KR101945497B1 - 양이온성 분자 수송체 및 음이온성 생리활성 물질을 포함하는 피부 투과용 조성물 - Google Patents

양이온성 분자 수송체 및 음이온성 생리활성 물질을 포함하는 피부 투과용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 양이온성 화합물; 및 음이온성 생리활성물질이 이온 결합된 이온 결합체를 포함하며, 피부내로 상기 생리활성물질을 전달하기 위한, 피부 투과용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 진단시약, 의약품, 형광물질 등과 같은 다양한 종류의 음이온성 생리활성물질을 세포막 및 피부막을 용이하게 통과시켜 피부의 표피층 내지 진피층으로 전달할 수 있다.

Description

양이온성 분자 수송체 및 음이온성 생리활성 물질을 포함하는 피부 투과용 조성물{COMPOSITION FOR SKIN PERMEATION COMPRISING CATIONIC MOLECULAR TRANSPORTERS AND ANIONIC BIOACTIVE SUBSTANCE}
본 발명은 양이온성 분자 수송체 및 음이온성 생리활성 물질을 포함하며, 피부내, 구체적으로는 표피층과 진피층의 일부 내로 상기 생리활성물질을 전달하기 위한 피부 투과용 조성물에 관한 것이다.
모든 생명체 조직의 기본 구성단위는 세포이고, 세포는 세포내 소기관들이 존재하는 세포질과 이를 보호하는 동시에 외부환경과 경계를 짓는 세포막으로 구성된다. 선택적인 물질 투과성을 갖는 세포막은 인지질 이중층에 유동상태의 단백질이 모자이크 모양으로 분포되어 있기 때문에 유용한 치료활성을 갖는 물질들이 세포막을 통과하는데 많은 제한이 따른다. 특히, 친수성 분자, 분자량은 낮지만 높게 하전된 분자, 펩타이드 및 올리고뉴클레오타이드(예: 핵산 및 유전자)와 같은 거대분자 등은 세포막을 통과하기가 어렵기 때문에 이들 분자들을 세포내로 수송하기 위한 별도의 방법이 개발되고는 있으나 (문헌 [S. Futaki,Adv. Drug Delivery Rev. 2005, 57, 547-558] 및 [P. A. Wender, et al. Adv. Drug Delivery Rev. 2008, 60, 452-472] 참고), 실제로는 세포 독성을 야기하는 등의 많은 문제점이 제기되고 있다.
한편, 생리활성물질들을 전달할 수 있는 다양한 분자 수송체가 개발되어 있다(문헌 [S. K. Chung, et al. Int . J. Pharmaceutics, 2008, 354, 16-22]; [K. K. Maiti, et al. Angew . Chem . Int . Ed. 2007, 46, 5880-5884]; [K. K. Maiti, et al. Angew . Chem . Int . Ed. 2006, 45, 2907-2912]; 대한민국 특허 제 10-0578732호; 제 10-0699279호; 제 10-0849033호; 제 10-1021078호 등 참고).
그러나, 이와 같은 분자 수송체를 이용하여 수용성의 음이온성 생리활성물질들을 피부 내로 전달시키고자 시도한 적은 없다. 이에, 본 발명자들은 아스코르브산 인산염이나 비스테로이드성 항소염제로 잘 알려진 살리실산(salicylic acid)과 같이 포스페이트(phosphate)기 또는 카르복실레이트(carboxylate)기를 갖는 생리활성물질을 피부 내로 전달시키기 위하여, 기존에 보고된 분자 수송체와 특정한 비율로 이온 결합시켜 이온 결합체를 제조하였으며, 이렇게 제조된 이온 결합체가 피부 투과도를 향상시킬 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
대한민국 특허 제 10-0578732호 대한민국 특허 제 10-0699279호 대한민국 특허 제 10-0849033호 대한민국 특허 제 10-1021078호
S. Futaki,Adv. Drug Delivery Rev. 2005, 57, 547-558 P. A. Wender, et al. Adv. Drug Delivery Rev. 2008, 60, 452-472 S. K. Chung, et al. Int. J. Pharmaceutics, 2008, 354, 16-22 K. K. Maiti, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5880-5884 K. K. Maiti, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2907-2912
따라서, 본 발명의 목적은 피부내로 생리활성물질을 전달하기 위한 피부 투과용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은, 하기 화학식 1 내지 4 중 어느 하나의 양이온성 화합물; 및 음이온성 생리활성물질이 이온 결합된 이온 결합체를 포함하며, 피부내로 상기 생리활성물질을 전달하기 위한, 피부 투과용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112018019173251-pat00001
[화학식 2]
Figure 112018019173251-pat00002
[화학식 3]
Figure 112018019173251-pat00003
[화학식 4]
Figure 112018019173251-pat00004
상기 식들에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C6-C12아릴C1-C6알킬, C3-C8 싸이클로알킬, C3-C8 헤테로알킬, -(CH2)mNHR', -(CH2)lCO2R'', -COR''', -SO2R'''', 또는 수송대상인 생리활성물질이고, 여기에서 R', R'', R''' 및 R''''은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C6-C12아릴C1-C6알킬, C3-C8 싸이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로알킬이며, m은 2 내지 5의 정수이고, l은 1 내지 5의 정수이고;
R3는
Figure 112018019173251-pat00005
또는
Figure 112018019173251-pat00006
이고;
R4는
Figure 112018019173251-pat00007
이고;
R5는
Figure 112018019173251-pat00008
이고;
n은 1 내지 12의 정수이다.
본 발명에 따른 조성물은 세포막 또는 피부막에 대한 투과가 어려운 분자, 예컨대, 인산 아스코르브산, 아스피린, 음이온성 수용성 생리활성물질 등을 피부 내로 투과시키는 데 우수한 효과를 나타내므로 생리활성물질을 피부내로 전달하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 내지 5는 생리활성물질로서 비타젠-FITC, IPF, UDPF 및 4-ABF를 각각 이용하여 제조된 본 발명의 이온 결합체의 세포막 투과능을 형광이미지(A), 세포 형태 이미지(B) 및 형광 이미지와 세포 형태 이미지의 결합형태 이미지(C)로 나타낸 것이다.
도 6 및 7은 생리활성물질로서 비타젠-FITC 및 4-ABF를 각각 이용하여 다양한 형태로 제조된 본 발명의 이온 결합체의 마우스 피부내 투과능을 형광이미지로 확인한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1 내지 4 중 어느 하나의 양이온성 화합물; 및 음이온성 생리활성물질이 이온 결합된 이온 결합체를 포함하며, 피부내로 상기 생리활성물질을 전달하기 위한, 피부 투과용 조성물을 제공한다:
Figure 112018019173251-pat00009
Figure 112018019173251-pat00010
Figure 112018019173251-pat00011
Figure 112018019173251-pat00012
상기 식들에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C6-C12아릴C1-C6알킬, C3-C8 싸이클로알킬, C3-C8 헤테로알킬, -(CH2)mNHR', -(CH2)lCO2R'', -COR''', -SO2R'''', 또는 수송대상인 생리활성물질이고, 여기에서 R', R'', R''' 및 R''''은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C6-C12아릴C1-C6알킬, C3-C8 싸이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로알킬이며, m은 2 내지 5의 정수이고, l은 1 내지 5의 정수이고;
R3는
Figure 112018019173251-pat00013
또는
Figure 112018019173251-pat00014
이고;
R4는
Figure 112018019173251-pat00015
이고;
R5는
Figure 112018019173251-pat00016
이고;
n은 1 내지 12의 정수이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서 이온 결합체는 양이온성 화합물을 포함한다. 상기 양이온성 화합물은 상기 화학식 1 내지 4 중 어느 하나일 수 있으며, 분자 수송체로 이용된다(대한민국 특허 제 10-0578732호; 제 10-0699279호; 제 10-0849033호; 제 10-1021078호 등 참고). 상기 양이온성 화합물은 화학식 1 내지 4에서 나타낸 바와 같이 당 또는 당 유사체 골격 구조에 다양한 측쇄길이를 갖는 구아니딘기 또는 아르기닌기가 선형 또는 곁가지형으로 도입된 구조를 가지므로 수용성 및 우수한 생체막 투과성을 나타내어, 진단시약, 의약품, 형광물질 등과 같은 다양한 종류의 음이온성 생리활성물질과 이온 결합된 형태로 세포막 및 피부막을 용이하게 통과할 수 있다.
화학식 1에 따른 화합물은 골격구조에 덴드리머(dendrimer) 형태의 측쇄구조를 이용하여 높은 농도의 원하는 작용기를 도입할 수 있는 당알코올 유도체에 1 내지 8개의 구아니딘기가 도입된 형태이다. 본 발명의 일 실시양태에 따르면, 화학식 1의 화합물은 n이 1 내지 12일 수 있으며, 예를 들어 솔비톨, 만니톨 또는 갈락티톨의 입체구조를 갖는 알디톨(alditol) 유도체 및 이의 염일 수 있다.
화학식 2에 따른 화합물은 n이 1 내지 12일 수 있으며, 보다 바람직하게는 8개의 구아니딘기가 도입된 솔비톨 유도체 및 이의 염일 수 있다.
화학식 3에 따른 화합물은 n이 1 내지 12일 수 있으며, 보다 바람직하게는 6개의 구아니딘기가 도입된 솔비톨 유도체 및 이의 염일 수 있다.
화학식 4에 따른 화합물은 아르기닌(n이 1인 경우) 또는 이의 중합체(n이 2 내지 12중 어느 하나인 경우)일 수 있으며, 바람직하게는 n이 6 또는 8인 아르기닌의 중합체일 수 있다.
본 발명에서 이온 결합체는 음이온성 생리활성물질을 포함한다. 상기 음이온성 생리활성물질은 카르복실산(-CO2H)기, 인산(-OP(O)(OH)2)기 또는 술폰산(-SO3H)기를 포함하는 수용성 분자일 수 있다. 바람직하게는 아스코르브산 인산염, 비타젠(vitagen), 이노시톨 인산염(inositol phosphate, IP), 우리딘 디포스페이트 N-아세틸글루코사민(uridine diphosphate N-acetylglucosamine, UDP-GlcNAc), 아세틸살리실산, 4-아미노벤조산(4-aminobenzoic acid, 4-ABF), 히알루론산(hyaluronic acid) 및 덱스트란 황산염(dextran sulfate)으로이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 음이온성 생리활성물질은 플루오레세인(fluorescein, FITC), 댄실(dansyl, 5-dimethylamino-1-naphthalene sulfonyl)및 로다민(rhodamine)으로 이루어진 군에서 선택되는 형광물질과 연결될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따른 음이온성 생리활성물질은 다음과 같다:
Figure 112018019173251-pat00017
본 발명에서 이온 결합체는, 상기 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 전하를 기준으로 1:1 내지 4:1의 비율로 이온 결합된 것을 특징으로 한다. 분자 전달을 위한 이온 결합체의 제조에 있어 양이온성 분자 수송체 화합물과 음이온성 생리활성물질의 전하 비율은 매우 중요하다. 양이온성 분자 수송체: 음이온성 생리활성물질의 결합 비율이 1:1 이상이면 기질과의 이온 결합체 형성에 의해 분자당 구아니딘기의 숫자가 적절하여 세포 투과도가 향상되고, 상기 결합 비율이 4:1 이하이면 기질과 이온 결합체를 형성하고 남은 잉여의 자유 형태(free form)의 분자 수송체가 경쟁적으로 세포막을 투과하는 현상을 막을 수 있으므로, 이온 결합체의 세포막 투과 속도를 증가시킬 수 있고 생리활성물질(기질)의 전달효율을 향상시킬 수 있다.
따라서, 본 발명에서는 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 전하를 기준으로 2:1의 비율로 이온 결합된 이온 결합체가 보다 바람직하다(도 1).
본 발명에 따른 피부 투과용 조성물은, 피부내, 바람직하게는 125 내지 200 ㎛, 예를 들면 150 내지 200 ㎛의 깊이까지 투과되는 것을 특징으로 한다. 상기 깊이는 각질층(stratum corneum) 및 표피층(viable epidermis layer) 전체와 진피층(dermis layer)의 초입에 해당한다. 따라서, 본 발명에 따른 피부 투과용 조성물은 세포내 또는 피하 내[예컨대 피부 표피층(epidermis)과 진피층(dermis) 사이]로 투과되어 생리활성물질을 전달할 수 있으므로(시험예 2, 및 도 6 및 7), 기능성 화장품이나 피부질환 치료제의 전달을 크게 개선할 수 있다. 또한, 피하 내 투여가 요구되는 다양한 종류의 치료용 또는 진단용 의약품뿐만 아니라 단백질 및 유전자와 같은 거대분자를 수송하는데 유용하게 사용될 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 형광표지된 음이온성 기질의 제조
<1-1> 비타젠 - FITC 의 제조
비타젠 (99 ㎎, 0.316 mmol)을 디메틸포름아미드 및 물의 혼합액(2.5:1 (v/v))(2㎖)에 녹이고 플루오로세인-5-아이소시아네이트 (160 ㎎, 0.418 mmol)와 트라이에틸아민 (300 ㎕, 2.158 mmol)을 첨가하고 실온에서 1일간 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 휘발하여 농축한 후 바로 관 크로마토그래피 (클로로포름:에탄올:아세트산 =16:3:1 --> 디클로로메탄:메탄올=1:1)로 정제한 후, DOWEX 50WX8-400 이온교환 수지로 이온교환 관 크로마토그래피하고, 1N NaOH로 pH를 8-10으로 조절한 후 동결건조하여 노란색의 분말 화합물 (240 ㎎)을 얻었다.
<1-2> FITC -4- 아미노벤조산 (4- ABF )의 제조
4-아미노벤조산 (50 ㎎, 0.3308 mmol)을 테트라하이드로퓨란 및 에탄올 혼합액 (3:2(v/v))(5㎖)에 녹이고 플루오로세인-5-아이소시아네이트 (154 ㎎, 0.397 mmol)와 트라이에틸아민 (69 ㎕, 0.4962 mmol)을 첨가하고 실온에서 1일간 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 휘발하여 농축한 후 바로 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 노란색의 분말 화합물 (145 ㎎)을 얻었다.
실시예 1: 8개의 구아니딘기를 갖는 솔비톨 골격의 양이온성 화합물을 포함하는 이온 결합체의 제조
<1-1> 8개의 구아니딘기를 갖는 솔비톨 골격의 양이온성 화합물 및 비타젠 -FITC을 포함하는 이온 결합체의 제조
본 발명의 화학식 2에 따른, 솔비톨을 골격으로 하고 8개의 구아니딘기(+8; 구아니딘기 1개당 1개의 양전하)를 갖는 양이온성 화합물(이하, "sorbitol-based G8 분자수송체" 또는 "SG8"로도 지칭함)을 대한민국 특허 제10-0699279호의 실시예 1에 기재된 방식에 따라 제조하였다. 이어, 상기 제조된 SG8 52 mg (30 ㎛ol)을 500 μL의 3차 증류수에 녹여 양이온 원액을 제조하였다.
한편, 상기 제조예 <1-1>의 생리활성물질에 해당하는 비타젠-FITC (-1; 1개의 인산염은 1개의 음전하) 84 mg (120 ㎛ol)을 2 mL의 3차 증류수에 녹여 음이온 원액을 제조하였다.
상기에서 제조된 음이온 용액을 양이온 용액에 천천히 적가하여 섞어준 후, 탁해진 혼합 용액이 맑아질 때까지 2-3시간 정도 교반하였다. 이어, 상기 혼합물을 동결 건조하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 2 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
<1-2> SG8 및 myo -이노시톨-1P- FITC 를 포함하는 이온 결합체의 제조
상기 <1-1>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 SG8을 포함하는 양이온 원액을 제조하였다.
한편, 생리활성물질에 해당하는 myo-이노시톨-1P-FITC (이하, "IPF"로 지칭함)(-1; 1개의 인산기는 1개의 음전하) 92 mg (120 ㎛ol)을 2 mL의 3차 증류수에 녹여 음이온 원액을 제조하였다(K.C. Seo et al. Journal of Carbohydrate Chemistry 2007, 26, 305-327)
상기에서 제조된 음이온 용액을 양이온 용액에 천천히 적가하여 섞어준 후, 탁해진 혼합 용액이 맑아질 때까지 2-3시간 정도 교반하였다. 이어, 상기 혼합물을 동결 건조하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 2 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
<1-3> SG8 및 UDP - carba - GlcNAc - FITC ( UDPF )를 포함하는 이온 결합체의 제조
상기 <1-1>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 SG8를 포함하는 양이온 원액을 제조하였다.
한편, 생리활성물질에 해당하는 UDP-carba-GlcNAc-FITC (이하, "UDPF"로 지칭함)(-2; 2개의 인산기는 1개의 음전하) 66 mg (60 ㎛ol)을 1 mL의 3차 증류수에 녹여 음이온 원액을 제조하였다(K.C. Seo et al. Chemical Communications, 2009, 1733-1735)
상기에서 제조된 음이온 용액을 양이온 용액에 천천히 적가하여 섞어준 후, 탁해진 혼합 용액이 맑아질 때까지 2-3시간 정도 교반하였다. 이어, 상기 혼합물을 동결 건조하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 2 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
<1-4> SG8 및 UDPF 를 포함하는 이온 결합체의 제조
양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 1 : 1의 전하 비율로 이온 결합되도록 혼합한 것을 제외하고는, 상기 실시예 <1-3>과 동일한 방식으로 수행하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 1 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
<1-5> SG8 및 UDPF 를 포함하는 이온 결합체의 제조
양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 4 : 1의 전하 비율로 이온 결합되도록 혼합한 것을 제외하고는, 상기 실시예 <1-3>과 동일한 방식으로 수행하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 4 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
실시예 2: 6개의 구아니딘기를 갖는 솔비톨 골격의 양이온성 화합물을 포함하는 이온 결합체의 제조
<2-1> 6개의 구아니딘기를 갖는 솔비톨 골격의 양이온성 화합물 및 비타젠 -FITC을 포함하는 이온 결합체의 제조
본 발명의 화학식 3에 따른, 솔비톨을 골격으로 하고 6개의 구아니딘기(+6; 구아니딘기 1개당 1개의 양전하)를 갖는 양이온성 화합물(이하, "sorbitol-based G6 분자수송체" 또는 "SG6"로도 지칭함)을 대한민국 특허 제10-0699279호의 실시예 8에 기재된 방식에 따라 제조하였다. 이어, 상기 제조된 SG6 40 mg (30 ㎛ol)을 500 μL의 3차 증류수에 녹여 양이온 원액을 제조하였다.
한편, 상기 <1-1>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 제조된 비타젠-FITC 63 mg (90 ㎛ol)을 1.5 mL의 3차 증류수에 녹여 음이온 원액을 제조하였다.
상기에서 제조된 음이온 용액을 양이온 용액에 천천히 적가하여 섞어준 후, 탁해진 혼합 용액이 맑아질 때까지 2-3시간 정도 교반하였다. 이어, 상기 혼합물을 동결 건조하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 2 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
<2-2> SG6 및 IPF 를 포함하는 이온 결합체의 제조
상기 <2-1>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 SG6을 포함하는 양이온 원액을 제조하였다.
한편, 상기 <1-2>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 제조된 IPF 69 mg (90 ㎛ol)을 1.5 mL의 3차 증류수에 녹여 음이온 원액을 제조하였다.
상기에서 제조된 음이온 용액을 양이온 용액에 천천히 적가하여 섞어준 후, 탁해진 혼합 용액이 맑아질 때까지 2-3시간 정도 교반하였다. 이어, 상기 혼합물을 동결 건조하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 2 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
<2-3> SG6 및 UDPF 를 포함하는 이온 결합체의 제조
상기 <2-1>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 SG6을 포함하는 양이온 원액을 제조하였다.
한편, 상기 <1-3>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 제조된 UDPF 50 mg (45 ㎛ol)을 750 μL의 3차 증류수에 녹여 음이온 원액을 제조하였다.
상기에서 제조된 음이온 용액을 양이온 용액에 천천히 적가하여 섞어준 후, 탁해진 혼합 용액이 맑아질 때까지 2-3시간 정도 교반하였다. 이어, 상기 혼합물을 동결 건조하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 2 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
실시예 3: 양이온성 아르기닌 옥타머 화합물을 포함하는 이온 결합체의 제조
<3-1> 아르기닌- 옥타머 및 비타젠 - FITC 을 포함하는 이온 결합체의 제조
본 발명의 화학식 4에 따른 아르기닌-옥타머(n=8; +8) 양이온성 화합물(이하, "ARG8"로 지칭함)은 펩트론㈜에서 입수하였다. 이어, ARG8 61 mg (30 ㎛ol)을 500 μL의 3차 증류수에 녹여 양이온 원액을 제조하였다.
한편, 상기 <1-1>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 제조된 비타젠-FITC 84 mg (120 ㎛ol)을 2 mL의 3차 증류수에 녹여 음이온 원액을 제조하였다.
상기에서 제조된 음이온 용액을 양이온 용액에 천천히 적가하여 섞어준 후, 탁해진 혼합 용액이 맑아질 때까지 2-3시간 정도 교반하였다. 이어, 상기 혼합물을 동결 건조하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 2 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
<3-2> ARG8 및 IPF 를 포함하는 이온 결합체의 제조
상기 <3-1>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 ARG8를 포함하는 양이온 원액을 제조하였다.
한편, 상기 <1-2>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 제조된 IPF 92 mg (120 ㎛ol)을 2 mL의 3차 증류수에 녹여 음이온 원액을 제조하였다.
상기에서 제조된 음이온 용액을 양이온 용액에 천천히 적가하여 섞어준 후, 탁해진 혼합 용액이 맑아질 때까지 2-3시간 정도 교반하였다. 이어, 상기 혼합물을 동결 건조하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 2 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
<3-3> ARG8 및 UDPF 를 포함하는 이온 결합체의 제조
상기 <3-1>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 ARG8를 포함하는 양이온 원액을 제조하였다.
한편, 상기 <1-3>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 제조된 UDPF 66 mg (60 ㎛ol)을 1 mL의 3차 증류수에 녹여 음이온 원액을 제조하였다.
상기에서 제조된 음이온 용액을 양이온 용액에 천천히 적가하여 섞어준 후, 탁해진 혼합 용액이 맑아질 때까지 2-3시간 정도 교반하였다. 이어, 상기 혼합물을 동결 건조하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 2 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
<3-4> ARG8 및 FITC -4- 아미노벤조산을 포함하는 이온 결합체의 제조
상기 <3-1>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 ARG8을 포함하는 양이온 원액을 제조하였다.
한편, 상기 제조예 <1-2>의 생리활성물질에 해당하는 FITC-4-아미노벤조산(이하, "4-ABF"로 지칭함)(-1; 한 개의 카르복실레이트) 65 mg (120 ㎛ol)을 10% DMSO를 함유하는 2 mL의 3차 증류수에 녹여 음이온 원액을 제조하였다.
상기에서 제조된 음이온 용액을 양이온 용액에 천천히 적가하여 섞어준 후, 탁해진 혼합 용액이 맑아질 때까지 2-3시간 정도 교반하였다. 이어, 상기 혼합물을 동결 건조하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 2 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
실시예 4: 양이온성 아르기닌 헥사머 화합물을 포함하는 이온 결합체의 제조
<4-1> 아르기닌 헥사머 및 비타젠 - FITC 을 포함하는 이온 결합체의 제조
본 발명의 화학식 4에 따른, 아르기닌 헥사머(n=6, +6) 양이온성 화합물(이하, "ARG6"로 지칭함)은 펩트론㈜에서 입수하였다. 이어, 상기 제조된 ARG6 46 mg (30 ㎛ol)을 500 μL의 3차 증류수에 녹여 양이온 원액을 제조하였다.
한편, 상기 <1-1>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 제조된 비타젠-FITC 63 mg (90 ㎛ol)을 1.5 mL의 3차 증류수에 녹여 음이온 원액을 제조하였다.
상기에서 제조된 음이온 용액을 양이온 용액에 천천히 적가하여 섞어준 후, 탁해진 혼합 용액이 맑아질 때까지 2-3시간 정도 교반하였다. 이어, 상기 혼합물을 동결 건조하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 2 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
<4-2> ARG6 및 IPF 를 포함하는 이온 결합체의 제조
상기 <4-1>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 ARG6을 포함하는 양이온 원액을 제조하였다.
한편, 상기 <1-2>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 제조된 IPF 69 mg (90 ㎛ol)을 1.5 mL의 3차 증류수에 녹여 음이온 원액을 제조하였다.
상기에서 제조된 음이온 용액을 양이온 용액에 천천히 적가하여 섞어준 후, 탁해진 혼합 용액이 맑아질 때까지 2-3시간 정도 교반하였다. 이어, 상기 혼합물을 동결 건조하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 2 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
<4-3> ARG6 및 UDPF 를 포함하는 이온 결합체의 제조
상기 <4-1>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 ARG6을 포함하는 양이온 원액을 제조하였다.
한편, 상기 <1-3>에서 기재된 것과 동일한 방식으로 제조된 UDPF 50 mg (45 ㎛ol)을 750 μL의 3차 증류수에 녹여 음이온 원액을 제조하였다.
상기에서 제조된 음이온 용액을 양이온 용액에 천천히 적가하여 섞어준 후, 탁해진 혼합 용액이 맑아질 때까지 2-3시간 정도 교반하였다. 이어, 상기 혼합물을 동결 건조하여 양이온성 화합물 : 음이온성 생리활성물질이 2 : 1의 전하 비율로 이온 결합된 이온 결합체를 얻었다.
시험예 1: 세포막 투과성 측정
상기 실시예에서 제조된 이온 결합체들의 세포막 투과성을 확인하기 위하여, 생리활성물질(기질)에 표지된 FITC의 형광을 공초점 레이저 현미경(Confocal Laser Scanning Microscope, Olympus FV1000)으로 측정하였다.
먼저, 배양접시(dish plate)에 HeLa 세포(ATCC® CCL-2™)를 배양하였다. 이때, 세포를 배지로서 10％ FBS가 포함된 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium)을 사용하여 24시간 동안 안정화시킨 후 세포의 기아(starvation)를 위해 무혈청 배지(serum free medium)에서 다시 24시간 동안 배양하였다. 이어, 실시예 1-1 내지 4-3에서 제조한 이온 결합체를 48 μM 의 농도(기질 농도)로 37℃에서 1시간 처리한 후 PBS(phosphate buffersolution)로 5회 세척한 후, 바로 공초점 현미경(confocal microscope)으로 세포막 투과도를 관찰하였다. 이때, 대조군으로는 기질인 비타젠-FITC, IPF, UDPF 및 4-ABF를 각각 이용하였다.
형광물질을 여기시키기 위해 Ar 레이저(파장 488 ㎚)를 사용하고, 배율은 총 60배로 확대한 후 관찰하였으며, 그 결과를 도 1 내지 5에 나타내었다. 도 1 내지 5에서 A 컬럼은 시료 처리 후 세포의 형광 이미지(fluorescence)이고, B 컬럼은 시료 처리 후 세포의 형태 이미지(DIC)이고, C 컬럼은 상기 형광 이미지와 세포 형태 이미지를 겹쳐놓은 이미지(merge)를 나타낸 것이다.
도 1의 (1) 내지 (4)는 각각 대조군(UDPF), 실시예 <1-4>의 이온 결합체(1:1), 실시예 <1-3>의 이온 결합체(2:1) 및 실시예 <1-5>의 이온 결합체(4:1)를 상기 세포에 처리한 경우의 이미지를 나타낸 것이다.
도 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 이온 결합체(도 1의 A-(2) 내지 A-(4))의 형광 신호는 UDPF 기질만을 세포에 처리한 후 측정한 세포 내 형광 신호(도 1의 A-(1))보다 훨씬 더 강하고, 그 중에서도 양이온: 음이온의 결합 비율이 2:1인 이온 결합체(도 1의 A-(3))의 세포내에서 관찰된 형광 신호가 가장 강함이 관찰되었다. 따라서, 본 발명에서는 이온 결합체 형성을 위한 최적의 전하비율은 양이온: 음이온이 4:1, 바람직하게는 2:1이다. 상기 결과를 통해서, 분자 수송체(양이온)의 비율이 너무 낮으면 기질과의 이온 결합체 형성에 의해 분자당 구아니딘기의 숫자가 상대적으로 낮아지므로 세포 투과도가 낮아지고, 반대로 분자 수송체의 비율이 너무 높으면 기질과 이온 결합체를 형성하고 남은 잉여의 자유형태의 분자수송체가 경쟁적으로 세포막을 투과하기 때문에 이온 결합체의 세포막 투과 속도가 낮아질 것으로 판단된다.
도 2의 (1) 내지 (5)는 각각 대조군(비타젠-FITC), 실시예 <4-1>의 이온 결합체, 실시예 <3-1>의 이온 결합체, 실시예 <2-1>의 이온 결합체 및 실시예 <1-1>의 이온 결합체를 상기 세포에 처리한 경우의 이미지를 나타낸 것이다.
도 2에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 이온 결합체(도 1의 A-(2) 내지 A-(5))의 경우, 비타젠-FITC 기질만을 세포에 처리한 후 측정한 세포 내 형광 신호(도 1의 A-(1))보다 훨씬 더 강한 형광 신호가 관찰되었다. 이는 기질에 해당하는 비타젠의 인산기의 음이온과 분자 수송체인 양이온성 화합물의 구아니딘기 양이온 일부 사이의 이온 결합 형성, 및 분자 수송체의 남아 있는 구아니딘기에 의한 세포막 투과도 향상에 기인한다.
도 3의 (1) 내지 (5)는 각각 대조군(IPF), 실시예 <4-2>의 이온 결합체, 실시예 <3-2>의 이온 결합체, 실시예 <2-2>의 이온 결합체 및 실시예 <1-2>의 이온 결합체를 상기 세포에 처리한 경우의 이미지를 나타낸 것이다.
도 3에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 이온 결합체(도 2의 A-(2) 내지 A-(5))의 경우, IPF 기질만을 세포에 처리한 후 측정한 세포 내 형광 신호(도 2의 A-(1))보다 훨씬 더 강한 형광 신호가 관찰되었다. 이는 기질에 해당하는 IPF의 인산기의 음이온과 분자 수송체인 양이온성 화합물의 구아니딘기 양이온 일부 사이의 이온 결합 형성, 및 분자 수송체의 남아 있는 구아니딘기에 의한 세포막 투과도 향상에 기인한다.
도 4의 (1) 내지 (5)는 각각 대조군(UDPF), 실시예 <4-3>의 이온 결합체, 실시예 <3-3>의 이온 결합체, 실시예 <2-3>의 이온 결합체 및 실시예 <1-3>의 이온 결합체를 상기 세포에 처리한 경우의 이미지를 나타낸 것이다.
도 4에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 이온 결합체(도 3의 A-(2) 내지 A-(5))의 경우, UDPF 기질만을 세포에 처리한 후 측정한 세포 내 형광 신호(도 3의 A-(1))보다 훨씬 더 강한 형광 신호가 관찰되었다. 이는 기질에 해당하는 UDPF의 인산기의 음이온과 분자 수송체인 양이온성 화합물의 구아니딘기 양이온 일부 사이의 이온 결합 형성, 및 분자 수송체의 남아 있는 구아니딘기에 의한 세포막 투과도 향상에 기인한다.
도 5의 (1) 및 (2)는 각각 대조군(4-ABF) 및 실시예 <3-4>의 이온 결합체를 상기 세포에 처리한 경우의 이미지를 나타낸 것이다.
도 5에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 이온 결합체(도 4의 A-(2))의 경우, 4-ABF 기질만을 세포에 처리한 후 측정한 세포 내 형광 신호(도 4의 A-(1))보다 훨씬 더 강한 형광 신호가 관찰되었다. 이는 기질에 해당하는 4-ABF의 카르복실기의 음이온과 분자 수송체인 양이온성 화합물의 구아니딘기 양이온 일부 사이의 이온 결합 형성, 및 분자 수송체의 남아 있는 구아니딘기에 의한 세포막 투과도 향상에 기인한다.
시험예 2: 쥐의 피부 내로의 투과 및 분포 측정
실시예 <3-1>에서 제조한 ARG8 및 비타젠-FITC의 이온 결합체 26 mg 중에서 기질을 기준으로 비타젠-FITC이 16mg 되도록 취하여 84 μL의 물에 녹인 후, 300mg의 PEG400과 혼합하여 4% 시료 용액을 제조하였다. 또한, 실시예 <1-1> 및 <3-4>에서 제조한 이온 결합체를 이용하여 상기와 동일한 방법으로 각각 4% 시료 용액을 제조하였다.
4주령 BALB/c 누드마우스를 가스 마취한 후, 뒷다리 대퇴부 피부에 1cm×1cm 면적으로 상기에서 제조한 시료 용액 50 μL를 각각 바른 후 3시간 동안 암실에 마취 상태로 두었다. 3시간 경과 후 다리에 처리한 시료를 증류수와 70% 에탄올로 세척하고, 이산화탄소로 안락사시켰다. 이후, 대퇴부 피부조직을 박리하여 유리 슬라이드에 올려놓고 커버 슬립(cover slip)으로 고정한 후, 각 슬라이드 샘플을 이광자 레이저 현미경(Two-photon Laser Scanning Microscope, Leica)으로 경피 투과도를 관찰하였다. 형광 물질을 여기시키기 위해 펨토초(femto-second) 레이저(파장 960 ㎚)를 사용하고, 피부 표면으로부터 2 ㎛ 단위의 깊이로 피하를 연속적으로 촬영하였으며, 대표적인 특정 깊이(45 ㎛ 와 90㎛)의 이미지를 관찰하여 그 결과를 각각 도 6 및 7에 나타내었다.
도 6 및 7에서 (1)의 (A)는 대조군인 4% 비타젠-FITC, (B)는 4% ARG8 및 비타젠-FITC의 이온 결합체, (C)는 4% SG8 및 비타젠-FITC의 이온 결합체 시료를 처리한 후의 이미지를 나타낸 것이고, (2)의 (A)는 대조군인 4% 4-ABF, (B)는 4% ARG8 및 4-ABF의 이온 결합체, (C)는 4% SG8 및 4-ABF의 이온 결합체 시료를 처리한 후의 이미지를 나타낸 것이다.
도 6 및 7에서 공통적으로 볼 수 있듯이, 대조군인 비타젠-FITC 또는 4-ABF와 비교해 볼 때, 각각의 기질과 분자 수송체 화합물이 이온 결합된 본 발명의 이온 결합체 시료가 쥐의 피하로 더 잘 투과함을 알 수 있었다. 또한, 촬영 깊이가 깊어질수록 점차적으로 생리활성물질의 양이 감소하여 형광의 세기가 약해지는 것을 관찰할 수 있다. 이광자 레이저 현미경(Two-photon Laser Scanning Microscope, Leica)으로 측정한 경피 투과 결과에 의하면 형광을 가진 생리활성물질이 최소한 125 내지 200 ㎛ 깊이까지 침투되는 것을 관찰할 수 있고, 이 깊이는 각질층(stratum corneum) 및 표피층(viable epidermis layer) 전체와 진피층(dermis layer)의 초입에 해당하는 것이다.
상기 일련의 결과로부터, 본 발명에 따라 제조된 이온 결합체들이 높은 세포막 및 피하 투과성을 나타낸다는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명은 음이온을 띠는 수용성 생리활성 물질을 세포내 또는 피하 내(표피층 내지 진피층)로 전달하는 데 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 2 내지 4 중 어느 하나의 양이온성 화합물; 및
    카르복실산기(-CO2H) 또는 인산기(-OP(O)(OH)2)를 포함하는 음이온성 생리활성물질이 전하 기준으로 2:1 내지 4:1의 비율로 직접 이온 결합된 이온 결합체를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물을 피부에 도포하여 피부 내로 상기 생리활성물질을 전달하기 위한, 경피 투여용 조성물:
    [화학식 2]
    Figure 112018019173251-pat00018

    [화학식 3]
    Figure 112018019173251-pat00019

    [화학식 4]
    Figure 112018019173251-pat00020

    상기 식들에서,
    R4는
    Figure 112018019173251-pat00021
    이고;
    R5는
    Figure 112018019173251-pat00022
    이며;
    n은 1 내지 8의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 음이온성 생리활성물질이, 아스코르브산 인산염, 비타젠(vitagen), 이노시톨 인산염(inositol phosphate, IP), 우리딘 디포스페이트 N-아세틸글루코사민(uridine diphosphate N-acetylglucosamine, UDP-GlcNAc), 아세틸살리실산, 4-아미노벤조산(4-aminobenzoic acid, 4-ABF), 히알루론산(hyaluronic acid) 및 덱스트란 황산염(dextran sulfate)으로이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 경피 투여용 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 음이온성 생리활성물질이, 플루오레세인(fluorescein, FITC), 댄실(dansyl, 5-dimethylamino-1-naphthalene sulfonyl)및 로다민(rhodamine)으로 이루어진 군에서 선택되는 형광물질과 연결된 것을 특징으로 하는, 경피 투여용 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 경피 투여용 조성물이 피부 표피층과 진피층 사이에 투과되는 것을 특징으로 하는, 경피 투여용 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 경피 투여용 조성물이 125 내지 200㎛의 깊이로 피부 내에 투과되는 것을 특징으로 하는, 경피 투여용 조성물.
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