生物学
的利用率を求めるため、１０分の１量のFITC-dextranの
生理食塩液を静脈より４００μl投与した。結果を表１
１に、この結果をもとに求めた薬動学的パラメータを表
１２に示す。
または比較処方組成物が鼻腔粘膜内に貯留するように外
科的処置を施した後、本発明組成物または比較処方組成
物、５０μlをチューブつきのマイクロシリンジを用い
て鼻腔粘膜内に投与した。経時的に鼻腔粘膜から吸収さ
れたFITC-dextranの血中濃度を測定した。また、生物学
的利用率を求めるため、１０分の１量のFITC-dextranの
生理食塩液を静脈より４００μl投与した。結果を表１
１に、この結果をもとに求めた薬動学的パラメータを表
１２に示す。
【００３５】
【表１１】
【００３６】
【表１２】
【００３７】表１１及び表１２に示される結果から明ら
かなように、分子量、92,000のポリ-L-アルギニンを含
む本発明組成物処方９〜１１は、ポリ-L-アルギニンを
含まない比較組成物処方１よりもFITC-dextranの血中濃
度は非常に高くなり、非常に優れた経粘膜吸収促進作用
を有することがわかる。加えて、本発明組成物処方９〜
１１によるFITC-dextranの血中濃度−時間曲線下面積
（ＡＵＣ）または生物学的利用率（Ｆ）は、比較組成物
処方１によるFITC-dextranのＡＵＣまたはＦの１３倍〜
１６倍増加し、処方１１においては、Ｆは９０％以上と
なっており、様々な薬物の薬理効果を高めることが予測
される。
かなように、分子量、92,000のポリ-L-アルギニンを含
む本発明組成物処方９〜１１は、ポリ-L-アルギニンを
含まない比較組成物処方１よりもFITC-dextranの血中濃
度は非常に高くなり、非常に優れた経粘膜吸収促進作用
を有することがわかる。加えて、本発明組成物処方９〜
１１によるFITC-dextranの血中濃度−時間曲線下面積
（ＡＵＣ）または生物学的利用率（Ｆ）は、比較組成物
処方１によるFITC-dextranのＡＵＣまたはＦの１３倍〜
１６倍増加し、処方１１においては、Ｆは９０％以上と
なっており、様々な薬物の薬理効果を高めることが予測
される。
【００３８】
【発明の効果】以上述べた説明から明らかなように、本
発明の組成物において添加剤としてアルギニン，そのポ
リ体又はそのポリ体の塩を添加したものは、様々な難吸
収性薬物に対して高い粘膜吸収性を示す。
発明の組成物において添加剤としてアルギニン，そのポ
リ体又はそのポリ体の塩を添加したものは、様々な難吸
収性薬物に対して高い粘膜吸収性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮本 操 千葉県浦安市舞浜３丁目２番15号 (72)発明者 小林 晃二 埼玉県川口市元郷５丁目３番20号
Claims (1)
- 【請求項１】 難吸収性薬物、その塩又はその誘導体
に、アルギニン、そのポリ体又はそのポリ体の塩を添加
したことを特徴とする経粘膜吸収製剤用組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25061296A JP3770666B2 (ja) | 1996-09-20 | 1996-09-20 | 経粘膜吸収製剤用組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25061296A JP3770666B2 (ja) | 1996-09-20 | 1996-09-20 | 経粘膜吸収製剤用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1095738A true JPH1095738A (ja) | 1998-04-14 |
| JP3770666B2 JP3770666B2 (ja) | 2006-04-26 |
Family
ID=17210457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25061296A Expired - Lifetime JP3770666B2 (ja) | 1996-09-20 | 1996-09-20 | 経粘膜吸収製剤用組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3770666B2 (ja) |
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| WO2001013957A3 (en) * | 1999-08-24 | 2001-10-04 | Cellgate Inc | Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties |
| US6669951B2 (en) | 1999-08-24 | 2003-12-30 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
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-
1996
- 1996-09-20 JP JP25061296A patent/JP3770666B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| JP3770666B2 (ja) | 2006-04-26 |
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