JP2011529044A - イノシトール及びトレハロース誘導体、及びこれを含む退行性脳神経系疾患治療用医薬組成物 - Google Patents

イノシトール及びトレハロース誘導体、及びこれを含む退行性脳神経系疾患治療用医薬組成物 Download PDF

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Abstract

中心骨格分子にグアニジン基を多数導入することにより製造された本発明のイノシトール及びトレハロース誘導体は、優れた血液脳関門透過性を有し、結果として脳組織へ容易に伝達できるため、アルツハイマー病及びハンチントン病のような退行性脳神経系疾患の治療に効果的に活用することができる。
【選択図】 図１

Description

本発明は、イノシトール及びトレハロースの中心骨格に多数のグアニジン基を導入して製造され、優れた血液脳関門透過性を有するイノシトール及びトレハロース誘導体、及びこれを含む退行性脳神経系疾患治療用医薬組成物に関する。
現在、全世界的に約２，５００万名の人々がアルツハイマー病で苦しんでおり、その数は５年毎に２倍ずつ増加すると予想される。アルツハイマー病患者の脳組織に関する研究で凝集タンパク質、特に老人斑と神経原繊維変化の存在が明かになり、これは変形されたベータアミロイドとタウペプチドによって形成されると報告されている（Ｍ．Ｇｏｅｄｅｒｔ，Ｍ．Ｇ．Ｓｐｉｌｌａｎｔｉｎｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１４：７７７−７８４（２００６））。このような凝集ペプチドは細胞損傷及び細胞死滅を誘導して退行性脳神経系疾患を引き起こす。現在、使われている対症療法（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とＮＭＤＡ受容体の拮抗薬を用いた方法があるが、これら薬剤を用いて前記疾病を治療することはできない。
いくつかのイノシトール立体異性質体が試験管内（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）実験でベータアミロイドの凝集を阻害して、またアルツハイマー病のマウスモデルの実験でベータアミロイドの凝集を阻害してアルツハイマー病の病症を減少または緩和させることができると報告されている（Ｊ．ＭｃＬａｕｒｉｎ et al．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１２：８０１−８０８（２００６）；Ｊ．ＭｃＬａｕｒｉｎ et al．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１８４９５−１８５０２（２０００））。しかし、イノシトールは血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し難く、脳神経系に伝達される量も非常に微々たるものであると知られている（Ｌ．Ｍ．Ｌｅｗｉｎ et al．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ，１５６：３７５−３８０（１９７６）；Ｍ．Ｕｌｄｒｙ et al．，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０：４４６７−４４７７（２０００））。したがって、イノシトールをアルツハイマー病の治療に活用するためには、イノシトールのＢＢＢ透過性を増加させる方法を開発しなければならない。
米国では約３万名が痴呆症を誘発する退行性脳神経系疾患であるハンチントン病を患っている。大多数のハンチントン病患者は、染色体４番のＣＡＧ（グルタミンコード）リピートに変異が起り、これは変形されたハンチンチンタンパク質を生成させるものと明らかになった（Ｈ．Ｙ．Ｚｏｇｈｂｉ，Ｈ．Ｔ．Ｏｒｒ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ．，２３：２１７−２４７（２０００））。変形されたハンチンチンタンパク質は、脳の特定神経細胞でミトコンドリアの機能障害を誘導して神経細胞の死滅を引き起こすと報告されている。ハンチントン病に対する治療学的に有効な薬剤はまだ開発されていない。
トレハロース（Ｔｒｅｈａｌｏｓｅ）を用いると、試験管内マウスモデル試験でポリグルタミンによって誘導される凝集体の形成を効果的に阻害してハンチントン病の病症を緩和させると報告されている（Ｍ．Ｔａｎａｋａ et al．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１０：１４８−１５４（２００４））。しかし、トレハロースはＢＢＢを通過できず、脳に伝達されないと知られている（ｗｗｗ．ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／ｐｏｒｔａｌｓ／０／ｔｒｅｈａｌｏｓｅ）。したがって、トレハロースをハンチントン病に対する効果的な治療剤として用いるためには、トレハルロスのＢＢＢ通過を可能にする方法を開発しなければならない。
したがって、本発明者はアルツハイマー病とハンチントン病それぞれに対する効果的な治療のために、ＢＢＢを通過して脳に伝達できるイノシトール及びトレハルロス誘導体を開発するために鋭意努力した。
従って、本発明の目的は、改善されたＢＢＢ透過性を有するイノシトール誘導体、トレハロース誘導体、及び単糖類誘導体を提供することである。
本発明の他の目的は、前記イノシトール誘導体、トレハロース誘導体及び単糖類誘導体を含む、退行性脳神経系疾患治療用医薬組成物を提供することである。
本発明の一実施態様によれば、式（１）のイノシトール誘導体またはその塩を提供する：
Figure 2011529044
前記式中、Ｒは
Figure 2011529044
であり、ここでｎは１〜１２の定数であり；
Ｒ１は、水素、Ｒ、アルキルまたは−ＣＯＲ’であり、ここでＲ’は水素、アルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアルキルである。
本発明の他の一実施様態によれば、式（２）のイノシトール誘導体またはその塩を提供する：
Figure 2011529044
前記式中、Ｒは
Figure 2011529044
であり、ここでｎは１〜１２の定数であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立的に水素、アルキルまたは−ＣＯＲ’であるが、ここでＲ’は水素、アルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアルキルである。
本発明の更なる他の実施様態によれば、式（３）のトレハルロス誘導体またはその塩を提供する：
Figure 2011529044
前記式中、Ｒは
Figure 2011529044
であり、ここでｎは１〜１２の定数であり；
Ｒ１は、水素、Ｒ、アルキルまたは−ＣＯＲ’であるが、ここでＲ’は水素、アルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたは蛍光物質である。
本発明の更なる他の実施様態によれば、式（４）の単糖類誘導体またはその塩を提供する：
Figure 2011529044
前記式中、Ｒは
Figure 2011529044
であり、ここでｎは１〜１２の定数であり；
Ｒ１は、水素、Ｒ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｒ、またはトリチルである。
また、本発明の更なる他の実施様態によれば、前記式１〜４の化合物からなる群より選ばれるいずれか一つの化合物を含む、退行性脳神経系疾患の治療用医薬組成物を提供する。
図１は、本発明の前記、また他の目的及び特徴と共に、本発明による化合物のＢＢＢを経た脳内への透過能を図示しており、これは、本発明に対する次の詳細な説明によって明らかになる。
本発明に記載の技術及び科学用語は特別な限定がない限り、関連技術分野において一般的に用いられる意味で使われる。また、本明細書で言及された文献は、全て本発明を説明するための文献であり、それらは本明細書の一部として含まれる。
本発明で用いられた用語「アルキル」は、線型または分岐型のＣ１−１２アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、及びオクチルを意味する。
用語「アリール」は、単環芳香族基、または一つ以上の芳香族環を含む二環式基を意味し、用語「アリールアルキル」は１〜３個のアリール置換基を有するＣ１−３アルキルを意味しており、ベンジル及びトリチルを含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、Ｃ３−８の飽和された単環炭化水素基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロヘキシルを含むが、これに限定されない。
また、用語「ヘテロアルキル」は、一つ以上のヘテロ原子を含むＣ１−１０アルキルを意味し、前記ヘテロ原子は酸素、硫黄、または窒素である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、式（１）のイノシトール誘導体またはその塩を提供する：
Figure 2011529044
前記式中、Ｒは
Figure 2011529044
であり、ここでｎは１〜１２の定数であり；
Ｒ１は、水素、Ｒ、アルキル、または−ＣＯＲ’であり、ここでＲ’は水素、アルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアルキルである。
前記式（１）の化合物は、ｓｃｙｌｌｏ−、ｍｙｏ−、ｅｐｉ−、ｃｈｉｒｏ−、ａｌｌｏ−、ｍｕｃｏ−、ｎｅｏ−、またはｃｉｓ−イノシトール異性質体に該当する立体化学構造を有する。
本発明は、また式（２）のイノシトール誘導体またはその塩を提供する：
Figure 2011529044
前記式中、Ｒは
Figure 2011529044
であり、ここでｎは１〜１２の定数であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素、アルキル、または−ＣＯＲ’であるが、ここでＲ’は水素、アルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアルキルである。
前記式（２）の化合物は、ｓｃｙｌｌｏ−、ｍｙｏ−、ｅｐｉ−、またはｃｈｉｒｏ−イノシトール異性質体に該当する骨格構造を有する。
本発明はまた式（３）のトレハロース誘導体またはその塩を提供する：
Figure 2011529044
前記式中、Ｒは
Figure 2011529044
であり、ここでｎは１〜１２の定数であり；また
Ｒ１は、水素、Ｒ、アルキル、または−ＣＯＲ’であるが、ここでＲ’は水素、アルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、または蛍光プローブである。
本発明はまた式（４）の単糖類誘導体またはその塩を提供する：
Figure 2011529044
前記式中、Ｒは
Figure 2011529044
であり、ここでｎは１〜１２の定数であり；
Ｒ１は、水素、Ｒ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｒ、またはトリチルである。
前記式（４）の化合物は、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−アロース、またはＤ−ガラクトースの骨格構造を有する。
本発明による式（１）及び（２）のイノシトール誘導体は、１）保護基が導入されたイノシトール中間体のヒドロキシ基にアシル化反応（ａｃｙｌａｔｉｏｎ）によってアミノ酸側鎖を導入して中間体化合物を得る段階；２）段階１）で得られた化合物のアミノ酸側鎖末端のアミノ基に保護されたグアニジン基を導入する段階；及び３）段階２）で得られた化合物のグアニジン基の保護基を除去して前記式（１）または（２）のイノシトール誘導体を得る段階を含む方法によって製造され得る。
本発明による式（３）のトレハロース誘導体は、１）保護基が導入されたトレハロース中間体のヒドロキシ基にアシル化反応によってアミノ酸側鎖を導入して中間体化合物を得る段階；２）段階１）から得られた化合物のアミノ酸側鎖末端のアミノ基に保護されたグアニジン基を導入する段階；及び３）段階２）で得られた化合物のグアニジン基の保護基を除去して前記式（３）のトレハロース誘導体を得る段階を含む方法によって製造され得る。
本発明による式（４）の単糖類誘導体は、１）保護基が導入された単糖類中間体のヒドロキシ基にアシル化反応によってアミノ酸側鎖を導入して中間体化合物が得られる段階；２）段階１）から得られた化合物のアミノ酸側鎖末端のアミノ基に保護されたグアニジン基を導入する段階；及び３）段階２）から得られた化合物のグアニジン基の保護基を除去して前記式（４）の単糖類誘導体を得る段階を含む方法によって製造され得る。
具体的に、式（１）の化合物を製造するための中間体化合物は、ｍｙｏ−イノシトールの２−ＯＨ基が立体化学的に反転されたｓｃｙｌｌｏ−イノシトール誘導体を出発物質として使用し、反応式（１）の過程に従って製造され得る。
反応式（１）
Figure 2011529044
前記式中、Ｂｚはベンゾイルで、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｃｂｚはカルボベンゾキシである。
反応式（２）は、前記反応式（１）から得た中間体化合物から式（１）の化合物を製造する過程を例示したものである。
反応式（２）
Figure 2011529044
前記式中、Ｂｏｃはブチルオキシカルボニルで、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、Ｃｂｚ及びＴＢＳは前記で定義した通りである。
８個のグアニジン基を有するイノシトール誘導体の代表的な例である式（２）の化合物は、１−Ｏ−ベンゾイル−２、３、４、５−テトラベンジル−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（大韓民国特許第５７８７３２号）から反応式（３）に示す過程によって製造され得る。
反応式（３）
Figure 2011529044
前記式中、Ｂｎはベンジルで、Ｂｚ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、及びＴＦＡは前記で定義した通りである。
反応式（４）及び（５）はそれぞれトレハロースから式（３）の化合物を製造する過程を例示したものである。
反応式（４）
Figure 2011529044
前記式中、Ｂｏｃ及びＴＦＡは前記で定義した通りである。
反応式（５）
Figure 2011529044
前記式中、Ｔｒはトリチルで、ＦＩＴＣはフルオレセインイソチオシアネート（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）であり、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、及びＴＦＡは前記で定義した通りである。
前記式（４）の化合物を製造するための核心中間体化合物は、Ｄ−グルコースを出発物質として使用し、反応式（６）に示す過程によって製造され得る。
反応式（６）
Figure 2011529044
前記式中、Ｂｚ及びＣｂｚは前記で定義した通りである。
反応式（７）は前記反応式（６）で得られた中間体化合物から式（４）の化合物を製造する過程を例示したものである。
反応式（７）
Figure 2011529044
前記式中、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、及びＴＦＡは前記で定義した通りである。
本発明は前記式１〜４の化合物から選択されたいずれか一つの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む退行性脳神経系疾患を治療するための医薬組成物を提供する。前記退行性脳神経系疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び他の関連疾患を含むことができる。
本発明による医薬組成物は、通常的に用いられる賦形剤、崩解剤、甘味剤、滑沢剤及び香味剤をさらに含むことができる。また、前記医薬組成物は通常的な方法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳化剤またはシロップ剤のような液剤、或いは非経口投与用製剤のような単回投与形態または数回投与形態の薬剤学的製剤に製型化され得る。
また、本発明による医薬組成物は目的とするところによって非経口または経口投与されることができ、本発明の化合物の１日投与量は、大人体重１ｋｇ当たり０.０１〜１００ｍｇであり、１回ないし数回に分けて投与することができる。特定患者に対する投与量は体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、及び疾患の重症度によって変わる。
以下本発明を下記実施例により更に詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
製造例１：カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）基によって保護されたリンカーを有するｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの製造
＜１−１＞アセトニド保護基の導入
Figure 2011529044
１−Ｏ−ベンゾイル（Ｂｚ）−２、３、４、５、６−ペンタヒドロキシル−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（大韓民国特許第５７８７３２号；９．９６ｇ、３５．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）に溶解させた後、p-トルエンスルホン酸（３．３３ｇ）を滴下して混合物を得た。２−メトキシプロペン（３３．５ｍｌ）を前記混合物に添加した後、室温で１６時間攪拌した。
反応終決後の混合物をエチルアセテートで抽出して、抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と水で数回洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させてから減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：２）を用いて精製して中心骨格に２個のイソプロピリデン基が導入された表題化合物（６．０３ｇ）を白色の泡沫状（ｆｏａｍｙ）の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．４４−１．５５（ｍ，１２Ｈ），３．６７−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ，ｆｏｒ ３ａ），５．６０ （ｔ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ，ｆｏｒ ３ｂ），７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６２ （ｍ，１Ｈ），８．０７−８．１０（ｍ，２Ｈ）。
＜１−２＞ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＳ）保護基の導入
Figure 2011529044
前記製造例＜１−１＞から得られた化合物（６４６ｍｇ、１.７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させて、０℃でイミダゾール（５３４ｍｇ，３.５４ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（５３４ｍｇ，３.５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物の温度を室温に上げて、１０時間攪拌した。
反応終決後の混合物をエチルアセテートで抽出して、抽出物を水と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で数回洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させてから減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：３）を用いて精製して白色の固体として表題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ０．０７，０．０６（２ｓ，６Ｈ，ｆｏｒ ４ａ），０．１４ （ｓ，６Ｈ，ｆｏｒ ４ｂ），０．７３（ｓ，９Ｈ，ｆｏｒ ４ａ），０．９２（ｓ，９Ｈ，ｆｏｒ ４ｂ），１．４１−１．４６（ｍ，１２Ｈ），３．６０−４．１０（ｍ，５Ｈ），５．４７−５．５６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０９（ｍ，２Ｈ）。
＜１−３＞ベンゾイル（Ｂｚ）保護基の除去
Figure 2011529044
前記製造例＜１−２＞から得られた化合物（７００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をメタノールとジクロロメタンの混合物（１：４）（２．５ｍｌ）に溶解させ、それにＮａＯＭｅ溶液（１３４μｌ，０．５８ｍｍｏｌ，２５ｗｔ％）を添加した後、得られた混合物を３時間還流させた。
上記のように得られた混合物を室温に冷やし、ジクロロメタンで希釈した後、シリカゲルによって濾過し、濃縮した。この濃縮物をヘキサンとエチルアセテートの混合物（１９：１）で洗浄して真空下で乾燥させて白色の固体として表題化合物（５４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．０７−０．１３（ｍ，６Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，９Ｈ），１．４０−１．４６（ｍ，１２Ｈ），３．４３−３．７８（ｍ，６Ｈ）。
＜１−４＞カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）基によって保護されたリンカーの導入
Figure 2011529044
前記製造例＜１−３＞から得られた化合物（３６０ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）、６−ベンゾイルオキシカルボニルアミノヘキサン酸（２９０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２２１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させた後、室温で２４時間攪拌した。
反応終決後の混合物をエチルアセテートで抽出し、この抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と水で数回洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：３）を用いて精製して粘液相の表題化合物（４８５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．０５（ｓ，３Ｈ，ｆｏｒ ６ａ），０．０８（ｓ，３Ｈ，ｆｏｒ ６ａ），０．１１（ｓ，６Ｈ，ｆｏｒ ６ｂ），０．８４ （ｓ，９Ｈ，ｆｏｒ ６ａ），０．９０（ｓ，９Ｈ，ｆｏｒ ６ｂ），１．３７−１．５３（ｍ，１６Ｈ），１．６３−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
＜１−５＞アセトニド保護基とｔ−ブチルジメチルシラン保護基の除去
Figure 2011529044
前記製造例＜１−４＞から得られた化合物（３１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノールの混合物（１：４，２ｍｌ）に溶解させた後、ＨＣｌガスで飽和されたエチルアセテート溶液（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮して溶媒を完全に除去した後、ヘキサンとエーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物（２２５ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ １．３３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．５０（ｍ，６Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，５Ｈ）。
製造例２：ベンゾイル（Ｂｚ）基によって保護されたＯＨ基およびカルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）基によって保護されたリンカーを有するｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの製造
＜２−１＞カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）基によって保護されたリンカーの導入
Figure 2011529044
１−Ｏ−ベンゾイル−２，３，４，５−テトラベンジル−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（大韓民国特許第５７８７３２号；２．５ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）、６−ベンゾイルオキシカルボニルアミノヘキサン酸（１．５ｍｇ，５．６５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．１ｍｇ，５．６５ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１４０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させた後、室温で２４時間攪拌した。
反応終決後の混合物をエチルアセテートで抽出し、抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と水で数回洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて減圧下で濃縮させた後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：３）を用いて精製して白色の固体として表題化合物（３．３８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．９１−１．２９（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．８８（ｍ，８Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．２７−５．３７（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．５３（ｍ，２８Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
＜２−２＞ベンジル（Ｂｎ）保護基とカルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）保護基の除去
Figure 2011529044
前記製造例＜２−１＞から得られた化合物（３．３８ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとエタノールの混合物（１：１．５，５０ｍｌ）に溶解させた後、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｗｔ％）（１．７ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で、Ｈ２ガス（４気圧）下で一日中撹拌した後、セライトにより濾過してＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮して白色の粘つく固体として表題化合物（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ １．０９−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６７（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．２５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０３（ｍ，２Ｈ）。
＜２−３＞カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）保護基の再導入
Figure 2011529044
前記製造例＜２−２＞から得られた化合物（１．３ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンと水の混合物（１：１，２０ｍｌ）に溶解させてトリエチルアミン（５９４μｌ，４．２２ｍｍｏｌ）を添加した後、カルボベンゾキシクロライド（Ｃｂｚ−Ｃｌ）（９８０μｌ，７．０４ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間滴下した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物に水（２０ｍｌ）を添加してエチルアセテートにより抽出した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）を用いて精製して白色泡沫状（ｆｏａｍｙ）の固体として表題化合物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ １．０４−１．３６（ｍ，６Ｈ），２，１４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．５７（ｍ，８Ｈ），７．９９−８．０１（ｍ，２Ｈ）。
製造例３：二つの同じ隣接保護基を有するｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの製造
＜３−１＞ベンゾイル（Ｂｚ）保護基の導入
Figure 2011529044
１−Ｏ−ベンゾイル−２，３，４，５−テトラベンジル−ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（大韓民国特許第５７８７３２号；１５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍｌ）に溶解させた後、ベンゾイルクロライド（３５μｌ，０．３０２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を６０℃で２４時間攪拌した。
反応終決後の混合物に水（５ｍｌ）を添加して３０分間撹拌した後、エチルアセテートにより希釈し、抽出物をＨＣｌ（１Ｍ）、ＮａＨＣＯ３及びＮａ２ＳＯ４で洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：２）を用いて精製して白色の固体として二つのベンゾイル基を有する表題化合物（１７４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ３．８−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．６３−４．８０（ｄｄ，４Ｈ），４．９３（ｓ，４Ｈ），５．５５−５．５７（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．９０（ｍ，３０Ｈ）。
＜３−２＞ベンジル（Ｂｎ）保護基の除去
Figure 2011529044
前記製造例＜３−１＞から得られた化合物（１６０ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとエタノールの混合物（１：２，１２ｍｌ）に溶解させた後、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｗｔ％、７５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で、Ｈ２ガス（４気圧）下で一日中撹拌した後、セライトにより濾過してＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮させて白色の固体として表題化合物（９４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ３．４５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ），５．３４−５．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．９０（ｍ，１０Ｈ）。
製造例４：二つの同じ保護基を有するトレハロースの製造
＜４−１＞トリチル（Ｔｒ）保護基の導入
Figure 2011529044
トレハロース水和物（２．２ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）とトリチルクロライド（７．７ｇ，２７．２１ｍｍｏｌ）を室温でピリジン（４０ｍｌ）に溶解させた後、温度を６０℃に徐々に高めながら５時間攪拌した。
反応終決後の混合物をエチルアセテートで希釈し、抽出物を塩化水素酸水溶液（１Ｎ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。以後、ＮａＣｌ水溶液を滴下して懸濁液を作った。前記懸濁液をブフナー漏斗（Ｂｕｃｈｎｅｒｆｕｎｎｅｌ）で濾過した。得られた濾液をジエチルエーテルで洗浄し減圧下で乾燥させて白色の化合物（４．３７ｇ）を得た。
ｍ．ｐ．２７５−２７６℃ （ｄｅｃ．）
１Ｈ ＮＭＲ（ｉｎ ＭｅＯＤ，δ）３．３７（ａｐｐ．ｔ，６Ｈ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ），３．５７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．７ ａｎｄ ３．８ Ｈｚ），３．７９（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ），４．０２−４．０９（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ），７．１４−７．２５（ｍ，１８Ｈ，ｔｒｉｔｙｌ ｐｒｏｔｏｎｓ），７．４１−７．５２（ｍ，１２Ｈ，ｔｒｉｔｙｌ ｐｒｏｔｏｎｓ）。
製造例５：カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）基によって保護されたリンカーを有するグルコース誘導体の製造
＜５−１＞ペンタ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−グルコースの製造
Figure 2011529044
Ｄ−グルコース（２．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２４ｍｌ）に溶解させた後、酢酸無水物（８ｍｌ，６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０〜６５℃で３時間攪拌した。
反応終決後の混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄した。得られた生成物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、メタノール／アセトン下で再結晶して白色の固体として表題化合物（５．７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ４．４０−４．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２３ Ｈｚ，４．７０ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３１ Ｈｚ，２．８２ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６ａ），５．８２−５．９１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−４），６．０７（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．９９ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），７．２４−８．０５（ｍ，２５Ｈ，ａｒｏｍ）。
＜５−２＞２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−グルコースの製造
Figure 2011529044
前記製造例＜５−１＞から得られた化合物（２．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた後、０℃で臭化水素酸を入れて得られた混合物を室温で７時間攪拌した。
氷水を用いて反応を終決させた後、反応混合物をジクロロメタンで抽出して抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄した。得られた生成物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。得られた濃縮物をアセトン／水（６ｍｌ／０．３ｍｌ）に溶解させた。Ａｇ２ＣＯ３を入れた後、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。
反応終決後の混合物をセライトにより濾過してＡｇ２ＣＯ３を除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮させて白色の粘つく固体として表題化合物（１．７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ４．１６−４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２４ Ｈｚ，４．９９ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１６ Ｈｚ，２．９１ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６ａ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．９３ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），５．３２（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），５．６７（ｔ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），５．９３（ｔ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），７．２４−８．０３（ｍ，２０Ｈ，ａｒｏｍ）。
＜５−３＞２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−−Ｄ−グルコースアセトイミデートの製造
Figure 2011529044
前記製造例＜５−２＞から得られた化合物（１．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた。０℃で１、８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）（２０μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）とトリクロロアセトニトリル（２．６ｍｌ，２６．１ｍｍｏｌ）を添加して、結果の混合物を４時間攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮させた後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：３）を用いて精製して白色の固体として表題化合物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，５．４ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ），４．１６−４．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６ａ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，３．７ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），５．８３（ｔ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．２８（ｔ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），５．９３（ｔ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），７．２６−８．０５（ｍ，２０Ｈ，ａｒｏｍ），８．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
＜５−４＞１−Ｏ−（Ｎ−カルボベンゾキシ６−アミノペンチル）−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−グルコピラノシドの製造
Figure 2011529044
Ｎ−カルボベンゾキシ−６−アミノペンタノール（０．３２ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．２５ｍｌ，１．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた後、０℃に冷却した。この溶液に、前記製造例＜５−３＞から得られた化合物（１ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解させて製造した溶液を添加し、得られた混合物を２時間攪拌した。
反応終決後の混合物をセライトにより濾過した。得られた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄した。得られた生成物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：２）を用いて精製して粘つく透明なオイル相の表題化合物（０．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．２０−１．５４（ｍ，６Ｈ），２．９３−２．９５（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，５．０ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−６ｂ，ＮＨ），４．８１（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１），５．０８（ｓ，１Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ），５．５２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），５．６８（ｔ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），５．９１（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），７．２６−８．０３（ｍ，２５Ｈ，ａｒｏｍ）。
＜５−５＞１−Ｏ−（Ｎ−カルボベンゾキシ−６−アミノペンチル）−Ｄ−グルコピラノースの製造
Figure 2011529044
前記製造例＜５−４＞から得られた化合物（０．８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させた後、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液（３０μｌ，０．１ｍｍｏｌ）を入れて、得られた混合物を７０℃で３時間攪拌した。
反応終決後の混合物を酸性の陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ８−１００）で中和させ、減圧下で濃縮させて無色の粘つく固体として表題化合物（３６９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ １．３５−１．５８（ｍ，６Ｈ），３．０３−３．２７（ｍ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ ５Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ），５．５２（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），５．６８（ｔ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），５．９１（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），７．２９（ｂｒｓ，５Ｈ，ａｒｏｍ）。
実施例１：１０個のグアニジン基を有するｓｃｙｌｌｏ−イノシトール誘導体の製造
＜１−１＞アシル化によるｓｃｙｌｌｏ−イノシトールに測鎖の導入
Figure 2011529044
前記製造例＜１−５＞から得られた５個のＯＨ基を有する化合物（３４ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）、二つのグアニジン基を有する分岐型リンカー（大韓民国特許第６９９２７９号；４６４ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１５１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させた後、室温で２日間攪拌した。
反応終決後の混合物を水とＮａＨＣＯ３水溶液で数回洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて減圧下で濃縮させた後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して粘つく固体として、５個のアシル測鎖を有する表題化合物（２２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．２５−１．６９（ｍ，２３６Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，１２Ｈ），２．３０−２．４６（ｍ，３０Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４４（ｍ，１８Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，６Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），８．５０（ｍ，１０Ｈ），１１．４９（ｓ，１０Ｈ）。
＜１−２＞リンカーの末端アミン基からカルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）保護基の除去
Figure 2011529044
前記実施例＜１−１＞から得られた化合物（１００ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をメタノールとジクロロメタンの混合物（９：１）（３ｍｌ）に溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で、Ｈ２ガス（１気圧）下で一日中攪拌し、セライトにより濾過してＰｄ／Ｃを除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮させて白色の粘つく固体として表題化合物（９５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．２１−２．２４（ｍ，２４８Ｈ），２．８８−３．７０（ｍ，５０Ｈ），５．２３−５．２７（ｍ，６Ｈ），８．４７（ｓ，１０Ｈ），１１．４３（ｍ，１０Ｈ）。
＜１−３＞蛍光プローブ（ＦＩＴＣ）の導入
Figure 2011529044
前記実施例＜１−２＞から得られた化合物（８５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとエタノールの混合物（３：２）（０．６７５ｍｌ）に溶解させた後、フルオレセイン−５−イソシアネート（１０．３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．１μｌ，０．０６７ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で一日中攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製してダークイエローの粘つく表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．１４−１．８９（ｍ，２３６Ｈ），２．１４−３．０５（ｍ，４２Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，２０Ｈ），５．２２（ｓ，６Ｈ），６．５８−６．９４（ｍ，６Ｈ），７．８０−８．０５（ｍ，３Ｈ），８．４５（ｓ，１０Ｈ），１１．３８（ｓ，１０Ｈ）。
＜１−４＞Ｎ，Ｎ’−ジ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−グアニジン基からＮ−Ｂｏｃ保護基の除去
Figure 2011529044
前記実施例＜１−３＞から得られた化合物（１００ｍｇ）をエチルアセテート（１ｍｌ）に溶解させた後、ＨＣｌガスで飽和したエチルアセテート（２ｍｌ）を滴下し、室温で一日中攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、エチルアセテートで洗浄して非極性の不純物を除去した。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸０．１％が含有された水：アセトニトリル＝１：１〜１：２）を用いて精製してライトグリーンの化合物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ １．２８−２．４０（ｍ，７２Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，４８ Ｈ），５．４８（ｓ，６Ｈ），７．１４−８．５６（ｍ，９Ｈ）。
実施例２：５個のグアニジン基を有するｓｃｙｌｌｏ−イノシトール誘導体の製造
＜２−１＞アシル化によるｓｃｙｌｌｏ−イノシトールに測鎖の導入
Figure 2011529044
前記製造例＜１−５＞から得られた５個のＯＨ基を有する化合物（８５．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、一つのグアニジン基を有する線型リンカー（６００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３８３．４２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させた後、室温で２日間攪拌した。
反応終決後の混合物を水とＮａＨＣＯ３水溶液で数回洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して５個のアシル測鎖を有する粘つく固体として表題化合物（４０２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）： δ １．２８−１．３８（ｍ，１２Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，１１４Ｈ），２．２２−２．４２（ｍ，１２Ｈ），３．１８−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，１０Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．１１−５．１３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，５Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，５Ｈ），８．２９−８．３２（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，５Ｈ），１１．５１（ｓ，５Ｈ）。
＜２−２＞リンカー末端のアミン基からカルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）保護基の除去
Figure 2011529044
前記実施例＜２−１＞から得られた化合物（１００ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をメタノールとジクロロメタンの混合物（９：１）（３ｍｌ）に溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で、Ｈ２ガス（１気圧）下で一日中撹拌した後、セライトにより濾過してＰｄ／Ｃを除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮させて白色の粘つく固体として表題化合物（８７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．２５−１．５６（ｍ，１２６Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１２Ｈ），２．９２−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４８（ｍ，１０Ｈ），５．２３（ｓ，６Ｈ），８．２９−８．３６（ｍ，５Ｈ），１１．５（ｍ，５Ｈ）。
＜２−３＞蛍光プローブ（ＦＩＴＣ）の導入
Figure 2011529044
前記実施例＜２−２＞から得られた化合物（８５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとエタノールの混合物（３：２）（０．６７５ｍｌ）に溶解させた後、フルオレセイン−５−イソシアネート（１９．１ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１７．１μｌ，０．１２３ｍｍｏｌ）を添加して室温で一日中攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製してダークイエローの粘つく表題化合物（１０４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．２３−１．４９（ｍ，１２６Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，１２Ｈ），３．０５−３．７５（ｍ，１２Ｈ），５．２４（ｓ，６Ｈ），６．５５−７．１１（ｍ，６Ｈ），７．９５−８．１７（ｍ，３Ｈ），８．３５−８．４１（ｍ，５Ｈ），１１．５（ｍ，５Ｈ）。
＜２−４＞Ｎ，Ｎ’−ジ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−グアニジン基からＮ−Ｂｏｃ保護基の除去
Figure 2011529044
前記実施例＜２−３＞から得られた化合物（１０４ｍｇ）をエチルアセテート（１ｍｌ）に溶解させた後、ＨＣｌガスで飽和したエチルアセテート（２ｍｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で一日中攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、エチルアセテートで洗浄して非極性の不純物を除去した。その後、ＭＰＬＣクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸０．１％が含有された水：アセトニトリル＝１：１〜１：２）を用いて精製してライトグリーンの化合物（４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ １．２３−１．３８（ｍ，１２Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，２４Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１２Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，１０Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，６Ｈ），６．５４−６．７４（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３：８個のグアニジン基とＦＩＴＣを有するｓｃｙｌｌｏ−イノシトール誘導体の製造
＜３−１＞アシル化によるｓｃｙｌｌｏ−イノシトールに測鎖の導入
Figure 2011529044
前記製造例＜２−３＞から得られた化合物（３００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、二つのグアニジン基を有する分岐型リンカー（大韓民国特許第６９９２７９号；２．６１ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６８４ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（８７ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させた後、室温で３日間攪拌した。
反応終決後の混合物を水とＮａＨＣＯ３水溶液で数回洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して粘つく固体として表題化合物（１．８５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．９１−１．６９（ｍ，１９０Ｈ），２．１０−２．４６（ｍ，３２Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．３８−４．２２（ｍ，１６Ｈ），４．８８−５．５１（ｍ，６Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｂｒｓ，８Ｈ），１１．４９（ｂｒｓ，８Ｈ）。
＜３−２＞リンカー末端のアミン基からカルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）保護基の除去
Figure 2011529044
前記実施例＜３−１＞から得られた化合物（１ｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）をメタノールとジクロロメタンの混合物（９：１）（２５ｍｌ）に溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，５００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で、Ｈ２ガス（４気圧）下で一日中攪拌し、セライトにより濾過してＰｄ／Ｃを除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮して白色の粘つく固体として表題化合物（９６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．０６−２．２６（ｍ，２０２Ｈ），２．８８−３．７０（ｍ，４０Ｈ），５．３１−５．５６（ｍ，６Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，８Ｈ），１１．４３（ｍ，８Ｈ）。
＜３−３＞蛍光プローブ（ＦＩＴＣ）の導入
Figure 2011529044
前記実施例＜３−２＞から得られた化合物（８７９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとエタノールの混合物（３：１）（５ｍｌ）に溶解させた後、フルオレセイン−５−イソシアネート（１２７ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１３μｌ，０．８１ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を室温で一日中攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製してダークイエローの粘つく化合物（８８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．０２−２．８８（ｍ，２２６Ｈ），３．３２−３．５１（ｍ，１６Ｈ），３．６２−４．１２（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．６１（ｍ，６Ｈ），６．５６−７．９０（ｍ，１４Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，８Ｈ），１１．４４（ｂｒｓ，８Ｈ）。
＜３−４＞Ｎ，Ｎ’−ジ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−グアニジン基からＮ−Ｂｏｃ保護基の除去
Figure 2011529044
前記実施例＜３−３＞から得られた化合物（８８８ｍｇ）にＨＣｌガスで飽和したエチルアセテート（１０ｍｌ）を滴下した後、得られた溶液を室温で一日中攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮させて、エチルアセテートで洗浄して非極性の不純物を除去した。その後、ＭＰＬＣクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸０．１％が含有された水：アセトニトリル＝１：１〜１：２）を用いて精製してライトグリーンの化合物（４１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ １．１５−２．３８（ｍ，８０Ｈ），２．８８−３．６６（ｍ，１６Ｈ），５．５６−５．７２（ｍ，６Ｈ），７．２０−７．７０（ｍ，１０Ｈ），７．９１−８．５９（ｍ，４Ｈ）。
実施例４：８個のグアニジン基を有するｓｃｙｌｌｏ−イノシトール誘導体の製造
＜４−１＞アシル化によるｓｃｙｌｌｏ−イノシトールに測鎖の導入
Figure 2011529044
前記製造例＜３−２＞から得られた化合物（３０ｍｇ，０．０７７２ｍｍｏｌ）、二つのグアニジン基を有する分岐型リンカー（大韓民国特許第６９９２７９号；４５１ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１３３ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１９ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した後、室温で３日間攪拌した。
反応終決後の混合物を水とＮａＨＣＯ３水溶液で数回洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して４個のアシル測鎖を有する粘つく固体として表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．３３−１．６９（ｍ，１８４Ｈ），２．１１−２．１３（ｍ，８Ｈ），２．２２−２．４７（ｍ，２４Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，１６Ｈ），５．３７−５．３９（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．５２（ｍ，２Ｈ），５．６４−５．６６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８４（ｍ，４Ｈ），８．２４−８．４６（ｍ，８Ｈ），１１．４７（ｂｒｓ，８Ｈ）；
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）： ｍ／ｚ ３２３３．６０６（Ｍ＋）。
＜４−２＞Ｎ，Ｎ’−ジ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−グアニジン基からＮ−Ｂｏｃ保護基の除去
Figure 2011529044
前記実施例＜４−１＞から得られた化合物（８０ｍｇ，０．０２４７ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（１ｍｌ）に溶解させた後、ＨＣｌガスで飽和したエチルアセテート（２ｍｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で一日中攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、エチルアセテートで洗浄して非極性の不純物を除去した。その後、ＭＰＬＣクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸０．１％が含有された水：アセトニトリル＝７０：３０）を用いて精製してライトグリーンの化合物（４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ １．２５−２．４５（ｍ，４８Ｈ），３．０７−３．４９（ｍ，４０Ｈ），５．７０−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．８７（ｍ，２Ｈ），５．９６−５．９８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ），７．９２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）： ｍ／ｚ １６３３．０８５（Ｍ＋）。
実施例５：６個のグアニジン基とＦＩＴＣを有するトレハロース誘導体の製造
＜５−１＞アシル化によるトレハロースに測鎖の導入
Figure 2011529044
前記製造例＜４−１＞から得られた化合物（２．１９ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−６−アミノヘキサン酸（５．５２ｇ，２３．８７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４．５８ｇ，２３．８６ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．９７ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解させた後、室温で４８時間攪拌した。
反応終決後の混合物をトルエンとともに６０℃で共沸蒸留して塩化リチウム水溶液（５％）で希釈した後、エチルアセテートで３回抽出して、抽出物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）を用いて精製してイエローの液相の表題化合物（３．０５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．０８−１．７５（ｍ，９０Ｈ，ＣＨ３ ａｎｄ ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），１．８５−２．３０（ｍ，１２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），２．９７−３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ２），４．０８−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．８９（ｍ，６Ｈ，ＮＨ），５．１０（ａｐｐ． ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ），５．２３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２ ａｎｄ ３．８ Ｈｚ），５．４３−５．５０（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．４２（ｍ，３０Ｈ，ｔｒｉｔｙｌ ｐｒｏｔｏｎｓ）。
＜５−２＞測鎖末端のアミノ基からＮ−Ｂｏｃ保護基の除去
Figure 2011529044
前記実施例＜５−１＞から得られた化合物（６２５ｍｇ，０．３０μｍｏｌ）をＨＣｌガスで飽和したエチルアセテート（１７ｍｌ）に溶解させた後、室温で２日間攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、エチルアセテートで洗浄して非極性の不純物を除去し、白色の粘つく化合物（３６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １．３９−１．７２（ｍ，３６Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．２９−２．４９（ｍ，１２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），２．９１−３．１１（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ２），３．５６−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，３Ｈ），５．２４−５．５４（ｍ，４Ｈ）。
＜５−３＞アミノ基のＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン基への変換
Figure 2011529044
前記実施例＜５−２＞から得られた化合物（３５８ｍｇ,０．２９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンと水の混合物（５：１，５ｍｌ）に溶解させてトリエチルアミン（０．８ｍｌ，４．２２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ’−トリフルオロメタンスルホニルグアニジン（１．６３ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）を滴下した後、前記混合物を室温で３日間攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮してエチルアセテートで希釈した後、抽出物を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。得られた生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝２：３）を用いて精製して白色の固体として表題化合物（５６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３６−１．７５（ｍ，１４４Ｈ，ＣＨ３ ａｎｄ ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．２５−２．３８（ｍ，１２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），３．３０−３．４５（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ２），３．６２−３．７０（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８ ａｎｄ ５．０ Ｈｚ），４．３８−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１ ａｎｄ ３．７ Ｈｚ），５．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ），５．３９（ａｐｐ． ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．９ Ｈｚ），８．３１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１１．４９（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。
＜５−４＞カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）基によって保護されたリンカーの導入
Figure 2011529044
前記実施例＜５−３＞から得られた化合物（３９７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸（５１２ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３７０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させた後、室温で４８時間攪拌した。
反応終決後の混合物を塩化リチウム水溶液（５％）で希釈した後、エチルアセテートで３回抽出した。得られた生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）を用いて精製して無色の粘つく化合物（３１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２３−１．７３（ｍ，１５６Ｈ，ＣＨ３ ａｎｄ ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．２１−２．３９（ｍ，１６Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），３．１０−３．２４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＮＨ−ＣＯ），３．３５−３．４５（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＣＮ），３．９０−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．９７−５．１８（ｍ，８Ｈ），５．２４−５．３７（ｍ，４Ｈ），５．４７（ａｐｐ． ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ），７．２８−７．３９（ｍ，１０Ｈ，ｂｅｎｚｅｎｅ ｐｒｏｔｏｎｓ），８．３０（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１１．５０（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。
＜５−５＞リンカー末端のアミン基からカルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）保護基の除去
Figure 2011529044
前記実施例＜５−４＞から得られた化合物（１５９ｍｇ，５４μｍｏｌ）をメタノールとジクロロメタンの混合物（９：１）（１９ｍｌ）に溶解させてＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，１２０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で、Ｈ２ガス（５０ｐｓｉ）下で１６時間攪拌し、セライトにより濾過してＰｄ／Ｃを除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、白色の粘つく固体化合物（１３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １．３９−１．７８（ｍ，１５６Ｈ，ＣＨ３ ａｎｄ ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．２５−２．４５（ｍ，１６Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），２．８５−２．９９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＮＨ２），３．３２−３．３９（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．９４−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．２８（ｍ，４Ｈ），５．０５−５．１４（ｍ，４Ｈ），５．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ），５．５３（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ）。
＜５−６＞蛍光プローブ（ＦＩＴＣ）の導入
Figure 2011529044
前記実施例＜５−５＞から得られた化合物（１２９ｍｇ，４７．８３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、エタノール及びメタノールの混合物（６：４：１）（４ｍｌ）に溶解させてフルオレセイン−５−イソシアネート（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６５μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を室温で一日中攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製してダークイエローの粘つく化合物（９５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２３−１．６６（ｍ，１５６Ｈ，ＣＨ３ ａｎｄ ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．１１−２．３０（ｍ，１２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），３．３０−３．４８（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＣ＝Ｎ），３．５１−３．６９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＮＨＣ＝Ｓ），３．９１−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．９２−５．１１（ｍ，４Ｈ），５．２１−５．３１（ｍ，２Ｈ），５．４９（ａｐｐ． ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ），６．５７−６．７９（ｍ，１０Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．９１−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．３１−８．４９（ｍ，４Ｈ），９．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１１．４９（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。
＜５−７＞Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン基からＮ−Ｂｏｃ保護基の除去
Figure 2011529044
前記実施例＜５−６＞から得られた化合物（９２ｍｇ，２６．５２μｍｏｌ）をＨＣｌガスで飽和したエチルアセテート（３．５ｍｌ）に溶解させた後、室温で２日間攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、エチルアセテートで洗浄して非極性の不純物を除去した後、ＭＰＬＣを用いて精製してイエローの粘つく化合物（４２ｍｇ）を得た。分析用として前記化合物の少量をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル＝７５：２５，２２０ｎｍ）によりさらに精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １．３０−１．７５（ｍ，４８Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．２４−２．４９（ｍ，１６Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），３．１１−３．２８ （ｍ，１２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＣ＝Ｎ），３．５９−３．６６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＮＨＣ＝Ｓ），４．００−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２８（ｍ，４Ｈ），５．０４−５．１８（ｍ，４Ｈ），５．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ），５．５４（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．８ Ｈｚ），６．５５−６．７３（ｍ，１２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例６：６個のグアニジン基を有するトレハロース誘導体の製造
Figure 2011529044
前記実施例＜５−３＞から得られた化合物（２６ｍｇ，１０．５９μｍｏｌ）をＨＣｌガスで飽和したエチルアセテート（２ｍｌ）に溶解させた後、室温で２日間攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、エチルアセテートで洗浄して非極性の不純物を除去した後、ＭＰＬＣを用いて精製して白色の粘つく化合物（１３．７ｍｇ）を得た。分析用として前記化合物の少量をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル＝７５：２５，２２０ｎｍ）によりさらに精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ １．３１−１．７３（ｍ，３６Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．３９−２．６２（ｍ，１２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），３．１１−３．２８（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ２），３．８１（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ），３．９５−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．５２（ｍ，５Ｈ），４．８９−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．５５（ｍ，４Ｈ）。
実施例７：８個のグアニジン基を有するトレハロース誘導体の製造
＜７−１＞アシル化によるトレハロースに測鎖の導入
Figure 2011529044
トレハロース水和物（０．８７ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−６−アミノヘキサン酸（６．３７ｇ，２７．５５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５．８１ｇ，３０．３０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン）（０．８４ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）に溶解させた後、室温で４８時間攪拌した。
反応終決後の混合物をトルエンとともに６０℃で共沸蒸留し、エチルアセテートにより希釈した後、抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と水で数回洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）を用いて精製して白色の固体化合物（４．０３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２４−１．６６（ｍ，１２０Ｈ，ＣＨ３ ａｎｄ ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．２０−２．３７（ｍ，１６Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），３．０８−３．２１（ｍ，１６Ｈ，ＮＣＨ２），３．８３−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．６５−５．００（ｍ，７Ｈ，ＮＨ），５．０１−５．０９（ｍ，４Ｈ），５．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ），５．４８（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ）。
＜７−２＞測鎖末端のアミノ基からＮ−Ｂｏｃ保護基の除去
Figure 2011529044
前記実施例＜７−１＞から得られた化合物（１．９４ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）とジクロロメタンの混合物（１：１，２０ｍｌ）に溶解させた後、室温で６時間攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮して、抽出物をジエチルエーテルとメタノールの混合物（２０：１）で洗浄した。得られた生成物を水に溶解させて凍結乾燥してブラウンの粘つく化合物（３．１７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ １．２５−１．３９（ｍ，１６Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），１．４２−１．６６（ｍ，３２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．１０−２．３５（ｍ，１６Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），２．７１−２．８９（ｍ，１６Ｈ，ＮＣＨ２），３．８１−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．９１−５．０３（ｍ，４Ｈ），５．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ），５．３５（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ）。
＜７−３＞アミノ基のＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン基への変換
Figure 2011529044
前記実施例＜７−２＞から得られた化合物（８６ｍｇ，３９．５９μｍｏｌ）を１，４−ジオキサンと水の混合物（５：１，２ｍｌ）に溶解させてトリエチルアミン（０．５ｍｌ，２．６４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−Ｎ’−トリフルオロメタンスルホニルグアニジン（１８７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を滴下した後、前記混合物を室温で３日間攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下に濃縮し、エチルアセテートに希釈した後、水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。得られた生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：２）を用いて精製して白色の固体として表題化合物（８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２８−１．７１（ｍ，１９２Ｈ，ＣＨ３ ａｎｄ ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．２０−２．３９（ｍ，１６Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），３．３３−３．４６（ｍ，１６Ｈ，ＮＣＨ２），３．９４−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．９７−５．１０（ｍ，４Ｈ），５．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ），５．４５（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ），８．３１（ｂｒ ｓ，８Ｈ），１１．５０（ｂｒ ｓ，８Ｈ）。
＜７−４＞アミノ基のＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン基への変換
Figure 2011529044
前記実施例＜７−３＞から得られた化合物（２０ｍｇ，６．２８μｍｏｌ）をＨＣｌガスで飽和したエチルアセテート（３ｍｌ）に溶解した後、室温で２日間攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、エチルアセテートで洗浄して非極性の不純物を除去した後、ＭＰＬＣを用いて精製して白色の粘つく化合物（１３．７ｍｇ）を得た。分析用として前記化合物の少量をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル＝７５：２５，２２０ｎｍ）によりさらに精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ １．２９−１．７３（ｍ，４８Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．３１−２．４９（ｍ，１６Ｈ，ＣＯ−ＣＨ２），３．１２−３．２２（ｍ，１６Ｈ，ＮＣＨ２），４．０２−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．４０（ｍ，４Ｈ），５．１５−５．２７（ｍ，４Ｈ），５．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ），５．５８（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ）。
実施例８：８個のグアニジン基を有するグルコース誘導体の製造
＜８−１＞アシル化によるグルコースに測鎖の導入
Figure 2011529044
前記製造例＜５−５＞から得られた化合物（５０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、二つのグアニジン基を有する分岐型リンカー（７５７ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１９２ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した後、室温で３日間攪拌した。
反応終決後の混合物を水とＮａＨＣＯ３水溶液で数回洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を用いて精製して粘つく固体として表題化合物（３０６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．２７−１．７５（ｍ，２０６Ｈ），２．０４−２．５３（ｍ，３２Ｈ），３．１５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，１６Ｈ），３．６４−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−５．２４（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ），８．５２（ｓ，８Ｈ），１１．４９（ｓ，８Ｈ）。
＜８−２＞リンカー末端のアミン基からカルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）保護基の除去
Figure 2011529044
前記実施例＜８−１＞から得られた化合物（１０５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解させた後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，１００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で、Ｈ２ガス（１気圧）下で一日中攪拌し、セライトにより濾過してＰｄ／Ｃを除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、白色の粘つく固体として表題化合物（７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．２５−１．８６（ｍ，２０６Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，３２Ｈ），３．１５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，１８Ｈ），３．６３−４．１６（ｍ，６Ｈ），４．１１−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，８Ｈ），１１．４１（ｓ，８Ｈ）。
＜８−３＞蛍光プローブ（ＦＩＴＣ）の導入
Figure 2011529044
前記実施例＜８−２＞から得られた化合物（７５ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとエタノールの混合物（５：２）（３．５ｍｌ）に溶解し、フルオレセイン−５−イソシアネート（１０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２４μｌ，０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で一日中攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８：１）を用いて精製してダークイエローの粘つく化合物（２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．１８−１．６１（ｍ，２０６Ｈ），２．１５−２．９５（ｍ，３４Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，１８Ｈ），３．５６−３．８０（ｍ，６Ｈ），４．００−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８１−５．２７（ｍ，３Ｈ），６．４２−６．９９（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，８Ｈ），１１．３７（ｓ，８Ｈ）。
＜８−４＞Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−グアニジン基からＮ−Ｂｏｃ保護基の除去
Figure 2011529044
前記実施例＜８−３＞から得られた化合物（２９ｍｇ）をエチルアセテート（１ｍｌ）に溶解させた後、ＨＣｌガスで飽和したエチルアセテート（３ｍｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で一日中攪拌した。
反応終決後の混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、エチルアセテートで洗浄して非極性の不純物を除去した後、ＭＰＬＣクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸０．１％が含有された水：アセトニトリル＝１：１〜１：２）を用いて精製してライトグリーンの化合物（３．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ １．３６−１．７１（ｍ，６２Ｈ），２．０１−２．４２（ｍ，３４Ｈ），３．２９−３．４２（ｍ，１８Ｈ），３．５２−３．８９（ｍ，６Ｈ），４．１１−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．５９−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．８１−５．２６（ｍ，３Ｈ），６．５２−６．６８（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）。
試験例１：マウスの脳内への透過及び分布測定
実施例１（９４．５ｍｇ／ｋｇ）、実施例２（５９．５ｍｇ／ｋｇ）、実施例３（８４．５ｍｇ／ｋｇ）、実施例５（９０．９ｍｇ／ｋｇ）及び実施例８（８３．１ｍｇ／ｋｇ）において製造した化合物をそれぞれ蒸留水に溶かして、生後8週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｈｙｏｃｈａｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．韓国）に腹腔内注射した。２０分後、注射したマウスを溶液（４％パラホルムアルデヒドＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４））で処理して、各マウスから脳を摘出して０．５ＭスクロースＰＢＳ溶液に一日中放置した。
低温保持装置で脳を１５μｍ厚さに薄くスライスして、各スライスをスライドガラス上に載せて、３７℃で乾燥し、ＰＢＳで洗浄して、室温で０．３％トリトンＸ−１００により１５分間処理した後、共焦点顕微鏡で観察した。その結果を図１に示した。
図１において、（Ａ）は対照群であって、蒸留水のみを注射したマウスから得られた結果を示し、（Ｂ）〜（Ｆ）は実施例１〜５の化合物を注射したマウスから得られた結果をそれぞれ示す。
図１に示すように、本発明により製造されたイノシトール、トレハロース及び単糖類誘導体は血液脳関門を容易に通過して脳組織によく透過した。
前記説明のように本発明によると、前記イノシトール及びトレハロース誘導体は、高いＢＢＢ透過性を有し、脳組織への伝達が容易であるため、アルツハイマー病、ハンチントン病及び他の関連疾患のような退行性脳神経系疾患の治療に有用に活用され得る。
以上、本発明を実施例により説明したが、これらの実施例によって本発明が限定されず、本発明の技術分野における通常の知識を有する者なら添付された特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内で多様な変形及び実施できることは自明である。

Claims (9)

  1. 式（１）のイノシトール誘導体またはその塩：
    Figure 2011529044
     前記式中、Ｒは
    Figure 2011529044
     であり、ここでｎは１〜１２の定数であり；
    Ｒ１は、水素、Ｒ、アルキル、または−ＣＯＲ’であり、ここでＲ’は水素、アルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアルキルである。
  2. 前記式（１）の化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−、ｍｙｏ−、ｅｐｉ−、ｃｈｉｒｏ−、ａｌｌｏ−、ｍｕｃｏ−、ｎｅｏ−、またはｃｉｓ−イノシトール異性質体に該当する立体化学構造を有することを特徴とする請求項１に記載のイノシトール誘導体またはその塩。
  3. 式（２）のイノシトール誘導体またはその塩：
    Figure 2011529044
     前記式中、Ｒは
    Figure 2011529044
     であり、ここでｎは１〜１２の定数であり；また
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立的に水素、アルキル、または−ＣＯＲ’であるが、ここでＲ’は水素、アルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアルキルである。
  4. 前記式（２）の化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−、ｍｙｏ−、ｅｐｉ−、またはｃｈｉｒｏ−イノシトール異性質体に該当する骨格構造を有することを特徴とする請求項３に記載のイノシトール誘導体またはその塩。
  5. 式（３）のトレハロース誘導体またはその塩：
    Figure 2011529044
     前記式中、Ｒは
    Figure 2011529044
     であり、ここでｎは１〜１２の定数であり；
    Ｒ１は、水素、Ｒ、アルキル、または−ＣＯＲ’であるが、ここでＲ’は水素、アルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、または蛍光物質である。
  6. 式（４）の単糖類誘導体またはその塩：
    Figure 2011529044
     前記式中、Ｒは
    Figure 2011529044
     であり、ここでｎは１〜１２の定数であり；
    Ｒ１は、水素、Ｒ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアルキルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｒ、またはトリチルである。
  7. 前記式（４）の化合物が、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−アロース、またはＤ−ガラクトースの骨格構造を有することを特徴とする請求項６に記載の単糖類誘導体またはその塩。
  8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、退行性脳神経系疾患の治療用医薬組成物。
  9. 前記退行性脳神経系疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、または他の関連疾患を含むことを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
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