JP2017519840A - カチオン性分子輸送体およびアニオン性生物活性材料を含有する皮膚浸透用組成物 - Google Patents

カチオン性分子輸送体およびアニオン性生物活性材料を含有する皮膚浸透用組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、カチオン性化合物がアニオン性生物活性材料とイオン的に組み合わされているイオンコンジュゲートを含有し、生物活性材料を皮膚内へ送達する皮膚浸透用組成物に関する。本発明によれば、様々な種類のアニオン性生物活性材料、たとえば診断薬、薬剤、および蛍光材料は、細胞膜および皮膚層に容易に通過させることができ、したがって、皮膚の表皮層および真皮層へ搬送することができる。

Description

発明の分野
本発明は、皮膚浸透用の、特に、表皮層内と真皮層内の一部とに生理活性材料を送達するための、カチオン性分子輸送体およびアニオン性生理活性材料を含む組成物に関する。
発明の背景
細胞は、すべての生物の基本単位であり、細胞内小器官が存在する細胞質と、細胞質を保護し、かつ細胞質を周囲から分離する細胞膜とから構成されている。細胞膜は、リン脂質二重層と、モザイク状に二重層中に分布している流動状態のタンパク質とから構成されている、選択的透過性がある障壁であることから、多くの有用な治療剤の通過を制限するものである。とりわけ、親水性分子、低分子量の高荷電分子、および巨大分子、たとえばペプチドおよびオリゴヌクレオチド、例を挙げると核酸または遺伝子を、細胞膜を越えて輸送することはできない。これらの分子を細胞内に輸送するための特別な方法が開発されてきたが（［Ｓ．Ｆｕｔａｋｉ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．、２００５、５７、５４７−５５８］および［Ｐ．Ａ．Ｗｅｎｄｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．、２００８、６０、４５２−４７２］を参照）、それらは細胞障害性を含む多くの問題を提起した。
一方、生体膜を越えて生理活性分子を送達するためのいくつかの分子輸送体が開発されている（［Ｓ．Ｋ．Ｃｈｕｎｇら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２００８、３５４、１６−２２］；［Ｋ．Ｋ．Ｍａｉｔｉら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００７、４６、５８８０−５８８４］；［Ｋ．Ｋ．Ｍａｉｔｉら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００６、４５、２９０７−２９１２］；ならびに韓国特許第１０−０５７８７３２号、同第１０−０６９９２７９号、同第１０−０８４９０３３号、および同第１０−１０２１０７８号を参照）。
しかし、このような分子輸送体を使用して水溶性アニオン性生理活性材料を皮膚内へ送達するという試みはなされていない。リン酸基またはカルボン酸基を有する生理活性材料、たとえば非ステロイド系抗炎症薬として既知のアスコルビン酸リン酸またはサリチル酸を皮膚内へ送達するために、本発明者らは、生理活性材料と既知の分子輸送体とを特定比でイオン結合させたイオン性複合体を調製し、調製したイオン性複合体が皮膚透過性を増大し得ることを見出しすことで本発明をなすに至った。
本発明の目的は、生理活性材料を皮膚内へ送達するための、皮膚浸透用の組成物を提供することである。
本発明の一側面によれば、以下の式（１）〜（４）で表した化合物から選択される何れか１個のカチオン性化合物とアニオン性生理活性材料とがイオン性結合により組み合わされているイオン性複合体を含む皮膚浸透用組成物であって、この組成物を、生理活性材料を皮膚内へ送達するために使用する、皮膚浸透用組成物を提供する：
（式中、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロアルキル、−（ＣＨ2）mＮＨＲ’、−（ＣＨ2）lＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＲ”’、−ＳＯ2Ｒ””、または輸送される生理活性材料であり、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、またはＣ3〜Ｃ8ヘテロアルキルであり、ｍは、２〜５の範囲の整数であり、ｌは、１〜５の範囲の整数であり；
Ｒ3は、
であり；
Ｒ4は、
であり；
Ｒ5は、
であり；
ｎは、１〜１２の範囲の整数である）。
本発明による組成物は、細胞膜または皮膚層を通過するのが困難な分子、例を挙げるとアスコルビン酸リン酸、アスピリン、水溶性アニオン性生理活性材料を皮膚内へ輸送する優れた効果を有し、したがって、生理活性材料を皮膚内へ送達するのに効果的に使用することができる。
本発明の上記およびその他の目的および特徴は、以下の本発明の説明を添付図面と併せると明らかになるであろう。
図１Ａは、フルオレセイン（ＦＩＴＣ）標識ウリジン二リン酸Ｎ−アセチルグルコサミン（ＵＤＰＦ）（１）、ＳＧ８−ＵＤＰＦ（１：１）イオン性複合体（２）、ＳＧ８−ＵＤＰＦ（２：１）イオン性複合体（３）、およびＳＧ８−ＵＤＰＦ（４：１）イオン性複合体（４）の各々で処理した細胞の蛍光画像を示し、図１Ｂは、細胞の形態学的画像を示す。 図２Ａは、ＦＩＴＣ標識ビタゲン（ビタゲン−ＦＩＴＣ）（１）、ＡＲＧ６−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（２）、ＡＲＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（３）、ＳＧ６−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（４）、およびＳＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（５）の各々で処理した細胞の蛍光画像を示し、図２Ｂは、細胞の形態学的画像を示し、図２Ｃは、ＡとＢとの重ね合わせ画像（マージ）を示す。 図３Ａは、ＦＩＴＣ−標識イノシトールリン酸（ＩＰＦ）（１）、ＡＲＧ６−ＩＰＦイオン性複合体（２）、ＡＲＧ８−ＩＰＦイオン性複合体（３）、ＳＧ６−ＩＰＦイオン性複合体（４）、およびＳＧ８−ＩＰＦイオン性複合体（５）の各々で処理した細胞の蛍光画像を示し、図３Ｂは、細胞の形態学的画像を示し、図３Ｃは、ＡとＢとの重ね合わせ画像を示す。 図４Ａは、ＵＤＰＦ（１）、ＡＲＧ６−ＵＤＰＦイオン性複合体（２）、ＡＲＧ８−ＵＤＰＦイオン性複合体（３）、ＳＧ６−ＵＤＰＦイオン性複合体（４）、およびＳＧ８−ＵＤＰＦイオン性複合体（５）の各々で処理した細胞の蛍光画像を示し、図４Ｂは、細胞の形態学的画像を示し、図４Ｃは、ＡとＢとの重ね合わせ画像を示す。 図５Ａは、ＦＩＴＣ標識４−アミノ安息香酸（４−ＡＢＦ）（１）およびＡＲＧ８−４−ＡＢＦイオン性複合体（２）の各々で処理した細胞の蛍光画像を示し、図５Ｂは、細胞の形態学的画像を示し、図５Ｃは、ＡとＢとの重ね合わせ画像を示す。 図６は、ビタゲン−ＦＩＴＣ（１）、ＡＲＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（２）、ＳＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（３）、４−ＡＢＦ（４）、ＡＲＧ８−４−ＡＢＦイオン性複合体（５）、およびＳＧ８−４−ＡＢＦイオン性複合体（６）の試料の各々で処理した後の皮膚下４５μｍの深さにおける細胞の蛍光画像を示す。 図７は、ビタゲン−ＦＩＴＣ（１）、ＡＲＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（２）、ＳＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（３）、４−ＡＢＦ（４）、ＡＲＧ８−４−ＡＢＦイオン性複合体（５）、およびＳＧ８−４−ＡＢＦイオン性複合体（６）の試料の各々で処理した後の皮膚下９０μｍの深さにおける細胞の蛍光画像を示す。
本発明の詳細な説明
本発明の一側面によれば、以下の式（１）〜（４）で表した化合物から選択される何れか１個のカチオン性化合物とアニオン性生理活性材料とがイオン性結合により組み合わされているイオン性複合体を含む皮膚浸透用組成物であって、この組成物を、生理活性材料を皮膚内へ送達するために使用する、皮膚浸透用組成物を提供する：
（式中、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロアルキル、−（ＣＨ2）mＮＨＲ’、−（ＣＨ2）lＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＲ”’、−ＳＯ2Ｒ””、または輸送される生理活性材料であり、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、またはＣ3〜Ｃ8ヘテロアルキルであり、ｍは、２〜５の範囲の整数であり、ｌは、１〜５の範囲の整数であり；
Ｒ3は、
であり；
Ｒ4は、
であり；
Ｒ5は、
であり；
ｎは、１〜１２の範囲の整数である）。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明の一態様では、イオン性複合体は、カチオン性化合物を含む。
カチオン性化合物は、上記の式（１）〜（４）で表した化合物のうちの何れか１個であり得、分子輸送体として使用される（韓国特許第１０−０５７８７３２号、同第１０−０６９９２７９号、同第１０−０８４９０３３号、および同第１０−１０２１０７８号を参照）。
上記の式（１）〜（４）に示すように、カチオン性化合物は、様々な長さの側鎖を有するグアニジンまたはアルギニン基が糖または糖様骨格中に直鎖または分岐の形で導入されている構造を有し、それによって、水溶性および優れた生体膜透過性を示す。したがって、カチオン性化合物は、様々なアニオン性生理活性材料、たとえば診断薬、薬剤、蛍光材料などと一緒になったイオン性複合体の形で細胞膜および皮膚層を容易に通過することができる。
式（１）の化合物は、１〜８個のグアニジン基が糖アルコール誘導体のヒドロキシル末端に導入されている構造を有し、所望の官能基を、デンドリマー形の分岐を使用して骨格中に高密度で導入することができる。本発明の一態様によれば、ｎは、式（１）の化合物では１〜１２の範囲の整数であり得る。好ましくは、式（１）の化合物は、たとえばソルビトール、マンニトール、またはガラクチトールの立体配座を有するアルジトール誘導体またはその塩であり得る。
式（２）の化合物では、ｎは１〜１２の範囲の整数であり得る。より好ましくは、式（２）の化合物は、８個のグアニジン基が中に導入されているソルビトール誘導体またはその塩であり得る。
式（３）の化合物では、ｎは１〜１２の範囲の整数であり得る。より好ましくは、式（３）の化合物は、６個のグアニジン基が中に導入されているソルビトール誘導体またはその塩であり得る。
式（４）の化合物は、アルギニン（ｎが１の場合）またはアルギニンオリゴマー（ｎが２〜１２の範囲の整数の場合）であり得る。好ましくは、式（４）の化合物は、ｎが６〜８の範囲の整数であるアルギニンオリゴマーであり得る。
本発明の一態様では、イオン性複合体は、アニオン性生理活性材料を含む。
アニオン性生理活性材料は、カルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）、リン酸基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2）、またはスルホン酸基（−ＳＯ3Ｈ）を含む水溶性分子であり得る。好ましくは、アニオン性生理活性材料は、アスコルビン酸リン酸、ビタゲン、イノシトールリン酸（ＩＰ）、ウリジン二リン酸Ｎ−アセチルグルコサミン（ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ）、アセチルサリチル酸、４−アミノ安息香酸（４−ＡＢ）、ヒアルロン酸、硫酸デキストラン、およびそれらの組合せからなる群から選択することができる。
さらに、アニオン性生理活性材料は、フルオレセイン（ＦＩＴＣ）、ダンシル（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）、ローダミン、およびそれらの組合せからなる群から選択される蛍光材料に連結していてもよい。
本発明の一態様によれば、アニオン性生理活性材料は、以下の材料から選択することができる：
本発明の一態様によれば、イオン性複合体は、カチオン性化合物とアニオン性生理活性材料とが電荷基準で１：１〜４：１の比でイオン性結合により組み合わされていることを特徴とする。カチオン性分子輸送体化合物とアニオン性生理活性材料との間の電荷の比は、分子を送達するためのイオン性複合体の製造にとって重要である。カチオン性分子輸送体：アニオン性生理活性材料の比が１：１以上である場合、基質とのイオン性複合体を形成することにより、１分子当たりのグアニジン基の数が適切となり、細胞透過性が増大される。比が４：１以下の場合、基質とのイオン性複合体の形成に関与していない遊離形態の余剰分子輸送体が細胞膜を通過して競合浸透することを防ぐことができる。その結果、イオン性複合体の浸透速度を増大させることができ、生理活性材料（基質）の送達効率を向上させることができる。
したがって、カチオン性化合物がアニオン性生理活性材料と電荷基準で２：１の比でイオン性結合により組み合わされている本発明のイオン性複合体が好ましい（図１を参照）。
本発明による皮膚浸透用組成物は、１２５〜２００μｍの深さまで、好ましくは１５０〜２００μｍの深さまで皮膚内に浸透することを特徴とする。この深さは、皮膚の角質層、生きた表皮層全体、および真皮層の上部に相当する。したがって、本発明による皮膚浸透用組成物は、細胞内または皮膚下、たとえば表皮層と真皮層との間に浸透して、生理活性材料を送達することができ（試験例２ならびに図６および７を参照）、したがって、機能性化粧品および皮膚障害用治療剤の送達を大きく向上させることができる。さらに、これは、皮下投与を必要とする様々な治療剤または診断剤ならびに巨大分子、たとえばタンパク質および遺伝子の輸送に適切に使用することができる。
以下の例は、本発明をさらに説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
調製例：蛍光標識アニオン性基質の調製
調製例１：ビタゲン−ＦＩＴＣの調製
ビタゲン（９９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドと水との混合物（２．５：１（ｖ／ｖ））（２ｍＬ）に溶解させ、次いで、それにフルオレセイン−５−イソシアナート（１６０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３００μＬ、２．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１日間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮し、その直後、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール：酢酸＝１６：３：１からジクロロメタン：メタノール＝１：１）、続いて、ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８−４００イオン交換樹脂を使用したイオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製した。得られたものに１ＮのＮａＯＨを添加して、ｐＨを８〜１０に調節し、次いで、凍結乾燥して、表題化合物（２４０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
調製例２：４−アミノ安息香酸−ＦＩＴＣ（４−ＡＢＦ）の調製
４−アミノ安息香酸（５０ｍｇ、０．３３０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとエタノールとの混合物（３：２（ｖ／ｖ））（５ｍＬ）に溶解させ、次いで、それにフルオレセイン−５−イソシアナート（１５４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６９μＬ、０．４９６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１日間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮し、その直後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１４５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
例１：８個のグアニジン基を備えたソルビトール骨格を有するカチオン性化合物を含むイオン性複合体の調製
＜１−１＞８個のグアニジン基およびビタゲン−ＦＩＴＣを備えたソルビトール骨格を有するカチオン性化合物を含むイオン性複合体の調製
８個のグアニジン基（＋８；グアニジン基１個につき正電荷１個）を有する、本発明による式（２）のカチオン性化合物（以下、「ソルビトールベースのＧ８分子輸送体」または「ＳＧ８」と称す）を、韓国特許第１０−０６９９２７９号の例１に記載されている方法で調製した。次に、調製したＳＧ８（５２ｍｇ、３０μｍｏｌ）を三重蒸留水５００μＬに溶解させて、カチオン性ストック溶液を得た。
調製例１で得られたビタゲン−ＦＩＴＣ（−１；ホスファート１個につき負電荷１個）（８４ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を三重蒸留水２ｍＬに溶解させて、アニオン性ストック溶液を得た。
得られたアニオン性ストック溶液をカチオン性ストック溶液にゆっくり添加し、濁っている混合物溶液が透明になるまで、混合物を２〜３時間撹拌した。混合物を凍結乾燥して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で２：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＳＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣ」と称した。
＜１−２＞ＳＧ８およびｍｙｏ−イノシトール−１Ｐ−ＦＩＴＣを含むイオン性複合体の調製
ＳＧ８を含有するカチオン性ストック溶液を、例＜１−１＞に記載した方法で調製した。
ｍｙｏ−イノシトール−１Ｐ−ＦＩＴＣ（以下、「ＩＰＦ」と称す）（−１；ホスファート１個につき負電荷１個）（９２ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を三重蒸留水２ｍＬに溶解させて、アニオン性ストック溶液を得た（Ｋ．Ｃ．Ｓｅｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７、２６、３０５−３２７）。
得られたアニオン性ストック溶液をカチオン性ストック溶液にゆっくり添加し、濁っている混合物溶液が透明になるまで、混合物を２〜３時間撹拌した。混合物を凍結乾燥して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で２：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＳＧ８−ＩＰＦ」と称した。
＜１−３＞ＳＧ８およびＵＤＰ−カルバ−ＧｌｃＮＡｃ−ＦＩＴＣ（ＵＤＰＦ）を含むイオン性複合体の調製
ＳＧ８を含有するカチオン性ストック溶液を、例＜１−１＞に記載した方法で調製した。
ＵＤＰ−カルバ−ＧｌｃＮＡｃ−ＦＩＴＣ（以下、「ＵＤＰＦ」と称す）（−２；ホスファート２個につき負電荷２個）（６６ｍｇ、６０μｍｏｌ）を三重蒸留水１ｍＬに溶解させて、アニオン性ストック溶液を得た（Ｋ．Ｃ．Ｓｅｏら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００９、１７３３−１７３５）。
得られたアニオン性ストック溶液をカチオン性ストック溶液にゆっくり添加し、濁っている混合物溶液が透明になるまで、混合物を２〜３時間撹拌した。混合物を凍結乾燥して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で２：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＳＧ８−ＵＤＰＦ（２：１）」と称した。
＜１−４＞ＳＧ８およびＵＤＰＦを含むイオン性複合体の調製
カチオン性化合物とアニオン性生理活性材料とを電荷基準で１：１の比で混合したこと以外は例＜１−３＞の手順を繰り返して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で１：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＳＧ８−ＵＤＰＦ（１：１）」と称した。
＜１−５＞ＳＧ８およびＵＤＰＦを含むイオン性複合体の調製
カチオン性化合物とアニオン性生理活性材料とを電荷基準で４：１の比で混合したこと以外は例＜１−３＞の手順を繰り返して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で４：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＳＧ８−ＵＤＰＦ（４：１）」と称した。
例２：６個のグアニジン基を備えたソルビトール骨格を有するカチオン性化合物を含むイオン性複合体の調製
＜２−１＞６個のグアニジン基およびビタゲン−ＦＩＴＣを備えたソルビトール骨格を有するカチオン性化合物を含むイオン性複合体の調製
６個のグアニジン基（＋６；グアニジン基１個につき正電荷１個）を有する、本発明による式（３）のカチオン性化合物（以下、「ソルビトールベースのＧ６分子輸送体」または「ＳＧ６」と称す）を、韓国特許第１０−０６９９２７９号の例８に記載されている方法で調製した。次に、調製したＳＧ６（４０ｍｇ、３０μｍｏｌ）を三重蒸留水５００μＬに溶解させて、カチオン性ストック溶液を得た。
調製例１で得られたビタゲン−ＦＩＴＣ（６３ｍｇ、９０μｍｏｌ）を三重蒸留水１．５ｍＬに溶解させて、アニオン性ストック溶液を得た。
得られたアニオン性ストック溶液をカチオン性ストック溶液にゆっくり添加し、濁っている混合物溶液が透明になるまで、混合物を２〜３時間撹拌した。混合物を凍結乾燥して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で２：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＳＧ６−ビタゲン−ＦＩＴＣ」と称した。
＜２−２＞ＳＧ６およびＩＰＦを含むイオン性複合体の調製
ＳＧ６を含有するカチオン性ストック溶液を例＜２−１＞に記載した方法で調製した。
例＜１−２＞に記載した方法で調製したＩＰＦ（６９ｍｇ、９０μｍｏｌ）を三重蒸留水１．５ｍＬに溶解させて、アニオン性ストック溶液を得た。
得られたアニオン性ストック溶液をカチオン性ストック溶液にゆっくり添加し、濁っている混合物溶液が透明になるまで、混合物を２〜３時間撹拌した。混合物を凍結乾燥して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で２：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＳＧ６−ＩＰＦ」と称した。
＜２−３＞ＳＧ６およびＵＤＰＦを含むイオン性複合体の調製
ＳＧ６を含有するカチオン性ストック溶液を例＜２−１＞に記載した方法で調製した。
例＜１−３＞に記載した方法で調製したＵＤＰＦ（５０ｍｇ、４５μｍｏｌ）を三重蒸留水７５０μＬに溶解させて、アニオン性ストック溶液を得た。
得られたアニオン性ストック溶液をカチオン性ストック溶液にゆっくり添加し、濁っている混合物溶液が透明になるまで、混合物を２〜３時間撹拌した。混合物を凍結乾燥して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で２：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＳＧ６−ＵＤＰＦ」と称した。
例３：アルギニン八量体カチオン性化合物を含むイオン性複合体の調製
＜３−１＞アルギニン八量体およびビタゲン−ＦＩＴＣを含むイオン性複合体の調製
本発明による式（４）のカチオン性化合物、アルギニン八量体（以下、「ＡＲＧ８」と称す）（ｎ＝８；＋８）は、Ｐｅｐｔｒｏｎ Ｉｎｃから得た。次に、ＡＲＧ８（６１ｍｇ、３０μｍｏｌ）を三重蒸留水５００μＬに溶解させて、カチオン性ストック溶液を得た。
調製例１で得られたビタゲン−ＦＩＴＣ（８４ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を三重蒸留水２ｍＬに溶解させて、アニオン性ストック溶液を得た。
得られたアニオン性ストック溶液をカチオン性ストック溶液にゆっくり添加し、濁っている混合物溶液が透明になるまで、混合物を２〜３時間撹拌した。混合物を凍結乾燥して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で２：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＡＲＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣ」と称した。
＜３−２＞ＡＲＧ８およびＩＰＦを含むイオン性複合体の調製
ＡＲＧ８を含有するカチオン性ストック溶液を例＜３−１＞に記載した方法で調製した。
例＜１−２＞に記載した方法で調製したＩＰＦ（９２ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を三重蒸留水２ｍＬに溶解させて、アニオン性ストック溶液を得た。
得られたアニオン性ストック溶液をカチオン性ストック溶液にゆっくり添加し、濁っている混合物溶液が透明になるまで、混合物を２〜３時間撹拌した。混合物を凍結乾燥して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で２：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＡＲＧ８−ＩＰＦ」と称した。
＜３−３＞ＡＲＧ８およびＵＤＰＦを含むイオン性複合体の調製
ＡＲＧ８を含有するカチオン性ストック溶液を例＜３−１＞に記載した方法で調製した。
例＜１−３＞に記載した方法で調製したＵＤＰＦ（６６ｍｇ、６０μｍｏｌ）を三重蒸留水１ｍＬに溶解させて、アニオン性ストック溶液を得た。
得られたアニオン性ストック溶液をカチオン性ストック溶液にゆっくり添加し、濁っている混合物溶液が透明になるまで、混合物を２〜３時間撹拌した。混合物を凍結乾燥して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で２：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＡＲＧ８−ＵＤＰＦ」と称した。
＜３−４＞ＡＲＧ８および４−ＡＢＦを含むイオン性複合体の調製
ＡＲＧ８を含有するカチオン性ストック溶液を例＜３−１＞に記載した方法で調製した。
調製例２で得られた４−ＡＢＦ（−１；カルボキシラート１個につき負電荷１個）（６５ｍｇ、１２０μｍｏｌ）を１０％ＤＭＳＯを含有する三重蒸留水２ｍＬに溶解させて、アニオン性ストック溶液を得た。
得られたアニオン性ストック溶液をカチオン性ストック溶液にゆっくり添加し、濁っている混合物溶液が透明になるまで、混合物を２〜３時間撹拌した。混合物を凍結乾燥して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で２：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＡＲＧ８−４−ＡＢＦ」と称した。
例４：アルギニン六量体カチオン性化合物を含むイオン性複合体の調製
＜４−１＞アルギニン六量体およびビタゲン−ＦＩＴＣを含むイオン性複合体の調製
本発明による式（４）のカチオン性化合物、アルギニン六量体（以下、「ＡＲＧ６」と称す）（ｎ＝６；＋６）は、Ｐｅｐｔｒｏｎ Ｉｎｃから得た。次に、ＡＲＧ６（４６ｍｇ、３０μｍｏｌ）を三重蒸留水５００μＬに溶解させて、カチオン性ストック溶液を得た。
調製例１で得られたビタゲン−ＦＩＴＣ（６３ｍｇ、９０μｍｏｌ）を三重蒸留水１．５ｍＬに溶解させて、アニオン性ストック溶液を得た。
得られたアニオン性ストック溶液をカチオン性ストック溶液にゆっくり添加し、濁っている混合物溶液が透明になるまで、混合物を２〜３時間撹拌した。混合物を凍結乾燥して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で２：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＡＲＧ６−ビタゲン−ＦＩＴＣ」と称した。
＜４−２＞ＡＲＧ６およびＩＰＦを含むイオン性複合体の調製
ＡＲＧ６を含有するカチオン性ストック溶液を例＜４−１＞に記載した方法で調製した。
例＜１−２＞に記載した方法で調製したＩＰＦ（６９ｍｇ、９０μｍｏｌ）を三重蒸留水１．５ｍＬに溶解させて、アニオン性ストック溶液を得た。
得られたアニオン性ストック溶液をカチオン性ストック溶液にゆっくり添加し、濁っている混合物溶液が透明になるまで、混合物を２〜３時間撹拌した。混合物を凍結乾燥して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で２：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＡＲＧ６−ＩＰＦ」と称した。
＜４−３＞ＡＲＧ６およびＵＤＰＦを含むイオン性複合体の調製
ＡＲＧ６を含有するカチオン性ストック溶液を例＜４−１＞に記載した方法で調製した。
例＜１−３＞に記載した方法で調製したＵＤＰＦ（５０ｍｇ、４５μｍｏｌ）を三重蒸留水７５０μＬに溶解させて、アニオン性ストック溶液を得た。
得られたアニオン性ストック溶液をカチオン性ストック溶液にゆっくり添加し、濁っている混合物溶液が透明になるまで、混合物を２〜３時間撹拌した。混合物を凍結乾燥して、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で２：１の比で含むイオン性複合体を得た。
調製したイオン性複合体を「ＡＲＧ６−ＵＤＰＦ」と称した。
試験例１：細胞膜透過性の測定
上記の例で調製したイオン性複合体の細胞膜透過性を確認するために、ＦＩＴＣ−標識生理活性材料（基質）の蛍光を共焦点レーザー走査顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＦＶ１０００）によって測定した。
最初、ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２（商標））をディッシュプレートにおいて培養した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）を使用して２４時間安定化させた後、無血清培地上で２４時間培養して細胞を飢餓状態にした。その後、細胞を、例１−１〜４−３で調製したイオン性複合体を用いて４８μＭの濃度（基質の濃度）で３７℃で１時間処理した。細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝液）で５回洗浄した後、細胞膜を通る透過性を共焦点顕微鏡により直ちに観察した。この場合、ビタゲン−ＦＩＴＣ、ＩＰＦ、ＵＤＰＦ、および４−ＡＢＦ（基質）の各々を対照として使用した。
蛍光材料の励起にＡｒレーザー（４８８ｎｍ）を使用し、細胞を６０倍拡大で観察した。結果は図１〜５に示す。図１〜５の各々において、列Ａは試料で処理した細胞の蛍光画像を示し、列Ｂは試料で処理した細胞の形態学的画像を示し、列Ｃは蛍光画像と形態学的画像との重ね合わせ画像を示す。
図１Ａは、ＵＤＰＦ（対照）（１）、例＜１−４＞のＳＧ８−ＵＤＰＦ（１：１）イオン性複合体（２）、例＜１−３＞のＳＧ８−ＵＤＰＦ（２：１）イオン性複合体（３）、および例＜１−５＞のＳＧ８−ＵＤＰＦ（４：１）イオン性複合体（４）の各々で処理した細胞の蛍光画像を示し、図１Ｂは、細胞の形態学的画像を示す。
図１に示すように、本発明のイオン性複合体で処理した細胞（図１Ａ（２）〜（４））は、ＵＤＰＦ基質のみで処理したもの（図１Ａ（１））より非常に強い蛍光強度を示す。とりわけ、カチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を電荷基準で２：１の比で含むイオン性複合体で処理した細胞（図１Ａ（３））は、最も強い蛍光強度を示す。したがって、本発明のカチオン性化合物：アニオン性生理活性材料を含むイオン性複合体の電荷の最適比が、４：１、好ましくは２：１であることが確認される。
上記の結果は、分子輸送体（カチオン）の比が低すぎると、１分子当たりのグアニジン基の数が、基質とのイオン性複合体の形成に起因して相対的に低くなり、その結果、細胞浸透が低くなることを示している。一方、分子輸送体の比が高すぎると、基質とのイオン性複合体の形成に関与していない遊離形態の余剰分子輸送体が、細胞膜に競合的に浸透し、それによって、イオン性複合体の浸透速度が低減される。
図２Ａは、ビタゲン−ＦＩＴＣ（対照）（１）、例＜４−１＞のＡＲＧ６−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（２）、例＜３−１＞のＡＲＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（３）、例＜２−１＞のＳＧ６−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（４）、および例＜１−１＞のＳＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（５）の各々で処理した細胞の蛍光画像を示し、図２Ｂは、細胞の形態学的画像を示し、図２Ｃは、ＡとＢとの重ね合わせ画像を示す。
図２に示すように、本発明のイオン性複合体で処理した細胞（図２Ａ（２）〜（５））は、ビタゲン−ＦＩＴＣ基質のみで処理したもの（図２Ａ（１））より非常に強い蛍光強度を示す。これらの結果は、ビタゲン基質のアニオン性ホスファートとカチオン性化合物（分子輸送体）のカチオン性グアニジン基の一部との間のイオン性結合の形成のために増強された細胞膜浸透、および分子輸送体の残存グアニジン基に起因する。
図３Ａは、ＩＰＦ（対照）（１）、例＜４−２＞のＡＲＧ６−ＩＰＦイオン性複合体（２）、例＜３−２＞のＡＲＧ８−ＩＰＦイオン性複合体（３）、例＜２−２＞のＳＧ６−ＩＰＦイオン性複合体（４）、および例＜１−２＞のＳＧ８−ＩＰＦイオン性複合体（５）の各々で処理した細胞の蛍光画像を示し、図３Ｂは、細胞の形態学的画像を示し、図３Ｃは、ＡとＢとの重ね合わせ画像を示す。
図３に示すように、本発明のイオン性複合体で処理した細胞（図３Ａ（２）〜（５））は、ＩＰＦ基質のみで処理したもの（図３Ａ（１））より非常に強い蛍光強度を示す。これらの結果は、ＩＰＦ基質のアニオン性ホスファートとカチオン性化合物（分子輸送体）のカチオン性グアニジン基の一部との間のイオン性結合の形成のために増強された細胞膜浸透、および分子輸送体の残存グアニジン基に起因する。
図４Ａは、ＵＤＰＦ（対照）（１）、例＜４−３＞のＡＲＧ６−ＵＤＰＦイオン性複合体（２）、例＜３−３＞のＡＲＧ８−ＵＤＰＦイオン性複合体（３）、例＜２−３＞のＳＧ６−ＵＤＰＦイオン性複合体（４）、および例＜１−３＞のＳＧ８−ＵＤＰＦイオン性複合体（５）の各々で処理した細胞の蛍光画像を示し、図４Ｂは、細胞の形態学的画像を示し、図４Ｃは、ＡとＢとの重ね合わせ画像を示す。
図４に示すように、本発明のイオン性複合体で処理した細胞（図４Ａ（２）〜（５））は、ＵＤＰＦ基質のみで処理したもの（図４Ａ（１））より非常に強い蛍光強度を示す。これらの結果は、ＵＤＰＦ基質のアニオン性ホスファートとカチオン性化合物（分子輸送体）のカチオン性グアニジン基の一部との間のイオン性結合の形成のために増強された細胞膜浸透、および分子輸送体の残存グアニジン基に起因する。
図５Ａは、４−ＡＢＦ（対照）（１）および例＜３−４＞のＡＲＧ８−４−ＡＢＦイオン性複合体（２）の各々で処理した細胞の蛍光画像を示し、図５Ｂは、細胞の形態学的画像を示し、図５Ｃは、ＡとＢとの重ね合わせ画像を示す。
図５に示すように、本発明のイオン性複合体で処理した細胞（図５Ａ（２））は、４−ＡＢＦ基質のみで処理したもの（図５Ａ（１））より非常に強い蛍光強度を示す。これらの結果は、４−ＡＢＦ基質のアニオン性カルボキシラートとカチオン性化合物（分子輸送体）のカチオン性グアニジン基の一部との間のイオン性結合の形成のために増強された細胞膜浸透、および分子輸送体の残存グアニジン基に起因する。
試験例２：マウス皮膚への浸透およびその中の分布の測定
例＜３−１＞で調製したＡＲＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体２６ｍｇ（ＡＲＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体中の基質をベースとしたビタゲン−ＦＩＴＣを１６ｍｇの量で秤量したＡＲＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体）を、水８４μＬに溶解させ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００の３００ｍｇと混合して、４％試料溶液を調製した。
上述の方法に従って、例＜１−１＞で調製したＳＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体および例＜３−４＞で調製したＡＲＧ８−４−ＡＢＦイオン性複合体の各々を使用して、４％試料溶液を調製した。
４週齢のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスをガスで麻酔し、上で調製した各試料溶液５０μＬを、後脚大腿部の皮膚に１ｃｍ×１ｃｍの面積で塗布した。マウスを麻酔状態下で暗室に３時間置いた。脚に塗布した試料を蒸留水および７０％エタノールで洗浄した後、マウスを二酸化炭素で安楽死させた。大腿部の真皮組織を剥離し、スライドガラス上に配置し、カバーガラスで固定した。スライドガラス上の各試料の経皮透過性を２光子レーザー走査顕微鏡（Ｌｅｉｃａ）を用いて観察し、蛍光材料の励起にフェムト秒レーザー（９６０ｎｍ）を使用した。皮下組織を２μｍ深さの間隔で連続撮影し、代表的な深さ（４５μｍおよび９０μｍ）の画像を観察した。
図６は、４％ビタゲン−ＦＩＴＣ（対照）（１）、４％ＡＲＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（２）、および４％ＳＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（３）；ならびに４％４−ＡＢＦ（対照）（４）、４％ＡＲＧ８−４−ＡＢＦイオン性複合体（５）、および４％ＳＧ８−４−ＡＢＦイオン性複合体（６）の試料の各々で処理した後の皮膚下４５μｍの深さにおける細胞の蛍光画像を示す。
さらに、図７は、４％ビタゲン−ＦＩＴＣ（対照）（１）、４％ＡＲＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（２）、および４％ＳＧ８−ビタゲン−ＦＩＴＣイオン性複合体（３）；ならびに４％４−ＡＢＦ（対照）（４）、４％ＡＲＧ８−４−ＡＢＦイオン性複合体（５）、および４％ＳＧ８−４−ＡＢＦイオン性複合体（６）の試料の各々で処理した後の皮膚下９０μｍの深さにおける細胞の蛍光画像を示す。
図６および７に同様に示すように、基質と分子輸送体化合物とがそれぞれイオン性結合により組み合わされている本発明のイオン性複合体試料は、対照群のビタゲン−ＦＩＴＣまたは４−ＡＢＦと比較して、マウスの皮膚に効果的に浸透することができる。さらに、皮膚の深さとともに生理活性材料の量が減少し、その結果、蛍光強度が弱くなることが観察されている。
さらに、２光子レーザー走査顕微鏡（Ｌｅｉｃａ）で測定した経皮浸透の結果は、蛍光標識生理活性材料が、皮膚の角質層、生きた表皮層全体、および真皮層の上部に相当する、少なくとも１２５〜２００μｍの深さに浸透したことを示している。
その結果、本発明に従って調製したイオン性複合体が、細胞膜に対する優れた透過性および優れた経皮浸透を示すことが確認されている。したがって、本発明のイオン性複合体は、水溶性アニオン性生理活性材料を細胞内または皮膚（生きた表皮層および真皮層）下へ送達するのに効果的に使用することができる。
本発明を上記の特定の態様に関して説明してきたが、様々な改変および変更が、当業者によって本発明に実施され得、それらも、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内にあることも認識されたい。

Claims (7)

  1. 以下の式（１）〜（４）で表した化合物から選択される何れか１個のカチオン性化合物とアニオン性生理活性材料とがイオン性結合により組み合わされているイオン性複合体を含む皮膚浸透用組成物であって、前記組成物を、前記生理活性材料を皮膚内へ送達するために使用する、皮膚浸透用組成物：
    （式中、
    Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロアルキル、−（ＣＨ2）mＮＨＲ’、−（ＣＨ2）lＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＲ”’、−ＳＯ2Ｒ””、または輸送される生理活性材料であり、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ12アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、またはＣ3〜Ｃ8ヘテロアルキルであり、ｍは、２〜５の範囲の整数であり、ｌは、１〜５の範囲の整数であり；
    Ｒ3は、
    であり；
    Ｒ4は、
    であり；
    Ｒ5は、
    であり；
    ｎは、１〜１２の範囲の整数である）。
  2. 前記イオン性複合体において、前記カチオン性化合物が前記アニオン性生理活性材料と電荷基準で１：１〜４：１の比で組み合わされている、請求項１に記載の皮膚浸透用組成物。
  3. 前記アニオン性生理活性材料が、カルボン酸基（−ＣＯ2Ｈ）、リン酸基（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2）、またはスルホン酸基（−ＳＯ3Ｈ）を含む水溶性分子である、請求項１に記載の皮膚浸透用組成物。
  4. 前記アニオン性生理活性材料が、アスコルビン酸リン酸、ビタゲン、イノシトールリン酸（ＩＰ）、ウリジン二リン酸Ｎ−アセチルグルコサミン（ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ）、アセチルサリチル酸、４−アミノ安息香酸（４−ＡＢ）、ヒアルロン酸、硫酸デキストラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３に記載の皮膚浸透用組成物。
  5. 前記アニオン性生理活性材料が、フルオレセイン（ＦＩＴＣ）、ダンシル（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）、ローダミン、およびそれらの組合せからなる群から選択される蛍光材料に連結している、請求項３に記載の皮膚浸透用組成物。
  6. 前記組成物が、皮膚の表皮層と真皮層との間に浸透する、請求項１に記載の皮膚浸透用組成物。
  7. 前記組成物が、１２５〜２００μｍの深さまで皮膚内に浸透する、請求項６に記載の皮膚浸透用組成物。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3372247B1 (en) * 2015-11-04 2022-01-05 Postech Academy-Industry Foundation Composition for skin permeation comprising cationic molecular transporter and protein
WO2022173199A1 (ko) * 2021-02-15 2022-08-18 주식회사 바이오파마 양이온성 분자 수송체 및 sars-cov-2 mrna의 이온 복합체를 포함하는 코로나바이러스감염증-19 예방 백신 조성물
CN116963770B9 (zh) * 2021-02-15 2024-05-14 北京明泓生物科技有限公司 疫苗组合物和疫苗组合物的制备方法

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09512807A (ja) * 1994-05-10 1997-12-22 パル スヴェードマン 表皮が除かれた皮膚を通しての投与のための経皮的装置
JPH1095738A (ja) * 1996-09-20 1998-04-14 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk 経粘膜吸収製剤用組成物
JP2002502376A (ja) * 1997-05-21 2002-01-22 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ 生物学的膜を横切る輸送を増強するための組成物および方法
JP2003507438A (ja) * 1999-08-24 2003-02-25 セルゲイト， インコーポレイテッド オリゴアルギニン部分を使用する上皮組織を横切るおよび上皮組織内への薬物送達の増強
JP2003516356A (ja) * 1999-12-11 2003-05-13 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー 偏頭痛の処置のためのアセチルサリチル酸含有経皮システム
JP2005511725A (ja) * 2001-12-13 2005-04-28 バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド 化合物の経皮輸送
JP2008063316A (ja) * 2006-09-07 2008-03-21 Postech Academy-Industry Foundation アルジトールまたはイノシトール誘導体を骨格とする分子輸送体
JP2008517055A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 日東電工株式会社 インクレチンホルモン活性を持つペプチドの経上皮送達
JP2008539226A (ja) * 2005-04-28 2008-11-13 ポステック・ファウンデーション 糖及びその類似体を骨格とする分子輸送体並びにその製造方法
JP2009023945A (ja) * 2007-07-19 2009-02-05 Okayama Univ 生物膜透過性組成物及び薬剤の生物膜透過性増強方法
JP2010515469A (ja) * 2006-01-12 2010-05-13 ナノパス テクノロジーズ エルティディ． 皮膚表面の研磨処理装置
CN103705392A (zh) * 2012-09-29 2014-04-09 黄兵 一种小核酸美白祛斑霜及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100578732B1 (ko) 2004-03-05 2006-05-12 학교법인 포항공과대학교 분자 수송체로서의 이노시톨 유도체 및 이의 제조방법
US7973084B2 (en) * 2005-04-28 2011-07-05 Postech Academy-Industrial Foundation Molecular transporters based on alditol or inositol and processes for the preparation thereof
KR101021078B1 (ko) 2008-07-22 2011-03-14 포항공과대학교 산학협력단 이노시톨 또는 트리할로스 유도체 및 이를 함유하는 퇴행성뇌신경계 질환 치료용 약학 조성물
CN102659823B (zh) * 2012-06-02 2015-08-05 维尔信科技（潍坊）有限公司 一种防脱发、生发、护肤作用的氨基酸铜络合物、制备方法及应用

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09512807A (ja) * 1994-05-10 1997-12-22 パル スヴェードマン 表皮が除かれた皮膚を通しての投与のための経皮的装置
JPH1095738A (ja) * 1996-09-20 1998-04-14 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk 経粘膜吸収製剤用組成物
JP2002502376A (ja) * 1997-05-21 2002-01-22 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ 生物学的膜を横切る輸送を増強するための組成物および方法
JP2003507438A (ja) * 1999-08-24 2003-02-25 セルゲイト， インコーポレイテッド オリゴアルギニン部分を使用する上皮組織を横切るおよび上皮組織内への薬物送達の増強
JP2003516356A (ja) * 1999-12-11 2003-05-13 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー 偏頭痛の処置のためのアセチルサリチル酸含有経皮システム
JP2005511725A (ja) * 2001-12-13 2005-04-28 バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド 化合物の経皮輸送
JP2008517055A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 日東電工株式会社 インクレチンホルモン活性を持つペプチドの経上皮送達
JP2008539226A (ja) * 2005-04-28 2008-11-13 ポステック・ファウンデーション 糖及びその類似体を骨格とする分子輸送体並びにその製造方法
JP2010515469A (ja) * 2006-01-12 2010-05-13 ナノパス テクノロジーズ エルティディ． 皮膚表面の研磨処理装置
JP2008063316A (ja) * 2006-09-07 2008-03-21 Postech Academy-Industry Foundation アルジトールまたはイノシトール誘導体を骨格とする分子輸送体
JP2009023945A (ja) * 2007-07-19 2009-02-05 Okayama Univ 生物膜透過性組成物及び薬剤の生物膜透過性増強方法
CN103705392A (zh) * 2012-09-29 2014-04-09 黄兵 一种小核酸美白祛斑霜及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. BIOL. DRUG DES., vol. 80, JPN6018022386, 2012, pages 639 - 646, ISSN: 0003818051 *
EXPERIMENTAL DERMATOLOGY, vol. 16, JPN6018022385, 2007, pages 999 - 1006, ISSN: 0003818050 *
NATURE MEDICINE, vol. 6, no. 11, JPN6018022387, November 2000 (2000-11-01), pages 1253 - 1257, ISSN: 0003818052 *
杉林竪次: "ナノ材料の経皮吸収性から皮膚の安全性を考える", フレグランス ジャーナル, vol. 35, no. 11, JPN6016035335, 15 November 2007 (2007-11-15), pages 25 - 28, ISSN: 0003818049 *

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