JP2008063316A

JP2008063316A - アルジトールまたはイノシトール誘導体を骨格とする分子輸送体

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Publication number: JP2008063316A
Application number: JP2007045647A
Authority: JP
Inventors: Sung-Kee Chung; スン−ケ・チュン; Woo Sirl Lee; ウォ・サール・リー; Kumar Maiti Kaustabh; カウスタブ・クマル・マイティ
Original assignee: Academy Industry Foundation of POSTECH
Current assignee: Academy Industry Foundation of POSTECH
Priority date: 2006-09-07
Filing date: 2007-02-26
Publication date: 2008-03-21
Anticipated expiration: 2027-02-26
Also published as: KR20080022662A; JP4723526B2; KR100849033B1

Abstract

【課題】細胞内に生理活性物質を輸送する生体膜透過性に優れた分子輸送体化合物。
【解決手段】下記のようなグアニジン基がアルジトールまたはイノシトール骨格構造に導入して製造された糖アルコール誘導体、またはその塩：

であり、ここで、ｎは１ないし１２の整数である。
【選択図】なし

Description

本発明は、アルジトールまたはイノシトール誘導体を骨格として製造された分子輸送体化合物およびこれを用いて生理活性物質を細胞内または核内に伝達する方法に関する。

細胞膜は不要な分子が細胞内に流入するのを遮断する役割をするため、適当な大きさ、極性および電荷を帯びた分子のみが細胞膜を通過することができる。治療効果を有する多数の薬物を前記のような防御壁を通過させるため、様々な化学的かつ物理的方法等が考案されてきた。

自ら細胞膜を通過する物質として種々の天然のペプチドが報告されているが、これらはそれ自体だけでなく生体外の分子を細胞内に伝達する機能を果たし、細胞透過性ペプチド（ｃｅｌｌ−ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｓ；ＣＰＰ）または蛋白質伝達ドメイン（ｐｒｏｔｅｉｎｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ）として知られている。細胞膜透過性質は、ＨＩＶ−１のＴａｔ蛋白質（Ｔａｔ−８６）において最初に観察され、その後、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）のアンテナペディア（ａｎｔｅｎｎａｐｅｄｉａ；Ａｎｔｐ）蛋白質を始めとして様々な蛋白質においても発見された。このような膜透過度は、それらの蛋白質内の相対的に短い特定ペプチドの配列と関係があることが明らかになった。例えば、両親媒性であり、塩基性の螺旋構造を有するＴａｔ蛋白質の９個の塩基性アミノ酸残基（残基４９〜５７）、Ａｎｔｐ蛋白質の１６個のアミノ酸（残基４３〜５８）およびカポシ肉腫纎維牙細胞成長因子の膜透過配列（ＫＦＧＦＭＴＳ）から得られた１２個の疎水性アミノ酸が膜透過度と関連がある。

生体膜透過機構に対する明らかな理解はないが、蛋白質、核酸、遺伝子等の治療物質を細胞および組職内に伝達するにあたって、前記細胞透過性ペプチドを活用しようとする研究が盛んに行われている。ポリカチオンペプチド類似体を含む天然または人工アミノ酸とその構造的類似体を模倣した膜透過分子輸送体に関する研究も進まれている（Ｐ．Ａ．Ｗｅｎｄｅｒ，ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：１３００３，２０００；韓国特許公開第２００１−１２８０９号；米国特許第６,４９５,６６３号）。ところが、このようなペプチドは、分子輸送体としての効率性は良好であるが、細胞内に存在する酵素に対しては不安定であり、その合成のコストが高く、また毒性を有するという問題点がある。従って、このような問題点を解決し、細胞内小器官選択性および組職選択性を有する分子輸送体の開発が切実に要求されている。

本発明者らは、糖または糖類似体にグアニジン基が線形または分枝型で導入された誘導体が優れた生体膜透過性を示し、生理活性を有する様々な分子の輸送体として用いられることを既に報告している（Ｋ．Ｋ．Ｍａｉｔｉ，ｅｔａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４５，２９０７，２００６；韓国特許登録第１０−０５７８７３２号；ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００５／０８５１５９）。本発明者らは、前記報告された分子輸送体を改善し、これによって抗癌剤および核酸をより効率的に細胞内に伝達できる事実を確認することで本発明を完成するに至った。
韓国特許公開第２００１−１２８０９号米国特許第６,４９５,６６３号韓国特許登録第１０−０５７８７３２号ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００５／０８５１５９Ｐ．Ａ．Ｗｅｎｄｅｒ，ｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９７：１３００３，２０００Ｋ．Ｋ．Ｍａｉｔｉ，ｅｔａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４５，２９０７，２００６

従って、本発明の目的は、生体膜透過性が優秀であるため生理活性を有する様々な分子の輸送体として用いられるアルジトールまたはイノシトールの誘導体を提供することである。

なお、本発明の他の目的は、前記アルジトールまたはイノシトールの誘導体を含む、細胞内に生理活性物質を輸送するための組成物を提供するものである。

また、本発明のさらに他の目的は、前記アルジトールまたはイノシトールの誘導体を用いて細胞内に生理活性物質を輸送する方法を提供することである。

前記目的を達成するために、本発明は、以下の式IおよびIIに示す、グアニジン基が分枝型で導入されてきたアルジトールまたはイノシトールの誘導体が様々な生理活性物質を細胞内に輸送することのできる分子輸送体化合物として有用である発見を提供する：

ここで、式中のＲ_１およびＲ_２は、それぞれ独立的に、水素、アルキル、アリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＮＨＲ´、−（ＣＨ_２）_ｌＣＯ_２Ｒ´´、−ＣＯＲ´´´、−ＳＯ_２Ｒ´´´´、塩基性アミノ酸、蛍光物質、またはドキソルビシンおよびパクリタキセルからなる群から選ばれる輸送対象生理活性物質であり、ここでのＲ´、Ｒ´´、Ｒ´´´、およびＲ´´´´は、それぞれ独立的に、水素、アルキル、アリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、塩基性アミノ酸、蛍光物質、またはドキソルビシンおよびパクリタキセルからなる群から選ばれる輸送対象生理活性物質であり、ｍは２ないし５の整数、ｌは１ないし５の整数（ただし、Ｒ_１およびＲ_２のいずれか一方はドキソルビシン、パクリタキセル、−ＣＯＲ´´´、または塩基性アミノ酸である）であり；
Ｒ_３は、

または

であり、ここでのｎは１ないし１２の整数である；

ここで、式中のＲ_１およびＲ_２は、それぞれ独立的に、水素、アルキル、アリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＮＨＲ´、−（ＣＨ_２）_ｌＣＯ_２Ｒ´´、−ＣＯＲ´´´、−ＳＯ_２Ｒ´´´´、蛍光物質、診断試薬または輸送対象である生理活性物質であり、ここでのＲ´、Ｒ´´、Ｒ´´´、およびＲ´´´´は、それぞれ独立的に、水素、アルキル、アリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、蛍光物質、診断試薬、または輸送対象生理活性物質であり、ｍは２ないし５の整数、ｌは１ないし５の整数であり；
Ｒ_３は、

または

であり、ｎは１ないし１２の整数である。

アルジトールまたはイノシトール骨格構造にグアニジン基を導入して製造された本発明による分子輸送体化合物は、細胞膜、核膜、血液脳関門などのような生体膜透過性が特に優れているため、生体膜を通過し難いことにより医薬品としての開発が困難であったドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）等の抗癌剤をプロドラッグの共役体（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｃｏｎｊｕｇａｔｅ）の形態で、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）などのような巨大分子をイオン結合体またはリポゾームのようなカプセル化剤（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇｄｅｖｉｃｅ）の形態で、対象細胞、組職、または臓器内に輸送するのに有用である。

本発明で用いられる「アルキル」は、１ないし３０の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝状の炭化水素を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３級ブチル、またはネオペンチルが好ましい。

また「アリール」とは、単環式芳香族基または環の少なくとも一つ以上が芳香族である二環式芳香族基を意味し、「アリールアルキル」とは、１ないし３個のアリール基を有する１ないし６の炭素数を有するアルキルを意味する。前記アリールには、ベンジル、トリチル、およびフェニルエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。

「シクロアルキル」は、３ないし８個の炭素原子の環を有する飽和単環式炭化水素を意味し、これに限られるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。

「ヘテロアルキル」は、炭素数１ないし６のアルキル鎖に少なくとも一つのヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子としては酸素、硫黄、窒素などが挙げられる。

「塩基性アミノ酸」とは、塩基性側鎖を有するアミノ酸であって、ヒスチジン、リシン、およびアルジニンが挙げられるが、これらに限られるものではない。

前記式Iの化合物は、骨格構造にデンドリマー（ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ）形態の側鎖構造を用い、所望の官能基を高濃度で導入することができる糖アルコール誘導体に８個のグアニジン基を導入した分子輸送体であって、具体的にはソルビトール、マンニトール、またはガラクチトールの立体構造を有するアルジトール（ａｌｄｉｔｏｌ）誘導体、およびその塩が挙げられ、好ましくは下記の式IIIのソルビトール誘導体およびその塩である。

ここで、式中のＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、前記式Iにおいて定義した通りである。

さらに好ましくは、前記化III中において、Ｒ_１またはＲ_２が下記の構造式を有する。

または

前記化IIの化合物は、ｍｙｏ-またはｓｃｙｌｌｏ-立体構造を有するイノシトール（ｉｎｏｓｉｔｏｌ）誘導体およびこれらの塩であって、好ましくは下記の式IVないしVIの化合物およびこれらの塩である。

式中のＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、前記式IIにおいて定義した通りである。

前記式I、好ましくは式IIIの分子輸送体化合物は、細胞内に輸送しようとする生理活性物質と結合可能な官能基を含んでおり、前記生理活性物質としてはドキソルビシン、パクリタキセルなどが有用である。

本発明の分子輸送体化合物は、前記式IIIないしVIに示したように、ソルビトールまたはイノシトール骨格構造に、様々な側鎖長さを有するグアニジン基が線形または分枝型で導入された構造を有し、これによって高い収容性および優れた生体膜透過性を示し、前記の色々な生理活性物質と結合した形態、例えば共有結合またはイオン結合した形態で細胞膜、核膜、血液脳関門（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ）などのような生体膜を容易に通過することができる。

また、本発明は、
１）保護された中間体化合物のヒドロキシ基にアシル化（ａｃｙｌａｔｉｏｎ）反応を介してアミノ酸側鎖を導入する段階；
２）段階１）で得た化合物のアミノ酸側鎖の末端アミノ基に、保護されたグアニジン基を導入する段階；および
３）段階２）で得た化合物のグアニジン基の保護基を除去する段階
を含む、前記分子輸送体化合物を製造する方法を提供する。

前記製造方法で段階１）および２）の代りに、アミノ酸側鎖の末端アミノ基に保護されたグアニジン基を先に導入した後、得られた側鎖を、保護された中間体化合物のヒドロキシ基にアシル化反応を介して導入してもよい。

より具体的には、本発明の分子輸送体化合物の製造方法は、アルジトールまたはイノシトール構造によって次のように区分して説明することができる。

前記式IおよびII、好ましくは前記式IIIないしVIの分子輸送体化合物は、それぞれ下記の式VIIないしXの中間体化合物を出発物質として、
１）保護された中間体化合物のヒドロキシ基に、アシル化反応を介してアミノ酸側鎖を導入する段階；
２）アミノ酸側鎖末端のアミノ保護基を除去する段階；
３）アミノ酸側鎖末端のアミノ基にグアニジン基を導入する段階；
４）保護されたヒドロキシ基を脱保護した後、生理活性物質とカップリングする段階；および
５）グアニジン基のアミノ保護基を除去する段階
により製造することができる。

前記式VIIにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ前記式Iにおいて定義した通りである。また、式VIIIないしXにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ前記式IIで定義した通りである。

前記式IIIの化合物を製造するための核心中間体である式VIIの化合物は、Ｄ−グルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）に代表されるＤ−アルドヘキソース（ａｌｄｏｈｅｘｏｓｅ）を出発物質として１、６−ＯＨ位置に位置選択的に保護基が導入されたアルジトール誘導体であって、下記反応式１に示した過程により製造され得る。

[反応式１]

Ｄ−グルコースを例にした前記反応式１によれば、まず、Ｄ−グルコースを出発物質として選択的に６−ＯＨにはトリチル（Ｔｒ）保護基を導入し、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）による還元反応を通じて線形構造であるＤ−ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を製造した後、第一級（ｐｒｉｍａｒｙ）アルコールである１−ＯＨに位置選択的にｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）保護基を導入し、前記式VII（Ｒ_１＝ＴＢＤＰＳ、Ｒ_２＝Ｔｒ）の中間体化合物を製造する。

また、前記式IVの化合物の製造のための前記式VIIIの中間体化合物は、ｍｙｏ−イノシトールを出発物質として２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｍｙｏ−イノシトールを合成した後、１−ＯＨまたは４−ＯＨに位置選択的にそれぞれ異なる保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）およびベンジル（Ｂｎ）保護基を導入して製造することができる。

前記式Vの化合物の製造のための前記式IXの中間体化合物は、ｍｙｏ−イノシトールを出発物質とするが、前記式VIIIの中間体化合物を製造する時とは異なり、１，６：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｍｙｏ−イノシトールを製造した後、２−ＯＨまたは５−ＯＨに位置選択的にそれぞれ異なる保護基、例えばｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）およびＢｎ保護基を導入して製造することができる。

また、前記式VIの化合物の製造のための前記式Xの中間体化合物は、ミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕｒｅａｃｔｉｏｎ）を用いてｍｙｏ−イノシトールの２−ＯＨの立体化学を反転した後、１，６：２，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを製造し、２−ＯＨまたは５−ＯＨに位置選択的にそれぞれ異なる保護基、例えばＰＭＢ、ベンゾイル（Ｂｚ）、Ｂｎなどの保護基を導入して製造することができる。

段階１）は、前記のように保護基が導入された中間体化合物にアシル化反応を介して様々な長さのアミノ酸側鎖を導入する段階であって、前記式VIIの中間体化合物を除いた前記式VIIIないし式Xの中間体化合物からはアセトニド保護基を先に除去する。各中間体化合物を縮合剤（ｃｏｎｄｅｎｓｉｎｇａｇｅｎｔ）、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩存在下で、アミノ保護基、例えば、カルボベンゾキシ（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙ）基で保護された様々な側鎖長さを有するアミノ酸とアシル化反応させる。本発明に用いられる様々な側鎖長さを有するアミノ酸は、市販されているω−アミノ酸から得ることができ、例えば末端のアミノ基が適切に保護されたアミノ酸Ｎ，Ｎ−ジ−アミノプロピルアミノカプロン酸（ａｍｉｎｏｃａｐｒｏｉｃａｃｉｄ）の誘導体などが好ましい。

前記アシル化反応では、それぞれの中間体化合物１当量当たり、様々な側鎖長さを有するアミノ酸１．５〜２．５当量を加えて、２５〜４０℃範囲の温度で１６〜７２時間行うことができる。

段階２）は、側鎖アミン末端のアミノ保護基を除去する段階であって、触媒、例えばパラジウム（Ｐｄ）、ニッケル、または白金を添加し、水素ガス雰囲気下で攪拌後、濾過して行う。

段階３）は、段階２）で脱保護された化合物のアミノ基をグアニジン基に変換する段階であって、有機溶媒中にて塩基存在下でＮ，Ｎ´−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ´´−トリフリルグアニジン（Ｎ，Ｎ´−ｄｉ−Ｂｏｃ−Ｎ´´−ｔｒｉｆｌｙｌｇｕａｎｉｄｉｎｅ）またはＮ，Ｎ´−ジ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（Ｎ，Ｎ´−ｄｉ−Ｂｏｃ−Ｓ−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｔｈｉｏｕｒｅａ）と反応させてグアニジン基を導入する（Ｔ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：９０５４，２０００；Ａ．Ｅ．ＭｉｌｌｅｒおよびＪ．Ｊ．Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ７７７，１９８６）。この側鎖を導入する段階において、予めアミン末端にグアニジン基を導入した側鎖を製造し、これをアシル化反応を介して直接骨格構造に導入する方法を行ってもよい。前記段階で用いられる有機溶媒としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、酢酸エチルなどが挙げられ、塩基としては、トリエチルアミンなどが挙げられ、前記反応は２５〜４０℃の温度で１６〜７２時間行うことができる。

段階４）は得られた化合物のヒドロキシ保護基を除去し、ヒドロキシ基と必要な輸送対象である生理活性物質とをカップリングする段階である。この時、選択的に前記化合物に蛍光物質を導入することができるが、グアニジン基が導入された化合物の保護基のうちいずれか一つを選択的に除去し、蛍光物質、例えばダンシル（５−（ジメチルアミノ）−ナフタレン−１−スルホニル）、ＦＩＴＣ（フルオレセイン）、ローダミン（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ）などで標識する。

最後に、グアニジン基のアミノ保護基を除去して前記式IIIないしVIの分子輸送体化合物を製造する。

下記の反応式２は、前記式VIIの中間体化合物から前記式IIIの分子輸送体化合物を製造する過程を例示するものである。

[反応式２]

また、下記の反応式３および４は、前記式VIIIおよびXで示される中間体化合物から前記式IVおよびVIの分子輸送体化合物をそれぞれ製造する過程を例示するものである。

[反応式３]

[反応式４]

前記方法によって製造された本発明の分子輸送体化合物は、８個のグアニジン基を有するアルジトールまたはイノシトールの誘導体であって、生理活性物質と共有結合またはイオン結合により結合された状態で細胞膜、核膜および血液脳関門などの生体膜を透過する際に高い透過性を示す。

従って、本発明の分子輸送体化合物は種々の治療用および診断用医薬品のみならず、蛋白質および遺伝子のような巨大分子を細胞内に移動するのに有用である。

これによって本発明は、前記式IおよびIIの化合物のうちいずれか一つを含む、生体膜を透過して細胞内または核内に生理活性物質を輸送するための組成物を提供する。なお、本発明は前記式Iおよび式IIの化合物のうちいずれか一つを分子輸送体として用いて、前記生理活性物質が生体膜を透過し、細胞内または核内に伝達される方法を提供する。本発明の輸送体化合物が細胞内または核内に輸送できる生理活性物質としては、例えばドキソルビシン、パクリタキセルなどが挙げられる。

本発明の前記式IおよびIIの輸送体化合物は、生理活性物質とのイオン結合によってイオン錯体（ｉｏｎｉｃｃｏｍｐｌｅｘ）を形成することによって、これらを細胞内または核内に輸送できるだけでなく、生理活性物質との共有結合による共役体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）の形態で細胞内に輸送できる。

特に、脂肪酸を導入した分子輸送体は、自らＤＮＡ／ＲＮＡとイオン錯体を形成してＤＮＡ／ＲＮＡを細胞または核内に伝達することができる。または核酸を含むリポゾームの表面処理によって細胞膜または核膜の透過を一層容易にすることにより、リポゾーム内にカプセル化された核酸を、効果的に細胞／核内に伝達することができる。即ち、脂肪酸が結合した分子輸送体は、核酸の縮合剤またはリポゾームの表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅｍｏｄｉｆｙｉｎｇａｇｅｎｔ）として有用に遺伝子導入（ｇｅｎｅｄｅｌｉｖｅｒｙ）に活用できる（Ｓ．Ｆｕｔａｋｉ，ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕ．Ｃｈｅｍ．１２，１００５，２００１；Ｋ．Ｋｏｇｕｒｅ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，９８，３１７，２００４）。

以下、本発明を実施例により詳細に説明する。ただし、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。

製造例１：保護基を有するソルビトールの製造
段階１）α−Ｄ−グルコースへのトリチル保護基の導入

α−Ｄ−グルコース（１０ｇ、５５．５ｍｇ）を無水ピリジン（１２０ｍｌ）に溶かしてトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（３８．７ｍｌ、２７７．５ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物に塩化トリチル（ｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１８．３ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、常温で１日間攪拌した。反応が終わった後、前記反応物をジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）（２５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３→１：１→３：２）で精製して茶色の固体状の化合物（１６．８７ｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ３．２５−３．３８（ｍ，４Ｈ）,３．５９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．３０（ｍ，９Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４４５．２２（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

段階２）保護されたＤ−グルコースからのソルビトールの製造

前記段階１で得た化合物（１０ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）（２．１８ｇ、５９．１８ｍｍｏｌ）を滴加した後、常温で７時間攪拌した。前記反応物を減圧濃縮した後、水とメタノールの混合溶媒から再結晶させて白色の固体状の化合物（６．６８ｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ３．２５−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，９Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４４７．２９（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

段階３）ｔ−ブチルジフェニルシラン保護基の導入

前記段階２で得た化合物（５ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．９ｍｌ、３５．３３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ）（２８７．８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）（５０ｍｌ）に溶かした。前記混合物にｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｃｈｌｏｒｏｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌａｎｅ）（６．１２ｍｌ、２３．５５ｍｍｏｌ）を１時間に亘って滴加し、常温で１日間攪拌した。反応終了後、前記反応物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２５ｍｌ）で数回洗浄した。このようにして得られた水層は、酢酸エチル（５０ｍｌ）で二回抽出し、抽出有機層は合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：へキサン＝１：１→３：２）で精製して白色の泡状（ｆｏａｍｙ）の固体化合物（５．５ｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０６（ｓ，９Ｈ），２．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．６５（ｍ，２５Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６８６．２４（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

製造例２：カルボベンゾキシ保護基を有するアミノカプロン酸誘導体の製造I
段階１）Ｎ−ジ−シアノエチル化された６−アミノカプロン酸の製造

６−アミノカプロン酸（６−ａｍｉｎｏｃａｐｒｏｉｃａｃｉｄ）（２．５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）に過量のアクリロニトリル（ａｃｒｙｌｏｎｉｔｒｉｌｅ）（９４．１ｍｌ、１．４３ｍｏｌ）および酢酸（ＡｃＯＨ）（２１．８ｍｌ、０．３８１ｍｏｌ）を滴加して３０時間還流した。反応後に残った過量のアクリロニトリルは、減圧下で蒸留し、酢酸はトルエンと共に減圧下で蒸留して除去した。得られた反応物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：へキサン＝４：１）で精製して、粘着性の茶色の固体状の化合物（３．５ｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３５−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．８４（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），１０．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２３８．０８（Ｍ^＋＋Ｈ）。

段階２）シアノ基のアミノ基への変換

前記段階１で得た化合物（２．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（１２０ｍｌ）に溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）およびラネーニッケル（ＲａｎｅｙＮｉｋｅｌ）触媒（４ｇ）を加えた後、水素ガス雰囲気下で（５０ｐｓｉ）２４時間反応させた。反応終了後、ぜライトで反応物から触媒を除去し、９５％エタノール（７５ｍｌ）で洗浄した。このようにして得た濾液を減圧濃縮して粘着性の白色の固体状の化合物（２．２５ｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．３１−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２４６．１５（Ｍ^＋＋Ｈ）。

段階３）カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）基によるアミノ基の保護

前記段階２で得た化合物（１．１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（１、４−ｄｉｏｘａｎｅ）および水の混合液（２：１）（２０ｍｌ）に溶かし、重炭酸ナトリウム（２．５６ｇ、３０．５７ｍｍｏｌ）を加えた後、徐々に塩化カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ−Ｃｌ）（２．７ｍｌ、１８．３４ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間に亘って滴加した。常温で１５時間攪拌した後、濃縮した反応物に水（２０ｍｌ）を添加し、１０％ＨＣｌを加えてｐＨを２に調節し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して白色泡状の固体状の化合物（１．４ｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３３−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．９４（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒｓ，６Ｈ），３．２０−３．２２（ｍ，４Ｈ），５．０１（ｓ，４Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，１０Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５１４．２１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

段階４）アミノ基のＮ，Ｎ´−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン基への変換

前記段階３で得た化合物（２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）をジオキサンおよび水の混合液（５：１）（３５ｍｌ）に溶かした後、１ＮＨＣｌ溶液でｐＨを約７に調節した。トリエチルアミン（９．１２ｍｌ、６４．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ´´−トリフリルグアニジン（９．５６ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）を加え、常温で３日間攪拌した。反応終了後、反応物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液と水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して白色泡状の固体化合物（３．８６ｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４１−１．４９（ｍ，４２Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，６Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，４Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１１．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ７３０．９０（Ｍ^＋＋Ｈ）。

製造例３：カルボベンゾキシ保護基を有するアミノカプロン酸誘導体の製造II
段階１）Ｎ−ジ−メチルアクリル化された６−アミノカプロン酸の製造

６−アミノカプロン酸（１．５ｇ、０．０１１４ｍｏｌ）に過量のメチルアクリレート（ｍｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｔｅ）（７７．３ｍｌ、０．８５７ｍｏｌ）および酢酸（１３．１ｍｌ、０．２２８ｍｏｌ）を滴加し、３０時間還流した。反応後に残った過量のメチルアクリレートを減圧蒸留して除去し、酢酸はトルエンと共に減圧蒸留して除去した。得られた反応物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：へキサン＝４：１）で精製して、粘着性の茶色の固体状の化合物（１．８５ｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３０−１．６２（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３０４．１８（Ｍ^＋＋Ｈ）。

段階２）メチルアクリレートへのエチレンジアミンの導入

前記段階１で得た化合物（１．２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）（１６ｍｌ、２３７．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かした後、常温で７２時間攪拌した。反応後に残った過量のエチレンジアミンを減圧蒸留して除去した後、茶色シロップ状の化合物（１．４ｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２６−１．６４（ｍ，６Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．５６（ｍ，６Ｈ），２．７１−２．８８（ｍ，８Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３８２．１９（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

前記段階２で得た化合物（９３０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンおよび水の混合液（２．５：１）（２０ｍｌ）に溶かし、重炭酸ナトリウム（１．５２ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）を添加した後、徐々に塩化カルボベンゾキシ（１．４ｍｌ、１０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間に亘って滴加した。常温で１５時間攪拌した後、反応物を濃縮して水（２０ｍｌ）を添加した後で１０％ＨＣｌを添加してｐＨを２に調節し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して白色の固体状の化合物（１．２ｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２３−１．７１（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．６９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２１−３．２６（ｍ，８Ｈ），５．０４（ｓ，４Ｈ），７．３１−７．３２（ｍ，１０Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６５０．１９（Ｍ^＋＋Ｎａ）
段階４）アミノ基のＮ，Ｎ´−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン基への変換

前記段階２で得た化合物（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．７ｍｌ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ´´−トリフリルグアニジン（１．３６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、常温で３日間攪拌した。反応終、反応物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して白色泡状の固体状の化合物（８００ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５−１．６６（ｍ，４２Ｈ），２．４１−２．４４（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，１０Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），８．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．４４（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ８４４．３３（Ｍ^＋＋Ｈ）。

製造例４：Ｎ−カルボベンゾキシで保護された６−アミノカプロン酸の製造

前記製造例３の段階２で得た化合物（１０ｇ、７６．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンおよび水の混合液（３：２）（５０ｍｌ）に溶かして、重炭酸ナトリウム（２５ｇ、２９７．８１ｍｍｏｌ）を添加し、塩化カルボベンゾキシ（１３．４ｍｌ、９５．２ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間に亘って徐々に滴加し、常温で１２時間攪拌した。反応後、反応物を濃縮して水（２０ｍｌ）を添加し、１０％ＨＣｌを添加してｐＨを２に調節し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して白色の固体状の化合物（１５ｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．３３−１．６４（ｍ，６Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２６６．１０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

製造例５：パクリタキセル誘導体の製造

パクリタキセル（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ；ＷａｃｏＰｕｒｅＣｈｅｍ．Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．製）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かし、無水コハク酸（１５．２ｍｇ、０．１５２２ｍｍｏｌ）およびピリジン（触媒量、５０μｌ）を添加した後、常温で３日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して白色の固体状の化合物（８２ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．３６−２．６０（ｍ，９Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．４３−７．７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
（Ｙ．ＴａｔｉａＮａ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Sｏｃ．Ｕ．Ｓ．Ａ．
１２７：１２５０８，２００５）。

製造例６：８つのグアニジン基を有するアルジトール誘導体の中間体製造I
段階１）ソルビトールへのアシル化による側鎖の導入

前記製造例１で得た１，６−ＯＨ位置が保護されたソルビトール化合物（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、前記製造例２で得た化合物（７５７．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２７．６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２３１．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、常温で１日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍｌ）および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（２６３ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０１（ｓ，９Ｈ），１．１７−１．５１（ｍ，４０Ｈ），１．８６−２．３２（ｍ，３２Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，１６Ｈ），３．６０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，１６Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，８Ｈ），５．６１−５．８８（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．５９（ｍ，６５Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ２６６８．４０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

段階２）側鎖アミン末端からのカルボベンゾキシ保護基の除去

前記段階１で得た化合物（１５０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。前記混合物を常温で１５時間、水素ガス雰囲気下で（５０ｐｓｉ）攪拌した後、ぜライトで濾過してＰｄ／Ｃを除去した。このようにして得られた濾液を減圧濃縮して粘着性の白色固体状の化合物（８７ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．０２（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．８２（ｍ，２４Ｈ），２．０７−２．３８（ｍ，２４Ｈ），３．０３−３．２８（ｍ，４０Ｈ），３．５６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．８７−５．１３（ｍ，２Ｈ，ｍｅｒｇｅｄｗｉｔｈＣＤ_３ＯＤｐｅａｋ），
５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４− ７．６８（ｍ，２５Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ１５９３．８９（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

段階３）アミノ基のＮ，Ｎ´−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン基への変換

前記段階２で得た化合物（７５ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．２４ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ´−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ´´−トリフリルグアニジン（４１０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、常温で２日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧蒸留して濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製してグアニジン基が８つ導入された白色泡状の固体化合物（１０４ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０３（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．５４（ｍ，１６８Ｈ），２．２８−２．６４（ｍ，２４Ｈ），２．７８−３．２８（ｍ，２４Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，１６Ｈ），３．８９−４．２１（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６−７．６７（ｍ，２５Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，８Ｈ），１１．３５（ｂｒｓ，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ３５３３．３４（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

製造例７：８つのグアニジン基を有するアルジトール誘導体の中間体製造II

前記製造例１で得た１，６−ＯＨ位置が保護されたソルビトール化合物（７５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、製造例２で得た化合物（７６３ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２０．７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１７３．５ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を加え、常温で１日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタン（６５ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍｌ）および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（２７８ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０１（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．４０（ｍ，１６８Ｈ），２．１９−２．２７（ｍ，３２Ｈ），２．６６（ｂｒｓ．，１６Ｈ），２．７８−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．５８（ｍ，３２Ｈ），３．６３−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｂｒｓ．，２Ｈ），４．２３（ｂｒｓ．，２Ｈ），４．８８−５．１２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．５８（ｍ，２５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．９４（ｂｒｓ．，８Ｈ），８．５１（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．３５（ｂｒｓ．，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ３９８７．７３（Ｍ^＋＋Ｎａ−２）。

実施例１：８つのグアニジン基を有するアルジトール誘導体の製造I
段階１）ｔ−ブチルジフェニルシラン保護基の除去

前記製造例６の段階３で得た化合物（１００ｍｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）に溶かし、テトラブチルフッ化アンモニウムテトラヒドロフラン溶液（２５μｌ、０．０８５４ｍｍｏｌ）を加え、常温で１０時間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製してｔ−ブチルジフェニルシラン保護基が除去された粘着性の白色固体状の化合物（７４ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５−１．６８（ｍ，１８４Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，３２Ｈ），３．４０（ｂｒｓ．，４Ｈ），３．４２（ｂｒｓ．，１６Ｈ），４．０５−４．４２（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｂｒｓ．，１Ｈ），５．５３（ｂｒｓ．，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，１５Ｈ），８．５０（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．４９（ｂｒｓ．，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ３２９５．４５３２（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

段階２）カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）基で保護されたリンカーの導入

前記段階１で得た化合物（８５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、製造例４で得た化合物（１７．２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１２．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、常温で１日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタン（４０ｍｌ）で抽出後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６０ｍｌ）および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（６５ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５−１．７０（ｍ，１８４Ｈ），２．２８−２．４４（ｍ，３２Ｈ），３．４１−３．６６（ｍ，２２Ｈ），４．０８−４．４４（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｂｒｓ．，１Ｈ），５．５６（ｂｒｓ．，１Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，２０Ｈ），８．５０（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．５０（ｂｒｓ．，８Ｈ）。

段階３）リンカーアミン末端からのカルボベンゾキシ保護基の除去

前記段階２で得た化合物（５０ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）をメタノールおよびジクロロメタンの混合液（９：１）（３ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加した。前記混合物を常温で１日間水素ガス（１気圧）雰囲気下で攪拌し、ぜライトで濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去した。このようにして得られた濾液を減圧濃縮して粘着性の白色固体状の化合物（４４ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２８−１．６６（ｍ，１８４Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１６），２．３４（ｂｒｓ．，４Ｈ），２．９６−３．２３（ｍ，１６Ｈ），３．４７（ｂｒｓ．，１６Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．７０（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｂｒｓ．，１Ｈ），５．５８（ｂｒｓ．，１Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，１５Ｈ）。

段階４）蛍光物質の導入

前記段階３で得た化合物（４０ｍｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよびエタノール混合液（３：２）（３ｍｌ）に溶かし、フルオロセイン−５−イソシアネート（５．８ｍｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９μｌ、０．０３５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１日間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して粘着性の透明な薄緑の化合物（３０ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５−１．７４（ｍ，１８４Ｈ），２．０５−２．３１（ｍ，３２Ｈ），３．５８（ｂｒｓ．，１８Ｈ），４．０２−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｂｒｓ．１Ｈ），５．２２（ｂｒｓ．，１Ｈ），５．４１（ｂｒｓ．，１Ｈ），６．５９−６．８１（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，１５Ｈ），７．６９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｂｒｓ．１Ｈ），８．４９（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．３８（ｂｒｓ．，８Ｈ）。

段階５）Ｎ，Ｎ´−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン基からのＮ−ＢｏｃおよびＯ−トリチル保護基の除去

前記段階４で得た化合物（２５ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（４ｍｌ）を滴加して、常温で１日間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留し、非極性の不純物を除去するためにジエチルエーテルおよびメタノール混合液（２０：１）で洗浄した。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸０．１％を含有した水：アセトニトリル＝１：１〜１：２）で精製し、凍結乾燥し透明な薄緑の泡状の固体化合物（１２ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．４５−１．８８（ｍ，４０Ｈ），２．０３（ｂｒｓ．，１６Ｈ），２．３４（ｂｒｓ．，１６Ｈ），３．３４（ｂｒｓ．，１６Ｈ，ＣＤ_３ＯＤｐｅａｋと重なる），３．６７−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．２３（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．４６（ｍ，４Ｈ），６．５２−６．７３（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｂｒｓ．，１Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ１９５０．８７（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例２：８つのグアニジン基を有するアルジトール誘導体の製造II
段階１）ｔ−ブチルジフェニルシラン保護基の除去

前記製造例７で得た化合物（２５０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かし、テトラブチルフッ化アンモニウムテトラヒドロフラン１モル溶液（６４μｌ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、常温で１５時間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタン（６５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製してｔ−ブチルジフェニルシラン保護基が除去された粘着性の白色固体状の化合物（１８８ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１８−１．５４（ｍ，１６８Ｈ），２．１１−２．４１（ｍ，３２Ｈ），２．６７（ｂｒｓ．，１６Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，３２Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．９９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，２５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．１３（ｂｒｓ．，８Ｈ），８．５０（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．３５（ｂｒｓ．，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ３７５０．２７（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

前記段階１で得た化合物（９０ｍｇ、０．０２４１ｍｍｏｌ）、製造例４で得た化合物である６−Ｎ−カルボベンゾキシアミノカプロン酸（１６ｍｇ、０．０６０３ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１１．５ｍｇ、０．０６０３ｍｍｏｌ）を加え、常温で１日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７５ｍｌ）および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（６９ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１８−１．５４（ｍ，１７４Ｈ），２．２４−２．２８（ｍ，３２Ｈ），２．６５（ｂｒｓ．，１６Ｈ），３．１６（ｂｒｓ．４Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，３２Ｈ），３．７１−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．７６−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，２０Ｈ、芳香族），７．８９（ｂｒｓ．，８Ｈ），８．４８（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．３４（ｂｒｓ．，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ３９９７．２７（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

前記段階２で得た化合物（６０ｍｇ、０．０１５０ｍｍｏｌ）をメタノールおよびジクロロメタンの混合液（９：１）（３ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（４２ｍｇ）を添加した。前記混合物を常温で１日間水素ガス（１気圧）雰囲気下で攪拌し、ぜライトで濾過してＰｄ／Ｃを除去した。このようにして得られた濾液を減圧濃縮して粘着性の白色固体状の化合物（５０ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２８−１．６７（ｍ，１７４Ｈ），２．２６−２．５９（ｍ，３２Ｈ），２．８７（ｂｒｓ．，１６Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．５０（ｍ，３２Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．２２（ｍ，４Ｈ），４．７９−４．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＤ_３ＯＤと部分的に重なる），７．３２−７．４７（ｍ，１５Ｈ）。

段階４）蛍光物質の導入

前記段階３で得た化合物（４５ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよびエタノール混合液（３：２）（３ｍｌ）に溶かし、フルオロセイン−５−イソシアネート（５．９ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８μｌ、０．０３５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１日間攪拌した。反応後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して粘着性の透明な薄緑の化合物（３２ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１９−１．６０（ｍ，１７４Ｈ），２．１６−２．３４（ｍ，３２Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，１６Ｈ），３．３５−３．４８（ｍ，３２Ｈ），３．７８−３．９１（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．９３（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．９１（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，１５Ｈ），７．８８−８．２１（ｍ，１０Ｈ），８．５５（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．４１（ｂｒｓ．，８Ｈ）。

前記段階４で得た化合物（２７ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（４ｍｌ）を滴加し、常温で１日間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留し、非極性の不純物を除去するためにジエチルエーテルおよびメタノール混合液（２０：１）で洗浄した。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸０．１％を含有した水：アセトニトリル＝１：１〜１：２）で精製し、凍結乾燥して明るい薄緑の泡状の固体化合物（１４．３ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２８−１．８８（ｍ，４６Ｈ），２．４３（ｂｒｓ．，１６Ｈ），３．２８−３．４４（ｍ，４８Ｈ，ＣＤ３ＯＤと部分的に重なる），３．８８−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．２８（ｍ，４Ｈ），６．５７−６．８４（ｍ，６Ｈ），７．８１（ｂｒｓ．，２Ｈ），８．３３（ｂｒｓ．，１Ｈ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４０７．３４（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例３：ドキソルビシンが結合したアルジトール誘導体の製造
段階１）ドキソルビシンの導入

前記実施例１の段階１で得た化合物（５５ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏｌ）およびパラ−ニトロクロロギ酸フェニル（９．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かした後、ピリジン（６８μｌ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、常温で２日間攪拌した。反応終了後、真空状態で溶媒を除去した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１４．２μｌ、０．１ｍｍｏｌ）およびドキソルビシン−塩酸塩（１３．７ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ；和光純薬工業株式会社製）を添加し、常温で暗室処理して１日間攪拌した。反応後、溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して粘着性の赤色固体状の化合物（４０．５ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３６−１．７７（ｍ，１８４Ｈ），２．１８−２．５６（ｍ，３２Ｈ），３．４７−３．６６（ｍ，１８Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．３３（ｍ，８Ｈ），４．６７−５．４４（ｍ，１１Ｈ），７．２３−７．４７（ｍ，１５Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），１１．４７（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ３８６７．５９２３（Ｍ^＋＋Ｎａ＋２）。

段階２）Ｎ，Ｎ´−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン基からのＮ−ＢｏｃおよびＯ−トリチル保護基の除去

前記段階１で得た化合物（４０ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（２．５ｍｌ）を滴加し、常温で１日間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留し、非極性の不純物を除去するためにジエチルエーテルおよびメタノール混合液（２０：１）で洗浄した。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸０．１％を含有した水：アセトニトリル＝１：１〜１：２）で精製して赤色の化合物（１７．４ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．１９−１．８８（ｍ，４０Ｈ），２．２３（ｂｒ．ｓ．，３２Ｈ），２．４５（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），３．３０−３．５３（ｍ，１７Ｈ，３．３１でＣＤ_３ＯＤと部分的に重なる），３．８２−４．３３（ｍ，１０Ｈ），４．４５−４．６８（ｍ，３Ｈ），５．１１−５．２３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２０２０．８２７７（Ｍ^＋＋Ｎａ＋２）。

実施例４：パクリタキセルが結合したアルジトール誘導体の製造
段階１）パクリタキセルの導入

前記実施例１の段階１で得た化合物（５５ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏｌ）、製造例５で製造されたパクリタキセル誘導体（１０８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２０．７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１７３．５ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を加え、常温で２日間攪拌した。反応後、反応物を酢酸エチル（６５ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍｌ）および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（２７８ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２１−１．４８（ｍ，１８４Ｈ），１．６７−２．０４（ｍ，１８Ｈ），２．１３−２．７２（ｍ，４４Ｈ），３．０８−３．４２（ｍ，１６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０３−４．４４（ｍ，６Ｈ），４．７７−５．１０（ｍ，４Ｈ），５．１８−５．２５９ｍ，２Ｈ），５．５５−５．７３（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１０−６．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．５４（ｍ，２８Ｈ），８．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．４９（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），１１．４９（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）。

前記段階１で得た化合物（１７０ｍｇ、０．０４０５ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶かした後、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（６．５ｍｌ）を滴加し、常温で１日間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留し、非極性の不純物を除去するためにジエチルエーテルおよびメタノール混合液（２０：１）で洗浄した。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸０．１％を含有した水：アセトニトリル＝１：１〜１：２）で精製し、赤色の化合物（８３．５ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．４４−１．８１（ｍ，４８Ｈ），２．１０−２．２３（ｍ，３０Ｈ），２．３９−２．８８（２１Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，２０Ｈ，３．３１でＣＤ_３ＯＤと部分的に重なる），３．６２−３．９３（ｍ，５Ｈ），４．１１−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．６７−４．８８（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．４１（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２２−８．１７（ｍ，１５Ｈ）；
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２３７２．５６３１（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例５：パクリタキセルが結合したアルジトール誘導体の製造
段階１）６−Ｏ−トリチル保護基の除去

前記製造例６の段階３で得た化合物（１２５ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、触媒量のトリフルオロ酢酸を滴加した後、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して化合物（８７ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．７４（ｍ，１８４Ｈ），２．０４−２．５３（ｍ，３４Ｈ），３．３４（ｂｒｓ．，２Ｈ），３．４５−３．４７（ｍ，１６Ｈ），３．８１−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｂｒｓ．，１Ｈ），５．５６（ｂｒｓ．，１Ｈ），５．７２（ｂｒｓ．，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，６Ｈ、芳香族），７
．６５−７．６７（ｍ，４Ｈ、芳香族），８．５０（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．４８
（ｂｒｓ．，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ３２９２．４５（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

前記段階１で得た化合物（８５ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）、製造例４で得た化合物である６−Ｎ−カルボベンゾキシアミノカプロン酸（１２．１ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１．６ｍｇ、０．０４１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（８．７ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ）を加え、常温で１日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７５ｍｌ）および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して白色泡状の固体化合物（６２ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０５（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．７０（ｍ，１８４Ｈ），２．２８−２．４８（ｍ，３２Ｈ），３．１１−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｓ．，１６Ｈ），３．６８−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．８５（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｂｒｓ．，１Ｈ），５．８７（ｂｒｓ．，１Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．４１−７．６８（ｍ，４Ｈ），８．５０（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．４８（ｂｒｓ．，８Ｈ）。

段階３）ｔ−ブチルジフェニルシラン保護基の除去

前記段階２で得た化合物（６０ｍｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）に溶かし、テトラブチルフッ化アンモニウムテトラヒドロフラン１モル溶液（３０μｌ、０．１０２４ｍｍｏｌ）を加え、常温で１０時間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタン（３５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製してｔ−ブチルジフェニルシラン保護基が除去された粘着性の白色固体状の化合物（５１ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２２−１．７３（ｍ，１８４Ｈ），２．０２−２．５０（ｍ，３２Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，１６Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１２−４．５２（ｍ，５Ｈ），４．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．１２−５．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ、芳香族），８．５１（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ
），１１．４８（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ３３００．２０８１（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

段階４）パクリタキセルの導入

前記段階３で得た化合物（５０ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）、製造例５で製造されたパクリタキセル誘導体（１０８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２８．５ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．６ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６．４ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）を加え、常温で２日間攪拌した。反応後、反応物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（４７ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２８−１．６７（ｍ，１９０Ｈ），１．８９−２．０４（ｍ，１８Ｈ），２．２１−２．４５（ｍ，３２Ｈ），２．６３−２．８１（１２Ｈ），３．１１−３．４８（ｍ，１８Ｈ），３．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１３−４．４１（ｍ，８Ｈ），４．８２−５．２３（ｍ，５Ｈ），５．５７−５．８２（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１１−６．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．５０（ｍ，１８Ｈ），８．２２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．５０（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），１１．４９（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）。

段階５）リンカーアミン末端からのカルボベンゾキシ保護基の除去

前記段階４で得た化合物（６０ｍｇ、０．０１５０ｍｍｏｌ）をメタノールおよびジクロロメタンの混合液（９：１）（３ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（４２ｍｇ）を添加した。前記混合物を常温で１日間、水素ガス（１気圧）雰囲気下で攪拌し、ぜライトで濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去した。このようにして得られた濾液を減圧濃縮して粘着性の白色の固体化合物（５０ｍｇ）を得た。

段階６）蛍光物質の導入

前記段階５で得た化合物（４５ｍｇ、０．０１１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよびエタノール混合液（３：２）（３ｍｌ）に溶かし、フルオロセイン−５−イソシアネート（５．２ｍｇ、０．０１３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．７μｌ、０．０５５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で暗室処理して１日間攪拌した。反応後、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して粘着性の透明な薄緑の化合物（２７．６ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２１−１．７８（ｍ，２０４Ｈ），２．０
２−２．３８（ｍ，４８Ｈ），３．０２−３．４１（ｍ，２０Ｈ，ｍａｒｇｅｄｗ
ｉｔｈＣＤ_３ＯＤｐｅａｋａｔ３．３１），３．４４−４．１９（ｍ，６
Ｈ），４．５１−４．６３（ｍ，４Ｈ），５．１１−５．３６（ｍ，３Ｈ），５．６８−５．８２（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６６−６．８１（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．７３（ｍ，１６Ｈ），７．９８−８．３１（ｍ，２Ｈ）。

段階７）Ｎ，Ｎ´−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン基からのＮ−Ｂｏｃ保護基の除去

前記段階６で得た化合物（２７ｍｇ、０．００６０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（２ｍｌ）を滴加し、常温で１日間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留し、非極性の不純物を除去するためにジエチルエーテルおよびメタノール混合液（２０：１）で洗浄した。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸０．１％が含有された水：アセトニトリル＝１：１〜１：２）で精製し、明るい黄色の化合物（１３．２ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２２−１．７３（ｍ，１８４Ｈ），２．０２−２．５０（ｍ，３２Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，１６Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１２−４．５２（ｍ，５Ｈ），４．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．１２−５．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ、芳香族），８．５１（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ
），１１．４８（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ２８７５．４２８７（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例６：脂肪酸が結合したアルジトール誘導体の製造
段階１）脂肪酸の導入

前記実施例２の段階１で得た化合物（４０ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ）、ドデカン酸（ｄｏｄｅｃａｎｏｉｃａｃｉｄ、シグマアルドリッチ社製）（４．３ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ、触媒量）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４．１ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ）を加え、常温で１日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（３２ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５−１．６０（ｍ，１９１Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，３２Ｈ），２．７１（ｂｒｓ．，１６Ｈ），３．３８−３．５３（ｍ，３２Ｈ），４．０１−４．３４（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｂｒｓ．，２Ｈ），５．２２−５．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，１５Ｈ），７．９９（ｂｒｓ．，８Ｈ），８．５８（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．４２（ｂｒｓ．，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ３９４８．８１５４（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

前記段階１で得た化合物（３０ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（２．５ｍｌ）を滴加し、常温で１日間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留し、非極性の不純物を除去するためにジエチルエーテルおよびメタノール混合液（２０：１）で洗浄し、凍結乾燥して明るい白色泡状の固体化合物（１５．３ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２５（ｓ，４４Ｈ），１．３０−１．８８（ｍ，４３Ｈ），２．２８−２．５０（ｍ，１６Ｈ），２．８８（ｂｒｓ．，１６Ｈ），３．０２（ｂｒｓ．，２Ｈ），３．３２−３．５６（ｍ，３２Ｈ，ＣＤ_３ＯＤと部分的に重なる），４．００−４．２２（ｍ，４Ｈ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ２０８８．８９７５（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例７：脂肪酸が結合したアルジトール誘導体の製造
段階１）脂肪酸の導入

前記実施例２の段階１で得た化合物（４０ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ）、テトラコサン酸（ｔｅｔｒａｃｏｓａｎｏｉｃａｃｉｄ、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ社製）（８．１ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ、触媒量）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４．１ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ）を加え、常温で１日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（３１ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２４−１．６１（ｍ，２１５Ｈ），２．２２−２．３９（ｍ，３２Ｈ），２．７１（ｂｒｓ．，１６Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，３２Ｈ），４．００−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｂｒｓ．，２Ｈ），５．１８−５．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，１５Ｈ），８．０２（ｂｒｓ．，８Ｈ），８．５８（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．４２（ｂｒｓ．，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ４１１８．０６８１（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

前記段階１で得た化合物（２８ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（２．５ｍｌ）を滴加し、常温で１日間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留し、非極性の不純物を除去するためにジエチルエーテルおよびメタノール混合液（２０：１）で洗浄し、凍結乾燥して明るい白色泡状の固体化合物（１４．４ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２２（ｂｒｓ．５９Ｈ），１．３８−１．９１（ｍ，４０Ｈ），２．２２−２．３９（ｍ，１６Ｈ），２．７１−２．９３（ｍ，１６Ｈ），３．３０−３．５１（ｍ，３２Ｈ，ＣＤ_３ＯＤと部分的に重なる），４．０１−４．２２（ｍ，４Ｈ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２５７．８５４２（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例８：脂肪酸が結合したアルジトール誘導体の製造
段階１）脂肪酸の導入

前記実施例２の段階１で得た化合物（３５ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）、トリアコンタン酸（ｔｒｉａｃｏｎｔａｎｏｉｃａｃｉｄ、シグマアルドリッチ社製）（８．５ｍｇ、０．０１８７ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ、触媒量）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３．６ｍｇ、０．０１８７ｍｍｏｌ）を加え、常温で１日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（３０ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１７−１．４０（ｍ，２２７Ｈ），２．１２−２．４２（ｍ，３２Ｈ），２．７７（ｂｒｓ．，１６Ｈ），３．３１−３．４５（ｍ，３２Ｈ），３．９８−４．３８（ｍ，４Ｈ），４．７６−４．８８（ｍ，２Ｈ），５．２１−５．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１５Ｈ），７．８８（ｂｒｓ．，８Ｈ），８．４９（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．３５（ｂｒｓ．，８Ｈ）。

前記段階１で得た化合物（２７ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（２．５ｍｌ）を滴加し、常温で１日間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留し、非極性の不純物を除去するためにジエチルエーテルおよびメタノール混合液（２０：１）で洗浄し、凍結乾燥して明るい白色泡状の固体化合物（１１．６ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．１７−１．４０（ｍ，２２７Ｈ），２．１２−２．４２（ｍ，３２Ｈ），２．７７（ｂｒｓ．，１６Ｈ），３．３１−３．４５（ｍ，３２Ｈ），３．９８−４．３８（ｍ，４Ｈ），４．７６−４．８８（ｍ，２Ｈ），５．２１−５．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１５Ｈ），７．８８（ｂｒｓ．，８Ｈ），８．４９（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．３５（ｂｒｓ．，８Ｈ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３４２．６５１２（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例９：アミノ酸が結合したアルジトール誘導体の製造
段階１）６−Ｏ−トリチル保護基の除去

前記実施例８の段階１で得た化合物（５０ｍｇ、０．０１２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．６ｍｌ）に溶かし、触媒量のトリフルオロ酢酸を滴加した後、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して化合物（３３．５ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２１−１．４４（ｍ，２２４Ｈ），２．０２−２．４３（ｍ，３６Ｈ），２．６５−２．７４（ｍ，１６Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，３２Ｈ），３．９８−４．３３（ｍ，４Ｈ），４．７２−４．８０（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，１５Ｈ），７．８９（ｂｒｓ．，８Ｈ），８．５０（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．３３（ｂｒｓ．，８Ｈ）。

段階２）アミンがカルボベンゾキシ保護基で保護されたヒスチジンの導入

前記段階１で得た化合物（３０ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ヒスチジン（ＴＣＩＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｃａｌｓ社製）（５．３ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ、触媒量）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３．５ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）を加え、常温で２日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（２６ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６−１．６０（ｍ，２２７Ｈ），２．２２−２．４８（ｍ，３２Ｈ），２．７２（ｂｒｓ．，１６Ｈ），３．３９−３．５３（ｍ，３２Ｈ），４．０１−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｂｒｓ．，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），５．５４−５．６３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｂｒｓ．，９Ｈ），８．３８（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．４２（ｓ，８Ｈ）。

段階３）Ｎ，Ｎ´−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン基からのＮ−Ｂｏｃ基の除去

前記段階２で得た化合物（２５ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（２．５ｍｌ）を滴加し、常温で１日間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留し、非極性の不純物を除去するためにジエチルエーテルおよびメタノール混合液（２０：１）で洗浄し、凍結乾燥して明るい白色泡状の固体化合物（１１．１ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２３（ｂｒｓ．，５９Ｈ），１３０−１．９２（ｍ，４０Ｈ），２．１８−２．３７（ｍ，１６Ｈ），２．８８−３．０１（ｍ，１６Ｈ），３．３０−３．５６（ｍ，３２Ｈ，ＣＤ_３ＯＤと部分的に重なる），４．０１−４．２８（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．４８（ｍ，６Ｈ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１３．０４３１（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例１０：脂肪酸が結合したアルジトール誘導体の製造
段階１）脂肪酸の導入

前記実施例１の段階１で得た化合物（３５ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）、トリアコンタン酸（１２．１ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ、触媒量）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（５．２ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ）を加え、常温で２日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（３０ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．１７−１．７０（ｂｒｓ．，２２７Ｈ），２．２３−２．５５（ｍ，３２Ｈ），３．２２−３．５８（ｍ，１８Ｈ），４．０２−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．８２−５．０２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，１５Ｈ、芳香族），８．５０（ｂｒｓ．，８Ｈ），１１．４８（ｂｒｓ．，８Ｈ）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７２９．０９７６（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

前記段階１で得た化合物（２８ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした後、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（２．５ｍｌ）を滴加し、常温で１日間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留し、非極性の不純物を除去するためにジエチルエーテルおよびメタノール混合液（２０：１）で洗浄し、凍結乾燥して明るい白色泡状の固体化合物（１０．８ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．１９−１．２４（ｍ，５９Ｈ），１．３２−１．９６（ｍ，４０Ｈ），２．０２−２．６７（ｍ，３２Ｈ），３．０３−３．６４（ｍ，２０Ｈ，３．３１でＣＤ_３ＯＤと部分的に重なる）
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ｍ／ｚ１８８４．５１４３（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例１１：イノシトール誘導体の製造
段階１）アセトニド保護基の除去

４−Ｏ−（２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノエチル）−１−Ｏ−（メトキシカルボニル−メチル）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（韓国特許登録第１０−０５７８７３２号；１４８．５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（４：１）（３ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（０．１ｍｌ）を滴加した後、常温で１日間攪拌した。得られた反応物を濃縮し、真空状態で乾燥した後、白色の固体化合物（１２７ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ３．０９−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，６Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ，−ＣＯＯＭｅ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４０−４．５５（ｍ，６Ｈ，６−イノシトール環），７．４９−７．５５（ｍ，１０Ｈ，２Ｐｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４９８．２２（Ｍ^＋＋Ｎａ）
段階２）イノシトールへのアシル化による側鎖の導入

前記段階１で得た化合物（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、製造例２の段階４で得た化合物（４００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、常温で１日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（２１６ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２２−１．７０（ｍ，１８４Ｈ），１．９８−２．５８（ｍ，３０Ｈ），３．１５−３．７３（ｍ，２９Ｈ），４．０９−５．０５（ｍ，８Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ，８Ｈ），１１．４４（ｂｒ．ｓ，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ３３４６．７０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

段階３）ベンジル保護基の除去および蛍光物質の導入

前記段階２で得た化合物（１００ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）をメタノール：ジクロロメタンの混合液（９：１）（６ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。前記混合物を常温で１日間、水素ガス（１気圧）雰囲気下で攪拌し、ぜライトで濾過してＰｄ／Ｃを除去した。このようにして得られた濾液を減圧濃縮し、その結果得られた化合物をテトラヒドロフランおよびエタノール混合液（３：２）（３ｍｌ）に溶かし、フルオロセイン−５−イソシアネート（８．３ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７μｌ、０．０４７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１日間攪拌した。反応後、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して粘着性の透明な薄緑の化合物（３３．２ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２３−１．６８（ｍ，１８４Ｈ），２．００−２．７６（ｍ，３８Ｈ），３．４４−３．８４（ｍ，１０Ｈ），４．０８−４．６１（ｍ，５Ｈ），４．８５−５．５１（ｍ，１０Ｈ），６．５９−６．７８（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｂｒ．ｓ，８Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｓ，８Ｈ），１１．５３（ｂｒ．ｓ，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ３５５５．９０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

段階４）Ｎ，Ｎ´−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン基からのＮ−Ｂｏｃ保護基の除去

前記段階３で得た化合物（２３ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かした後、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（２ｍｌ）を滴加し、常温で１日間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留し、非極性の不純物を除去するためにジエチルエーテルおよびメタノール混合液（２０：１）で洗浄した。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸０．１％を含有した水：アセトニトリル＝１：１〜１：２）で精製し、明るい薄緑の化合物（７．１ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ１．２５−１．７５（ｍ，４０Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２１Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，１０Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．９１（ｍ，１４Ｈ），４．１１−４．５６（ｍ，６Ｈ），６．５６−６．６８（ｍ，６Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），８．１９−８．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ１９３３．９８（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例１２：イノシトール誘導体の製造
段階１）イノシトールへのアシル化による側鎖の導入

前記実施例１１の段階１で得た化合物（１５ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）、前記製造例３−４で得た化合物（１３２．５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０４７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、常温で１日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（５０ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２２−１．５７（ｍ，１６８Ｈ），２．３１−２．７０（ｍ，５２Ｈ），３．２７−３．７１（ｍ，３９Ｈ），４．１１−５．２７（ｍ，８Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ，８Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ，８Ｈ），１１．４（ｂｒ．ｓ，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ３５５５．９０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

段階２）ベンジル保護基の除去および蛍光物質の導入

前記段階１で得た化合物（３０ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）をメタノールおよびジクロロメタンの混合液（９：１）（４ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。前記混合物を常温で１日間、水素ガス（１気圧）雰囲気下で攪拌し、ぜライトで濾過してＰｄ／Ｃを除去した。このようにして得られた濾液を減圧濃縮することで得た化合物をテトラヒドロフランおよびエタノール混合液（３：２）（２ｍｌ）に溶かし、フルオロセイン−５−イソシアネート（８．３ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３μｌ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１日間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して粘着性の透明な薄緑の化合物（１５ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２６−１．８６（ｍ，１６８Ｈ），２．００−２．１８（ｍ，５２Ｈ），３．０７−３．４９（ｍ，３５Ｈ），３．６５−４．１１（ｍ，６Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．８０（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．０３（ｂｒ．ｓ，８Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｓ，９Ｈ），１１．４９（ｂｒ．ｓ，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ４０１２．３０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

段階３）Ｎ，Ｎ´−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン基からのＮ−Ｂｏｃ保護基の除去

前記段階２で得た化合物（３０ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かした後、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（２．５ｍｌ）を滴加し、常温で１日間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留し、非極性の不純物を除去するためにジエチルエーテルおよびメタノール混合液（２０：１）で洗浄した。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸０．１％を含有した水：アセトニトリル＝１：１〜１：２）で精製し、明るい薄緑の化合物（１５ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ１．３０−１．７４（ｍ，２４Ｈ），２．４９−２．８８（１８Ｈ），３．２６−３．９０（ｍ，６９Ｈ），４．１０−４．５４（ｍ，８Ｈ），６．５４−６．６９（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），８．２３−８．２５（ｍ，７Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２４０９．１２（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例１３：イノシトール誘導体の製造
段階１）イノシトールへのアシル化による側鎖の導入

４−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−（６−ベンジルオキシカルボニル−アミノヘキサノイル）−ｍｙｏ−イノシトール（韓国特許登録第１０−０５７８７３２号；４７．５ｍｇ、０．０８９３ｍｍｏｌ）、前記製造例２の段階４で得た化合物（３３０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かし、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、常温で１日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（１９９．５ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２７−１．７１（ｍ，１９０Ｈ），２．０３−２．４９（ｍ，３６Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，６Ｈ），３．４４−３．７０（ｍ，２０Ｈ），４．２９−６．５７（ｍ，８Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．８３−８．００（ｍ，４Ｈ），８．４９（ｂｒ．ｓ，８Ｈ），１１．４８（ｂｒ．ｓ，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ３４０２．６５（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

段階２）カルボベンゾキシ保護基の除去および蛍光物質の導入

前記段階１で得た化合物（１００ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）をメタノールおよびジクロロメタンの混合液（９：１）（６ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。前記混合物を常温で１日間、水素ガス（１気圧）雰囲気下で攪拌し、ぜライトで濾過してＰｄ／Ｃを除去した。このようにして得られた濾液を減圧濃縮することで得た化合物をテトラヒドロフランおよびエタノール混合液（３：２）（３ｍｌ）に溶かし、フルオロセイン−５−イソシアネート（８．３ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７μｌ、０．０４７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１日間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して粘着性の透明な薄緑の化合物（４７．６ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２２−１．６５（ｍ，１９０Ｈ），１．９２−２．３２（ｍ，３０Ｈ），２．８５−３．４２（ｍ，１４Ｈ），３．６４−４．６１（ｍ，１０Ｈ），５．２８−５．５７（ｍ，６Ｈ），６．５８−７．９４（ｍ，１４Ｈ），８．４８（ｂｒ．ｓ，８Ｈ），１１．３８（ｂｒ．ｓ，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ３６５７．９０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

前記段階２で得た化合物（３０ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かした後、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（２．５ｍｌ）を滴加し、常温で１日間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留し、非極性の不純物を除去するためにジエチルエーテルおよびメタノール混合液（２０：１）で洗浄した。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸０．１％を含有した水：アセトニトリル＝１：１〜１：２）で精製し、明るい薄緑の化合物（１１．３ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ１．３２−１．８０（ｍ，４６Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，３３Ｈ），２．３４−２．８８（ｍ，２４Ｈ），３．９０−４．３４（ｍ，１２Ｈ），５．３８−５．７２（ｍ，１１Ｈ），７．６３−８．１５（ｍ，１４Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２０５６．１２（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

実施例１４：イノシトール誘導体の製造
段階１）イノシトールアシル化による側鎖の導入

４−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−（６−ベンジルオキシカルボニル−アミノヘキサノイル）−ｍｙｏ−イノシトール（４２ｍｇ、０．０７８９ｍｍｏｌ）、前記製造例３の段階４で得た化合物（４００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした後、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−エチルカルボジイミド塩酸塩（１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（９１ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を加え、常温で１日間攪拌した。反応後、反応物をジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で数回洗浄した。得られた有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して骨格構造に４つの側鎖が導入された白色泡状の固体化合物（５１．２ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６−１．６９（ｍ，１７４Ｈ），２．００−２．０４（ｍ，１２Ｈ），２．１３−２．３７（ｍ，２５Ｈ），２．７０−２．７２（ｍ，１３Ｈ），３．２４−３．８０（ｍ，３６Ｈ），４．８７−５．３１（ｍ，１０Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．９５−８．０７（ｍ，８Ｈ），８．５８（ｂｒ．ｓ，８Ｈ），１１．４１（ｂｒ．ｓ，８Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ３８５８．０２（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

段階２）ベンジル保護基の除去および蛍光物質の導入

前記段階１で得た化合物（４５ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）をメタノールおよびジクロロメタンの混合液（９：１）（４ｍｌ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。前記混合物を常温で１日間、水素ガス（１気圧）雰囲気下で攪拌し、ぜライトで濾過し、Ｐｄ／Ｃを除去した。このようにして得られた濾液を減圧濃縮することで得た化合物をテトラヒドロフランおよびエタノール混合液（３：２）（２ｍｌ）に溶かし、フルオロセイン−５−イソシアネート（８．３ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５μｌ、０．０３２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１日間攪拌した。反応後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して粘着性の透明な薄緑の化合物（３５．３ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２５−１．７３（ｍ，１７４Ｈ），１．９９−２．３１（ｍ，３７Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，１０Ｈ），３．１８−３．３９（ｍ，１２Ｈ），３．４７−４．２８（ｍ，１５Ｈ），４．６４−５．３３（ｍ，１６Ｈ），６．６３−８．５２（ｍ，１４Ｈ），１１．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ４１１３．３０（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

前記段階２で得た化合物（２０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶かした後、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（２ｍｌ）を滴加し、常温で１日間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留し、非極性の不純物を除去するためにジエチルエーテルおよびメタノール混合液（２０：１）で洗浄した。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸０．１％を含有した水：アセトニトリル＝１：１〜１：２）で精製し、明るい薄緑の化合物（７．９ｍｇ）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ１．０８−１．３２（ｍ，３０Ｈ），１．９７−２．４７（ｍ，９Ｈ），２．８２−３．０６（ｍ，１２Ｈ），３．１７−３．４８（ｍ，５６Ｈ），３．６３−４．３５（ｍ，１０Ｈ），５．３０−５．５１（ｍ，３Ｈ），７．１５−８．１７（ｍ，１４Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ２５１２．０２（Ｍ^＋＋Ｎａ）。

試験例１：細胞膜および核膜透過性の測定
前記実施例で製造した化合物のＮＨ_２基に蛍光物質であるＦＩＴＣ基を選択的にカップリングした後、周知の細胞膜透過性が高いＦＩＴＣ−アルギニン９量体（Ｆｌ−Ａｒｇ_９，ＦＩＴＣ−Ａｒｇ_９；Ｐｅｐｔｒｏｎ）との細胞内および核膜内透過性を比較実験した。

培養皿（ｄｉｓｈｐｌａｔｅ）でマウスマクロファージ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）ＲＡＷ２６４．７（ＡＴＣＣＴ１Ｂ−７１）を培養した。この時、培地は１０％のＦＢＳが含まれたＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓｍｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ’ｓｍｅｄｉｕｍ）を用いて２４時間安定化した後、細胞の飢餓（ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ）のために無血清培地（ｓｅｒｕｍｆｒｅｅｍｅｄｉｕｍ）でさらに２４時間培養した。前記細胞にＦＩＴＣが結合したｄ−Ａｒｇ_９、実施例１および２で製造した化合物をそれぞれ１０μＭの濃度で、恒温（２３〜２５℃）で３分間処理後、ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒＳｏｌｕｔｉｏｎ）で３回洗浄した。そのように処理した細胞をエタノールで１日間固定した後、共焦点顕微鏡（ｃｏｎｆｏｃａｌｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）で収束面の断面を観察した。

また、前記細胞にドキソルビシン単独（和光純薬工業株式会社製）、実施例１、３、５、１１、１２、１３、および１４で製造された化合物をそれぞれ１０μＭの濃度で、恒温（３６〜３７℃）で１５分間処理した。細胞を冷した（４℃以下）ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒＳｏｌｕｔｉｏｎ）で５回洗浄した後、エタノール固定工程を経ずに、共焦点顕微鏡（ｃｏｎｆｏｃａｌｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）で収束面の断面を観察した。前記の場合両方とも、蛍光物質を励起するためにＡｒレーザー（波長４５８ｎｍ）を用い、倍率を総４００倍に拡大して観察し、その結果を図１に示した。

図１の（１）は、Ｆｌ−Ａｒｇ_９（Ａ）、実施例２の最終生成物（Ｂ）、実施例１の最終生成物（Ｃ）をＲＡＷ２６４．７細胞で処理した場合に現れる蛍光イメージであり；（２）はドキソルビシン単独処理後１５分培養（Ａ）、実施例３の最終生成物を前記細胞に処理して１５分間培養（Ｂ）、２４時間培養（Ｃ）した場合の蛍光イメージであり；（３）はＦｌ−Ａｒｇ_９を前記細胞に処理して１５分培養（Ａ）、実施例５の最終生成物を前記細胞で処理して１５分間培養（Ｂ）、２４時間培養（Ｃ）した場合の蛍光イメージである。（４）はＦｌ−Ａｒｇ_９を前記細胞で処理して１５分間培養（Ａ）、実施例１２の最終生成物を前記細胞で処理して１５分間培養（Ｂ）、実施例１１の最終生成物を前記細胞で処理して１５分間培養（Ｃ）した場合の蛍光イメージである。（５）は実施例１４の最終生成物を前記細胞で処理して１５分間培養（Ｂ）、実施例１３の最終生成物を前記細胞で処理して１５分間培養（Ｃ）した場合の蛍光イメージである。

図１から分かるように、本発明の分子輸送体と共有結合により連結されたドキソルビシンがドキソルビシン単独またはＦＩＴＣ付きアルギニン９量体（Ｆｌ−Ａｒｇ_９）よりも一層効率良く細胞膜を透過した。

試験例２：マウスの脳内への透過および分布測定
８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（ＨｙｏｃｈａｎｇＳｃｉｅｎｃｅ社製、韓国）に、前記実施例１（８１．８ｍｇ/ｋｇ）、実施例３（９５．２ｍｇ／ｋｇ）、および実施例５（１１５．６ｍｇ／ｋｇ）で製造された輸送体化合物を蒸留水に溶かして腹腔注射した。実施例３の化合物の場合、蛍光物質のＦＩＴＣを別途に導入した。２０分後、４％パラホルムアルデヒドＰＢＳ（ｐＨ７．４）溶液で安楽死させた後、脳を摘出して０．５ＭスクロースＰＢＳ溶液で１日間培養した。低温維持装置を用いて脳を厚さ１５μｍ薄片にし、ガラスのスライドに載せ、３７℃で乾燥してからＰＢＳで洗浄し、常温において０．３％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で１５分間処理して共焦点顕微鏡により分析し、図２に示した。

この実験は、全ての臓器に対して行うことが可能であるが、本実験においては脳内への薬物体の伝達がこのように効果的に行われたことを示した。図２における（１）−（Ａ）は、対照群として蒸留水のみを注射した場合であり、（１）−（Ｂ）は、実施例１で製造された化合物を注射した場合である。（２）−（Ａ）は、実施例５で製造された化合物を注射し、（２）−（Ｂ）は、実施例３で製造した化合物を注射した場合である。図２から分かるように、対照群と比較して見た場合、ソルビトールを骨格として有する分子輸送体は血液脳関門を通過して脳組職に透過しやすい。特に、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、Ｔａｘｏｌ）またはドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）は、それ自体は脳内にほとんど浸透できないと知られているが、分子輸送体との共有結合によって脳内へ効果的に透過することを確認することができた。

本発明による分子輸送体化合物、ＦＩＴＣ−アルギニン９量体（Ｆｌ−Ａｒｇ_９）、およびドキソルビシン単独の細胞膜透過程度を、共焦点顕微鏡により比較した結果である。本発明による分子輸送体化合物の血液脳関門を通過する薬物伝達を、共焦点顕微鏡により観察した結果である。

Claims

下記の化１の糖アルコール誘導体またはその塩：

ここで、式中のＲ_１およびＲ_２は、それぞれ独立的に、水素、アルキル、アリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＮＨＲ´、−（ＣＨ_２）_ｌＣＯ_２Ｒ´´、−ＣＯＲ´´´、−ＳＯ_２Ｒ´´´´、またはドキソルビシンおよびパクリタキセルからなる群から選ばれる輸送対象生理活性物質であり、ここでのＲ´、Ｒ´´、Ｒ´´´、およびＲ´´´´は、それぞれ独立的に、水素、アルキル、アリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、塩基性アミノ酸、蛍光物質、またはドキソルビシンおよびパクリタキセルからなる群から選ばれる輸送対象の生理活性物質であり、ｍは２ないし５の整数、ｌは１ないし５の整数（ただし、Ｒ_１およびＲ_２のいずれか一方はドキソルビシン、パクリタキセル、−ＣＯＲ´´´、または塩基性アミノ酸である）であり；
Ｒ_３は、

または

であり、ｎは１ないし１２の整数である。
前記糖アルコール誘導体がソルビトール、マンニトール、またはガラクチトールの立体構造を有するアルジトール誘導体であることを特徴とする、請求項１に記載の糖アルコール誘導体またはその塩。
前記塩基性アミノ酸がヒスチジン（ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）、リシン（ｌｙｓｉｎｅ）およびアルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の糖アルコール誘導体またはその塩。
次式の糖アルコール誘導体またはその塩：

ここで、式中のＲ_１およびＲ_２は、それぞれ独立的に、水素、アルキル、アリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＮＨＲ´、−（ＣＨ_２）_ｌＣＯ_２Ｒ´´、−ＣＯＲ´´´、−ＳＯ_２Ｒ´´´´、蛍光物質、診断試薬、または輸送対象生理活性物質であり、ここでのＲ´、Ｒ´´、Ｒ´´´、およびＲ´´´´は、それぞれ独立的に、水素、アルキル、アリルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、蛍光物質、診断試薬、または輸送対象の生理活性物質であり、ｍは２ないし５の整数、ｌは１ないし５の整数であり；
Ｒ_３は、

または

であり、ｎは１ないし１２の整数である。
下記の糖アルコール誘導体またはその塩：

ここで、式中のＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、前記請求項４で定義した通りである。
下記の化合物のいずれか一つを含む、生体膜を透過して細胞内または核内に生理活性物質または核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）を輸送するための組成物：

ここで、式中のＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、前記請求項１で定義した通りである

ここで、式中のＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、前記請求項４で定義した通りである。
下記の化合物のいずれか一つを分子輸送体として用い、生理活性物質または核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）を、生体膜を透過させて細胞内または核内に伝達する方法：

ここで、式中のＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、前記請求項１で定義した通りである

ここで、式中のＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は前記請求項４で定義した通りである。