JP5376543B2 - ポリイオンデンドリマー、及びそれよりなるハイドロゲル - Google Patents
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Description
ハイドロゲルの強度を改善するために、粘土鉱物の共存下に(メタ)アクリルアミド誘導体を重合させてなる方法により、引張破断強度が改善された有機無機複合ハイドロゲルが提案されている(特許文献1)。さらに、カルボン酸基又はスルホン酸基を有する重合性モノマーとの共重合体とすることにより強度が改善されることも報告されている(特許文献2)。
また、最近、ポリマーと水膨潤性粘土鉱物とを複合させたポリマー/無機複合ナノ複合体ハイドロゲルが、比較的優れた機械的強度を持つことから注目されているが、これらのゲルの含水率はたかだか90%であり、機械的強度は含水率の増加に伴い減少し、実用的に意味のある強度を発現させるためには含水率を80%程度にまで減少させる必要があった(非特許文献4)。
このようなハイドロゲルは、医薬、食品、化粧品、衛生用品、農業資材、電子材料など広範囲な産業分野で利用されており、例えば、ポリ乳酸などからなるハイドロゲルにGM−CSFを含有させてなる医薬品(特許文献4)、オリゴ(ポリ(エチレングリコール)フマレート)を用いた光架橋性生分解性ハイドロゲルを含有してなる関節補填材料(特許文献5)、直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーのポリマー結晶系ヒドロゲルによるモルフォロジー発現性を有する生体材料(特許文献6)、ポリビニルアルコールとアニオン性架橋重合体と水酸化アルカリを含有してなるアルカリ電池用高分子ハイドロゲル電解質(特許文献7)、ピリジン等の複素環式化合物から形成される第4級アンモニウムカチオンを含むイオン性有機化合物からなるハイドロゲル(特許文献8)などが知られている。
また、医薬や食品などに適用する場合には、人体に対する安全性が要求され、環境保護の観点からは生分解性であることが望まれている。したがって、ハイドロゲルを構成する材料がこれらの要望を満たす物であることが望まれている。例えば、ポリエチレングリコールやある種のポリエステルは人体から容易に排出されるか又は生物学的に易分解性であることが知られており(非特許文献5〜6)、また、クレイナノシートは自然界に存在する無機鉱物を原料とするもので、ローション等の化粧品や歯磨き粉、シャンプー及びシャワーゲル等に広く使われている安全な材料であることが知られており(非特許文献7)、このような材料を用いたハイドロゲルの開発が望まれている。
現在までに、デンドリマーをハイドロゲルに応用したものは見い出せないが、DDSなどへの応用が期待されている。また、PAMAMデンドリマーなどのデンドリマーの表面にアンモニウムイオンやカルボキシレートイオンなどの陽イオンや陰イオンを結合させたイオン性デンドリマーが抗寄生虫組成物として有用であることが報告されている(特許文献9)。
また、本発明は、前記した本発明のポリイオンデンドリマー、及び粘土鉱物(クレイ)を含有してなるハイドロゲル材料、並びにさらに水を含有してなるハイドロゲルに関する。
さらに、本発明は、前記した本発明のポリイオンデンドリマー、粘土鉱物(クレイ)、及びイオン性の側鎖を有する線状のポリマーを含有してなるハイドロゲル材料、並びにさらに水を含有してなるハイドロゲルに関する。
本発明は、前記した本発明のいずれかのハイドロゲルに生理活性のあるタンパク質を含有してなるタンパク質含有ハイドロゲルに関する。
(1)コア部に親水性の線状ポリマーを有し、該線状ポリマーの両末端をデンドロン化し、デンドロン表面にグアニジン基、チオ尿素基、及びイソチオ尿素基からなる群から選ばれるカチオン性の基が結合してなるポリイオンデンドリマー。
(2)コア部に親水性の線状ポリマーを有し、該線状ポリマーの両末端をポリエステルでデンドロン化し、デンドロン表面にグアニジン基、チオ尿素基、及びイソチオ尿素基からなる群から選ばれるカチオン性の基が結合してなるポリイオンデンドリマー。
(3)ポリエステルが、分岐が対称的になるようにするために2個以上の水酸基が対称的に置換した炭素数3〜10の脂肪族飽和カルボン酸からなるポリエステルである前記(2)に記載のポリイオンデンドリマー。
(4)コア部の親水性の線状ポリマーが、ポリアルキレングリコールである前記(1)から(3)のいずれかに記載のポリイオンデンドリマー。
(5)デンドロン表面に、ポリエーテル基によりグアニジン基、チオ尿素基、及びイソチオ尿素基からなる群から選ばれるカチオン性の基が結合させられている前記(1)から(4)のいずれかに記載のポリイオンデンドリマー。
(6)ポリイオンデンドリマーが、次の一般式1
で表されるポリイオンデンドリマーである前記(1)〜(4)のいずれかに記載のポリイオンデンドリマー。
(7)一般式1におけるXを含むポリハイドロオキシカルボン酸が、分岐が対称的になるようにするために2個以上の水酸基が対称的に置換した炭素数3〜10の脂肪族飽和カルボン酸である前記(6)に記載のポリイオンデンドリマー。
(8)一般式1におけるXが、メチル基である前記(6)又は(7)に記載のポリイオンデンドリマー。
(9)グアニジン基、チオ尿素基、及びイソチオ尿素基からなる群から選ばれるカチオン性の基が、次の式2、式3、又は式4、
(10)ポリイオンデンドリマーが、次の式5
で表されるポリイオンデンドリマーである前記(1)〜(9)のいずれかに記載のポリイオンデンドリマー。
(11)前記(1)〜(10)のいずれかに記載のポリイオンデンドリマー、及び粘土鉱物を含有してなるハイドロゲル材料。
(12)ハイドロゲル材料が、さらにイオン性の側鎖を有する線状のポリマーを含有してなる前記(11)に記載のハイドロゲル材料。
(13)イオン性の側鎖を有する線状のポリマーが、ポリアクリル酸又はポリメタクリル酸のアルカリ金属塩である前記(12)に記載のハイドロゲル材料。
(14)粘土鉱物が、水膨潤性のスメクタイト、及び層状珪酸塩からなる群から選ばれる粘土鉱物である前記(11)〜(13)のいずれかに記載のハイドロゲル材料。
(15)粘土鉱物が、ナノシート構造を有する粘土鉱物である前記(11)〜(14)のいずれかに記載のハイドロゲル材料。
(16)粘土鉱物が、モンモリロナイト、ヘクトライト、サポナイト、バイデライト、雲母、及び合成雲母からなる群から選ばれる1種又は2種以上である前記(11)〜(15)のいずれかに記載のハイドロゲル材料。
(17)粘土鉱物が、ヘクトライトである前記(16)に記載のハイドロゲル材料。
(18)前記(11)〜(17)のいずれかに記載のハイドロゲル材料に水を含有させてなるハイドロゲル。
(19)水の含有量が、ハイドロゲル材料に対して80%以上である前記(18)に記載のハイドロゲル。
(20)前記(18)又は(19)に記載のハイドロゲルが、生理活性のあるタンパク質を含有してなるタンパク質含有ハイドロゲル。
(21)生理活性のあるタンパク質が、ミオグロビン又はアルブミンである前記(20)に記載のタンパク質含有ハイドロゲル。
本発明は、少なくとも94%の水分を含有することができ、非共有結合のみでゲル化している強靱で透明なハイドロゲルを提供することができる。また、このような水分含有量の高い含水材料はタンパク質をその生物学的機能性を失うことなく取り込むことが可能であり、本発明のハイドロゲルはタンパク質を取り込んだことによる機械的強度の減少もなく、タンパク質含有ハイドロゲルとして有用である。
さらに、本発明のハイドロゲルはテトラヒドロフラン等の有機溶剤に浸漬しても形態保持性があり、乾燥した後に水で処理して再ゲル化しても元の形状を回復する特徴を有している。
本発明により得られる超分子ハイドロゲルは、特定の大きさを有するデンドリマーを含有するものであり、デンドリマーのコア部の線状ポリマーの重合度やデンドロン部の世代及びデンドロン表面のイオン種を変えることにより、種々のサイズや形状のポリイオンデンドリマーを分子設計してその成分として用いることができるので、幅広い物性のデザインが可能である。また、本発明のポリイオンデンドリマーの合成も容易である。さらに、本発明のハイドロゲルはクレイナノシートとポリイオンデンドリマーと必要によりポリアクリル酸ナトリウムのようなイオン性の側鎖を有する線状のポリマーを混合して撹拌するだけで容易に形成されるため(図1参照)、従来のポリマーハイドロゲルの製造時に必要であった加熱や冷却のサイクルが不要であるので、調製が容易で環境に優しい多目的の材料として大きな可能性を有している。
さらに、本発明のハイドロゲルを構成するポリイオンデンドリマーのコア部を構成する親水性の線状ポリマーであるポリアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリコール、及びデンドロンを構成するポリエステルは人体から容易に排出されるか又は生物学的に易分解性であることが知られており(非特許文献5〜6)、環境に優しいだけでなく人体に対する安全性にも優れている。本発明のハイドロゲルに使用されるクレイナノシートも、自然界に存在する無機鉱物を原料とするもので、ローション等の化粧品や歯磨き粉、シャンプー及びシャワーゲル等に既に広く使われている安全な材料であり(非特許文献7)、この点からも本発明のハイドロゲルは環境に優しいだけでなく人体に対する安全性にも優れているということができる。
コア部の親水性の線状ポリマーとしては、炭素数2〜5の直鎖状又は分岐状のアルキレングリコールからなるポリアルキレングリコールが好ましく、より好ましいポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコールが挙げられる。これらのポリアルキレングリコールは、親水性であることが必要であり、アルキレングリコールの繰り返し数(n)としては、特に制限はないが、20〜100000、好ましくは100〜10000、より好ましくは150〜1000、さらに好ましくは200〜500が挙げられる。一般に、繰り返し数(n)が小さすぎるとハイドロゲルの強度が不足し、大きすぎると含水率が低下することがあるので、強度と含水率を考慮して適宜決めることができる。
デンドロン部分の分岐回数を世代 (generation)と言う。本発明のポリイオンデンドリマーにおいては、当該世代(g)としては特に制限はないが、世代が大きくなると製造が煩雑になり、小さいとハイドロゲルの強度が低下することから、世代(g)としては1〜5、好ましくは1〜4、より好ましくは2〜3、さらに好ましくは3が挙げられる。
リンカー基とデンドリマーの表面の水酸基との結合は、特に限定されるものではない。エーテル結合(−O−)、イミノ結合(−N−)、エステル結合(−COO−)、アミド結合(−CONH−)、カルバモイルオキシ結合(−OCONH−)などの任意の結合を選択することができるが、製造の容易さから好ましい結合としては、カルバモイルオキシ結合(−OCONH−)が挙げられる。
好ましいカチオン性の基としては、前記した式2、式3、又は式4で表されるグアニジン基、チオ尿素基やイソチオ尿素基が挙げられる。より好ましいカチオン性の基としては、前記した式2で表されるグアニジン基が挙げられる。
本発明の好ましいポリイオンデンドリマーにおけるコア部の親水性の線状ポリマーとしては、ポリアルキレングリコールが挙げられ、より好ましくは、繰り返し数20〜100000のポリアルキレングリコール、さらに好ましくは繰り返し数20〜100000のポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の好ましいポリイオンデンドリマーにおけるデンドロン表面としては、ポリエーテル基によりグアニジン基、チオ尿素基、及びイソチオ尿素基からなる群から選ばれるカチオン性の基が結合している基が挙げられる。当該ポリエーテル基の好ましい例としては、繰り返し数が1〜6、好ましくは2〜5、より好ましくは2〜4、さらに好ましくは2〜3のポリアルキレンエーテル、より好ましくはポリエチレンエーテルが挙げられる。
本発明の好ましいポリイオンデンドリマーとしては、コア部の親水性の線状ポリマーが繰り返し数20〜100000のポリアルキレングリコール、線状ポリマーの両末端のデンドロン化が分岐が対称的になるようにするために2個以上の水酸基が対称的に置換した炭素数3〜10の脂肪族飽和カルボン酸からなるポリエステルによるものであり、かつデンドロン表面に、ポリエーテル基によりグアニジン基、チオ尿素基、及びイソチオ尿素基からなる群から選ばれるカチオン性の基が結合しているポリイオンデンドリマーが挙げられる。
本発明のさらに好ましいポリイオンデンドリマーは、前記した一般式1におけるXがメチル基である次の一般式6、
で表されるポリイオンデンドリマーが挙げられる。
本発明のさらに好ましいポリイオンデンドリマーとしては、前記した式5で表されるポリイオンデンドリマーが挙げられる。式5で表されるポリイオンデンドリマーの世代数は3世代であり、以下ではこれを「G3」と略称する。同様に2世代のポリイオンデンドリマーを「G2」と略称し、1世代のポリイオンデンドリマーを「G1」と略称する。式5で表されるG3の例では、ポリエーテルの繰り返し数は2となっているが、これに限定されるものではない。
例えば、表面部として水酸基、分岐鎖としてポリエステル基、コア部として親水性の高いポリエチレングリコール基を有するビスデンドリマーを実施例1に示した製造ルートにしたがって製造する。表面部として水酸基を有するデンドリマー(G1−OH、G2−OH、G3−OHと略称する。)は、公知の方法、例えば、H. Ihre, O. L. Padilla De Jesus, J. M. J. Frechet, J. Am. Chem. Soc. 123, 5908 (2001).に記載の方法に準じて製造することができる。
このようにして製造された表面部として水酸基を有するデンドリマー(G1−OH、G2−OH、G3−OH)に適当なリンカー基を結合させ、次いで、グアニジン基などのカチオン性の基に誘導することにより本発明のポリイオンデンドリマーを製造することができる。この具体例として以下の実施例2〜4に示した方法を参照されたい。
デンドロン部が第4世代以上のビスデンドリマーも実施例1〜4の方法を繰り返すことにより製造することができる。また、表面部にチオウレニウム基又はイソチオウレニウム基を有するビスデンドリマーも表面部の水酸基を公知の方法によりチオウレニウム基に変換することにより合成することができる。
これらの製造工程において、必要があればペプチド合成などに汎用されている保護基を導入することもできる。
本発明のハイドロゲル材料として使用される粘土鉱物(クレイ)としては、ナノシート構造を有するものが好ましいが、これに限定されるものではない。好ましい粘土鉱物(クレイ)としては、水膨潤性のスメクタイトや雲母等の層状珪酸塩が挙げられる。より具体的には、モンモリロナイト、ヘクトライト、サポナイト、バイデライト、雲母、合成雲母などが挙げられる。より好ましい粘土鉱物(クレイ)としては、ヘクトライトが挙げられる。粘土鉱物(クレイ)は、市販のものをそのまま使用することもできる。
粘土鉱物(クレイ)の使用量としては、本発明のポリイオンデンドリマー1質量部に対して、1〜100質量部、好ましくは10〜100質量部、より好ましくは10〜50質量部が挙げられる。
当該ポリマーの重合度には特に制限はないが、好ましい重合度としては100〜200000、より好ましくは2000〜100000、さらに好ましくは20000〜100000や、重合度が20000〜70000のものが挙げられる。ポリアクリル酸ナトリウムとしては、市販のものをそのまま使用することもできる。
イオン性の側鎖を有する線状のポリマーの使用量としては、本発明のポリイオンデンドリマー1質量部に対して、0.1〜10質量部、好ましくは0.1〜5質量部、より好ましくは0.1〜1質量部が挙げられる。
これに、さらに第三世代のデンドロンを両末端に有するポリイオンデンドリマー(G3)を混合してゲル化したものが図1cであり、その下段がその写真である。図1cの写真ではゲル化している様子を明確にするために瓶の上下が逆にされている。それを模式的に示したものが図1cの模式図である。それぞれ単独で存在していたクレイナノシートが、ポリイオンデンドリマー(G3)によりゲル化する様子を図1cが示している。
この結果、これらのハイドロゲルの貯蔵弾性率(G’)及び損失弾性率(G”)は周波数に依存しない平坦部を有しており、この領域でG’>G”であって、擬固体状態のゲルの特徴を表していた。これらのハイドロゲルの強度をあらわすG’は、ハイドロゲルの製造に用いた両末端にデンドロン部を有するコア部がポリエチレングリコールのデンドロン部のグアニジンカチオンの濃度が同一であるにも拘わらず、該デンドロン部の世代が増加するに伴って上昇しており、デンドロン効果が示された。
この結果、これらのハイドロゲルの強度についてもデンドリマー効果が認められるとともに、アニオンポリマーの添加による、ハイドロゲルの強度(G’)の上昇が認められた。
この結果、これらのハイドロゲルの強度(G’)は、クレイナノシートの濃度の上昇に伴い上昇し、5%G3−Clayでは0.1MPaにまで上昇した。
この結果、これらのハイドロゲルの強度(G’)は、クレイナノシートの濃度の上昇に伴い上昇し、5%G3−Clay−ASAPでは0.5MPaにまで上昇した。
この結果、低歪み条件下では5%G3−Clay−ASAPは0.5MPaの貯蔵弾性率(G’)を有する擬固体ゲルであるが、限界歪み(γ=9%)を超えるとG’が急激に低下し、ゲルが破壊されて擬液体状態になることがわかった。
この結果、周波数(ω)6rad/s(1Hz)、歪み(γ)0.1%の条件で貯蔵弾性率(G’)が約0.5MPaであり、さらに損失正接(tanδ=G”/G’)が約0.4〜0.5である擬固体性を示す値であった(図8)。このゲルに同じ周波数6rad/sを保持したまま、歪みを100%適用した際の貯蔵弾性率(G’)は5KPa程度まで減少し、損失正接(tanδ)が3〜4の擬液体性を示す値となった。さらに300秒間連続で100%歪負荷を与え続けた直後、再び歪みを0.1%に戻して動的粘弾性を測定したところ、貯蔵弾性率(G’)は直ちに0.5MPaに回復した。さらにこの高速復帰挙動には繰り返し特性があり、連続して低歪負荷(0.1%)と高歪負荷(100%)のサイクルを3回繰り返しても、高速弾性率復帰挙動は損なわれなかった。この結果から本発明のハイドロゲルは特異な高速回復挙動を持つことがわかる。同様な挙動を示すハイドロゲルがこれまでにも報告されているが、本発明のハイドロゲルの低歪み条件下での貯蔵弾性率(0.5MPa)はオリゴメリックエレクトロライトハイドロゲル(前記の非特許文献9)より1桁以上高く、またコポリペプチドハイドロゲル(前記の非特許文献10)より2〜3桁高く、さらにピリジン等の複素環式化合物から形成される第4級アンモニウムカチオンを含むイオン性有機化合物からなるハイドロゲル(前記の特許文献8)と比べても2桁近く高い値である。
以上により本発明のハイドロゲルが高度な自己修復性を持つことが示された。
この結果、脱離するミオグロビンの量はわずかであり、両末端にデンドロン基を有するポリマーのデンドロン基の世代が高くなるほど脱離率が急激に少なくなることがわかった。
この結果、ミオグロビンの脱離率及びアルブミンの脱離率はいずれも5%以下であった。
この結果、Clay−Mb及びASAP−Mbの系でのミオグロビンは遊離のミオグロビンのそれぞれ98%及び96%の活性を示し、クレイナノシート及びASAPはミオグロビンの活性に影響を及ぼさないことがわかるが、G3−Mbの系ではミオグロビンの活性が遊離のミオグロビンの活性の35%しかなかった。この系でのミオグロビンの活性の大幅な低下はG3のグアニジン基(500μM)がミオグロビン(5μM)に対して大過剰に存在するためにグアニジン基がミオグロビンの活性に大きな影響を及ぼしたものと考えられる。
これに対して、G3−Clay−Mb及びG3−Clay−ASAP−Mbの系ではグアニジン基の大部分はクレイナノシートの表面に補足されていると考えられるので、このような影響は極めて少なくなった。即ち、本発明のハイドロゲルはカチオン性の基を多数有しているが、これらのカチオン性の基はクレイナノシートの表面に補足され、生理活性タンパク質の活性には大きな影響を与えないことがわかった。
なお、G3−Clay−Mbの系でのミオグロビンの活性はG3−Clay−ASAP−Mbでのミオグロビンに比べてやや高い活性を示したが、これは、G3−Clay−ASAPのゲルの強度がG3−Clayの強度より強く、ハイドロゲルの構造がG3−Clay−Mbの場合にはG3−Clay−ASAP−Mbの場合に比べてやや緩いため拡散しやすいというためと考えられる。
通常の物理的に架橋されたハイドロゲルはTHFに浸漬すると形状が破壊されるが、本発明のハイドロゲルは図12bに示したようにハート型の形状を維持していた。更にこのゲルを乾燥させると全体的に収縮するものの、図12cに示したようにハート型の形状は維持されていた。この乾燥ゲルは水中に投入すると図12aに示すハート型のハイドロゲルに再生された。
本発明のポリイオンデンドリマーが静電気的な相互作用及び水素結合等を介してナノシート構造を有する粘土鉱物(クレイ)の表面と結合してできる複合体よりなる本発明のハイドロゲルは、水分含有量が高く(少なくとも94%)、強度の高い透明なハイドロゲルであり、かつ自己修復性があり、形状維持性があり、そして、生理活性や酵素活性のあるタンパク質等を該タンパク質の性質を変えずに保持できるという特徴を有している。
したがって、本発明のハイドロゲルは、従来のハイドロゲルの用途のみならず、医薬、食品、化粧品、衛生用品など広範囲の産業分野において極めて有用なものである。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ:
1.09 (s, 6), 3.64 (bs, 〜1200), 4.32 (t, 4, J=5.0).
MALDI−TOF−MS:[M]+=10879.
化合物9(G2−OH)のNMRとMSのデータ:
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ:
1.05 (s, 12), 1.29 (s, 6), 3.36 (t, 10, J=4.8),
3.64 (bs,〜1200),4.32 (m, 8), 4.40 (d, 4, J=11.1).
MALDI−TOF−MS:[M]+=11476.
化合物11(G3−OH)のNMRとMSのデータ:
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ:
1.05 (s, 24), 1.28 (s, 18), 3.28 (t, 5, J=5.8),
3.35 (t, 5, J=5.8), 3.50 (t, 6, J=5.8),
3.64 (bs,〜1200), 3.78 (m, 25), 4.28 (m, 20).
MALDI−TOF−MS:[M]+=12620.
化合物7(G1−OH)1.0g(0.09mmol,1当量)を5.0mLのジクロロメタン(CH2Cl2)に溶解させ、0.25mLのピリジンと4−ニトロフェニルクロロホルメイト0.40g(2.0mmol,22当量)を加え、室温で22時間撹拌して反応させた。反応液をジエチルエーテルに注ぎ、生成した化合物12を沈殿させて精製した。化合物12を6.0mLのベンゼンに溶解させ、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)0.07g(0.51mmol,5.7当量)とtert−ブチル2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチルカルバメイト0.35gを加えて、室温で12時間撹拌して反応させた。反応液をジエチルエーテルに注いで、化合物13を0.8gの白色の固体として得た(收率68%)。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ:
1.20 (s, 6), 1.04 (s, 6), 1.42 (s, 36),
3.64 (bs, 〜1200), 4.19 (t, 8, J=5.0).
MALDI−TOF−MS:[M]+=11684.
0.3gの化合物13をトリフルオロ酢酸(TFA)とジクロロメタン1:1の混合溶媒1mLに溶かし、室温で5時間撹拌して保護基を外した。ついで反応液をジエチルエーテルに注ぎ化合物14を沈殿物として得た。こうして得た化合物14を8mLのジクロロメタンに溶かし、0.50mLのトリエチルアミンと50mgのN,N’−ジ(tert−ブチルオキシカルボニル)−N”−トリフルオロメタンスルホニルグアニジンを加え、室温で8時間撹拌し反応させた。反応液をジエチルエーテルに注いで、化合物15を0.22gの白色の固体として得た(收率62%)。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ:
1.20 (s, 6), 1.48 (s, 72), 3.64 (bs, 〜1200),
4.19 (t, 8, J=5.0).
MALDI−TOF−MS:[M]+=11863.
0.032gの化合物15を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合溶媒(1:1)0.50mLに溶かし、室温で6時間撹拌して保護基を外し、化合物1(G1)を得た。反応はNMRで追跡し、1.48のシグナルが完全に消滅して、化合物15の保護基が外れたのを確認した。反応液は高真空下で溶媒と副生物を除去した後、1.0mLの純水を加えて3重量%のG1水溶液として、ハイドロゲルの製造にそのままに用いた。
化合物9(G2−OH)1.0g(0.09mmol,1当量)を5.0mLのジクロロメタンに溶解させ、0.25mLのピリジンと4−ニトロフェニルクロロホルメイト0.80g(4.0mmol,44当量)を加え、室温で12時間撹拌して反応させた。反応液をジエチルエーテルに注ぎ、生成した化合物16を沈殿させて精製した。化合物16を6.0mLのベンゼンに溶解させ、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)0.14g(1.02mmol,11.4当量)とtert−ブチル2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチルカルバメイト0.70gを加えて、室温で12時間撹拌して反応させた。反応液をジエチルエーテルに注いで、化合物17を0.71gの白色の固体として得た(收率55%)。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ:
1.17 (s, 12), 1.24 (s, 6), 1.42 (s, 72),
3.64 (bs,〜1200), 4.16 (t, 16, J=5.0).
MALDI−TOF−MS:[M]+=12542.
0.3gの化合物17をトリフルオロ酢酸とジクロロメタン1:1の混合溶媒2mLに溶かし、室温で5時間撹拌して保護基を外した。ついで反応液をジエチルエーテルに注ぎ化合物18を沈殿物として得た。こうして得た化合物18を8.0mLのジクロロメタンに溶かし、1.0mLのトリエチルアミンと0.10gのN,N’―ジ(tert―ブチルオキシカルボニル)−N”−トリフルオロメタンスルホニルグアニジンを加え、室温で8時間撹拌し反応させた。反応液をジエチルエーテルに注いで、化合物19を0.18gの白色の固体として得た(収率58%)。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ:
1.16 (s, 12), 1.24 (s, 6), 1.47 (s, 144),
3.64 (bs, 〜1200), 4.16 (t, 16, J=5.0).
MALDI−TOF−MS:[M]+=12896.
0.034gの化合物19を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合溶媒(1:1)0.50mLに溶かし、室温で6時間撹拌して化合物19の保護基を外し、化合物2(G2)を得た。反応はNMRで追跡し、1.47のシグナルが完全に消滅して、保護基が外れたのを確認した。反応液は高真空下で溶媒と副生物を除去した後、1.0mLの純水を加えて3重量%のG2水溶液として、ハイドロゲルの製造にそのまま用いた。
化合物11(G3−OH)1.0g(0.08mmol,1当量)を5.0mLのジクロロメタンに溶解させ、1.0mLのピリジンと4−ニトロフェニルクロロホルメイト1.6g(8.0mmol,100当量)を加え、室温で12時間撹拌して反応させた。反応液をジエチルエーテルに注ぎ、生成した化合物20を沈殿させて精製した。化合物20を6.0mLのベンゼンに溶解させ、4−(ジメチルアミノ)ピリジン0.29g(2.12mmol,26当量)とtert−ブチル2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチルカルバメイト1.4gを加えて、室温で12時間撹拌して反応させた。反応液をジエチルエーテルに注いで、化合物21を0.83gの白色の固体として得た(收率58%)。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ:
1.17 (s, 24), 1.23 (s, 18), 1.42 (s, 144),
3.64 (bs, 〜1200), 4.16 (t, 32, J=5.0).
MALDI−TOF−MS:[M]+=13535.
0.3gの化合物21をトリフルオロ酢酸とジクロロメタン1:1の混合溶媒4mLに溶かし、室温で5時間撹拌して保護基を外した。ついで反応液をジエチルエーテルに注ぎ化合物22を沈殿物として得た。こうして得た化合物22を8.0mLのジクロロメタンに溶かし、1.5mLのトリエチルアミンと0.20gのN,N’−ジ(tert−ブチルオキシカルボニル)−N”−トリフルオロメタンスルホニルグアニジンを加え、室温で8時間撹拌し反応させた。反応液をジエチルエーテルに注いで、化合物29を0.21gの白色の固体として得た(收率59%)。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ:
1.16 (s, 24), 1.21 (s, 18), 1.47 (s, 288),
3.64 (bs, 〜1200), 4.14 (t, 32, J=5.0).
MALDI−TOF−MS:[M]+=14106.
0.036gの化合物23を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合溶媒(1:1)0.50mLに溶かし、室温で6時間撹拌して保護基を外し、化合物3(G3)を得た。反応はNMRで追跡し、1.47のシグナルが完全に消滅して、保護基が外れたのを確認した。反応液は高真空下で溶媒と副生物を除去した後、1.0mLの純水を加えて3重量%のG3水溶液として、ハイドロゲルの製造にそのまま用いた。
実施例4で製造した3重量%のG3水溶液を純水で希釈して0.15%のG3水溶液とし、該水溶液にクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)(ヘクトライト)を2重量%となるように加えて撹拌した。撹拌初期には透明な溶液となったが、5分以内にハイドロゲルとなった。このハイドロゲルを2%G3−Clayと命名する。このゲルの含水率は97.9%であった。
実施例4で製造した3重量%のG3水溶液を純水で希釈して0.23%のG3水溶液とし、該水溶液にクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を3重量%となるように加えて撹拌した。撹拌初期には透明な溶液となったが、5分以内にハイドロゲルとなった。このハイドロゲルを3%G3−Clayと命名する。このゲルの含水率は96.3%であった。
実施例5で製造したハイドロゲル2%G3−Clayをクレイナノシートの濃度が4%となるように80℃で脱水してハイドロゲルを製造した。このハイドロゲルを4%G3−Clayと命名する。このゲルの含水量は95.7%であった。
実施例5で製造したハイドロゲル2%G3−Clayをクレイナノシートの濃度が5%となるように80℃で脱水してハイドロゲルを製造した。このハイドロゲルを5%G3−Clayと命名する。このゲルの含水率は94.6%であった。
実施例2で製造した3重量%のG1水溶液を純水で希釈して0.15%のG1水溶液とし、該水溶液にクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を2重量%となるように加えて撹拌した。撹拌初期には透明な溶液となったが、5分以内にハイドロゲルとなった。このハイドロゲルのグアニジン基の濃度は0.5mMであった。このハイドロゲルをClay−G1と命名する。このゲルの含水率は97.9%であった。
両末端をデンドロン化したポリエチレングリコールのデンドロン部の世代効果を見るために、実施例3で製造した3重量%のG2水溶液を純水で希釈して、ハイドロゲル中のグアニジン基の濃度が0.5mMとなるように、0.078%のG2水溶液とし、該水溶液にクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を2重量%となるように加えて撹拌した。撹拌初期には透明な溶液となったが、5分以内にハイドロゲルとなった。このハイドロゲルをClay−G2と命名する。このゲルの含水率は97.9%であった。
両末端をデンドロン化したポリエチレングリコールのデンドロン部の世代効果を見るために、実施例4で製造した3重量%のG3水溶液を純水で希釈して、ハイドロゲル中のグアニジン基の濃度が0.5mMとなるように、0.043%のG3水溶液とし、該水溶液にクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を2重量%となるように加えて撹拌した。撹拌初期には透明な溶液となったが、5分以内にハイドロゲルとなった。このハイドロゲルをClay−G3と命名する。このゲルの含水率は98.0%であった。
0.03重量%のポリアクリル酸ナトリウム(ASAP)(和光純薬工業株式会社のポリアクリル酸ナトリウム 重合度22,000〜70,000 high viscosity (カタログ番号196−02955))と1重量%のクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を含有する水溶液を撹拌して透明な粘凋液を得た。該粘凋液にG3を0.075%になるように加え、撹拌したところ、5分以内にハイドロゲルとなった。このハイドロゲルを1%G3−Clay−ASAPと命名する。このゲルの含水率は98.9%であった。
0.06重量%のASAPと2重量%のクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を含有する水溶液を撹拌して透明な粘凋液を得た。該粘凋液にG3を0.15%になるように加え、撹拌したところ、5分以内にハイドロゲルとなった。このハイドロゲルを2%G3−Clay−ASAPと命名する。このゲルの含水率は97.8%であった。
0.09重量%のASAPと3重量%のクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を含有する水溶液を撹拌して透明な粘凋液を得た。該粘凋液にG3を0.23%になるように加え、撹拌したところ、5分以内にハイドロゲルとなった。このハイドロゲルを3%G3−Clay−ASAPと命名する。このゲルの含水率は96.7%であった。
実施例13で製造したハイドロゲル2%G3−Clay−ASAPを、クレイナノシートの濃度が4%となるように80℃で脱水してハイドロゲルを製造した。このハイドロゲルを4%G3−Clay−ASAPと命名する。このゲルの含水率は95.6%であった。
実施例13で製造したハイドロゲル2%G3−Clay−ASAPを、クレイナノシートの濃度が5%となるように80℃で脱水してハイドロゲルを製造した。このハイドロゲルを5%G3−Clay−ASAPと命名する。このゲルの含水率は94.5%であった。
0.06重量%のASAPと2重量%のクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を含有する水溶液を撹拌して透明な粘凋液を得た。該粘凋液にG1を0.15%になるように加え、撹拌したところ、5分以内にハイドロゲルとなった。このハイドロゲルのグアニジン基の濃度は0.5mMであった。このハイドロゲルをClay−G1−ASAPと命名する。このゲルの含水率は97.8%であった。
0.06重量%のASAPと2重量%のクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を含有する水溶液を撹拌して透明な粘凋液を得た。両末端をデンドロン化したポリエチレングリコールのデンドロン部の世代効果を見るために、該粘凋液にハイドロゲル中のグアニジン基の濃度が0.5mMとなるように0.078%のG2を加え、撹拌したところ、5分以内にハイドロゲルとなった。このハイドロゲルをClay−G2−ASAPと命名する。このゲルの含水率は97.9%であった。
0.06重量%のASAPと2重量%のクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を含有する水溶液を撹拌して透明な粘凋液を得た。両末端をデンドロン化したポリエチレングリコールのデンドロン部の世代効果を見るために、該粘凋液にハイドロゲル中のグアニジン基の濃度が0.5mMとなるように0.043%のG3を加え、撹拌したところ、5分以内にハイドロゲルとなった。このハイドロゲルをClay−G3−ASAPと命名する。このゲルの含水率は97.9%であった。
実施例9、実施例10及び実施例11で製造したハイドロゲルClay−G1、Clay−G2及びClay−G3の動的粘弾性を25mmの平行円盤を備えたARES−RFS レオメーター(TA インスツルメント社製)を用いて歪み一定(γ=1%)の条件で測定し、図3に示す周波数分散を得た。これらのハイドロゲルの貯蔵弾性率(G’)及び損失弾性率(G”)は周波数に依存しない平坦部を有しており、この領域でG’>G”であって、擬固体状態のゲルの特徴を表していた。これらのハイドロゲルの強度をあらわすG’は、ハイドロゲルの製造に用いた両末端にデンドロン部を有するポリエチレングリコールのデンドロン部のグアニジンカチオンの濃度が同一であるにも拘わらず、該デンドロン部の世代が増加するに伴って上昇しており、デンドロン効果を示している。
実施例17,実施例18及び実施例19で製造したアニオンポリマーを含むハイドロゲルClay−G1−ASAP、Clay−G2−ASAP、及びClay−G3−ASAPを用いた以外は実施例21と同様の測定を行い、図4に示す結果を得た。これらのハイドロゲルの強度についてもデンドリマー効果が認められるとともに、アニオンポリマーの添加による、ハイドロゲルの強度(G’)の上昇が認められた。
実施例5〜実施例8で製造した、ハイドロゲル2%G3−Clay、3%G3−Clay、4%G3−Clay、及び5%G3−Clayを用いた以外は実施例21と同様に粘弾性の測定を行い、図5に示す結果を得た。これらのハイドロゲルの強度(G’)は、クレイナノシートの濃度の上昇に伴い上昇し、5%G3−Clayでは0.1MPaにまで上昇した。
実施例12〜実施例16で製造したハイドロゲル1%G3−Clay−ASAP、2%G3−Clay−ASAP、3%G3−Clay−ASAP、4%G3−Clay−ASAP、及び5%G3−Clay−ASAPを用いた以外は実施例21と同様に粘弾性の測定を行い、図6に示す結果を得た。これらのハイドロゲルの強度(G’)は、クレイナノシートの濃度の上昇に伴い上昇し、5%G3−Clay−ASAPでは0.5MPaにまで上昇した。
実施例16で製造したハイドロゲル5%G3−Clay−ASAPを用いて、実施例21と同じ装置で粘弾性測定を行い、歪み依存性を評価し、図7に示す結果を得た。低歪み条件下では5%G3−Clay−ASAPは0.5MPaの貯蔵弾性率(G’)を有する擬固体ゲルであるが、限界歪み(γ=9%)を超えるとG’が急激に低下し、ゲルが破壊されて擬液体状態になることがわかる。
実施例16で製造したハイドロゲル5%G3−Clay−ASAPの動的粘弾性測定を実施例21と同じ装置を用いて行い、図8に示す結果を得た。周波数(ω)6rad/s(1Hz)、歪み(γ)0.1%の条件で貯蔵弾性率(G’)が約0.5MPaであり、さらに損失正接(tanδ=G”/G’)が約0.4〜0.5である擬固体性を示す値であった(図8参照)。このゲルに同じ周波数6rad/sを保持したまま、歪みを100%適用した際の貯蔵弾性率(G’)は5KPa程度まで減少し、損失正接(tanδ)が3〜4の擬液体性を示す値となった。さらに300秒間連続で100%歪負荷を与え続けた直後、再び歪みを0.1%に戻して動的粘弾性を測定したところ、貯蔵弾性率(G’)は直ちに0.5MPaに回復した。さらにこの高速復帰挙動には繰り返し特性があり、連続して低歪負荷(0.1%)と高歪負荷(100%)のサイクルを3回繰り返しても、高速弾性率復帰挙動は損なわれなかった。この結果から本発明のハイドロゲルは特異な高速回復挙動を持つことがわかる。同様な挙動を示すハイドロゲルがこれまでにも報告されているが、本発明のハイドロゲルの低歪み条件下での貯蔵弾性率(0.5MPa)はオリゴメリックエレクトロライトハイドロゲル(非特許文献9(Yoshida, M., Koumura, N., Misawa, Y., Tamaoki, N., Matsumoto, H., Kawanami, H., Kazaoui, S., Minami, N. Oligomeric electrolyte as a multifunctional gelator J. Am. Chem. Soc. 129, 11039-11041 (2007).))より1桁以上高く、またコポリペプチドハイドロゲル(非特許文献10(Nowak, A. P., Breedveld, V., Pakstis, L., Bulent, O., Pine, D. J., Pochan, D., Deming, T. J. Rapid recovering hydrogel scafflds from self-assembling diblock copolypeptide amphiphiles Nature 417, 424-428 (2002).))より2〜3桁高く、
さらにピリジン等の複素環式化合物から形成される第4級アンモニウムカチオンを含むイオン性有機化合物からなるハイドロゲル(特許文献1(WO2006/082768))と比べても2桁近く高い値である。
以上により本発明のハイドロゲルが高度な自己修復性を持つことが示された。
実施例4で製造した3重量%のG3水溶液を純水で希釈して、ハイドロゲル中のグアニジン基の濃度が0.5mMとなるように、0.043%のG3水溶液とし、該水溶液にクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を2重量%となるように加えた。次いでミオグロビン(Mb)の濃度が5μMとなるようにミオグロビンを加えて撹拌したところ、ハイドロゲルが生成した。このハイドロゲルをG3−Clay−Mbと命名する。紫外可視分光光度計でこのゲルを分析したところ、405nmにミオグロビンのソーレバンドに基づく吸収を有しており、この吸収は遊離のミオグロビンのソーレバンドと同じ波長であった。このことから、ミオグロビンはハイドロゲル中に取り込まれても構造上の変化がないことがわかる。
実施例2で製造した3重量%のG1水溶液を純水で希釈してハイドロゲル中のグアニジン基の濃度が0.5mMとなるように、0.15%のG1水溶液とし、該水溶液にクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を2重量%となるように加えた。次いでミオグロビン(Mb)の濃度が5μMとなるようにミオグロビンを加えて撹拌したところ、ハイドロゲルが生成した。このハイドロゲルをG1−Clay−Mbと命名する。紫外可視分光光度計でこのゲルを分析したところ、405nmにミオグロビンのソーレバンドに基づく吸収を有しており、この吸収は遊離のミオグロビンのソーレバンドと同じ波長であった。このことから、ミオグロビンはハイドロゲル中に取り込まれても構造上の変化がないことがわかる。
実施例3で製造した3重量%のG2水溶液を純水で希釈して、ハイドロゲル中のグアニジン基の濃度が0.5mMとなるように、0.078%のG2水溶液とし、該水溶液にクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を2重量%となるように加えた。次いでミオグロビン(Mb)の濃度が5μMとなるようにミオグロビンを加えて撹拌したところ、ハイドロゲルが生成した。このハイドロゲルをG2−Clay−Mbと命名する。紫外可視分光光度計でこのゲルを分析したところ、405nmにミオグロビンのソーレバンドに基づく吸収を有しており、この吸収は遊離のミオグロビンのソーレバンドと同じ波長であった。このことから、ミオグロビンはハイドロゲル中に取り込まれても構造上の変化がないことがわかる。
実施例4で製造した3重量%のG3水溶液を純水で希釈して、ハイドロゲル中のグアニジン基の濃度が0.5mMとなるように、0.043%のG3水溶液とし、該水溶液にクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を2重量%となるように加えた。次いでアルブミン(BSA)の濃度が3μMとなるようにアルブミンを加えて撹拌したところ、ハイドロゲルが生成した。このハイドロゲルをG3−Clay−BSAと命名する。紫外可視分光光度計でこのゲルを分析したところ、280nmにアルブミンのソーレバンドに基づく吸収を有しており、この吸収は遊離のアルブミンのソーレバンドと同じ波長であった。このことから、アルブミンはハイドロゲル中に取り込まれても構造上の変化がないことがわかる。
0.06重量%のASAPと2重量%のクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を含有する水溶液を撹拌して透明な粘凋液を得た。該粘凋液にハイドロゲル中のグアニジン基の濃度が0.5mMとなるように0.043%のG3を加えた。次いでミオグロビン(Mb)の濃度が5μMとなるようにミオグロビンを加えて撹拌したところ、ハイドロゲルが生成した。このハイドロゲルをG3−Clay−ASAP−Mbと命名する。紫外可視分光光度計でこのゲルを分析したところ、405nmにミオグロビンのソーレバンドに基づく吸収を有しており、この吸収は遊離のミオグロビンのソーレバンドと同じ波長であった。このことから、ミオグロビンはハイドロゲル中に取り込まれても構造上の変化がないことがわかる。
0.06重量%のASAPと2重量%のクレイナノシート(ROCKWOOD社製LAPONITE XLG)を含有する水溶液を撹拌して透明な粘凋液を得た。該粘凋液にハイドロゲル中のグアニジン基の濃度が0.5mMとなるように0.043%のG3を加えた。次いでアルブミン(BSA)の濃度が3μMとなるようにアルブミンを加えて撹拌したところ、ハイドロゲルが生成した。このハイドロゲルをG3−Clay−ASAP−BSAと命名する。紫外可視分光光度計でこのゲルを分析したところ、280nmにアルブミンのソーレバンドに基づく吸収を有しており、この吸収は遊離のアルブミンのソーレバンドと同じ波長であった。このことから、アルブミンはハイドロゲル中に取り込まれても構造上の変化がないことがわかる。
実施例27で製造したハイドロゲルG3−Clay−Mbを15000rpmで遠心分離し、分離した水中のミオグロビンの濃度を405nmのソーレバンドの吸収を用いて分析しミオグロビンの脱離率を算定した(1st release)。ついで脱水したハイドロゲルを水で処理した後、再度15000rpmで遠心分離し、分離した水中のミオグロビンの濃度から2回目のミオグロビンの脱離率(2nd release)を算定した。実施例28及び実施例29で製造したハイドロゲルG1−Clay−Mb及びG2−Clay−Mbについても同様の測定を行い、図9に示す結果を得た。図9より脱離するミオグロビンの量はわずかであり、両末端にデンドロン基を有するポリマーのデンドロン基の世代が高くなるほど脱離率が少なくなることがわかる。
実施例27、実施例30、実施例31及び実施例32のハイドロゲルG3−Clay−Mb、G3−Clay−BSA、G3−Clay−ASAP−Mb及びG3−Clay−ASAP−BSAをそれぞれ15000rpmで遠心分離し、分離した水中のミオグロビン又はアルブミンの濃度を405nm又は280nmのソーレバンドの吸収を用いて分析しミオグロビン又はアルブミンの脱離率を算定し、図8に示した結果を得た。ミオグロビンの脱離率及びアルブミンの脱離率はいずれも5%以下であった。
ミオグロビンは過酸化水素(H2O2)によるオルソフェニレンジアミン(o-phenylenediamine(OPD))の酸化反応の触媒となることが知られているので、この反応をモデル反応として、ハイドロゲルに取り込まれたミオグロビンがオルソフェニレンジアミンの酸化反応活性を維持しているかを検討した。25.0mMのH2O2と10.0mMのOPDを含有する水溶液にミオグロビンを0.5μMの濃度になるように加えて、反応生成物である2,3−ジアミノ−5,10−ジヒドロフェナジン(2,3-diamino-5,10-dihydrophenazine)の420nmの吸収(ε420nm=16300M−1.cm−1)の増加を10秒間隔で3分間追跡し、その勾配から反応速度を求め、これを遊離のミオグロビンの活性とした。さらに、25.0mMのH2O2と10.0mMのOPDを含有する水溶液にミオグロビンの濃度が0.5μMの濃度になるように実施例27又は実施例31のハイドロゲルG3−Clay−Mb又はG3−Clay−ASAP−Mbを加え、上記の遊離のミオグロビン場合と同様の方法で、ハイドロゲルに取り込まれたミオグロビンの活性を求め、上記の遊離のミオグロビンの活性との比で整理して、図11に示す結果を得た。G3−Clay−Mb中のミオグロビンは遊離のミオグロビンの約80%の活性を有し、G3−Clay−ASAP−Mbは約71%の活性を有していた。遊離のミオグロビンの活性からの若干の低下が認められたが、これはハイドロゲル中での反応基質及び反応生成物の拡散のしにくさが原因であると考えられる。このことを確認するために、Clay−Mb、ASAP−Mb及びG3−Mbについても同様の測定を行い、それぞれの環境下でのミオグロビンの活性を求め、図11に示した。図11から明らかなように、Clay−Mb及びASAP−Mbの系でのミオグロビンは遊離のミオグロビンのそれぞれ98%及び96%の活性を示し、クレイナノシート及びASAPはミオグロビンの活性に影響を及ぼさないことがわかるが、G3−Mbの系ではミオグロビンの活性が遊離のミオグロビンの活性の35%しかなかった。この系でのミオグロビンの活性の大幅な低下はG3のグアニジン基(500μM)がミオグロビン(5μM)に対して大過剰に存在するためにグアニジン基がミオグロビンの活性に影響を及ぼしていると考えられるが、G3−Clay−Mb及びG3−Clay−ASAP−Mbの系ではグアニジン基の大部分はクレイナノシートの表面に補足されていると考えられるので、このような影響は受けない。G3−Clay−Mbの系でのミオグロビンの活性はG3−Clay−ASAP−Mbでのミオグロビンに比べてやや高い活性を示したが、ハイドロゲルの構造がG3−Clay−Mbの場合にはG3−Clay−ASAP−Mbの場合に比べてやや緩いため拡散の影響を受けにくいためと考えられ、G3−Clay−ASAPのゲルの強度がG3−Clayの強度より高い現象と矛盾しない。
実施例16と同様にして型の中で、図12aに示したようにハート型の5%G3−Clay−ASAPハイドロゲルを製造した。このハイドロゲルをテトラヒドロフラン(THF)中に浸漬した。通常の物理的に架橋されたハイドロゲルはTHFに浸漬すると形状が破壊されるが、このハイドロゲルは図12bに示したようにハート型の形状を維持していた。更にこのゲルを乾燥させると全体的に収縮するものの、図12cに示したようにハート型の形状は維持されていた。この乾燥ゲルは水中に投入すると図12aに示すハート型のハイドロゲルに再生された。
Claims (21)
- コア部に親水性の線状ポリマーを有し、該線状ポリマーの両末端をデンドロン化し、デンドロン表面にグアニジン基、チオ尿素基、及びイソチオ尿素基からなる群から選ばれるカチオン性の基が結合してなるポリイオンデンドリマー。
- 線状ポリマーの両末端のデンドロン化が、ポリエステルによるものである請求項1に記載のポリイオンデンドリマー。
- ポリエステルが、分岐が対称的になるようにするために2個以上の水酸基が対称的に置換した炭素数3〜10の脂肪族飽和カルボン酸からなるポリエステルである請求項2に記載のポリイオンデンドリマー。
- コア部の親水性の線状ポリマーが、ポリアルキレングリコールである請求項1から3のいずれかに記載のポリイオンデンドリマー。
- デンドロン表面に、ポリエーテル基によりグアニジン基、チオ尿素基、及びイソチオ尿素基からなる群から選ばれるカチオン性の基が結合させられている請求項1から4のいずれかに記載のポリイオンデンドリマー。
- ポリイオンデンドリマーが、次の一般式1
で表されるポリイオンデンドリマーである請求項1〜4のいずれかに記載のポリイオンデンドリマー。 - 一般式1におけるXを含むポリハイドロオキシカルボン酸が、分岐が対称的になるようにするために2個以上の水酸基が対称的に置換した炭素数3〜10の脂肪族飽和カルボン酸である請求項6に記載のポリイオンデンドリマー。
- 一般式1におけるXが、メチル基である請求項6又は7に記載のポリイオンデンドリマー。
- グアニジン基、チオ尿素基、及びイソチオ尿素基からなる群から選ばれるカチオン性の基が、次の式2、式3、又は式4、
- ポリイオンデンドリマーが、次の式5
で表されるポリイオンデンドリマーである請求項1〜9のいずれかに記載のポリイオンデンドリマー。 - 請求項1〜10のいずれかに記載のポリイオンデンドリマー、及び粘土鉱物を含有してなるハイドロゲル材料。
- ハイドロゲル材料が、さらにイオン性の側鎖を有する線状のポリマーを含有してなる請求項11に記載のハイドロゲル材料。
- イオン性の側鎖を有する線状のポリマーが、ポリアクリル酸又はポリメタクリル酸のアルカリ金属塩である請求項12に記載のハイドロゲル材料。
- 粘土鉱物が、水膨潤性のスメクタイト、及び層状珪酸塩からなる群から選ばれる粘土鉱物である請求項11〜13のいずれかに記載のハイドロゲル材料。
- 粘土鉱物が、ナノシート構造を有する粘土鉱物である請求項11〜14のいずれかに記載のハイドロゲル材料。
- 粘土鉱物が、モンモリロナイト、ヘクトライト、サポナイト、バイデライト、雲母、及び合成雲母からなる群から選ばれる1種又は2種以上である請求項11〜15のいずれかに記載のハイドロゲル材料。
- 粘土鉱物が、ヘクトライトである請求項16に記載のハイドロゲル材料。
- 請求項11〜17のいずれかに記載のハイドロゲル材料に水を含有させてなるハイドロゲル。
- 水の含有量が、ハイドロゲル材料に対して80%以上である請求項18に記載のハイドロゲル。
- 請求項18又は19に記載のハイドロゲルが、生理活性のあるタンパク質を含有してなるタンパク質含有ハイドロゲル。
- 生理活性のあるタンパク質が、ミオグロビン又はアルブミンである請求項20に記載のタンパク質含有ハイドロゲル。
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