JP3004297B2 - リゾスフィンゴ脂質誘導体 - Google Patents
リゾスフィンゴ脂質誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はシアリン酸を含まない新規なリゾスフィンゴ
脂質誘導体、さらに詳しくは、以下の2つの式のいずれ
かで示されるN−アシルリゾスフィンゴ脂質、およびそ
れらの過アシル化されたヒドロキシ基を有する誘導体
[N−(γ−アミノブチリル)スフィンゴシン、N−
(ジクロロアセチル)スフィンゴシンおよびN−(ジク
ロロアセチル)ジヒドロスフィンゴシンを除く]、また
はそれらN−アシルリゾスフィンゴ脂質の混合物、およ
びこれらの金属塩もしくは有機塩基塩または酸付加塩に
関する: [式中、Aは−CH=CH−または−CH2−CH2−を表し、n1
は6〜18の整数であり、n2は11〜15の整数であり、Xは
水素原子、または単糖、二糖もしくはホスホリルコリン
の残基であり、そしてRは、 (i)塩素、臭素および弗素; (ii)遊離のヒドロキシ基、または有機酸もしくは無機
酸でエステル化されたヒドロキシ基; (iii)エーテル化されたヒドロキシ基; (iv)低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールから
導かれるケト、ケタールおよびアセタール基; (v)低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
ることもあるケトキシム、アルドキシムまたはヒドラゾ
ン基; (vi)遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級脂
肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化さ
れたメルカプト基; (vii)遊離の、またはエステル化されたカルボキシ
基; (viii)遊離のスルホン基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族アルコールでエステル化されたスルホン
基; (ix)スルファミド基、または低級アルキルもしくはア
ラルキル基または低級アルキレン基で置換されたスルフ
ァミド基; (x)低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
ルホキシドまたはスルホン基; (xi)ニトリル基; (xii)遊離の、または置換アミノ基、およびこれらア
ミノ基の4級アンモニウム誘導体; からなる群から選ばれる1またはそれ以上の極性基で置
換された炭素原子数2〜24の飽和または不飽和の脂肪族
カルボン酸から導かれるアルキル基を表す]。
脂質誘導体、さらに詳しくは、以下の2つの式のいずれ
かで示されるN−アシルリゾスフィンゴ脂質、およびそ
れらの過アシル化されたヒドロキシ基を有する誘導体
[N−(γ−アミノブチリル)スフィンゴシン、N−
(ジクロロアセチル)スフィンゴシンおよびN−(ジク
ロロアセチル)ジヒドロスフィンゴシンを除く]、また
はそれらN−アシルリゾスフィンゴ脂質の混合物、およ
びこれらの金属塩もしくは有機塩基塩または酸付加塩に
関する: [式中、Aは−CH=CH−または−CH2−CH2−を表し、n1
は6〜18の整数であり、n2は11〜15の整数であり、Xは
水素原子、または単糖、二糖もしくはホスホリルコリン
の残基であり、そしてRは、 (i)塩素、臭素および弗素; (ii)遊離のヒドロキシ基、または有機酸もしくは無機
酸でエステル化されたヒドロキシ基; (iii)エーテル化されたヒドロキシ基; (iv)低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールから
導かれるケト、ケタールおよびアセタール基; (v)低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
ることもあるケトキシム、アルドキシムまたはヒドラゾ
ン基; (vi)遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級脂
肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化さ
れたメルカプト基; (vii)遊離の、またはエステル化されたカルボキシ
基; (viii)遊離のスルホン基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族アルコールでエステル化されたスルホン
基; (ix)スルファミド基、または低級アルキルもしくはア
ラルキル基または低級アルキレン基で置換されたスルフ
ァミド基; (x)低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
ルホキシドまたはスルホン基; (xi)ニトリル基; (xii)遊離の、または置換アミノ基、およびこれらア
ミノ基の4級アンモニウム誘導体; からなる群から選ばれる1またはそれ以上の極性基で置
換された炭素原子数2〜24の飽和または不飽和の脂肪族
カルボン酸から導かれるアルキル基を表す]。
また、本発明は、活性主成分として1またはそれ以上
の上記のN−アシルリゾスフィンゴ脂質誘導体またはそ
の塩を1またはそれ以上の薬学的担体とともに含有する
医薬調製物、並びに、活性主成分としてN−(γ−アミ
ノブチリル)スフィンゴシンまたはN−(ジクロロアセ
チル)スフィンゴシンまたはN−(ジクロロアセチル)
ジヒドロスフィンゴシンを含有する医薬調製物に関す
る。さらに、本発明は、これら3種のN−アシルリゾス
フィンゴ脂質の治療学的使用、並びに、上記のその他す
べてのN−アシルリゾスフィンゴ脂質、それらの混合物
およびそれらの塩の治療学的使用をも包含するものであ
る。
の上記のN−アシルリゾスフィンゴ脂質誘導体またはそ
の塩を1またはそれ以上の薬学的担体とともに含有する
医薬調製物、並びに、活性主成分としてN−(γ−アミ
ノブチリル)スフィンゴシンまたはN−(ジクロロアセ
チル)スフィンゴシンまたはN−(ジクロロアセチル)
ジヒドロスフィンゴシンを含有する医薬調製物に関す
る。さらに、本発明は、これら3種のN−アシルリゾス
フィンゴ脂質の治療学的使用、並びに、上記のその他す
べてのN−アシルリゾスフィンゴ脂質、それらの混合物
およびそれらの塩の治療学的使用をも包含するものであ
る。
天然のスフィンゴシンはスフィンゴ脂質中に存在する
化合物であり、従って「リゾスフィンゴ脂質」とみなさ
れるべきものであり、そしてスフィンゴシンのC−1位
に存在する1級ヒドロキシ基と結合する極性構造の性質
に従って分類される。この位置に結合する多種多様に異
なるオリゴ糖、単糖、リン酸エステルおよびその他の極
性基の故に、多数の別種スフィンゴ脂質が存在する。ス
フィンゴ脂質において、スフィンゴシンのC−2のアミ
ノ基は脂肪酸構造で置換されており、従って塩基性のア
ミノ基は天然のアミドとして見い出される。同一のスフ
ィンゴ脂質中には多数の異なる脂肪酸とスフィンゴシン
が共存するので、すべての天然のスフィンゴ脂質は、密
接に関連した構造の複雑な混合物および極性部分に関す
る限り(スフィンゴシン、脂肪酸)、均質であるとみな
されなければならない。
化合物であり、従って「リゾスフィンゴ脂質」とみなさ
れるべきものであり、そしてスフィンゴシンのC−1位
に存在する1級ヒドロキシ基と結合する極性構造の性質
に従って分類される。この位置に結合する多種多様に異
なるオリゴ糖、単糖、リン酸エステルおよびその他の極
性基の故に、多数の別種スフィンゴ脂質が存在する。ス
フィンゴ脂質において、スフィンゴシンのC−2のアミ
ノ基は脂肪酸構造で置換されており、従って塩基性のア
ミノ基は天然のアミドとして見い出される。同一のスフ
ィンゴ脂質中には多数の異なる脂肪酸とスフィンゴシン
が共存するので、すべての天然のスフィンゴ脂質は、密
接に関連した構造の複雑な混合物および極性部分に関す
る限り(スフィンゴシン、脂肪酸)、均質であるとみな
されなければならない。
従って、本発明の化合物は特定の種類の天然スフィン
ゴ脂質の類似体であり、その相違はアミノ基上の1個の
単一のアシルの存在にあり、そしてそのようなアシルは
天然産物とは異なり極性基によって置換されている。従
って、本新規化合物は半合成のスフィンゴ脂質であり、
基本となる「リゾスフィンゴ脂質」にアシル基Rを導入
することによって得ることができる。本明細書で用いる
際の「リゾスフィンゴ脂質」なる用語は、式(I)およ
び(II)で示される化合物の両方を包含し、アシル基R
を含まないものは除き、アミノアルコールの末端ヒドロ
キシは式(II)の化合物の場合には必ず遊離形であり、
式(I)の化合物の場合にはXは上に挙げた基のいずれ
かであり、末端ヒドロキシがグリコシド結合によって単
糖または二糖(一部のスフィンゴ脂質に存在しているも
のなど)またはホスホリルコリン(リゾスフィンゴミエ
リンまたはリゾジヒドロスフィンゴミエリンの場合のよ
うに)に結合している。
ゴ脂質の類似体であり、その相違はアミノ基上の1個の
単一のアシルの存在にあり、そしてそのようなアシルは
天然産物とは異なり極性基によって置換されている。従
って、本新規化合物は半合成のスフィンゴ脂質であり、
基本となる「リゾスフィンゴ脂質」にアシル基Rを導入
することによって得ることができる。本明細書で用いる
際の「リゾスフィンゴ脂質」なる用語は、式(I)およ
び(II)で示される化合物の両方を包含し、アシル基R
を含まないものは除き、アミノアルコールの末端ヒドロ
キシは式(II)の化合物の場合には必ず遊離形であり、
式(I)の化合物の場合にはXは上に挙げた基のいずれ
かであり、末端ヒドロキシがグリコシド結合によって単
糖または二糖(一部のスフィンゴ脂質に存在しているも
のなど)またはホスホリルコリン(リゾスフィンゴミエ
リンまたはリゾジヒドロスフィンゴミエリンの場合のよ
うに)に結合している。
上記の式(I)および(II)のN−アシルリゾスフィ
ンゴ脂質を製造する際の出発物質として有用なリゾスフ
ィンゴ脂質は、シアリン酸を含まない天然のスフィンゴ
脂質の脱アシル化によって得られるものであり、従っ
て、種々の長さの炭素原子鎖を有する上記式の化合物の
混合物である。しかし、本発明は上記式で示される単一
の化合物にも関する。
ンゴ脂質を製造する際の出発物質として有用なリゾスフ
ィンゴ脂質は、シアリン酸を含まない天然のスフィンゴ
脂質の脱アシル化によって得られるものであり、従っ
て、種々の長さの炭素原子鎖を有する上記式の化合物の
混合物である。しかし、本発明は上記式で示される単一
の化合物にも関する。
式(I)において残基Xが導かれる単糖としては、例
えばグルコシド結合αまたはβによってスフィンゴシン
に結合したDまたはL系列のペントースまたはヘキソー
スが好ましい。特に挙げられるのは、D−アラビノー
ス、D−キシロース、D−リボース、L−ラムノース、
D−グルコース、L−グルコース、D−ガラクトース、
D−N−アセチルグルコサミン、L−N−アセチルガラ
クトサミン、D−マンノース、D−フルクトース、ジギ
トキソースである。二糖類の中で特に挙げられるのは、
上に挙げた単糖から得られる二糖類、例えばサッカロー
ス、ラクトース、セロビオース、マルトースなどであ
る。
えばグルコシド結合αまたはβによってスフィンゴシン
に結合したDまたはL系列のペントースまたはヘキソー
スが好ましい。特に挙げられるのは、D−アラビノー
ス、D−キシロース、D−リボース、L−ラムノース、
D−グルコース、L−グルコース、D−ガラクトース、
D−N−アセチルグルコサミン、L−N−アセチルガラ
クトサミン、D−マンノース、D−フルクトース、ジギ
トキソースである。二糖類の中で特に挙げられるのは、
上に挙げた単糖から得られる二糖類、例えばサッカロー
ス、ラクトース、セロビオース、マルトースなどであ
る。
新規誘導体の出発物質として有用なシアリン酸不含の
「天然の」リゾスフィンゴ脂質の中では、以下のものが
挙げられる: ・次式で示されるスフィンゴシン [式中、nは6〜16の値である]; ・次式で示されるジヒドロスフィンゴシン [式中、nは8〜18の値である]; ・次式で示されるサイコシンまたはガラクトシルスフィ
ンゴシン [式中、nは6〜16の値である]; ・次式で示されるジヒドロサイコシン [式中、nは8〜18の値である]; ・次式で示されるホスホリルコリンまたはリゾスフィン
ゴミエリンスフィンゴシン [式中、nは6〜16の値である]; ・次式で示されるホスホリルコリンまたはリゾジヒドロ
スフィンゴミエリンジヒドロスフィンゴシン [式中、nは8〜18の値である]; ・次式で示されるフィトスフィンゴシン [式中、nは11〜15の値である]; ・次式で示されるグルコシルスフィンゴシン [式中、nは6〜16の値である]; ・次式で示されるラクトシルスフィンゴシン [式中、nは6〜16の値である]。
「天然の」リゾスフィンゴ脂質の中では、以下のものが
挙げられる: ・次式で示されるスフィンゴシン [式中、nは6〜16の値である]; ・次式で示されるジヒドロスフィンゴシン [式中、nは8〜18の値である]; ・次式で示されるサイコシンまたはガラクトシルスフィ
ンゴシン [式中、nは6〜16の値である]; ・次式で示されるジヒドロサイコシン [式中、nは8〜18の値である]; ・次式で示されるホスホリルコリンまたはリゾスフィン
ゴミエリンスフィンゴシン [式中、nは6〜16の値である]; ・次式で示されるホスホリルコリンまたはリゾジヒドロ
スフィンゴミエリンジヒドロスフィンゴシン [式中、nは8〜18の値である]; ・次式で示されるフィトスフィンゴシン [式中、nは11〜15の値である]; ・次式で示されるグルコシルスフィンゴシン [式中、nは6〜16の値である]; ・次式で示されるラクトシルスフィンゴシン [式中、nは6〜16の値である]。
これらの化合物は、天然のスフィンゴ脂質から得るこ
とができるか[リーデンおよびユー(R.W.Leeden and
R.K.Yu):「蓄積症およびリソソームにおけるスフィン
ゴ脂質の構造および酵素分解」、105−145頁、アカデミ
ック・プレス(Academic Press)、(1973)]、または
文献記載のようにして合成することができる[シュミッ
ト(Schmidt R.R.);チンマーマン(Zimmermann
P.)、Koko JP 62 39,597(1987);ハセガワら(Haseg
awa Akira et al.)、JP 62 207,247(1987);ウメム
ラら(Umemura et al.,Agric.Biol.Chem.51(7)(197
3)−82(1987));フィンデイズ(Findeis M.A.,J.Or
g.Chem.52,2838−48(1987));キソら(Kiso Makoto
et al.,Carbohydr.Res,158,101−111(1987));ガル
ら(Gal A.E.et al.,Chem.Phys.Lipids 42,199−207(1
986));ヘイら(Hay J.B.et al.,Chem.Phys.Lipids
3,59−69(1969))]。
とができるか[リーデンおよびユー(R.W.Leeden and
R.K.Yu):「蓄積症およびリソソームにおけるスフィン
ゴ脂質の構造および酵素分解」、105−145頁、アカデミ
ック・プレス(Academic Press)、(1973)]、または
文献記載のようにして合成することができる[シュミッ
ト(Schmidt R.R.);チンマーマン(Zimmermann
P.)、Koko JP 62 39,597(1987);ハセガワら(Haseg
awa Akira et al.)、JP 62 207,247(1987);ウメム
ラら(Umemura et al.,Agric.Biol.Chem.51(7)(197
3)−82(1987));フィンデイズ(Findeis M.A.,J.Or
g.Chem.52,2838−48(1987));キソら(Kiso Makoto
et al.,Carbohydr.Res,158,101−111(1987));ガル
ら(Gal A.E.et al.,Chem.Phys.Lipids 42,199−207(1
986));ヘイら(Hay J.B.et al.,Chem.Phys.Lipids
3,59−69(1969))]。
本発明の誘導体は、後に挙げる3種を除いて新規化合
物である。天然のアシル化されたスフィンゴシンの誘導
体のように、いくつかのスフィンゴ脂質のN−アシル残
基には、本発明の化合物に類似する炭素原子数を有する
高級脂肪族ヒドロキシ酸が存在するようであるが(対応
する脂肪酸がその加水分解生成物中に見い出された)、
そのような酸から導かれるアシルを有するスフィンゴ脂
質はこれまで単離されたことも記載されたこともなく、
従って本発明のN−アシル残基のヒドロキシ誘導体は新
規と考えられる。
物である。天然のアシル化されたスフィンゴシンの誘導
体のように、いくつかのスフィンゴ脂質のN−アシル残
基には、本発明の化合物に類似する炭素原子数を有する
高級脂肪族ヒドロキシ酸が存在するようであるが(対応
する脂肪酸がその加水分解生成物中に見い出された)、
そのような酸から導かれるアシルを有するスフィンゴ脂
質はこれまで単離されたことも記載されたこともなく、
従って本発明のN−アシル残基のヒドロキシ誘導体は新
規と考えられる。
本発明の新規リゾスフィンゴ脂質誘導体は興味ある薬
理学的性質、さらに詳しく言うと、正常な神経伝達機序
の均衡のある種の条件下で望ましくないネガティブな作
用を有しうるプロテイン−キナーゼCの活性化を阻害す
る作用を有している。プロテイン−キナーゼCの活性化
は、グルタミン酸および/またはアスパラギン酸などの
興奮性アミノ酸の濃度の増加から始まる。上記の異常な
状態のもとでこれらの酸はニューロン細胞に直接の毒性
作用を有している。スフィンゴシン自体あるいはガング
リオシドなどの他のプロテイン−キナーゼC阻害物質と
は区別される本発明の産物の大きな利点の1つは、上記
の神経毒性作用を妨げ、これに抵抗するその能力にあ
る。
理学的性質、さらに詳しく言うと、正常な神経伝達機序
の均衡のある種の条件下で望ましくないネガティブな作
用を有しうるプロテイン−キナーゼCの活性化を阻害す
る作用を有している。プロテイン−キナーゼCの活性化
は、グルタミン酸および/またはアスパラギン酸などの
興奮性アミノ酸の濃度の増加から始まる。上記の異常な
状態のもとでこれらの酸はニューロン細胞に直接の毒性
作用を有している。スフィンゴシン自体あるいはガング
リオシドなどの他のプロテイン−キナーゼC阻害物質と
は区別される本発明の産物の大きな利点の1つは、上記
の神経毒性作用を妨げ、これに抵抗するその能力にあ
る。
さらに、本新規誘導体は、プロテイン−キナーゼCの
阻害を引き起こす物質よりも極めて高い用量においての
み神経毒性を示す。本発明の新規な半合成のスフィンゴ
脂質は、神経系の種々の障害、例えば発作、外傷、無踏
病、老化、癲癇および神経系の神経退化疾病、心筋梗塞
および狭心症などの治療に適用することができる。上記
の新規N−アシルリゾスフィンゴ脂質の薬理学的性質
は、N−ジクロロアセチルスフィンゴシンで行った以下
の実験によって説明することができる。
阻害を引き起こす物質よりも極めて高い用量においての
み神経毒性を示す。本発明の新規な半合成のスフィンゴ
脂質は、神経系の種々の障害、例えば発作、外傷、無踏
病、老化、癲癇および神経系の神経退化疾病、心筋梗塞
および狭心症などの治療に適用することができる。上記
の新規N−アシルリゾスフィンゴ脂質の薬理学的性質
は、N−ジクロロアセチルスフィンゴシンで行った以下
の実験によって説明することができる。
興奮性アミノ酸のニューロン栄養作用の保護に及ぼすシ
アリン酸不含のN−アシルリゾスフィンゴ脂質の作用 一次顆粒細胞培養物において、プロテイン−キナーゼ
C(PKC)の活性化および転移は興奮性アミノ酸(EAA)
受容体の刺激によって誘発されうる。PKCの転移は、無
傷細胞中の4−B−[3H]−ホルボール12,13−ジブチ
レート[3H]−P(BtO2)の結合部位を調べることによ
って測定することができる。特に、グルタメートは細胞
質ゾルからニューロンの膜への[3H]−P(BtO2)の結
合部位の用量依存性の転移を生じる。このような培養物
にグルタメートを添加すると、グルタメートによって誘
導されるCa2+流入の増加およびその結果としての細胞質
ゾルからニューロン膜へのプロテイン−キナーゼCの転
移の増加がおそらくは媒介しているのであろう細胞の損
傷を引き起こす。
アリン酸不含のN−アシルリゾスフィンゴ脂質の作用 一次顆粒細胞培養物において、プロテイン−キナーゼ
C(PKC)の活性化および転移は興奮性アミノ酸(EAA)
受容体の刺激によって誘発されうる。PKCの転移は、無
傷細胞中の4−B−[3H]−ホルボール12,13−ジブチ
レート[3H]−P(BtO2)の結合部位を調べることによ
って測定することができる。特に、グルタメートは細胞
質ゾルからニューロンの膜への[3H]−P(BtO2)の結
合部位の用量依存性の転移を生じる。このような培養物
にグルタメートを添加すると、グルタメートによって誘
導されるCa2+流入の増加およびその結果としての細胞質
ゾルからニューロン膜へのプロテイン−キナーゼCの転
移の増加がおそらくは媒介しているのであろう細胞の損
傷を引き起こす。
最近になって、バッカリーノら[Vaccarino et al.,P
roc.Natl.Acad.Sci.USA 84,8707−8711(1987)]は、
顆粒細胞をガングリオシド トリシアロシル−N−テト
ラグリコシルセラミド(GT1b)またはモノシアロシル−
N−テトラグリコシルセラミド(GM1)に暴露すると、
グルタメートによって誘導されるPKCの転移および活性
化が阻害されることを報告した。これらのグリコスフィ
ンゴ脂質は、その高い親和性の認識部位まではグルタメ
ート結合を、または[3H]−P(BtO2)結合を妨げな
い。さらに、これらのガングリオシド、および特にGT1b
はグルタメート誘導の細胞損傷からの保護を与える。ま
た、スフィンゴシンおよび関連の塩基がPKCの活性およ
び転移を阻害することが報告された[ハンナンら(Hann
un Y.A.et al.,J.Biol.Chem.261,12604−12609(198
6))、メリルら(Merril A.H.et al.,J.Biol.Chem.26
1,12610−12615(1986))、ウィルソンら(Wilson E.e
t al.,J.Biol.Chem.261,12616−12623(1986))、ハン
ナンら(Hannun Y.A.et al.,Science 235,670−673(19
87))]。
roc.Natl.Acad.Sci.USA 84,8707−8711(1987)]は、
顆粒細胞をガングリオシド トリシアロシル−N−テト
ラグリコシルセラミド(GT1b)またはモノシアロシル−
N−テトラグリコシルセラミド(GM1)に暴露すると、
グルタメートによって誘導されるPKCの転移および活性
化が阻害されることを報告した。これらのグリコスフィ
ンゴ脂質は、その高い親和性の認識部位まではグルタメ
ート結合を、または[3H]−P(BtO2)結合を妨げな
い。さらに、これらのガングリオシド、および特にGT1b
はグルタメート誘導の細胞損傷からの保護を与える。ま
た、スフィンゴシンおよび関連の塩基がPKCの活性およ
び転移を阻害することが報告された[ハンナンら(Hann
un Y.A.et al.,J.Biol.Chem.261,12604−12609(198
6))、メリルら(Merril A.H.et al.,J.Biol.Chem.26
1,12610−12615(1986))、ウィルソンら(Wilson E.e
t al.,J.Biol.Chem.261,12616−12623(1986))、ハン
ナンら(Hannun Y.A.et al.,Science 235,670−673(19
87))]。
以下の既述は、N−ジクロロアセチルスフィンゴシン
を用いて行った研究をスフィンゴシンと比較して示すも
のである。特に、一次顆粒細胞培養物におけるPKCの転
移およびグルタメート誘導のニューロン毒性に及ぼすこ
れらの作用を調べた。これら化合物の可能性ある細胞毒
性作用を、培養物中の小脳細胞でのこれらの神経毒性作
用、並びに溶血について調べた。
を用いて行った研究をスフィンゴシンと比較して示すも
のである。特に、一次顆粒細胞培養物におけるPKCの転
移およびグルタメート誘導のニューロン毒性に及ぼすこ
れらの作用を調べた。これら化合物の可能性ある細胞毒
性作用を、培養物中の小脳細胞でのこれらの神経毒性作
用、並びに溶血について調べた。
原料および方法 細胞の培養: 8日齢のスプラーグ−ドウレイ(Sprague Dawley)ラ
ット(Zivic Miller)由来の顆粒細胞を用い、既述のよ
うにして一次培養物を調製した。これらの培養物は、>
90%の顆粒細胞、5%のGABA性のニューロン[ガロら
(Gallo V.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 79,7919−7
923(1982))]、および<5%のグリア細胞[バッカ
リーノら(Vaccarino F.M.et al.,J.Neurosci.7,65−7
6(1987))]を含有している。この培養物を8日およ
び9日目にインビトロでの実験に用いた。
ット(Zivic Miller)由来の顆粒細胞を用い、既述のよ
うにして一次培養物を調製した。これらの培養物は、>
90%の顆粒細胞、5%のGABA性のニューロン[ガロら
(Gallo V.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 79,7919−7
923(1982))]、および<5%のグリア細胞[バッカ
リーノら(Vaccarino F.M.et al.,J.Neurosci.7,65−7
6(1987))]を含有している。この培養物を8日およ
び9日目にインビトロでの実験に用いた。
培養物に添加した化合物/添加方法およびパラメーター インビトロで8日および9日目に、スフィンゴシンお
よびN−ジクロロアセチルスフィンゴシンを種々の濃度
(1〜100μM)で培養物に添加した。具体的には、単
層の顆粒細胞を、ロック(Locke)溶液(1ml)中、37℃
で2時間、上記化合物とプレインキュベートした。スフ
ィンゴシンはエタノールに溶解し、脂肪酸を含まないウ
シ血清アルブミン(BSA)との等モルのコンプレックス
として保存し、細胞をプレインキュベートするのに用い
たロック溶液で直接希釈した。N−ジクロロアセチルス
フィンゴシンはDMSOに溶解し、上記のようにロック溶液
で直接希釈した。希釈液の一部をN2気流中で乾燥し、次
いで所望の濃度に達するまでロック溶液を加えた。
よびN−ジクロロアセチルスフィンゴシンを種々の濃度
(1〜100μM)で培養物に添加した。具体的には、単
層の顆粒細胞を、ロック(Locke)溶液(1ml)中、37℃
で2時間、上記化合物とプレインキュベートした。スフ
ィンゴシンはエタノールに溶解し、脂肪酸を含まないウ
シ血清アルブミン(BSA)との等モルのコンプレックス
として保存し、細胞をプレインキュベートするのに用い
たロック溶液で直接希釈した。N−ジクロロアセチルス
フィンゴシンはDMSOに溶解し、上記のようにロック溶液
で直接希釈した。希釈液の一部をN2気流中で乾燥し、次
いで所望の濃度に達するまでロック溶液を加えた。
グルタメートによって誘導されるPKCの転移/無傷細胞
による[3H]−ホルボール エステル結合の測定 化合物(上記)を含んで、または含まずに細胞を37℃
で2時間インキュベートした後に、単層を1回洗浄し、
[3H]−P(BtO2)結合を1μMグルタメートの存在下
およびMg2+の非存在下で評価した。具体的には、35mmの
プレートで培養した顆粒細胞を、ロック溶液[154mM Na
Cl;5.6mM KCl;3.6mM NaHCO3;2.3mM CaCl2;1mM MgCl2;5.
6mMグルコース;5mMヘペス、pH7.4]で1回洗浄し、0.1
%の脂肪酸不含のウシ血清アルブミン[シグマ(Sigm
a)]の、4−B−[3H]−ホルボール−12、13−ジブ
チレート[3H]−P(BtO)2[12.5Ci/mモル;1Ci=37G
Bq;ニュー・イングランド・ヌクレアー(New England N
uclear)]を含有するロック溶液(1ml)中でインキュ
ベートした。10分以内に平衡に達することが予備実験に
よって示されたので、単層を22℃で15分間、[3H]−P
(BtO)2とともにインキュベートした。結合は最大1
時間にわたって一定であった。インキュベートの後、細
胞を冷ロック溶液で3回洗浄し、0.1MのNaOHで浮遊させ
た。浮遊液の一部をタンパク質の測定に用い、液体シン
チレーションを数えた[ロウリーら(Lowry O.H.et a
l.,J.Biol.Chem.193,256−275(1951))]。非特異的
な結合を2μMのホルボール12−テトラデカノエート13
−アセテート(PTA)の存在下で測定した。
による[3H]−ホルボール エステル結合の測定 化合物(上記)を含んで、または含まずに細胞を37℃
で2時間インキュベートした後に、単層を1回洗浄し、
[3H]−P(BtO2)結合を1μMグルタメートの存在下
およびMg2+の非存在下で評価した。具体的には、35mmの
プレートで培養した顆粒細胞を、ロック溶液[154mM Na
Cl;5.6mM KCl;3.6mM NaHCO3;2.3mM CaCl2;1mM MgCl2;5.
6mMグルコース;5mMヘペス、pH7.4]で1回洗浄し、0.1
%の脂肪酸不含のウシ血清アルブミン[シグマ(Sigm
a)]の、4−B−[3H]−ホルボール−12、13−ジブ
チレート[3H]−P(BtO)2[12.5Ci/mモル;1Ci=37G
Bq;ニュー・イングランド・ヌクレアー(New England N
uclear)]を含有するロック溶液(1ml)中でインキュ
ベートした。10分以内に平衡に達することが予備実験に
よって示されたので、単層を22℃で15分間、[3H]−P
(BtO)2とともにインキュベートした。結合は最大1
時間にわたって一定であった。インキュベートの後、細
胞を冷ロック溶液で3回洗浄し、0.1MのNaOHで浮遊させ
た。浮遊液の一部をタンパク質の測定に用い、液体シン
チレーションを数えた[ロウリーら(Lowry O.H.et a
l.,J.Biol.Chem.193,256−275(1951))]。非特異的
な結合を2μMのホルボール12−テトラデカノエート13
−アセテート(PTA)の存在下で測定した。
グルタメート誘導のニューロン毒性 単層の無傷顆粒細胞を、37℃で2時間、種々の濃度の
種々の化合物とともにプレインキュベートした。過剰の
化合物を除去し、洗浄を繰返した後、Mg2+の非存在下、
室温で15分間、細胞を50μMグルタメートとともにイン
キュベートした。グルタメートによる処理の後に、3回
以上の洗浄を行い、次いで単層の培養培地を1回以上替
えた。生存している細胞を組織化学的方法で24時間後に
評価した。具体的に言うと、生存細胞には緑の蛍光を、
非生存細胞には赤の蛍光を与えるフルオレセイン染色の
後に細胞の生存性を評価した。
種々の化合物とともにプレインキュベートした。過剰の
化合物を除去し、洗浄を繰返した後、Mg2+の非存在下、
室温で15分間、細胞を50μMグルタメートとともにイン
キュベートした。グルタメートによる処理の後に、3回
以上の洗浄を行い、次いで単層の培養培地を1回以上替
えた。生存している細胞を組織化学的方法で24時間後に
評価した。具体的に言うと、生存細胞には緑の蛍光を、
非生存細胞には赤の蛍光を与えるフルオレセイン染色の
後に細胞の生存性を評価した。
細胞毒性/神経毒性および溶血 化合物それ自体の細胞毒性の可能性を、グルタメート
の非存在下での大脳培養物での毒性を評価することによ
って調べた。用いた実験法および技術は、グルタメート
を用いないことが相違する以外は、上記のものであっ
た。
の非存在下での大脳培養物での毒性を評価することによ
って調べた。用いた実験法および技術は、グルタメート
を用いないことが相違する以外は、上記のものであっ
た。
化合物の溶血作用の可能性も評価した。血液試料を4
人のボランティアから採取した。以下のように、各試料
を3本の試験管に分けた。
人のボランティアから採取した。以下のように、各試料
を3本の試験管に分けた。
1.血液1ml+N−ジクロロアセチルスフィンゴシン1ml 2.血液1ml+D−スフィンゴシン1ml 3.血液1ml+同一ボランティアからの血漿1ml(陰性対
照) N−ジクロロアセチルスフィンゴシンおよびD−スフ
ィンゴシンを種々の濃度で試料に加えた(上記実験法を
参照)。試験管を37℃で45分間インキュベートし、次に
遠心分離した。上清中のヘモグロビンをシアノメタヘモ
グロビン法で定量した。この試験において、インキュベ
ートしたヘモグロビンの量は、陰性対照の量と同じであ
るかまたはそれよりも少なくなければならない。
照) N−ジクロロアセチルスフィンゴシンおよびD−スフ
ィンゴシンを種々の濃度で試料に加えた(上記実験法を
参照)。試験管を37℃で45分間インキュベートし、次に
遠心分離した。上清中のヘモグロビンをシアノメタヘモ
グロビン法で定量した。この試験において、インキュベ
ートしたヘモグロビンの量は、陰性対照の量と同じであ
るかまたはそれよりも少なくなければならない。
結果 被験化合物は、グルタメート誘発PKC転移を抑制し、
グルタメートによって誘発される細胞毒を有意に減少さ
せることができることを示した。化合物の活性のED
50は、各々、第1表の第1欄および第2欄に示す。
グルタメートによって誘発される細胞毒を有意に減少さ
せることができることを示した。化合物の活性のED
50は、各々、第1表の第1欄および第2欄に示す。
第1表(第3欄)には、化合物自体のインビトロ神経
毒性の可能性に関する結果を示す。N−ジクロロアセチ
ルスフィンゴシンが全く毒性がないかまたはグルタメー
トによって誘発される転移に拮抗することができる濃度
(第1欄)およびグルタメートによって誘発されるニュ
ーロン毒性からの保護濃度(第2欄)よりも有意に高い
濃度で毒性を示すことがわかる。
毒性の可能性に関する結果を示す。N−ジクロロアセチ
ルスフィンゴシンが全く毒性がないかまたはグルタメー
トによって誘発される転移に拮抗することができる濃度
(第1欄)およびグルタメートによって誘発されるニュ
ーロン毒性からの保護濃度(第2欄)よりも有意に高い
濃度で毒性を示すことがわかる。
さらに、第1図に示すように、スフィンゴシンとは対
照的にN−ジクロロアセチルスフィンゴシンは溶血を引
き起こさない。
照的にN−ジクロロアセチルスフィンゴシンは溶血を引
き起こさない。
第1表:グルタメート誘発のPKC転移(PKCの抑制)、グ
ルタメートによって誘発されるニューロン毒性(グルタ
メートからの保護)および神経毒性に及ぼすスフィンゴ
シンの作用[データはED50(μM)を示す] 欧州特許出願第0 072 286号には、N−アシル残基が
単一であり、かつカルボン酸から導かれるある種のスフ
ィンゴシン誘導体であって、インビトロで中枢または末
梢神経系に活性を有しているが、しかし血管−脳関門を
乗り越えることおよび/または末梢器官の神経系に到達
することが困難あることによってインビボでは活性が弱
いかもしくは活性を有していない誘導体が開示されてい
る。これらの酸がアミド結合によってリゾスフィンゴ脂
質と結合しているときには、これらは、上記血管−脳関
門を乗り越え、インビボでそれらの作用を発揮する能力
を獲得する。したがって、上記欧州特許出願の開示は、
神経系の活性酸上にリゾスフィンゴ脂質が有している担
体機能に関する。他方、本発明においては、スフィンゴ
シンは、そのアシルが人工的なアシルに置換されること
によって変えられており、スフィンゴリピド自体の生物
学的作用の特定の修飾が得られる。この活性は本質的に
プロテインキナーゼCの抑制であり、文献に記されてい
る[Hannun Y.A.et al.(1986)−Sphingosine inhibit
ion of proteinkinase C activity and of phorbol dib
utyrate binding in vitro and in human platelets);
J.Biol.Chem.261,12604−12609,Merrill A.H.et al.−I
nhibition of phorbol ester−dependent differentiat
ion of human promyelocytic leukemic(HL−60)cells
by sphinganine and other long−chain bases;J.Bio
l.Chem.261,12610−12615,Wilson EE.et al.(1986)−
Inhibition of the oxidative burst in human neutrop
hilis bysphingoid long−chain bases;J.Biol.Chem.12
616−12623,Hannun Y.A.et al.(1987)−Lysos phingo
lipids inhibit proteinkinase C:implications for th
e sphingolipidoses(Science 235,670−673)]。
ルタメートによって誘発されるニューロン毒性(グルタ
メートからの保護)および神経毒性に及ぼすスフィンゴ
シンの作用[データはED50(μM)を示す] 欧州特許出願第0 072 286号には、N−アシル残基が
単一であり、かつカルボン酸から導かれるある種のスフ
ィンゴシン誘導体であって、インビトロで中枢または末
梢神経系に活性を有しているが、しかし血管−脳関門を
乗り越えることおよび/または末梢器官の神経系に到達
することが困難あることによってインビボでは活性が弱
いかもしくは活性を有していない誘導体が開示されてい
る。これらの酸がアミド結合によってリゾスフィンゴ脂
質と結合しているときには、これらは、上記血管−脳関
門を乗り越え、インビボでそれらの作用を発揮する能力
を獲得する。したがって、上記欧州特許出願の開示は、
神経系の活性酸上にリゾスフィンゴ脂質が有している担
体機能に関する。他方、本発明においては、スフィンゴ
シンは、そのアシルが人工的なアシルに置換されること
によって変えられており、スフィンゴリピド自体の生物
学的作用の特定の修飾が得られる。この活性は本質的に
プロテインキナーゼCの抑制であり、文献に記されてい
る[Hannun Y.A.et al.(1986)−Sphingosine inhibit
ion of proteinkinase C activity and of phorbol dib
utyrate binding in vitro and in human platelets);
J.Biol.Chem.261,12604−12609,Merrill A.H.et al.−I
nhibition of phorbol ester−dependent differentiat
ion of human promyelocytic leukemic(HL−60)cells
by sphinganine and other long−chain bases;J.Bio
l.Chem.261,12610−12615,Wilson EE.et al.(1986)−
Inhibition of the oxidative burst in human neutrop
hilis bysphingoid long−chain bases;J.Biol.Chem.12
616−12623,Hannun Y.A.et al.(1987)−Lysos phingo
lipids inhibit proteinkinase C:implications for th
e sphingolipidoses(Science 235,670−673)]。
本発明の新規なスフィンゴリピド誘導体は、プロテイ
ンキナーゼCを抑制することができる既知の化合物より
も優れている。すなわち、それらは興奮性のアミノ酸の
毒性作用に対して保護作用を有し、したがってそれらは
有効な薬物の製造に適している。
ンキナーゼCを抑制することができる既知の化合物より
も優れている。すなわち、それらは興奮性のアミノ酸の
毒性作用に対して保護作用を有し、したがってそれらは
有効な薬物の製造に適している。
γ−アミノ−酪酸も、神経系において活性であり、上
記欧州特許に開示されている酸のうちの一つある。これ
は本発明の特徴的な酸のグループに含まれるべきもので
あり、したがって本発明の新規な生成物の中には含まれ
ない。その治療用途としては、プロテインキナーゼCに
対する抑制剤を必要とする症状、例えば上述の症状が挙
げられている。
記欧州特許に開示されている酸のうちの一つある。これ
は本発明の特徴的な酸のグループに含まれるべきもので
あり、したがって本発明の新規な生成物の中には含まれ
ない。その治療用途としては、プロテインキナーゼCに
対する抑制剤を必要とする症状、例えば上述の症状が挙
げられている。
バイオケミストリー[Biochemistry,21,928(198
2)]に開示されているジクロロアセチル−スフィンゴ
シンおよびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー[J.Org.Chem.28,2157(1963)]に開示されている
N−ジクロロアセチル−ジヒドロスフィンゴシンも、新
規な化合物としては本発明から除外される。しかし、こ
れらの化合物の治療用途および活性成分としてこれらを
含む医薬製剤は特許請求されている。
2)]に開示されているジクロロアセチル−スフィンゴ
シンおよびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー[J.Org.Chem.28,2157(1963)]に開示されている
N−ジクロロアセチル−ジヒドロスフィンゴシンも、新
規な化合物としては本発明から除外される。しかし、こ
れらの化合物の治療用途および活性成分としてこれらを
含む医薬製剤は特許請求されている。
本発明の新規な化合物の特徴である上記N−アシル基
は、2〜24個の炭素原子を有する脂肪酸から誘導され
る。この酸は、多塩基性であってよいが、1個のカルボ
キシ官能基を有するものが好ましく、また、直鎖状ある
ものが好ましい。これらの分枝鎖状の基においては、側
鎖は、最大4個の炭素原子を有する低級アルキルである
のが好ましく、特にメチル基である。アルキル、特に分
枝鎖状のアルキルは、最大12個の炭素原子を有している
のが好ましく、特に6個の炭素原子を有している。アル
キル基は、飽和しているのが好ましいが、二重結合(好
ましくは、1または2)を有していてもよい。
は、2〜24個の炭素原子を有する脂肪酸から誘導され
る。この酸は、多塩基性であってよいが、1個のカルボ
キシ官能基を有するものが好ましく、また、直鎖状ある
ものが好ましい。これらの分枝鎖状の基においては、側
鎖は、最大4個の炭素原子を有する低級アルキルである
のが好ましく、特にメチル基である。アルキル、特に分
枝鎖状のアルキルは、最大12個の炭素原子を有している
のが好ましく、特に6個の炭素原子を有している。アル
キル基は、飽和しているのが好ましいが、二重結合(好
ましくは、1または2)を有していてもよい。
N−アシル基を置換している上記極性グループは、1
〜3つが好ましく、互いに同一であっても相異していて
もよい。α−位にアルキル基を有する化合物が好まし
く、特に、高い炭素原子含有率を有する位置および/ま
たは不飽和位置にあるものである。
〜3つが好ましく、互いに同一であっても相異していて
もよい。α−位にアルキル基を有する化合物が好まし
く、特に、高い炭素原子含有率を有する位置および/ま
たは不飽和位置にあるものである。
上記極性グループは、ヒドロキシ基またはアミノ基の
ような遊離の官能基、またはエステル、エーテル、ケタ
ールのような官能基誘導体である。例えば、ヒドロキシ
基またはアミノ基のエステルは、脂肪族、芳香族、アリ
ール脂肪族、脂環式またはヘテロ環式の酸から誘導して
もよい。このようなエステル基は、とりわけ治療上許容
される酸から誘導される。脂肪酸は、好ましくは、酢
酸、プロピオン酸、酪酸もしくは吉草酸(たとえば、イ
ソ吉草酸)のような最大8個の炭素原子を有する低級
酸、またはヒドロキシ酸(例えば、グリコール酸、α−
またはβ−オキシ酪酸、乳酸)、アミノ酸(例えば、グ
リシン、アラニン、バリン、フェニルグリシンのような
天然アミノ酸)、もしくは置換することができる二塩基
性酸(例えば、マロン酸、コハク酸、マレイン酸)のよ
うなそれらの置換誘導体である。芳香族の酸は、例え
ば、安息香酸、または1〜3個の低級アルキル基、ヒド
ロキシもしくは低級アルコキシ基、ハロゲン原子(例え
ば、塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子)で置換し
たその誘導体である。アリール脂肪族酸としては、上記
のように置換することができる、フェニル酢酸またはフ
ェニルプロピオン酸のような1個のベンゼン環を有する
ものが挙げられる。ヘテロ環系の酸としては、ニコチン
酸もしくはイソニコチン酸またはα−ピロリジンカルボ
ン酸のようなピリジンまたはピペリジンの誘導体の如き
1個だけヘテロ環を有している簡単なものが挙げられ
る。
ような遊離の官能基、またはエステル、エーテル、ケタ
ールのような官能基誘導体である。例えば、ヒドロキシ
基またはアミノ基のエステルは、脂肪族、芳香族、アリ
ール脂肪族、脂環式またはヘテロ環式の酸から誘導して
もよい。このようなエステル基は、とりわけ治療上許容
される酸から誘導される。脂肪酸は、好ましくは、酢
酸、プロピオン酸、酪酸もしくは吉草酸(たとえば、イ
ソ吉草酸)のような最大8個の炭素原子を有する低級
酸、またはヒドロキシ酸(例えば、グリコール酸、α−
またはβ−オキシ酪酸、乳酸)、アミノ酸(例えば、グ
リシン、アラニン、バリン、フェニルグリシンのような
天然アミノ酸)、もしくは置換することができる二塩基
性酸(例えば、マロン酸、コハク酸、マレイン酸)のよ
うなそれらの置換誘導体である。芳香族の酸は、例え
ば、安息香酸、または1〜3個の低級アルキル基、ヒド
ロキシもしくは低級アルコキシ基、ハロゲン原子(例え
ば、塩素原子、フッ素原子もしくは臭素原子)で置換し
たその誘導体である。アリール脂肪族酸としては、上記
のように置換することができる、フェニル酢酸またはフ
ェニルプロピオン酸のような1個のベンゼン環を有する
ものが挙げられる。ヘテロ環系の酸としては、ニコチン
酸もしくはイソニコチン酸またはα−ピロリジンカルボ
ン酸のようなピリジンまたはピペリジンの誘導体の如き
1個だけヘテロ環を有している簡単なものが挙げられ
る。
ヒドロキシ基のエーテル化成分を形成することができ
るかまたはメルカプト基をエーテル化したアルコールの
うち、脂肪族のものとしては、最大12個、特に6個の炭
素原子を有するものが挙げられ、アリール脂肪族のもの
としては、1〜3個の低級アルキル基(C1〜4)(例
えばメチル基)で置換されていてもよい1個のベンゼン
環を有し、脂肪族鎖に最大4個の炭素原子を有するもの
が挙げられ、脂環式または脂肪−脂環式のアルコールと
しては、1個だけ環式脂肪族環を有し、最大14個の炭素
原子を有するものが挙げられ、またはヘテロ環式のもの
としては、最大12個、特に6個の炭素原子、およびN、
OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含む
ヘテロ環を1個だけ有するものが挙げられる。上記アル
コール類は、特に、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル
部分に最大4個の炭素原子を有するアルコキシ基、カル
ボキシ基、またはアルキル部分に最大4個の炭素原子を
有するカルボアルコキシ基、アルキル部分に最大4個の
炭素原子を有するアルキルアミンもしくはジアルキルア
ミンからなる群から選択され、飽和または二重結合を1
つだけ有している不飽和であってもよい。
るかまたはメルカプト基をエーテル化したアルコールの
うち、脂肪族のものとしては、最大12個、特に6個の炭
素原子を有するものが挙げられ、アリール脂肪族のもの
としては、1〜3個の低級アルキル基(C1〜4)(例
えばメチル基)で置換されていてもよい1個のベンゼン
環を有し、脂肪族鎖に最大4個の炭素原子を有するもの
が挙げられ、脂環式または脂肪−脂環式のアルコールと
しては、1個だけ環式脂肪族環を有し、最大14個の炭素
原子を有するものが挙げられ、またはヘテロ環式のもの
としては、最大12個、特に6個の炭素原子、およびN、
OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含む
ヘテロ環を1個だけ有するものが挙げられる。上記アル
コール類は、特に、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル
部分に最大4個の炭素原子を有するアルコキシ基、カル
ボキシ基、またはアルキル部分に最大4個の炭素原子を
有するカルボアルコキシ基、アルキル部分に最大4個の
炭素原子を有するアルキルアミンもしくはジアルキルア
ミンからなる群から選択され、飽和または二重結合を1
つだけ有している不飽和であってもよい。
アルコール類は、1価または多価であってよく、特に
2価である。脂肪族アルコールとしては、特に、メチル
アルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、
イソプロピルアルコール、n−ブチルアルコール、イソ
ブチルアルコール、tert−ブチルアルコールのような最
大6個の炭素原子を有する低級アルコール、およびエチ
レングリコール、プロピレングリコールのような2価の
アルコールが挙げられる。アリール脂肪族アルコールと
しては、特に、ベンジルアルコールおよびフェネチルア
ルコールのようなベンゼン残基を1個だけ有するアルコ
ールが挙げられ、脂環式アルコールとしては、好ましく
は、シクロヘキシルアルコール(シクロヘキサノール)
のような環式脂肪族環を1個だけ有するものが挙げられ
る。
2価である。脂肪族アルコールとしては、特に、メチル
アルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、
イソプロピルアルコール、n−ブチルアルコール、イソ
ブチルアルコール、tert−ブチルアルコールのような最
大6個の炭素原子を有する低級アルコール、およびエチ
レングリコール、プロピレングリコールのような2価の
アルコールが挙げられる。アリール脂肪族アルコールと
しては、特に、ベンジルアルコールおよびフェネチルア
ルコールのようなベンゼン残基を1個だけ有するアルコ
ールが挙げられ、脂環式アルコールとしては、好ましく
は、シクロヘキシルアルコール(シクロヘキサノール)
のような環式脂肪族環を1個だけ有するものが挙げられ
る。
ヘテロ環アルコールとしては、特に、テトラヒドロフ
ラノールまたはテトラヒドロピラノールが挙げられる。
ラノールまたはテトラヒドロピラノールが挙げられる。
アルコールは、例えば、アミノアルコール(例えば最
大4個の炭素原子を有するもの)、特にジアルキル(C
1〜4)アミノ基を有するアミノアルコール(例えば、
ジエチルアミノエタノール)のようなアミノ官能基によ
って置換することもできる。
大4個の炭素原子を有するもの)、特にジアルキル(C
1〜4)アミノ基を有するアミノアルコール(例えば、
ジエチルアミノエタノール)のようなアミノ官能基によ
って置換することもできる。
脂肪族部分に最大4個の炭素原子および上記のように
置換することができるベンゼン基を有する低級脂肪族ま
たはアリール脂肪族アルコールが好ましい。アミノ基で
置換していてもよいこれらのアルキルまたはアラルキル
は、最大4個の炭素原子を有するものが好ましく、この
最大とは、上記定義の「低級」とみなされた脂肪族基の
全てに存在する。飽和ヘテロ環基を形成するようにアミ
ノ基で置換することができる低級アルキル基には、4〜
5個の炭素原子を有するものによって主に構成されるも
のがある。
置換することができるベンゼン基を有する低級脂肪族ま
たはアリール脂肪族アルコールが好ましい。アミノ基で
置換していてもよいこれらのアルキルまたはアラルキル
は、最大4個の炭素原子を有するものが好ましく、この
最大とは、上記定義の「低級」とみなされた脂肪族基の
全てに存在する。飽和ヘテロ環基を形成するようにアミ
ノ基で置換することができる低級アルキル基には、4〜
5個の炭素原子を有するものによって主に構成されるも
のがある。
N−アシル基を誘導する上記の数の炭素原子を有する
低級飽和酸としては、ハロゲン化物、特に塩化物または
フッ化物誘導体、特にα位で二塩化されているものが挙
げられる。例えば、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、お
よびそのフッ素化類似体または臭素化類似体;2,2−ジク
ロロプロピオン酸、2,3−ジクロロプロピオン酸、2,2,3
−トリクロロプロピオン酸、2,2−ジクロロ−n−酪
酸、2,2−ジクロロ吉草酸、2−クロロイソ吉草酸、2,3
−ジクロロ吉草酸、ペンタフルオロプロピオン酸、3,3
−ジクロロピバル酸、3−クロロ−2,2−ジメチルプロ
ピオン酸、クロロ−ジフルオロ酢酸、2,2−ジクロロカ
プロン酸、2−モノクロロプロピオン酸、2−モノクロ
ロ−n−酪酸、2−モノクロロ吉草酸、2−モノクロロ
カプロン酸、およびこれらの酸のフッ素化類似体または
臭素化類似体;2−クロロパルミチン酸、2−クロロステ
アリン酸、2−クロロオレイン酸、2−クロロラウリン
酸、2−クロロベヘン酸、4−クロロフェノキシ酢酸、
2−ヒドロキシプロピオン酸(乳酸)、3−ヒドロキシ
プロピオン酸、2−ヒドロキシ酪酸、2−ヒドロキシ吉
草酸、3−ヒドロキシ吉草酸、2,3−ジヒドロキシ酪
酸、および2,3−ジヒドロキシ吉草酸または最大4個の
炭素原子を有する低級脂肪族アルコールによるこれらの
エーテル、または、最大4個の炭素原子を有する低級脂
肪酸、または上記芳香族、アリール脂肪族、脂環式、ま
たはヘテロ環式の酸のうちの1つによるこれらのヒドロ
キシ基のエステル;メトキシ酢酸、12−ヒドロキシステ
アリン酸、2−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピオ
ン酸、2−ヒドロキシイソカプロン酸、2−ヒドロキシ
イソ酪酸、4−フルオロフェノキシ酢酸、エトキシ酢
酸、ピルビン酸、アセト酢酸、レブリン酸および最大4
個の炭素原子を有する低級脂肪族アルコールによるこれ
らのケタール;および/または、メルカプト酢酸、2−
メルカプトプロピオン酸、2−メルカプト酪酸、2−メ
ルカプト吉草酸のようなオキシムもしくは最大4個の炭
素原子を有するアルキル基による置換オキシム、および
最大4個の炭素原子を有する低級脂肪族1価のアルコー
ルによるこれらのエーテル、または最大4個の炭素原子
を有する低級脂肪酸によるこれらのエステル;2−メルカ
プトラウリン酸、オレイン酸およびパルミチン酸、およ
び上記のタイプのこれらのエステルもしくはエーテル;
マロン酸、グルタル酸、モノメチルグルタル酸、3−ヒ
ドロキシ−3−メチルグルタル酸、マレイン酸、リンゴ
酸、コハク酸、フマル酸、アゼライン酸、および最大4
個の炭素原子を有する脂肪族アルコールによるこれらの
エステル;スルホ酢酸、2−スルホプロピオン酸、2−
スルホ酪酸、2−スルホ吉草酸、および最大4個の炭素
原子を有する脂肪族アルコールによるこれらのエステル
が挙げられ、スルホン基によって置換された酸として
は、2−スルホラウリン酸、2−スルホオレイン酸、2
−スルホパルミチン酸、2−スルホステアリン酸、およ
びこれらの上記タイプのエステル;ならびに対応するス
ルファミドまたは最大4個の炭素原子を有する低級アル
キル基あるいは4もしくは5個の炭素原子を有するアル
キル基によって置換されているスルファミド;アルキル
が最大4個の炭素原子を有するアルキルスルホキシドま
たはアルキルスルホン基によってα位で置換されている
酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸;シアノ酢酸、2−
シアノプロピオン酸、2−シアノ酪酸、2−シアノ吉草
酸、アミノ酢酸、2−アミノプロピオン酸、2−アミノ
酪酸、3−アミノ酪酸、2−アミノ酪酸、4−アミノ吉
草酸、および最大4個の炭素原子を有する、アミノ水素
を置換する、1または2つのアルキル、または4もしく
は5個の炭素原子を有するアルキレン基によるその誘導
体、または1〜4個の炭素原子を有する低級脂肪酸ある
いは上記芳香族、脂環式もしくはヘテロ環式酸のうち1
つでアシル化されたアミノ基による誘導体、最大4個の
炭素原子を有するアルキルから誘導される4級アミノ基
の4級アンモニウム塩の基;エチオニン、ジメチルグリ
シン、3−ジエチルアミノプロピオン酸、カルニチン、
システイン酸が挙げられる。
低級飽和酸としては、ハロゲン化物、特に塩化物または
フッ化物誘導体、特にα位で二塩化されているものが挙
げられる。例えば、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、お
よびそのフッ素化類似体または臭素化類似体;2,2−ジク
ロロプロピオン酸、2,3−ジクロロプロピオン酸、2,2,3
−トリクロロプロピオン酸、2,2−ジクロロ−n−酪
酸、2,2−ジクロロ吉草酸、2−クロロイソ吉草酸、2,3
−ジクロロ吉草酸、ペンタフルオロプロピオン酸、3,3
−ジクロロピバル酸、3−クロロ−2,2−ジメチルプロ
ピオン酸、クロロ−ジフルオロ酢酸、2,2−ジクロロカ
プロン酸、2−モノクロロプロピオン酸、2−モノクロ
ロ−n−酪酸、2−モノクロロ吉草酸、2−モノクロロ
カプロン酸、およびこれらの酸のフッ素化類似体または
臭素化類似体;2−クロロパルミチン酸、2−クロロステ
アリン酸、2−クロロオレイン酸、2−クロロラウリン
酸、2−クロロベヘン酸、4−クロロフェノキシ酢酸、
2−ヒドロキシプロピオン酸(乳酸)、3−ヒドロキシ
プロピオン酸、2−ヒドロキシ酪酸、2−ヒドロキシ吉
草酸、3−ヒドロキシ吉草酸、2,3−ジヒドロキシ酪
酸、および2,3−ジヒドロキシ吉草酸または最大4個の
炭素原子を有する低級脂肪族アルコールによるこれらの
エーテル、または、最大4個の炭素原子を有する低級脂
肪酸、または上記芳香族、アリール脂肪族、脂環式、ま
たはヘテロ環式の酸のうちの1つによるこれらのヒドロ
キシ基のエステル;メトキシ酢酸、12−ヒドロキシステ
アリン酸、2−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピオ
ン酸、2−ヒドロキシイソカプロン酸、2−ヒドロキシ
イソ酪酸、4−フルオロフェノキシ酢酸、エトキシ酢
酸、ピルビン酸、アセト酢酸、レブリン酸および最大4
個の炭素原子を有する低級脂肪族アルコールによるこれ
らのケタール;および/または、メルカプト酢酸、2−
メルカプトプロピオン酸、2−メルカプト酪酸、2−メ
ルカプト吉草酸のようなオキシムもしくは最大4個の炭
素原子を有するアルキル基による置換オキシム、および
最大4個の炭素原子を有する低級脂肪族1価のアルコー
ルによるこれらのエーテル、または最大4個の炭素原子
を有する低級脂肪酸によるこれらのエステル;2−メルカ
プトラウリン酸、オレイン酸およびパルミチン酸、およ
び上記のタイプのこれらのエステルもしくはエーテル;
マロン酸、グルタル酸、モノメチルグルタル酸、3−ヒ
ドロキシ−3−メチルグルタル酸、マレイン酸、リンゴ
酸、コハク酸、フマル酸、アゼライン酸、および最大4
個の炭素原子を有する脂肪族アルコールによるこれらの
エステル;スルホ酢酸、2−スルホプロピオン酸、2−
スルホ酪酸、2−スルホ吉草酸、および最大4個の炭素
原子を有する脂肪族アルコールによるこれらのエステル
が挙げられ、スルホン基によって置換された酸として
は、2−スルホラウリン酸、2−スルホオレイン酸、2
−スルホパルミチン酸、2−スルホステアリン酸、およ
びこれらの上記タイプのエステル;ならびに対応するス
ルファミドまたは最大4個の炭素原子を有する低級アル
キル基あるいは4もしくは5個の炭素原子を有するアル
キル基によって置換されているスルファミド;アルキル
が最大4個の炭素原子を有するアルキルスルホキシドま
たはアルキルスルホン基によってα位で置換されている
酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸;シアノ酢酸、2−
シアノプロピオン酸、2−シアノ酪酸、2−シアノ吉草
酸、アミノ酢酸、2−アミノプロピオン酸、2−アミノ
酪酸、3−アミノ酪酸、2−アミノ酪酸、4−アミノ吉
草酸、および最大4個の炭素原子を有する、アミノ水素
を置換する、1または2つのアルキル、または4もしく
は5個の炭素原子を有するアルキレン基によるその誘導
体、または1〜4個の炭素原子を有する低級脂肪酸ある
いは上記芳香族、脂環式もしくはヘテロ環式酸のうち1
つでアシル化されたアミノ基による誘導体、最大4個の
炭素原子を有するアルキルから誘導される4級アミノ基
の4級アンモニウム塩の基;エチオニン、ジメチルグリ
シン、3−ジエチルアミノプロピオン酸、カルニチン、
システイン酸が挙げられる。
遊離のカルボキシ官能基を有する本発明の新規化合物
の金属塩を製造することもでき、これらも本発明の一部
をなしている。
の金属塩を製造することもでき、これらも本発明の一部
をなしている。
例えば、アミノ酸による誘導体のような遊離アミノ官
能基を含んでいるN−アシルリゾスフィンゴリピドの酸
の付加によって得られる塩も本発明の一部である。金属
塩の中で特に挙げられるのは、治療に用いることができ
る塩であり、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の塩(例えばカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩)、または土類金
属(例えばアルミニウム)の塩、並びに、例えば脂肪
族、芳香族または複素環式の1級、2級または3級アミ
ンなどの有機塩基(メチルアミン、エチルアミン、プロ
ピルアミン、ピペリジン、モルホリン、エフェドリン、
フルフリルアミン、コリン、エチレンジアミン、アミノ
エタノールなど)の塩である。
能基を含んでいるN−アシルリゾスフィンゴリピドの酸
の付加によって得られる塩も本発明の一部である。金属
塩の中で特に挙げられるのは、治療に用いることができ
る塩であり、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の塩(例えばカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩)、または土類金
属(例えばアルミニウム)の塩、並びに、例えば脂肪
族、芳香族または複素環式の1級、2級または3級アミ
ンなどの有機塩基(メチルアミン、エチルアミン、プロ
ピルアミン、ピペリジン、モルホリン、エフェドリン、
フルフリルアミン、コリン、エチレンジアミン、アミノ
エタノールなど)の塩である。
本発明のN−アシルリゾスフィンゴリピド誘導体の酸
付加塩を与えることができる酸の中で、特に挙げておく
べき酸は、水素酸(例えば塩酸、臭化水素酸など)、リ
ン酸、硫酸、最大炭素原子数7の低級脂肪族酸(例えば
ギ酸、酢酸またはプロピオン酸など)、コハク酸または
マレイン酸である。ピクリン酸のような治療学的に有用
ではない酸または塩基を新規N−アシルリゾスフィンゴ
リピド誘導体の精製に用いることができ、これらも本発
明の一部をなしている。遊離型およびそれらの塩型の新
規な誘導体は極めて近い関係にあるので、本発明の説明
では、これら2つの型については区別せずに説明する
(そうではないことを明示しないとき、またはその意味
するところがこの可能性を排除するものでないとき)。
付加塩を与えることができる酸の中で、特に挙げておく
べき酸は、水素酸(例えば塩酸、臭化水素酸など)、リ
ン酸、硫酸、最大炭素原子数7の低級脂肪族酸(例えば
ギ酸、酢酸またはプロピオン酸など)、コハク酸または
マレイン酸である。ピクリン酸のような治療学的に有用
ではない酸または塩基を新規N−アシルリゾスフィンゴ
リピド誘導体の精製に用いることができ、これらも本発
明の一部をなしている。遊離型およびそれらの塩型の新
規な誘導体は極めて近い関係にあるので、本発明の説明
では、これら2つの型については区別せずに説明する
(そうではないことを明示しないとき、またはその意味
するところがこの可能性を排除するものでないとき)。
本発明の新規なN−アシルリゾスフィンゴリピド誘導
体は、既知の方法で、さらに明確には上記化合物のアシ
ル化によって調製することができる。
体は、既知の方法で、さらに明確には上記化合物のアシ
ル化によって調製することができる。
N−アシルリゾスフィンゴリピドにおいて、所望によ
り、導入したN−アシル基に存在する極性基を官能的に
転換することができる、例えば、ヒドロキシ基を転換す
る、アミノ基をアルキル化する、カルボニル基をO−ア
ルキルヒドロキシアミノ誘導体に転換することができ
る。得られた化合物のパーアシル化物を調製したい場合
は、このような反応に適した条件下でヒドロキシ基をさ
らにアシル化することが必要である。全てのヒドロキシ
ル、スフィンゴシン鎖自体および存在する糖類のヒドロ
キシルをアシル化することができる。このようにして得
られたパーアシル化誘導体は、遊離ヒドロキシルを有す
る誘導体と同一の性質を有しており、同一の目的で治療
に用いることができる。新規なN−アシルリゾスフィン
ゴリピドのヒドロキシパーアシル化物は、とりわけ最大
8個の炭素原子を有する脂肪酸から誘導し、このような
酸は、飽和、不飽和、一塩基性または二塩基性であって
よい。特に、パーアセチル化物、パープロピオニル化
物、パーブチリル化物、パーマレイニル化物、パーマロ
ニル化物、パースクシニル化物が挙げられる。
り、導入したN−アシル基に存在する極性基を官能的に
転換することができる、例えば、ヒドロキシ基を転換す
る、アミノ基をアルキル化する、カルボニル基をO−ア
ルキルヒドロキシアミノ誘導体に転換することができ
る。得られた化合物のパーアシル化物を調製したい場合
は、このような反応に適した条件下でヒドロキシ基をさ
らにアシル化することが必要である。全てのヒドロキシ
ル、スフィンゴシン鎖自体および存在する糖類のヒドロ
キシルをアシル化することができる。このようにして得
られたパーアシル化誘導体は、遊離ヒドロキシルを有す
る誘導体と同一の性質を有しており、同一の目的で治療
に用いることができる。新規なN−アシルリゾスフィン
ゴリピドのヒドロキシパーアシル化物は、とりわけ最大
8個の炭素原子を有する脂肪酸から誘導し、このような
酸は、飽和、不飽和、一塩基性または二塩基性であって
よい。特に、パーアセチル化物、パープロピオニル化
物、パーブチリル化物、パーマレイニル化物、パーマロ
ニル化物、パースクシニル化物が挙げられる。
本発明の新規なN−アシルリゾスフィンゴリピド類と
しては、以下の誘導体が挙げられる: 上記酸のN−アシルを有するスフィンゴシン誘導体、 上記酸のN−アシルを有するジヒドロスフィンゴシン
誘導体、 上記酸のアシルを有するサイコシン誘導体、 上記酸のN−アシルを有するジヒドロサイコシン誘導
体、 上記酸のN−アシルを有するリゾスフィンゴミエリン
誘導体、 上記酸のN−アシルを有するリゾジヒドロスフィンゴ
ミエリン誘導体、 上記酸のN−アシルを有するフィトスフィンゴシン誘
導体、特に N−ジクロロアセチルスフィンゴシン、N−クロロア
セチルスフィンゴシン、N−ヒドロキシアセチルスフィ
ンゴシン、N−トリフルオロアセチルスフィンゴシン、
N−トリクロロアセチルスフィンゴシン、N−メルカプ
トアセチルスフィンゴシン、N−マレイルスフィンゴシ
ン、N−12−ヒドロキシステアロイルスフィンゴシン、
N−2−ヒドロキシブチロイルスフィンゴシン、N−フ
ルオロアセチルスフィンゴシン、N−ジフルオロアセチ
ルスフィンゴシン、N−3−アミノプロピオニルスフィ
ンゴシン、N−シアノアセチルスフィンゴシン、N−3
−ジエチルアミノプロピオニルスフィンゴシン、N−ア
ミノアセチルスフィンゴシン、N−ジクロロアセチルグ
ルコシルスフィンゴシン、N−クロロアセチルグルコシ
ルスフィンゴシン、N−トリフルオロアセチルグルコシ
ルスフィンゴシン、N−フルオロアセチルグルコシルス
フィンゴシン、N−ジクロロアセチルラクトシルスフィ
ンゴシン、N−トリフルオロアセチルラクトシルスフィ
ンゴシン、N−3−ジエチルアミノプロピオニルラクト
シルスフィンゴシン、N−トリフルオロアセチルラクト
シルスフィンゴシン、N−3−ジエチルアミノプロピオ
ニルラクトシルスフィンゴシン、およびこれらの化合物
の上記のタイプのパーアシル化物、先に記載した別の特
定のリゾスフィンゴリピドから誘導されたこれらの化合
物の全ての類似物。
しては、以下の誘導体が挙げられる: 上記酸のN−アシルを有するスフィンゴシン誘導体、 上記酸のN−アシルを有するジヒドロスフィンゴシン
誘導体、 上記酸のアシルを有するサイコシン誘導体、 上記酸のN−アシルを有するジヒドロサイコシン誘導
体、 上記酸のN−アシルを有するリゾスフィンゴミエリン
誘導体、 上記酸のN−アシルを有するリゾジヒドロスフィンゴ
ミエリン誘導体、 上記酸のN−アシルを有するフィトスフィンゴシン誘
導体、特に N−ジクロロアセチルスフィンゴシン、N−クロロア
セチルスフィンゴシン、N−ヒドロキシアセチルスフィ
ンゴシン、N−トリフルオロアセチルスフィンゴシン、
N−トリクロロアセチルスフィンゴシン、N−メルカプ
トアセチルスフィンゴシン、N−マレイルスフィンゴシ
ン、N−12−ヒドロキシステアロイルスフィンゴシン、
N−2−ヒドロキシブチロイルスフィンゴシン、N−フ
ルオロアセチルスフィンゴシン、N−ジフルオロアセチ
ルスフィンゴシン、N−3−アミノプロピオニルスフィ
ンゴシン、N−シアノアセチルスフィンゴシン、N−3
−ジエチルアミノプロピオニルスフィンゴシン、N−ア
ミノアセチルスフィンゴシン、N−ジクロロアセチルグ
ルコシルスフィンゴシン、N−クロロアセチルグルコシ
ルスフィンゴシン、N−トリフルオロアセチルグルコシ
ルスフィンゴシン、N−フルオロアセチルグルコシルス
フィンゴシン、N−ジクロロアセチルラクトシルスフィ
ンゴシン、N−トリフルオロアセチルラクトシルスフィ
ンゴシン、N−3−ジエチルアミノプロピオニルラクト
シルスフィンゴシン、N−トリフルオロアセチルラクト
シルスフィンゴシン、N−3−ジエチルアミノプロピオ
ニルラクトシルスフィンゴシン、およびこれらの化合物
の上記のタイプのパーアシル化物、先に記載した別の特
定のリゾスフィンゴリピドから誘導されたこれらの化合
物の全ての類似物。
従って、本発明の方法は、Rの代わりに水素原子が存
在する式(I)または(II)のいずれかで示されるスフ
ィンゴシン誘導体またはこれら化合物の混合物を、所望
によりアシル化成分の遊離官能基を一時的に保護した後
に、 (i)塩素、臭素および弗素; (ii)遊離のヒドロキシ基、または有機酸もしくは無機
酸でエステル化されたヒドロキシ基; (iii)エーテル化されたヒドロキシ基; (iv)低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールから
導かれるケト、ケタールおよびアセタール基; (v)低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
ることもあるケトキシム、アルドキシムまたはヒドラゾ
ン基; (vi)遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級脂
肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化さ
れたメルカプト基; (vii)遊離の、またはエステル化されたカルボキシ
基; (viii)遊離のスルホン基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族アルコールでエステル化されたスルホン
基; (ix)スルファミド基、または低級アルキルもしくはア
ラルキル基または低級アルキレン基で置換されたスルフ
ァミド基; (x)低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
ルホキシドまたはスルホン基; (xi)ニトリル基; (xii)遊離の、または置換アミノ基、およびこれらア
ミノ基の4級アンモニウム誘導体; からなる群から選ばれる1またはそれ以上の極性基で置
換された炭素原子数2〜24の脂肪族酸でアシル化するこ
とからなる。所望によりヒドロキシ基を有する化合物を
パーアシル化し、そして/またはN−アシル基を置換し
ている極性基を別のものに転換してもよい。また、所望
により生成物を適切な塩に転換してもよい。
在する式(I)または(II)のいずれかで示されるスフ
ィンゴシン誘導体またはこれら化合物の混合物を、所望
によりアシル化成分の遊離官能基を一時的に保護した後
に、 (i)塩素、臭素および弗素; (ii)遊離のヒドロキシ基、または有機酸もしくは無機
酸でエステル化されたヒドロキシ基; (iii)エーテル化されたヒドロキシ基; (iv)低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールから
導かれるケト、ケタールおよびアセタール基; (v)低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
ることもあるケトキシム、アルドキシムまたはヒドラゾ
ン基; (vi)遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級脂
肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化さ
れたメルカプト基; (vii)遊離の、またはエステル化されたカルボキシ
基; (viii)遊離のスルホン基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族アルコールでエステル化されたスルホン
基; (ix)スルファミド基、または低級アルキルもしくはア
ラルキル基または低級アルキレン基で置換されたスルフ
ァミド基; (x)低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
ルホキシドまたはスルホン基; (xi)ニトリル基; (xii)遊離の、または置換アミノ基、およびこれらア
ミノ基の4級アンモニウム誘導体; からなる群から選ばれる1またはそれ以上の極性基で置
換された炭素原子数2〜24の脂肪族酸でアシル化するこ
とからなる。所望によりヒドロキシ基を有する化合物を
パーアシル化し、そして/またはN−アシル基を置換し
ている極性基を別のものに転換してもよい。また、所望
により生成物を適切な塩に転換してもよい。
上記方法のN−アシル化は常法によって、例えば出発
物質をアシル化試薬と、特に酸の反応性誘導体(その残
基が導入される)と反応させることによって行うことが
できる。即ち、酸の反応性誘導体としてハロゲン化物ま
たは無水物を用いることができ、ピリジンまたはコリジ
ンなどの3級塩基の存在下でアシル化を行うのが好まし
い。
物質をアシル化試薬と、特に酸の反応性誘導体(その残
基が導入される)と反応させることによって行うことが
できる。即ち、酸の反応性誘導体としてハロゲン化物ま
たは無水物を用いることができ、ピリジンまたはコリジ
ンなどの3級塩基の存在下でアシル化を行うのが好まし
い。
反応は、無水条件下、室温もしくは加熱下で、または
ショッテン−バウマン法に従い水性条件下、無機塩基の
存在下で好都合に行うことができる。ある場合には、反
応性誘導体として酸のエステルを用いることもできる。
アシル化において、ペプチドの化学で用いられているよ
うな活性化カルボキシ誘導体が関与している方法、例え
ば混合無水物またはカルボジイミド誘導体もしくはイソ
オキサゾール塩の誘導体によって得られる誘導体を用い
る方法も使用可能である。
ショッテン−バウマン法に従い水性条件下、無機塩基の
存在下で好都合に行うことができる。ある場合には、反
応性誘導体として酸のエステルを用いることもできる。
アシル化において、ペプチドの化学で用いられているよ
うな活性化カルボキシ誘導体が関与している方法、例え
ば混合無水物またはカルボジイミド誘導体もしくはイソ
オキサゾール塩の誘導体によって得られる誘導体を用い
る方法も使用可能である。
多数の製造方法の中で最も適しているものを以下に挙
げる: (1)酸のアジドとリゾスフィンゴリピド誘導体の反
応; (2)酸とN,N′−カルボニルジイミダゾールから得ら
れる酸のアシルイミダゾールとリゾスフィンゴリピド誘
導体の反応; (3)酸のおよびトリフルオロ酢酸の混合無水物とリゾ
スフィンゴリピド誘導体の反応; (4)酸の塩化物とリゾスフィンゴリピド誘導体の反
応; (5)カルボジイミド(例えば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド)の存在下で、および所望により1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールなどの物質の存在下での、酸と
リゾスフィンゴリピド誘導体の反応; (6)加熱による酸とリゾスフィンゴリピド誘導体の反
応; (7)高温での、酸のメチルエステルとリゾスフィンゴ
リピド誘導体の反応; (8)パラニトロフェノールとのエステルなどの酸のフ
ェノールエステルとリゾスフィンゴリピド誘導体の反
応; (9)酸の塩とヨウ化1−メチル−2−クロロピリジン
の間の交換によって導かれるエステルまたは類似産物と
リゾスフィンゴリピド誘導体の反応。
げる: (1)酸のアジドとリゾスフィンゴリピド誘導体の反
応; (2)酸とN,N′−カルボニルジイミダゾールから得ら
れる酸のアシルイミダゾールとリゾスフィンゴリピド誘
導体の反応; (3)酸のおよびトリフルオロ酢酸の混合無水物とリゾ
スフィンゴリピド誘導体の反応; (4)酸の塩化物とリゾスフィンゴリピド誘導体の反
応; (5)カルボジイミド(例えば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド)の存在下で、および所望により1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールなどの物質の存在下での、酸と
リゾスフィンゴリピド誘導体の反応; (6)加熱による酸とリゾスフィンゴリピド誘導体の反
応; (7)高温での、酸のメチルエステルとリゾスフィンゴ
リピド誘導体の反応; (8)パラニトロフェノールとのエステルなどの酸のフ
ェノールエステルとリゾスフィンゴリピド誘導体の反
応; (9)酸の塩とヨウ化1−メチル−2−クロロピリジン
の間の交換によって導かれるエステルまたは類似産物と
リゾスフィンゴリピド誘導体の反応。
遊離ヒドロキシ基もしくはメルカプト基もしくはカル
ボキシ基、または1級もしくは2級アミノ基を有する酸
から誘導された生成物の調製の場合、好ましくはペプチ
ド化学において用いられるこれらの保護方法を用いて、
アシル化反応の間、このような基を保護するのが好まし
い。勿論、フタロイル基またはベンジルオキシカルボニ
ル基のような保護基は、反応の終わりに除去し易く、ア
ミノ基の保護を促進するのに役立つ。したがって、例え
ば、4−アミノ酪酸を含有する誘導体の製造において、
まず、この酸の誘導体を製造し、アミノ基をフタロイル
基と結合し、リゾスフィンゴリピド誘導体によるアシル
化の後、ヒドラジン分解によってフタロイル基を除去す
る。
ボキシ基、または1級もしくは2級アミノ基を有する酸
から誘導された生成物の調製の場合、好ましくはペプチ
ド化学において用いられるこれらの保護方法を用いて、
アシル化反応の間、このような基を保護するのが好まし
い。勿論、フタロイル基またはベンジルオキシカルボニ
ル基のような保護基は、反応の終わりに除去し易く、ア
ミノ基の保護を促進するのに役立つ。したがって、例え
ば、4−アミノ酪酸を含有する誘導体の製造において、
まず、この酸の誘導体を製造し、アミノ基をフタロイル
基と結合し、リゾスフィンゴリピド誘導体によるアシル
化の後、ヒドラジン分解によってフタロイル基を除去す
る。
ベンジルオキシカルボニル基は、水素化分解によって
除去することができ、この残基は、ヒドロキシ基の保護
にも役立つ。カルボキシ基は、例えばペプチド化学にお
いて用いられるアルコール類によるエステル化によって
保護することができる。
除去することができ、この残基は、ヒドロキシ基の保護
にも役立つ。カルボキシ基は、例えばペプチド化学にお
いて用いられるアルコール類によるエステル化によって
保護することができる。
本発明のN−アシルリゾスフィンゴリピドに存在する
糖部分のヒドロキシ基および場合によりN−アシル残基
の極性基として存在するヒドロキシ基のアシル化は、既
知の方法、例えば、好ましくはピリジンまたはコリジン
のような3級塩基の存在下、アシル化に用いることがで
きる酸のハロゲン化物または無水物によるアシル化によ
って行うことができる。このようにして、上記過アシル
化誘導体が得られる。
糖部分のヒドロキシ基および場合によりN−アシル残基
の極性基として存在するヒドロキシ基のアシル化は、既
知の方法、例えば、好ましくはピリジンまたはコリジン
のような3級塩基の存在下、アシル化に用いることがで
きる酸のハロゲン化物または無水物によるアシル化によ
って行うことができる。このようにして、上記過アシル
化誘導体が得られる。
上記方法に従って得られた化合物において、所望によ
り、N−アシル基に存在する官能基を互いに転換するこ
とができる。例えば、穏やかな試薬および条件を用い
て、糖類のようなヒドロキシ基をそのままにし、選択的
にその他のヒドロキシ基をアシル化することができる。
すなわち、ヒドロキシ基またはメルカプト基をエーテル
化、アミノ基をアルキル化、またはアミノ基をアシル化
することができる。
り、N−アシル基に存在する官能基を互いに転換するこ
とができる。例えば、穏やかな試薬および条件を用い
て、糖類のようなヒドロキシ基をそのままにし、選択的
にその他のヒドロキシ基をアシル化することができる。
すなわち、ヒドロキシ基またはメルカプト基をエーテル
化、アミノ基をアルキル化、またはアミノ基をアシル化
することができる。
また、塩形成基を有する、上記方法に従って得ること
ができる全ての化合物において、このような塩形成基
を、既知の方法で塩化することができる。
ができる全ての化合物において、このような塩形成基
を、既知の方法で塩化することができる。
本発明は、いずれかの段階で進行を中断したり、また
は中間化合物を用いて開始し、残りの段階を行ったり、
または出発生成物をその反応系で生成させたりする、新
規誘導体の製造方法の変法も含むものである。
は中間化合物を用いて開始し、残りの段階を行ったり、
または出発生成物をその反応系で生成させたりする、新
規誘導体の製造方法の変法も含むものである。
本発明の別の目的は、活性物質として1またはそれ以
上の新規なリゾスフィンゴシン誘導体、特に先に挙げた
誘導体、ならびにN−ジクロロアセチルスフィンゴシ
ン、N−ジクロロアセチルジヒドロスフィンゴシン、N
−γ−アミノブチリルスフィンゴシンを含む医薬製剤を
提供することである。
上の新規なリゾスフィンゴシン誘導体、特に先に挙げた
誘導体、ならびにN−ジクロロアセチルスフィンゴシ
ン、N−ジクロロアセチルジヒドロスフィンゴシン、N
−γ−アミノブチリルスフィンゴシンを含む医薬製剤を
提供することである。
本明細書に記載の医薬製剤は、経口的、直腸的、非経
口的、局所的または経皮的に使用するために調製してよ
い。したがって、これらは、固体または半固体、例えば
丸剤、錠剤、ゼラチンカプセル、カプセル、坐剤、ゼラ
チン軟カプセルの形態である。非経口的使用に関して
は、筋肉内、皮下または経皮投与用の形態または輸液も
しくは静脈内注射に適している形態を用いることがで
き、したがって、これらは、1またはそれ以上の医薬的
に許容される賦形剤または希釈剤と混合することがで
き、上記使用に適しており、生理的液と適合し得る容量
オスモル濃度である活性化合物の溶液または凍結乾燥粉
末の形態であり得る。局所的使用に関しては、これらの
製剤は、例えば鼻用スプレイのようなスプレイ形態、局
所用クリームもしくは軟膏または経皮投与用のバンソウ
コウであってよい。
口的、局所的または経皮的に使用するために調製してよ
い。したがって、これらは、固体または半固体、例えば
丸剤、錠剤、ゼラチンカプセル、カプセル、坐剤、ゼラ
チン軟カプセルの形態である。非経口的使用に関して
は、筋肉内、皮下または経皮投与用の形態または輸液も
しくは静脈内注射に適している形態を用いることがで
き、したがって、これらは、1またはそれ以上の医薬的
に許容される賦形剤または希釈剤と混合することがで
き、上記使用に適しており、生理的液と適合し得る容量
オスモル濃度である活性化合物の溶液または凍結乾燥粉
末の形態であり得る。局所的使用に関しては、これらの
製剤は、例えば鼻用スプレイのようなスプレイ形態、局
所用クリームもしくは軟膏または経皮投与用のバンソウ
コウであってよい。
本発明の製剤は、ヒトおよび動物に投与するのに適し
ている。これら本発明の製剤は、溶液、スプレイ、軟膏
およびクリームの場合には好ましくは活性化合物0.01%
〜10%、固体製剤の場合には活性化合物1%〜100%、
好ましくは5%〜50%を含有する。投与量は、個々の必
要性、目的とする効果、および投与経路の選択に依存す
るであろう。
ている。これら本発明の製剤は、溶液、スプレイ、軟膏
およびクリームの場合には好ましくは活性化合物0.01%
〜10%、固体製剤の場合には活性化合物1%〜100%、
好ましくは5%〜50%を含有する。投与量は、個々の必
要性、目的とする効果、および投与経路の選択に依存す
るであろう。
本発明の新規なN−アシルリゾスフィンゴリピドのヒ
トへの注射(皮下もしくは筋肉内経路)または経皮もし
くは経口経路によって投与するための日用量は、体重1k
g当たり活性物質0.05mg〜5mgで変化する。
トへの注射(皮下もしくは筋肉内経路)または経皮もし
くは経口経路によって投与するための日用量は、体重1k
g当たり活性物質0.05mg〜5mgで変化する。
以下に挙げる実施例6〜24には本発明の新規誘導体の
製造を示し、実施例25〜28には医薬製剤を示し、実施例
1〜5には本発明の製造方法に必要な出発物質の製造を
示す。
製造を示し、実施例25〜28には医薬製剤を示し、実施例
1〜5には本発明の製造方法に必要な出発物質の製造を
示す。
実施例1:ウシの脳組織からの抽出によるサイコシン・酒
石酸塩(FG−S2)の調製 ある量のウシ脳をpH6.8でリン酸緩衝液中でホモジナ
イズし、次いで、塩化メチレンを添加し、次に、得られ
た混合物を遠心分離した。
石酸塩(FG−S2)の調製 ある量のウシ脳をpH6.8でリン酸緩衝液中でホモジナ
イズし、次いで、塩化メチレンを添加し、次に、得られ
た混合物を遠心分離した。
低相を分離し、0℃の温度で数日間維持し、固体を分
離し[セロスフィング(Cerosfing)]、次いで、濾過
し、真空乾燥した。セロスフィングはセレブロシドを約
30%含有していた。
離し[セロスフィング(Cerosfing)]、次いで、濾過
し、真空乾燥した。セロスフィングはセレブロシドを約
30%含有していた。
約60℃に加熱することによって、適当な反応容器中、
セロスフィング1kgを氷冷酢酸3で可溶化した。
セロスフィング1kgを氷冷酢酸3で可溶化した。
完全に可溶化した後、室温で一晩放置した。次に、沈
澱物を集め、この沈澱物を用いて操作をもう1回繰り返
した。最後に、新しい沈澱物をアセトンで洗浄し、真空
乾燥した(FG−S1)。
澱物を集め、この沈澱物を用いて操作をもう1回繰り返
した。最後に、新しい沈澱物をアセトンで洗浄し、真空
乾燥した(FG−S1)。
FG−S11000gを、n−BuOH7200mlおよびH2O480mlを用
いて、自動温度調節反応器(130℃)にかけた。
いて、自動温度調節反応器(130℃)にかけた。
還流し、H2O320mlに可溶化した後、KOH560gをゆっく
り添加した。KOHを全部添加した後、還流によって5時
間反応させた。35℃に冷却し、H2O6000mlを添加し、2
つの相を分離した。低相を除去した。上相を1NのKOH300
0mlで5回洗浄した。低相を廃棄した。
り添加した。KOHを全部添加した後、還流によって5時
間反応させた。35℃に冷却し、H2O6000mlを添加し、2
つの相を分離した。低相を除去した。上相を1NのKOH300
0mlで5回洗浄した。低相を廃棄した。
次に、H2O5000mlを添加し、5NのH2SO4約250mlでpHを
7.3:7.5に調整した。低相を廃棄した。1.25%食塩水中
リン酸緩衝液(0.1M、pH7.2)2000mlで洗浄し、次に別
の2.5%食塩水2500mlで洗浄した。この溶液を2000mlに
濃縮し、次いでn−ヘキサン3000ml、メタノール2000ml
およびH2O700mlを添加し、これに酒石酸250gを溶解し
た。
7.3:7.5に調整した。低相を廃棄した。1.25%食塩水中
リン酸緩衝液(0.1M、pH7.2)2000mlで洗浄し、次に別
の2.5%食塩水2500mlで洗浄した。この溶液を2000mlに
濃縮し、次いでn−ヘキサン3000ml、メタノール2000ml
およびH2O700mlを添加し、これに酒石酸250gを溶解し
た。
低相を分離して別に取っておき、上相をMetOH/H2O(7
5:25)500mlで2回洗浄した。次に上相を除去した。
5:25)500mlで2回洗浄した。次に上相を除去した。
次に、最初の2つの相を合わせて、H2O1500mlを添加
し、n−ヘキサン2000mlで分配した。H2O250mlの添加
後、n−ヘキサン相を3番目の低相で向流洗浄した。ヘ
キサンを廃棄した。
し、n−ヘキサン2000mlで分配した。H2O250mlの添加
後、n−ヘキサン相を3番目の低相で向流洗浄した。ヘ
キサンを廃棄した。
H2O1250mlおよびCHCl3750mlを低相の混合物に添加
し、MetOH/H2O相をCHCl3/MetOH(50:20)400mlで2回洗
浄した。この3つの低相の混合物にH2O1250mlおよびCHC
l3750mlを添加し、MetOH/H2O相をCHCl3/MetOH(50:2)4
00mlで2回洗浄した。3つの低相をMetOH/H2O(1:1)10
00mlで向流洗浄し、2つの低相の混合物に10NのNaOHお
よびCHCl3500mlを添加してpH12にした。CHCl3250mlを用
いて、この方法を繰り返した。上相を廃棄した。
し、MetOH/H2O相をCHCl3/MetOH(50:20)400mlで2回洗
浄した。この3つの低相の混合物にH2O1250mlおよびCHC
l3750mlを添加し、MetOH/H2O相をCHCl3/MetOH(50:2)4
00mlで2回洗浄した。3つの低相をMetOH/H2O(1:1)10
00mlで向流洗浄し、2つの低相の混合物に10NのNaOHお
よびCHCl3500mlを添加してpH12にした。CHCl3250mlを用
いて、この方法を繰り返した。上相を廃棄した。
低相の混合物をMetOH/2.5%食塩水(1:1)1000mlで洗
浄し、次に2.5%NaCl500mlで洗浄した。
浄し、次に2.5%NaCl500mlで洗浄した。
この水含量を無水Na2SO4で除去した。酒石酸150gを含
有する5容量倍のアセトン中で沈澱させた。
有する5容量倍のアセトン中で沈澱させた。
濾過し、プシンコシン・酒石酸塩500gを得た(FG−
S2)。
S2)。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル): 溶媒:クロロホルム/メタノール/H2O/NH4OH(70:35:
5:1) Rf=0.5。
5:1) Rf=0.5。
実施例2:サイコシン塩基 FG−S250gをメタノール500mlに可溶化し、次に、室温
でNH4OH(32%)100mlで処理した。
でNH4OH(32%)100mlで処理した。
撹拌下に一晩放置した。濾過し、沈澱物をメタノール
で洗浄した。メタノール溶液を同量の食塩水で処理し、
次に、CHCl3200mlで分配した。油状の低相を分離し、次
いで、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精
製した。
で洗浄した。メタノール溶液を同量の食塩水で処理し、
次に、CHCl3200mlで分配した。油状の低相を分離し、次
いで、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精
製した。
溶離溶媒は、以下のものを用いた: 1)クロロホルム、 2)クロロホルム/メタノール/NH4OH(85:15:1)、 3)クロロホルム/メタノール/NH4OH(65:30:5)。
生成物(20g)をクロマトグラフィー的に純品であっ
た。
た。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル): 溶媒:クロロホルム/メタノール/H2O/NH4OH(70:35:
5:1)。
5:1)。
Rf=0.5。
実施例:スフィンゴシン・硫酸塩(FG−S3) メタノール2000mlにFG−S2500gを分散し、これに、メ
タノール2000mlに溶解したp−トルエンスルホン酸・一
水和物1500gを添加した。反応器中、90℃で7時間還流
した。
タノール2000mlに溶解したp−トルエンスルホン酸・一
水和物1500gを添加した。反応器中、90℃で7時間還流
した。
5〜10℃に冷却し、氷7500gおよび10NのNaOH約800ml
を添加してpH12に調整した。
を添加してpH12に調整した。
スフィンゴシン塩基をCH2Cl2700mlで抽出し、上相をC
H2Cl2/ETOH(60:30)500mlで2回洗浄した。
H2Cl2/ETOH(60:30)500mlで2回洗浄した。
各回、2.5%食塩水/ETOH(75:25)500mlを用い、3つ
の分離漏斗中で還流して、上相を再洗浄した。
の分離漏斗中で還流して、上相を再洗浄した。
上相を廃棄した。
低相の混合物をスピン乾燥した。
残留物をイソプロパノール1500mlを集めて、50℃に加
熱して可溶化を助けた。
熱して可溶化を助けた。
このようにして得た溶液を、25℃に自動温度調節し
て、コンゴーレッドが中和されるまで、H2SO4(2M)イ
ソプロパノール中)を滴下した。
て、コンゴーレッドが中和されるまで、H2SO4(2M)イ
ソプロパノール中)を滴下した。
室温で、次に4℃で、沈澱物を分離した。次に、沈澱
物をアセトンで洗浄し、A.V.中、40℃で60時間乾燥し
た。
物をアセトンで洗浄し、A.V.中、40℃で60時間乾燥し
た。
収量:250g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル): 溶媒:クロロホルム/メタノール/H2O/NH4OH(80:20:
1.7:0.3) Rf=0.65。
1.7:0.3) Rf=0.65。
実施例4:スフィンゴシン塩基 FG−S350gをメタノール300mlに可溶化し、次に、室温
でNH4OH(32%)100mlで処理した。
でNH4OH(32%)100mlで処理した。
1時間還流し、室温で一晩放置した。
沈澱物を濾過し、メタノール100mlで洗浄した。
メタノール溶液の混合物を同量の食塩水で濃縮し、次
にCHCl3100mlで分配し。
にCHCl3100mlで分配し。
低相を分離し、シリカゲルクロマトグラフィーでさら
に精製した。
に精製した。
溶離溶媒は、以下のものを用いた: 1)クロロホルム、 2)クロロホルム/メタノール/NH4OH(90:10:1)、 3)クロロホルム/メタノール/NH4OH(70:25:5)。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル): 溶媒:クロロホルム/メタノール/H2O/32%NH4OH(8
0:20:1.7:0.3)。
0:20:1.7:0.3)。
実施例5:リゾスフィンゴミエリン スフィンゴシン(ウシの脳から得た)30gをn−ブタ
ノール/6NのHCl(1:1)混合物180mlで処理した。
ノール/6NのHCl(1:1)混合物180mlで処理した。
100℃で45分間、注意深く温度調節した浴中に放置
し、冷却し、10%n−ブタノールを含有する同量の水で
2回洗浄した。
し、冷却し、10%n−ブタノールを含有する同量の水で
2回洗浄した。
水溶液をn−ブタノール10mlで再度洗浄した。
ブタノール溶液を、減圧下、約40℃の温度でロータリ
ーエバポレーターで少量に濃縮した。
ーエバポレーターで少量に濃縮した。
残留物をアセトン1で処理し、濾過した沈澱物を真
空乾燥した。
空乾燥した。
収量:7.5g。
このようにして得た粗生成物を、シリカゲルクロマト
グラフィーによって精製した。分離溶媒は、クロロホル
ム/メタノール/1.6%(NH4)2CO3(60:50:12)を用い
た。
グラフィーによって精製した。分離溶媒は、クロロホル
ム/メタノール/1.6%(NH4)2CO3(60:50:12)を用い
た。
溶媒クロロホルム/メタノール/酢酸/H2O(25:15:4:
2)中でRf=0.1(薄層クロマトグラフィー)に対応する
純粋な分画を集めた。
2)中でRf=0.1(薄層クロマトグラフィー)に対応する
純粋な分画を集めた。
実施例6:N−マレイル・スフィンゴシン スフィンゴシン5.0g(16.70mM)(実施例4に従って
調製した)を、ピリジン100ml中、無水マレイン酸1.7g
(17.70mM)と反応させた。室温に24時間維持し、溶媒
を蒸発させ、次に粗生成物を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかけて、塩化メチレン/塩化メタノール
(85:15)の混合物で溶離して精製した。
調製した)を、ピリジン100ml中、無水マレイン酸1.7g
(17.70mM)と反応させた。室温に24時間維持し、溶媒
を蒸発させ、次に粗生成物を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかけて、塩化メチレン/塩化メタノール
(85:15)の混合物で溶離して精製した。
蒸発させ、95%エタノールから結晶化し、真空乾燥
し、228〜230℃で溶融せずに炭化する固体を得た。
し、228〜230℃で溶融せずに炭化する固体を得た。
収量:4.0g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)にかけて、ク
ロロホルム/メタノール/32%水(70:30:2)によって形
成される混合物で溶離して、Rf=0.40に単一バンドが得
られた。
ロロホルム/メタノール/32%水(70:30:2)によって形
成される混合物で溶離して、Rf=0.40に単一バンドが得
られた。
実施例7:N−(3−クロロピバロイル)スフィンゴシン スフィンゴシン5.0g(16.70mM)(実施例4に従って
調製した)を、クロロホルム150ml中、塩化3−クロロ
ピバロイル2.7g(17.54mM)およびトリエチルアミン3.5
g(25.11mM)で、室温で24時間処理した。
調製した)を、クロロホルム150ml中、塩化3−クロロ
ピバロイル2.7g(17.54mM)およびトリエチルアミン3.5
g(25.11mM)で、室温で24時間処理した。
クロロホルム溶液を水で数回洗浄し、次いで、硫酸ナ
トリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。
トリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。
残留物をエチルエーテルから3回結晶化し、真空乾燥
した。融点41℃を有する白色生成物を得た。
した。融点41℃を有する白色生成物を得た。
収量:4.2g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、塩化
メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)によっ
て形成される混合物で溶離し、Rf=0.58に単一バンドが
得られた。
メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)によっ
て形成される混合物で溶離し、Rf=0.58に単一バンドが
得られた。
実施例8:N−トリブロモアセチル・サイコシン サイコシン5.0g(10.83mM)(実施例2に従って調製
した)を、N,N−ジメチルホルムアミド150ml中、トリブ
ロモ酢酸3.4g(11.37mM)およびジクロロヘキシルカル
ボジイミド2.7g(13.00mM)で、60℃で24時間処理し
た。
した)を、N,N−ジメチルホルムアミド150ml中、トリブ
ロモ酢酸3.4g(11.37mM)およびジクロロヘキシルカル
ボジイミド2.7g(13.00mM)で、60℃で24時間処理し
た。
溶媒を蒸発させ、次いで、残留物をクロロホルム中に
集め、−20℃に一晩維持した。有機溶液を濾過し、減圧
下で蒸発させ、残留物を、調製用シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけて、塩化メチレン/メタノール
(80:20)の混合物で溶離して精製した。
集め、−20℃に一晩維持した。有機溶液を濾過し、減圧
下で蒸発させ、残留物を、調製用シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけて、塩化メチレン/メタノール
(80:20)の混合物で溶離して精製した。
蒸発させ、酢酸エチルから3回結晶化し、219℃で溶
融する固体を得た。
融する固体を得た。
収量:3.5g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、クロ
ロホルム/メタノール/水/32%アンモニア(80:20:1.
7:0.3)によって形成された混合物で溶離して、Rf=0.6
1に単一バンドが得られた。
ロホルム/メタノール/水/32%アンモニア(80:20:1.
7:0.3)によって形成された混合物で溶離して、Rf=0.6
1に単一バンドが得られた。
実施例9:N−ジクロロアセチルサイコシン サイコシン5.0g(10.8mM)(実施例2に従って調製し
た)をクロロホルム60mlで処理した。次いで、トリエチ
ルアミン2.25ml(16.23mM)および塩化ジクロロアセチ
ル2.05g(13.9mM)を添加し、次に、室温に24時間維持
した。クロロホルム溶液を水で数回洗浄し、次に硫酸ナ
トリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。
た)をクロロホルム60mlで処理した。次いで、トリエチ
ルアミン2.25ml(16.23mM)および塩化ジクロロアセチ
ル2.05g(13.9mM)を添加し、次に、室温に24時間維持
した。クロロホルム溶液を水で数回洗浄し、次に硫酸ナ
トリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。
このようにして得た残留物を、調製用クロマトグラフ
ィーにかけ、クロロホルム/メタノール/水(110:25:
0.3)の混合物で溶離して、精製した。アセトニトリル
から2回結晶化し、真空乾燥した。融点161℃を有する
白色固体を得た。
ィーにかけ、クロロホルム/メタノール/水(110:25:
0.3)の混合物で溶離して、精製した。アセトニトリル
から2回結晶化し、真空乾燥した。融点161℃を有する
白色固体を得た。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、クロ
ロホルム/メタノール/水(110:40:6)によって形成さ
れる混合物で溶離して、Rf=0.7に単一バンドが得られ
た。
ロホルム/メタノール/水(110:40:6)によって形成さ
れる混合物で溶離して、Rf=0.7に単一バンドが得られ
た。
実施例10:N−ジクロロアセチル・リゾスフィンゴミエリ
ン リゾスフィンゴシン5.0g(10.35mM)(実施例5に従
って調製した)を、クロロホルム60ml中、トリエチルア
ミン2.25ml(16.23mM)および塩化ジクロロアセチル2.0
5g(13.9mM)で、室温で24時間処理した。
ン リゾスフィンゴシン5.0g(10.35mM)(実施例5に従
って調製した)を、クロロホルム60ml中、トリエチルア
ミン2.25ml(16.23mM)および塩化ジクロロアセチル2.0
5g(13.9mM)で、室温で24時間処理した。
クロロホルム溶液を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、次いで、減圧下、蒸発乾固した。このように
して得た残留物を、調製用クロマトグラフィーにかけ
て、クロロホルム/メタノール/水/イソプロパノール
(90:10:4:1.6)の混合物で溶離して、精製した。
で脱水し、次いで、減圧下、蒸発乾固した。このように
して得た残留物を、調製用クロマトグラフィーにかけ
て、クロロホルム/メタノール/水/イソプロパノール
(90:10:4:1.6)の混合物で溶離して、精製した。
収量:6g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)にかけ、クロ
ロホルム/メタノール/水/酢酸(25:15:2:4)によっ
て形成された混合物で溶離して、Rf=0.25に単一バンド
が得られた。
ロホルム/メタノール/水/酢酸(25:15:2:4)によっ
て形成された混合物で溶離して、Rf=0.25に単一バンド
が得られた。
実施例11:N−トリクロロアセチル・スフィンゴシン スフィンゴシン5.0g(16.70mM)(実施例4に従って
調製した)を、クロロホルム100ml中、トリエチルアミ
ン3.5ml(25.11mM)および塩化トリクロロアセチル3.9g
(21.44mM)で、室温で24時間処理した。
調製した)を、クロロホルム100ml中、トリエチルアミ
ン3.5ml(25.11mM)および塩化トリクロロアセチル3.9g
(21.44mM)で、室温で24時間処理した。
クロロホルム溶液を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、減圧下で蒸発乾固した。残留物をアセトニト
リルから結晶化し、次いで、真空乾燥した。
で脱水し、減圧下で蒸発乾固した。残留物をアセトニト
リルから結晶化し、次いで、真空乾燥した。
融点82℃を有する白色生成物を得た。
収量:6.5g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)にかけて、塩
化メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)で溶
離して、Rf=0.7に単一バンドが得られた。
化メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)で溶
離して、Rf=0.7に単一バンドが得られた。
実施例12:N−ジクロロアセチル・スフィンゴシン スフィンゴシン5.0g(16.70mM)(実施例4に従って
調製した)を、クロロホルム100ml中、トリエチルアミ
ン3.5ml(25.11mM)および塩化ジクロロアセチル3.2g
(21.45mM)で、室温で24時間処理した。
調製した)を、クロロホルム100ml中、トリエチルアミ
ン3.5ml(25.11mM)および塩化ジクロロアセチル3.2g
(21.45mM)で、室温で24時間処理した。
クロロホルム溶液を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、調製用ク
ロマトグラフィーにかけ、クロロホルム/メタノール/
(90:10)の混合物で溶離して、精製した。
で脱水し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を、調製用ク
ロマトグラフィーにかけ、クロロホルム/メタノール/
(90:10)の混合物で溶離して、精製した。
アセトニトリルから2回結晶化し、次いで、真空乾燥
した。融点97℃を有する結晶性生成物を得た。
した。融点97℃を有する結晶性生成物を得た。
収量:7.0g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)にかけて、塩
化メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)によ
って形成される混合物で溶離して、Rf=0.48に単一バン
ドが得られた。
化メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)によ
って形成される混合物で溶離して、Rf=0.48に単一バン
ドが得られた。
実施例13:N−モノクロロアセチルスフィンゴシン スフィンゴシン5.0g(16.70mM)(実施例4に従って
調製した)を、クロロホルム100ml中、トリエチルアミ
ン3.5ml(25.11mM)および塩化モノクロロアセチル2.65
g(21.44mM)で、室温で24時間処理した。
調製した)を、クロロホルム100ml中、トリエチルアミ
ン3.5ml(25.11mM)および塩化モノクロロアセチル2.65
g(21.44mM)で、室温で24時間処理した。
クロロホルム溶液を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、次いで、減圧下で蒸発乾固した。このように
して得た残留物を、調製用クロマトグラフィーにかけ
て、クロロホルム/メタノール(90:10)の混合物で溶
離して、精製した。
で脱水し、次いで、減圧下で蒸発乾固した。このように
して得た残留物を、調製用クロマトグラフィーにかけ
て、クロロホルム/メタノール(90:10)の混合物で溶
離して、精製した。
イソプロピルエーテルから2回結晶化し、真空乾燥し
た。融点88℃を有する結晶性生成物を得た。
た。融点88℃を有する結晶性生成物を得た。
収量:6.0g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)にかけて、酢
酸エチル/メタノール(80:20)で溶離して、Rf=0.67
に単一バンドが得られた。
酸エチル/メタノール(80:20)で溶離して、Rf=0.67
に単一バンドが得られた。
実施例14:N−(12−ヒドロキシステアロイル)スフィン
ゴシン スフィンゴシン3.0g(10.01mM)(実施例4に従って
調製した)を、N,N−ジメチルホルムアミド70cc中、DL
−12−ヒドロキシ−ステアリン酸3.2g(10.51mM)およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド2.5g(12.01mM)
で、60℃で24時間処理した。
ゴシン スフィンゴシン3.0g(10.01mM)(実施例4に従って
調製した)を、N,N−ジメチルホルムアミド70cc中、DL
−12−ヒドロキシ−ステアリン酸3.2g(10.51mM)およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド2.5g(12.01mM)
で、60℃で24時間処理した。
溶媒を蒸発させ、次いで、残留物をクロロホルム中に
集め、−20℃に一晩維持した。有機溶液を濾過し、減圧
下で蒸発させ、残留物を、調製用シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけて、塩化メチレン/酢酸エチル/
メタノール(70:30:3)による混合物で溶離して精製し
た。
集め、−20℃に一晩維持した。有機溶液を濾過し、減圧
下で蒸発させ、残留物を、調製用シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけて、塩化メチレン/酢酸エチル/
メタノール(70:30:3)による混合物で溶離して精製し
た。
生成物を蒸発させ、3回結晶化し、104℃で溶融する
固体を得た。
固体を得た。
収量:3.5g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)にかけて、塩
化メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)によ
って形成された混合物で溶離して、Rf=0.40に単一バン
ドが得られた。
化メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)によ
って形成された混合物で溶離して、Rf=0.40に単一バン
ドが得られた。
実施例15:N−メトキシアセチル・スフィンゴシン スフィンゴシン3.0g(10.01mM)(実施例4に従って
調製した)を、N,N−ジメチルホルムアミド70ml中、メ
トキシ酢酸0.95g(10.51mM)およびジクロロヘキシルカ
ルボジイミド2.5g(12.01mM)で、60℃で24時間処理し
た。
調製した)を、N,N−ジメチルホルムアミド70ml中、メ
トキシ酢酸0.95g(10.51mM)およびジクロロヘキシルカ
ルボジイミド2.5g(12.01mM)で、60℃で24時間処理し
た。
溶媒を蒸発させ、次いで、残留物をクロロホルム中に
集め、−20℃に維持した。有機溶液を濾過し、減圧下で
蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール
(70:30:10)の混合物で溶離して精製した。
集め、−20℃に維持した。有機溶液を濾過し、減圧下で
蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール
(70:30:10)の混合物で溶離して精製した。
生成物を蒸発させ、エチルエーテルから3回結晶化
し、104℃で溶融する生成物を得た。
し、104℃で溶融する生成物を得た。
収量:3.2g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)にかけて、塩
化メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)によ
って形成される混合物で溶離して、Rf=0.45に単一バン
ドが得られた。
化メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)によ
って形成される混合物で溶離して、Rf=0.45に単一バン
ドが得られた。
実施例16:N−シアノアセチル・スフィンゴシン スフィンゴシン5.0g(16.70mM)(実施例4に従って
調製した)を、N,N−ジメチルホルムアミド100ml中、シ
アノ酢酸1.5g(17.54mM)およびジシクロヘキシルカル
ボジイミド4.1g(20.04mM)で、60℃で24時間処理し
た。
調製した)を、N,N−ジメチルホルムアミド100ml中、シ
アノ酢酸1.5g(17.54mM)およびジシクロヘキシルカル
ボジイミド4.1g(20.04mM)で、60℃で24時間処理し
た。
溶媒を蒸発させ、次いで、残留物をCHCl3中に集め
て、−20℃に一晩維持した。
て、−20℃に一晩維持した。
固体を濾過し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにかけて、塩化メチレン/酢酸エチル/メタ
ノール(70:30:2)の混合物で溶離して精製した。
グラフィーにかけて、塩化メチレン/酢酸エチル/メタ
ノール(70:30:2)の混合物で溶離して精製した。
生成物を蒸発させ、酢酸エチルから3回結晶化し、真
空乾燥し、113℃で溶融する固体を得た。
空乾燥し、113℃で溶融する固体を得た。
収量:3.0g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)にかけて、塩
化メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)によ
って形成される混合物で溶離して、Rf=0.46に単一バン
ドが得られた。
化メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)によ
って形成される混合物で溶離して、Rf=0.46に単一バン
ドが得られた。
実施例17:N−ジフルオロアセチル・スフィンゴシン スフィンゴシン5.0g(16.70mM)(実施例4に従って
調製した)を、N,N−ジメチルホルムアミド100ml中、ジ
フルオロ酢酸1.7g(17.70mM)およびジシクロヘキシル
カルボジイミド4.1g(20.04mM)で、60℃で24時間処理
した。
調製した)を、N,N−ジメチルホルムアミド100ml中、ジ
フルオロ酢酸1.7g(17.70mM)およびジシクロヘキシル
カルボジイミド4.1g(20.04mM)で、60℃で24時間処理
した。
溶媒を蒸発させ、次いで、残留物をクロロホルム中に
集めて、−20℃に一晩維持した。固体を濾過し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン/
酢酸エチル(70:30)の混合物で溶離して精製した。
集めて、−20℃に一晩維持した。固体を濾過し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン/
酢酸エチル(70:30)の混合物で溶離して精製した。
蒸発させ、エチルエーテルから3回結晶化し、真空乾
燥させ、87℃で溶融する固体を得た。
燥させ、87℃で溶融する固体を得た。
収量:5.0g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)にかけて、塩
化メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)によ
って形成される混合物で溶離して、Rf=0.61に単一バン
ドが得られた。
化メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)によ
って形成される混合物で溶離して、Rf=0.61に単一バン
ドが得られた。
実施例18:N−トリフルオロアセチル・スフィンゴシン スフィンゴシン5.0g(16.70mM)(実施例4に従って
調製した)を、N,N−ジメチルホルムアミド150ml中、ト
リフルオロ酢酸2.0g(17.54mM)およびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド4.1g(20.04mM)で、60℃で24時間処
理した。
調製した)を、N,N−ジメチルホルムアミド150ml中、ト
リフルオロ酢酸2.0g(17.54mM)およびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド4.1g(20.04mM)で、60℃で24時間処
理した。
溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム中に集め、−
20℃に一晩維持した。
20℃に一晩維持した。
有機溶液を濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ン/酢酸エチル/メタノール(70:30:5)の混合物で溶
離して精製した。
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレ
ン/酢酸エチル/メタノール(70:30:5)の混合物で溶
離して精製した。
蒸発させ、エチルエーテルから3回結晶化し真空乾燥
させて、86℃で溶融する固体を得た。
させて、86℃で溶融する固体を得た。
収量:6.2g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)にかけて、塩
化メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)で溶
離して、Rf=0.7に単一バンドが得られた。
化メチレン/酢酸エチル/メタノール(70:30:10)で溶
離して、Rf=0.7に単一バンドが得られた。
実施例19:N−ペンタフルオロプロピオニル・スフィンゴ
シン 実施例4に従って調製したスフィンゴシン5.0g(16.7
0mM)およびペンタフルオロプロピオニル無水物5.7g(1
8.37mM)を、ピリジン150cc中、室温で24時間反応させ
た。反応混合物をロータリー・エバポレーターで濃縮
し、クロロホルムで集め、豊富なH2Oで洗浄した。低相
を脱水し、CH2Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:1、v/v/
v)の混合物を用い、クロロホルムによって粗物質を精
製した。
シン 実施例4に従って調製したスフィンゴシン5.0g(16.7
0mM)およびペンタフルオロプロピオニル無水物5.7g(1
8.37mM)を、ピリジン150cc中、室温で24時間反応させ
た。反応混合物をロータリー・エバポレーターで濃縮
し、クロロホルムで集め、豊富なH2Oで洗浄した。低相
を脱水し、CH2Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:1、v/v/
v)の混合物を用い、クロロホルムによって粗物質を精
製した。
生成物を含む分画をロータリー・エバポレーターで濃
縮し、残留物をフォルチ(Folch)法によって分配し
た。エチルエーテルから結晶化し、融点98℃を有する生
成物を得た。
縮し、残留物をフォルチ(Folch)法によって分配し
た。エチルエーテルから結晶化し、融点98℃を有する生
成物を得た。
収量6.8g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)によって、CH
2Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:10、v/v/v)中でRf約0.
67に単一バンドが得られた。
2Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:10、v/v/v)中でRf約0.
67に単一バンドが得られた。
実施例20:N−(N′−アセチルグリシル)スフィンゴシ
ン 実施例4に従って調製したスフィンゴシン5.0g(16.7
0mM)、N−アセチルグリシン2.1g(18.37mM)およびジ
シクロヘキシルカルボジイミド3.8g(18.40mM)を、ク
ロロホルム150cc中、暖かい条件下で一晩反応させた。
反応混合物を冷凍器に入れ、沈澱させた。尿素を濾過
し、クロロホルム溶液をH2Oで洗浄した。CH2Cl2/酢酸エ
チル/CH3OH(70.30:10、v/v/v)の混合物を用い、クロ
マトグラフィーによって、粗物質を精製した。
ン 実施例4に従って調製したスフィンゴシン5.0g(16.7
0mM)、N−アセチルグリシン2.1g(18.37mM)およびジ
シクロヘキシルカルボジイミド3.8g(18.40mM)を、ク
ロロホルム150cc中、暖かい条件下で一晩反応させた。
反応混合物を冷凍器に入れ、沈澱させた。尿素を濾過
し、クロロホルム溶液をH2Oで洗浄した。CH2Cl2/酢酸エ
チル/CH3OH(70.30:10、v/v/v)の混合物を用い、クロ
マトグラフィーによって、粗物質を精製した。
生成物を含む分画をロータリー・エバポレーターで濃
縮し、残留物をフォルチの方法に従って分配した。得ら
れた生成物を酢酸エチルから結晶化し、融点135℃(129
℃で軟化)を有する生成物を得た。
縮し、残留物をフォルチの方法に従って分配した。得ら
れた生成物を酢酸エチルから結晶化し、融点135℃(129
℃で軟化)を有する生成物を得た。
収量5.2g。
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル)によって、CH
2Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:10、v/v/v)中でRf約0.
16に単一バンドが得られた。
2Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:10、v/v/v)中でRf約0.
16に単一バンドが得られた。
実施例21:B−エチオニルスフィンゴシン 実施例4に従って調製したスフィンゴシン5.0g(16.7
0mM)およびN−フタルイミド−L−エチオニンのp−
ニトロフェニルエステル7.6g(18.37mM)を、エタノー
ル中、暖かい条件下で一晩反応させた。
0mM)およびN−フタルイミド−L−エチオニンのp−
ニトロフェニルエステル7.6g(18.37mM)を、エタノー
ル中、暖かい条件下で一晩反応させた。
溶媒を蒸発させ、反応生成物をクロロホルム中に集め
た。10%NaHCO3の溶液およびH2Oで洗浄した。prep LC 5
00A/ウォーターズ(Waters)を用いてクロマトグラフィ
ーにかけ、CH2Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:1、v/v/
v)の混合物で溶離して、粗物質を精製した。
た。10%NaHCO3の溶液およびH2Oで洗浄した。prep LC 5
00A/ウォーターズ(Waters)を用いてクロマトグラフィ
ーにかけ、CH2Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:1、v/v/
v)の混合物で溶離して、粗物質を精製した。
得られた生成物(5.0g)を、エタノール70cc中80%の
無水ヒドラジン1ccで、暖かい条件下で処理した。次い
で、冷却し、中和に達するまで2NのHClを添加した。得
られた生成物を蒸発させ、粗物質をクロマトグラフィー
にかけて、CHCl2/CH3OH/30%NH4OH(95:5:0.2、v/v/v)
の混合物で溶離した。残留物をフォルチ法で分配した。
生成物を酢酸エチルから結晶化し、融点92℃を有する結
晶性固体を得た。
無水ヒドラジン1ccで、暖かい条件下で処理した。次い
で、冷却し、中和に達するまで2NのHClを添加した。得
られた生成物を蒸発させ、粗物質をクロマトグラフィー
にかけて、CHCl2/CH3OH/30%NH4OH(95:5:0.2、v/v/v)
の混合物で溶離した。残留物をフォルチ法で分配した。
生成物を酢酸エチルから結晶化し、融点92℃を有する結
晶性固体を得た。
収量:2.8g。
生成物のシリカゲルクロマトグラフィーによって、CH
Cl3/CH3OH/H2O/30%NH4OH(80:20:1.7:0.3、v/v/v)中
でRf約0.57に単一バンドが得られた。
Cl3/CH3OH/H2O/30%NH4OH(80:20:1.7:0.3、v/v/v)中
でRf約0.57に単一バンドが得られた。
実施例22:N−(R)−3−ヒドロキシブチリルスフィン
ゴシン 実施例4に従って調製したスフィンゴシン5.0g(16.7
0mM)を、ピリジン100ml中、(R)−(−)−3−ヒド
ロキシ酪酸1.8g(17.54mM)およびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド4.1g(20.04mM)で、室温で24時間処理し
た。溶媒を蒸発させ、次いで、残留物をCHCl3中に集
め、H2Oで洗浄した。低相を脱水し、有機溶液を減圧下
で蒸発させた。粗物質を、100シリカゲルカラムを用い
てprep LC 500 A/ウォーターズにかけ、CH2Cl2/酢酸エ
チル/CH3OH(70:30:3、v/v/v)の混合物で流速150ml/分
で溶離して精製した。
ゴシン 実施例4に従って調製したスフィンゴシン5.0g(16.7
0mM)を、ピリジン100ml中、(R)−(−)−3−ヒド
ロキシ酪酸1.8g(17.54mM)およびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド4.1g(20.04mM)で、室温で24時間処理し
た。溶媒を蒸発させ、次いで、残留物をCHCl3中に集
め、H2Oで洗浄した。低相を脱水し、有機溶液を減圧下
で蒸発させた。粗物質を、100シリカゲルカラムを用い
てprep LC 500 A/ウォーターズにかけ、CH2Cl2/酢酸エ
チル/CH3OH(70:30:3、v/v/v)の混合物で流速150ml/分
で溶離して精製した。
分画を蒸発させ、フォルチ法に従って分配し、酢酸エ
チルから3回結晶化した。次に、真空乾燥し、融点86℃
を有する固体を得た。
チルから3回結晶化した。次に、真空乾燥し、融点86℃
を有する固体を得た。
収量:6.0g。
生成物のシリカゲルクロマトグラフィー処理によっ
て、CH2Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:10、v/v/v)中で
Rf約0.41に、およびCHCl3/CH3OH/30%NH4OH(95:5:0.
2、v/v/v)中でRf約0.08に単一バンドが得られた。
て、CH2Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:10、v/v/v)中で
Rf約0.41に、およびCHCl3/CH3OH/30%NH4OH(95:5:0.
2、v/v/v)中でRf約0.08に単一バンドが得られた。
実施例23:N−フルオロアセチルスフィンゴシン 実施例4に従って調製したスフィンゴシン5.0g(16.7
0mM)、ジメチルホルムアミド80ccに入れたヨウ化2−
クロロ1−メチルピリジン5.3g(20.88mM)およびトリ
エチルアミン5.8cc(42.00mM)の存在下、室温で一晩、
フルオロ酢酸のナトリウム塩2.1g(20.88mM)と反応さ
せた。溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2中に集め、H2O
で洗浄した。脱水し、クロマトグラフィーにかけてCH2C
l2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:1、v/v/v)の混合物で溶
離して精製した。
0mM)、ジメチルホルムアミド80ccに入れたヨウ化2−
クロロ1−メチルピリジン5.3g(20.88mM)およびトリ
エチルアミン5.8cc(42.00mM)の存在下、室温で一晩、
フルオロ酢酸のナトリウム塩2.1g(20.88mM)と反応さ
せた。溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2中に集め、H2O
で洗浄した。脱水し、クロマトグラフィーにかけてCH2C
l2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:1、v/v/v)の混合物で溶
離して精製した。
純粋な分画をロータリー・エバポレーターで蒸発さ
せ、CHCl3中に集め、フォルチ法に従って分配した。
せ、CHCl3中に集め、フォルチ法に従って分配した。
生成物をエチルエーテルから3回結晶化し、融点87℃
を有する固体を得た。
を有する固体を得た。
収量:1.2g。
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、CH
2Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:10、v/v/v)中でRf約0.
52に単一バンドが得られた。
2Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:10、v/v/v)中でRf約0.
52に単一バンドが得られた。
実施例24:N−(エチルアジピル)スフィンゴシン 実施例4に従って調製したスフィンゴシン5.0g(16.7
0mM)を、エタノール150ccに入れたアジピン酸モノエチ
ルエステルのp−ニトロフェニルエステル5.4g(18.37m
M)で、暖かい条件下で一晩処理した。反応混合物を蒸
発させ、クロロホルム中に集め、10%NaHCO3の溶液で、
次いでH2Oで洗浄した。クロマトグラフィーにかけ、CH3
Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:3、v/v/v)の混合物で溶
離して精製した。
0mM)を、エタノール150ccに入れたアジピン酸モノエチ
ルエステルのp−ニトロフェニルエステル5.4g(18.37m
M)で、暖かい条件下で一晩処理した。反応混合物を蒸
発させ、クロロホルム中に集め、10%NaHCO3の溶液で、
次いでH2Oで洗浄した。クロマトグラフィーにかけ、CH3
Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:3、v/v/v)の混合物で溶
離して精製した。
収量:6.0g。
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、CH
2Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:10、v/v/v)中でRf約0.
54に単一バンドが得られた。
2Cl2/酢酸エチル/CH3OH(70:30:10、v/v/v)中でRf約0.
54に単一バンドが得られた。
実施例25:注射用溶液形態の医薬製剤 製剤1:1つの2mlバイアルは以下の成分を含有する: 活性物質 50mg 塩化ナトリウム 16mg 蒸留水に入れたクエン酸緩衝液(pH6)で全量を2mlに
調製 実施例6に記載のスフィンゴシン誘導体によって構成
される群から活性物質を選択した。
調製 実施例6に記載のスフィンゴシン誘導体によって構成
される群から活性物質を選択した。
製剤2:1つの4mlバイアルは以下の成分を含有する: 活性物質 100mg 塩化ナトリウム 32mg 蒸留水に入れたクエン酸緩衝液(pH6)で全量を4mlに
調製 実施例6に記載のスィンゴシン誘導体によって構成さ
れる群から活性物質を選択した。
調製 実施例6に記載のスィンゴシン誘導体によって構成さ
れる群から活性物質を選択した。
製剤1および2は、上記投与経路のいずれかによって
動物またはヒトに直接投与することができる。また、こ
の化合物は活性物質を含有することができる。
動物またはヒトに直接投与することができる。また、こ
の化合物は活性物質を含有することができる。
実施例26:ダブル・フラコン中に調製した医薬組成物 本実施例において示す製剤は、ダブル・フラコンにお
いて調製される。第1のフラコンは、10重量%〜90重量
%の間を変化し得る量の凍結乾燥した粉末形態の活性物
質、およびグリシンまたはマンニトールのような医薬的
に許容される賦形剤を含む。第2のフラコンは、塩化ナ
トリウム溶液およびクエン酸緩衝液のような溶媒を含
む。
いて調製される。第1のフラコンは、10重量%〜90重量
%の間を変化し得る量の凍結乾燥した粉末形態の活性物
質、およびグリシンまたはマンニトールのような医薬的
に許容される賦形剤を含む。第2のフラコンは、塩化ナ
トリウム溶液およびクエン酸緩衝液のような溶媒を含
む。
2つのフラコンの内容物を使用直前に混合し、凍結乾
燥した活性物質の粉末を迅速に溶解して注射用溶液を形
成する。活性物質の凍結乾燥粉末を含むフラコンは、本
発明の好ましい医薬形態である。
燥した活性物質の粉末を迅速に溶解して注射用溶液を形
成する。活性物質の凍結乾燥粉末を含むフラコンは、本
発明の好ましい医薬形態である。
システム1 a.1つの3ml凍結乾燥バイアルは以下の成分を含有する: 活性物質 50mg グリシン 25mg b.溶媒を含有する1つの3mlバイアルは以下の成分を含
有する: 塩化ナトリウム 24mg 蒸留水に入れたクエン酸緩衝液で3mlに調製 実施例6に記載のスフィンゴシン誘導体によって構成
される群から活性物質を選択した。
有する: 塩化ナトリウム 24mg 蒸留水に入れたクエン酸緩衝液で3mlに調製 実施例6に記載のスフィンゴシン誘導体によって構成
される群から活性物質を選択した。
システム2 a.1つの3ml凍結乾燥バイアルは以下の成分を含有する: 活性物質 50mg マンニトール 20mg b.溶媒を含有する1つの3mlバイアルは以下の成分を含
有する: 塩化ナトリウム 24mg 蒸留水に入れたクエン酸緩衝液で3mlに調製 実施例6に記載のスフィンゴシン誘導体によって構成
される群から活性物質を選択した。
有する: 塩化ナトリウム 24mg 蒸留水に入れたクエン酸緩衝液で3mlに調製 実施例6に記載のスフィンゴシン誘導体によって構成
される群から活性物質を選択した。
実施例27:経皮投与用医薬製剤 製剤1:1つのバンソウコウは、以下の成分を含有する: 活性物質 100mg グリセリン 1.6g ポリビニルアルコール 200mg ポリビニルピロリドン 100mg 経皮貫入を助ける賦形剤 20mg 水 1.5g 活性物質は、実施例7、9および10のいずれかに記載
のスフィンゴシン誘導体からなる群から選択した。
のスフィンゴシン誘導体からなる群から選択した。
製剤2:軟膏100gは以下の成分を含有する: 活性物質(スフィンゴリピド・リポゾーム混合物5g
中) 4.0g ポリエチレングリコール・一ステアリン酸塩 1.5g グリセリン 1.5g p−オキシ安息香酸エステル 125mg 水 72.9g 活性物質は、実施例8、11および14のいずれかに記載
のスフィンゴシン誘導体からなる群から選択した。
中) 4.0g ポリエチレングリコール・一ステアリン酸塩 1.5g グリセリン 1.5g p−オキシ安息香酸エステル 125mg 水 72.9g 活性物質は、実施例8、11および14のいずれかに記載
のスフィンゴシン誘導体からなる群から選択した。
実施例28:経口投与用医薬製剤 製剤1:1つの錠剤は以下の成分を含有する: 活性物質 20mg 微結晶性セルロース 150mg ラクトース 20mg アミド 10mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 活性物質は、実施例15および18のいずれかに記載のス
フィンゴシン誘導体からなる群から選択した。
フィンゴシン誘導体からなる群から選択した。
製剤2:1つの丸剤は以下の成分を含有する: 活性物質 30 mg カルボキシメチルセルロース 150 mg アミド 15 mg シェラック 10 mg サッカロース 35 mg 着色剤 0.5mg 活性物質は、実施例12および13のいずれかに記載のス
フィンゴシン誘導体からなる群から選択した。
フィンゴシン誘導体からなる群から選択した。
製剤3:1つのゼラチンカプセルは、以下の成分を含有す
る: 活性物質 40mg ラクトース 100mg 胃耐性被覆剤 5mg 活性物質は、実施例12および13のいずれかに記載のス
フィンゴシン誘導体からなる群から選択した。
る: 活性物質 40mg ラクトース 100mg 胃耐性被覆剤 5mg 活性物質は、実施例12および13のいずれかに記載のス
フィンゴシン誘導体からなる群から選択した。
製剤4:1つのゼラチン軟カプセルは、以下の成分を含有
する: 活性物質 50mg 植物性油 200mg 蜜蝋 20mg ゼラチン 150mg グリセリン 50mg 着色剤 3mg 活性物質は、実施例12および13のいずれかに記載のス
フィンゴシン誘導体からなる群から選択した。
する: 活性物質 50mg 植物性油 200mg 蜜蝋 20mg ゼラチン 150mg グリセリン 50mg 着色剤 3mg 活性物質は、実施例12および13のいずれかに記載のス
フィンゴシン誘導体からなる群から選択した。
第1図は、溶血に及ぼすN−ジクロロアセチルスフィン
ゴシンおよびD−スフィンゴシンの作用を示すグラフで
ある。
ゴシンおよびD−スフィンゴシンの作用を示すグラフで
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61K 31/685 A61K 31/685 31/70 31/70 C07H 15/04 C07H 15/04 E (56)参考文献 特開 昭58−43942(JP,A) 特開 昭60−197697(JP,A) 特開 昭62−39597(JP,A) Biochemistry,Vol. 21(1982)p.928−934 J.Org.Chem.,Vol.28 (1963)p.2157
Claims (64)
- 【請求項1】以下の2つの式のいずれかで示されるN−
アシルリゾスフィンゴ脂質[N−(γ−アミノ−ブチリ
ル)スフィンゴシン、N−(クロロアセチル)ジヒドロ
スフィンゴシン、N−(トリフルオロアセチル)スフィ
ンゴシン、N−(トリフルオロアセチル)ジヒドロスフ
ィンゴシン、N−(トリフルオロアセチル)サイコシ
ン、N−(トリフルオロアセチル)ジヒドロサイコシ
ン、N−(ジクロロアセチル)サイコシン、N−(ジク
ロロアセチル)ジヒドロサイコシン、N−(ジクロロア
セチル)スフィンゴシン、N−(ジクロロアセチル)ジ
ヒドロスフィンゴシン、N−(ジクロロアセチル)フィ
トスフィンゴシンおよびN−(2−ブロモステアリル)
スフィンゴシンを除く。]、若しくはそれらの過アシル
化されたヒドロキシル基を有する誘導体、またはそれら
N−アシルリゾスフィンゴ脂質の混合物、またはこれら
の金属塩もしくは有機塩基塩または酸付加塩: [式中、Aは−CH=CH−または−CH2−CH2−を表し、n1
は6〜18の整数であり、n2は11〜15の整数であり、Xは
水素原子、または単糖、二糖もしくはホスホリルコリン
の残基であり、そしてRは、 (i)塩素、臭素および弗素; (ii)αおよびω位にあるヒドロキシ基以外の遊離のヒ
ドロキシ基、または有機酸もしくは無機酸でエステル化
されたヒドロキシ基; (iii)エーテル化されたヒドロキシ基; (iv)低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールから
導かれるケト、ケタールおよびアセタール基; (v)低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
ることもあるケトキシム、アルドキシムまたはヒドラゾ
ン基; (vi)遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級脂
肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化さ
れたメルカプト基; (vii)カルボキシによってω置換されたドデカンカル
ボン酸以外の、遊離の、またはエステル化されたカルボ
キシ基; (viii)遊離のスルホン基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族アルコールでエステル化されたスルホン
基; (ix)スルファミド基、または低級アルキルもしくはア
ラルキル基または低級アルキレン基で置換されたスルフ
ァミド基; (x)低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
ルホキシドまたはスルホン基;, (xi)ニトリル基; (xii)αおよびω位のアミノ基以外の遊離または置換
アミノ基、およびそのようなアミノ基の4級アンモニウ
ム誘導体; からなる群から選ばれる1またはそれ以上の極性基で置
換された炭素原子数2〜24の脂肪族カルボン酸から導か
れるアシル基を表す]。 - 【請求項2】アシル基が最大炭素原子数が12である直鎖
の酸から導かれる請求項1記載のN−アシルリゾスフィ
ンゴ脂質。 - 【請求項3】アシル基が分岐鎖の酸から導かれ、側鎖が
最大炭素原子数4のアルキルであり、酸の最大炭素原子
数が12である請求項1記載のN−アシルリゾスフィンゴ
脂質。 - 【請求項4】アシル基を置換している極性基の数が1〜
3である請求項1〜3のいずれかに記載のN−アシルリ
ゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項5】極性基が脂肪族、芳香族、アリール脂肪
族、脂環式または複素環式系列の酸でエステル化された
ヒドロキシ基であり、治療学的に許容しうるものである
請求項1〜4のいずれかに記載のN−アシルリゾスフィ
ンゴ脂質。 - 【請求項6】脂肪族酸から導かれるエステル基の最大炭
素原子数が8である請求項5記載のN−アシルリゾスフ
ィンゴ脂質。 - 【請求項7】芳香族、アリール脂肪族、脂環式または複
素環式酸から導かれるエステル基が1個の単一の環式基
だけを有するものである請求項5記載のN−アシルリゾ
スフィンゴ脂質。 - 【請求項8】極性基が、最大炭素原子数12の脂肪族系列
の、または1〜3の低級アルキル基で置換されているこ
ともある1個の単一のベンゼン環と脂肪族部分の最大炭
素原子数4を有するアリール脂肪族系列の、または1個
だけの脂環式の環と最大炭素原子数14を有する脂環式も
しくは脂肪族脂環式系列の、またはN、OおよびSから
なる群から選ばれる異項原子を含有する1個の単一の複
素環と最大炭素原子数12を有する複素環系列のアルコー
ルでエーテル化されたヒドロキシ基である請求項1〜4
のいずれかに記載のN−アシルリゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項9】極性基が、ヒドロキシ、アミノ、アルキル
部分の最大炭素原子数が4であるアルコキシ基、アルキ
ル部分の最大炭素原子数が4であるアルキルアミノもし
くはジアルキルアミノ基からなる群から選ばれる官能基
によって置換されたアルコールでエーテル化されたヒド
ロキシ基である請求項8記載のN−アシルリゾスフィン
ゴ脂質。 - 【請求項10】極性基が、最大炭素原子数6の脂肪族ア
ルコールでエーテル化されたヒドロキシ基である請求項
8または9に記載のN−アシルリゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項11】極性基が、最大炭素原子数12を有するア
ミノ基である請求項1または4に記載のN−アシルリゾ
スフィンゴ脂質。 - 【請求項12】極性基が、場合によりN、OおよびSよ
りなる群から選択されるヘテロ原子が炭化水素基中に介
在し、またはヒドロキシ、アミノもしくはメルカプト基
よりなる群から選択される官能基により置換されてい
る、最大炭素原子数12の脂肪族炭化水素基により置換さ
れたアミノ基である請求項11に記載のN−アシルリゾス
フィンゴ脂質。 - 【請求項13】極性基が、場合によりN、OおよびSよ
りなる群から選択されるヘテロ原子が炭素原子鎖中に介
在し、またはヒドロキシ、アミノ若しくはメルカプト基
よりなる群から選択される官能基により置換されてい
る、最大炭素原子数6のアルキル基または炭素原子数3
〜6のアルキレン基により置換されるアミノ基である、
請求項11または12に記載のN−アシルリゾスフィンゴ脂
質。 - 【請求項14】極性基が、最大炭素原子数4の脂肪族ア
ルコールで、または脂肪族部分に最大炭素原子数4を有
し、および場合により1〜3個の低級アルキル、ヒドロ
キシ若しくはアルコキシ基により、または1以上のハロ
ゲン原子により置換されている1のベンゼン基を有する
アルアリファティックアルコールでエーテル化されたヒ
ドロキシ基である、請求項8〜10のいずれかに記載のN
−アシルリゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項15】極性基、最大炭素原子数4のアルキル基
により、または脂肪族部分に最大炭素原子数4を有し、
および場合により1〜3の低級アルキル、ヒドロキシ若
しくはアルコキシ基により、またはハロゲン原子により
置換されている1のベンゼン基を有するアラルキル基に
より置換されたアミノ基である請求項11〜13のいずれか
に記載のN−アシルリゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項16】極性基が、最大炭素原子数4の脂肪族の
酸でアシル化されたアミノ基である請求項11に記載のN
−アシルリゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項17】極性基が、最大炭素原子数8のアルキル
基から導かれる置換ケタール、アセタール、ケトキシ
ム、アルドキシム若しくはヒドラゾン基であり、または
フェニルヒドラゾン基である請求項1〜4のいずれかに
記載のN−アシルリゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項18】極性基が、最大炭素原子数8のアルキル
基またはアラルキル基から導かれるエステル化されたス
ルホン酸基、置換スルファミド、スルホキシドまたはス
ルホン基である請求項1〜4のいずれかに記載のN−ア
シルリゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項19】極性基が、請求項8〜10に記載のアルコ
ールのいずれかから導かれるエステル化された基である
請求項1〜4のいずれかに記載のN−アシルリゾスフィ
ンゴ脂質。 - 【請求項20】N−アシル基が、モノ、ジもしくはトリ
クロロ酸から、またはモノ、ジもしくはトリフルオロ酸
から導かれる請求項1記載のN−アシルリゾスフィンゴ
脂質。 - 【請求項21】N−アシル基が、その2位に塩素または
臭素原子を有する酸から導かれる請求項20に記載のN−
アシルリゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項22】N−アシル基が、ジクロロ酢酸、トリク
ロロロ酢酸またはそのフルオロまたはブロモアナログか
ら導かれる請求項21に記載のN−アシルリゾスフィンゴ
脂質。 - 【請求項23】N−アシル基が、モノヒドロキシプロピ
オン酸、モノヒドロキシ酪酸またはモノヒドロキシ吉草
酸から、または低級脂肪族アルコールとのそれらのエー
テル若しくは低級脂肪族酸とのそれらのエステルから導
かれる請求項1に記載のN−アシルリゾスフィンゴ脂
質。 - 【請求項24】N−アシル基が、3−アミノ酪酸から導
かれる請求項1に記載のN−アシルリゾスフィンゴ脂
質。 - 【請求項25】N−アシル基が、ピルビン酸、アセト酢
酸若しくはレブリン酸から、または低級脂肪族アルコー
ルとのそれらのケタール、またはそれらのオキシム、若
しくは低級アルキル基で置換されたそれらのオキシムか
ら誘導される請求項1に記載のN−アシルリゾスフィン
ゴ脂質。 - 【請求項26】N−アシル基が、メルカプト酢酸、2−
メルカプトプロピオン酸、若しくは2−メルカプト吉草
酸から、または低級一価脂肪族アルコールとのそれらの
エーテルから導かれる、請求項1に記載のN−アシルリ
ゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項27】N−アシル基が、リンゴ酸、コハク酸、
フマール酸または低級脂肪族アルコールとのそれらのエ
ステルから導かれる請求項1に記載のN−アシルリゾス
フィンゴ脂質。 - 【請求項28】N−アシル基が、スルホ酢酸、2−スル
ホプロピオン酸、2−スルホ酪酸または2−スルホ吉草
酸および低級脂肪族アルコールとのそれらのエステルか
ら導かれる請求項1に記載のN−アシルリゾスフィンゴ
脂質。 - 【請求項29】N−アシル基が、シアン酢酸、2−シア
ンプロピオン酸、2−シアン酪酸または2−シアン吉草
酸から導かれる請求項1に記載のN−アシルリゾスフィ
ンゴ脂質。 - 【請求項30】N−アシル基が、低級アルキル基から導
かれるアルキルスルホオキシドまたはアルキルスルホン
基により2位で置換されている酢酸、プロピオン酸、酪
酸または吉草酸から導かれる請求項1に記載のN−アシ
ルリゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項31】最大炭素原子数6を有する脂肪族の酸か
ら導かれる、請求項1〜30のいずれかに記載のN−アシ
ルリゾスフィンゴ脂質の過アシル化誘導体。 - 【請求項32】ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草
酸、カプロン酸またはカプリン酸から導かれる、請求項
31に記載のN−アシルリゾスフィンゴ脂質の過アシル化
誘導体。 - 【請求項33】ヒドロキシ酸、アミノ酸または2塩基酸
から導かれる請求項31に記載のN−アシルリゾスフィン
ゴ脂質の過アシル化誘導体。 - 【請求項34】場合によりヒドロキシ、アミノまたはカ
ルボキシ基により置換された、単一のベンゼン核を有す
る芳香族の酸から導かれる請求項31に記載のN−アシル
リゾスフィンゴ脂質の過アシル化誘導体。 - 【請求項35】XがD−グルコース、L−グルコース、
D−ガラクトース、D−N−アセチルグルコサミン、N
−アセチルガラクトサミン、D−マンノース、D−フル
クトース、ジギトキソース、D−アラビノース、D−キ
シロース、D−リボース、およびL−ラムノースからな
る群から選ばれる単糖である式(I)の化合物で形成さ
れる群から選ばれるスフィンゴ脂質を基本のスフィンゴ
脂質として有する前記請求項1〜34のいずれかに記載の
N−アシルリゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項36】Xがサッカロース、ラクトース、セロビ
オースおよびマルトースからなる群から選ばれる二糖で
ある式(I)の化合物で形成される群から選ばれる化合
物を基本のリゾスフィンゴ脂質として有する前記請求項
1〜34のいずれかに記載のN−アシルリゾスフィンゴ脂
質。 - 【請求項37】スフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシ
ン、サイコシン、ジヒドロサイコシン、ホスホリルコリ
ン−スフィンゴシン、ホスホリルコリン−ジヒドロスフ
ィンゴシンおよびフィトスフィンゴシンからなる群から
選ばれる化合物を基本のリゾスフィンゴ脂質として有す
る請求項1〜30のいずれかに記載のN−アシルリゾスフ
ィンゴ脂質。 - 【請求項38】天然のスフィンゴ脂質の脱アシル化によ
り得ることのできるリゾスフィンゴ脂質の混合物を基本
として有する請求項35〜37のいずれかに記載のN−アシ
ルリゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項39】アシル基が、 (i)塩素、臭素および弗素; (ii)αおよびω位にあるヒドロキシ基以外の遊離のヒ
ドロキシ基、または有機酸もしくは無機酸でエステル化
されたヒドロキシ基; (iii)エーテル化されたヒドロキシ基; (iv)低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールから
導かれるケト、ケタールおよびアセタール基; (v)低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
ることもあるケトキシム、アルドキシムまたはヒドラゾ
ン基; (vi)遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級脂
肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化さ
れたメルカプト基; (vii)カルボキシによってω置換されたドデカンカル
ボン酸以外の、遊離の、またはエステル化されたカルボ
キシ基; (viii)遊離のスルホン基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族アルコールでエステル化されたスルホン
基; (ix)スルファミド基、または低級アルキルもしくはア
ラルキル基または低級アルキレン基で置換されたスルフ
ァミド基; (x)低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
ルホキシドまたはスルホン基;, (xi)ニトリル基; (xii)αおよびω位のアミノ基以外の遊離または置換
アミノ基、およびそのようなアミノ基の4級アンモニウ
ム誘導体; からなる群から選ばれる1またはそれ以上の極性基で置
換された炭素原子数2〜24の脂肪族カルボン酸から導か
れるN−アシルスフィンゴシン[N−(γ−アミノ−ブ
チリル)スフィンゴシン、N−(トリフルオロアセチ
ル)スフィンゴシン、N−(ジクロロアセチル)スフィ
ンゴシンおよびN−(2−ブロモステアリル)スフィン
ゴシンを除く]。 - 【請求項40】アシル基が、 (i)塩素、臭素および弗素; (ii)αおよびω位にあるヒドロキシ基以外の遊離のヒ
ドロキシ基、または有機酸もしくは無機酸でエステル化
されたヒドロキシ基; (iii)エーテル化されたヒドロキシ基; (iv)低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールから
導かれるケト、ケタールおよびアセタール基; (v)低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
ることもあるケトキシム、アルドキシムまたはヒドラゾ
ン基; (vi)遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級脂
肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化さ
れたメルカプト基; (vii)カルボキシによってω置換されたドデカンカル
ボン酸以外の、遊離の、またはエステル化されたカルボ
キシ基; (viii)遊離のスルホン基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族アルコールでエステル化されたスルホン
基; (ix)スルファミド基、または低級アルキルもしくはア
ラルキル基または低級アルキレン基で置換されたスルフ
ァミド基; (x)低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
ルホキシドまたはスルホン基;, (xi)ニトリル基; (xii)αおよびω位のアミノ基以外の遊離または置換
アミノ基、およびそのようなアミノ基の4級アンモニウ
ム誘導体; からなる群から選ばれる1またはそれ以上の極性基で置
換された炭素原子数2〜24の脂肪族カルボン酸から導か
れるN−アシルジヒドロスフィンゴシン[N−(クロロ
アセチル)ジヒドロスフィンゴシン、N−(トリフルオ
ロアセチル)ジヒドロスフィンゴシンおよびN−(ジク
ロロアセチル)ジヒドロスフィンゴシンを除く]。 - 【請求項41】アシル基が、 (i)塩素、臭素および弗素; (ii)αおよびω位にあるヒドロキシ基以外の遊離のヒ
ドロキシ基、または有機酸もしくは無機酸でエステル化
されたヒドロキシ基; (iii)エーテル化されたヒドロキシ基; (iv)低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールから
導かれるケト、ケタールおよびアセタール基; (v)低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
ることもあるケトキシム、アルドキシムまたはヒドラゾ
ン基; (vi)遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級脂
肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化さ
れたメルカプト基; (vii)カルボキシによってω置換されたドデカンカル
ボン酸以外の、遊離の、またはエステル化されたカルボ
キシ基; (viii)遊離のスルホン基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族アルコールでエステル化されたスルホン
基; (ix)スルファミド基、または低級アルキルもしくはア
ラルキル基または低級アルキレン基で置換されたスルフ
ァミド基; (x)低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
ルホキシドまたはスルホン基;, (xi)ニトリル基; (xii)αおよびω位のアミノ基以外の遊離または置換
アミノ基、およびそのようなアミノ基の4級アンモニウ
ム誘導体; からなる群から選ばれる1またはそれ以上の極性基で置
換された炭素原子数2〜24の脂肪族カルボン酸から導か
れるN−アシルサイコシン[N−(トリフルオロアセチ
ル)サイコシンおよびN−(ジクロロアセチル)サイコ
シンを除く]。 - 【請求項42】アシル基が、 (i)塩素、臭素および弗素; (ii)αおよびω位にあるヒドロキシ基以外の遊離のヒ
ドロキシ基、または有機酸もしくは無機酸でエステル化
されたヒドロキシ基; (iii)エーテル化されたヒドロキシ基; (iv)低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールから
導かれるケト、ケタールおよびアセタール基; (v)低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
ることもあるケトキシム、アルドキシムまたはヒドラゾ
ン基; (vi)遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級脂
肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化さ
れたメルカプト基; (vii)カルボキシによってω置換されたドデカンカル
ボン酸以外の、遊離の、またはエステル化されたカルボ
キシ基; (viii)遊離のスルホン基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族アルコールでエステル化されたスルホン
基; (ix)スルファミド基、または低級アルキルもしくはア
ラルキル基または低級アルキレン基で置換されたスルフ
ァミド基; (x)低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
ルホキシドまたはスルホン基;, (xi)ニトリル基; (xii)αおよびω位のアミノ基以外の遊離または置換
アミノ基、およびそのようなアミノ基の4級アンモニウ
ム誘導体; からなる群から選ばれる1またはそれ以上の極性基で置
換された炭素原子数2〜24の脂肪族カルボン酸から導か
れるN−アシルジヒドロサイコシン[N−(トリフルオ
ロアセチル)ジヒドロサイコシンおよびN−(ジクロロ
アセチル)ジヒドロサイコシンを除く]。 - 【請求項43】アシル基が、 (i)塩素、臭素および弗素; (ii)αおよびω位にあるヒドロキシ基以外の遊離のヒ
ドロキシ基、または有機酸もしくは無機酸でエステル化
されたヒドロキシ基; (iii)エーテル化されたヒドロキシ基; (iv)低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールから
導かれるケト、ケタールおよびアセタール基; (v)低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
ることもあるケトキシム、アルドキシムまたはヒドラゾ
ン基; (vi)遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級脂
肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化さ
れたメルカプト基; (vii)カルボキシによってω置換されたドデカンカル
ボン酸以外の、遊離の、またはエステル化されたカルボ
キシ基; (viii)遊離のスルホン基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族アルコールでエステル化されたスルホン
基; (ix)スルファミド基、または低級アルキルもしくはア
ラルキル基または低級アルキレン基で置換されたスルフ
ァミド基; (x)低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
ルホキシドまたはスルホン基;, (xi)ニトリル基; (xii)αおよびω位のアミノ基以外の遊離または置換
アミノ基、およびそのようなアミノ基の4級アンモニウ
ム誘導体; からなる群から選ばれる1またはそれ以上の極性基で置
換された炭素原子数2〜24の脂肪族カルボン酸から導か
れるN−アシルホスホリルコリンスフィンゴシン。 - 【請求項44】アシル基が、 (i)塩素、臭素および弗素; (ii)αおよびω位にあるヒドロキシ基以外の遊離のヒ
ドロキシ基、または有機酸もしくは無機酸でエステル化
されたヒドロキシ基; (iii)エーテル化されたヒドロキシ基; (iv)低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールから
導かれるケト、ケタールおよびアセタール基; (v)低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
ることもあるケトキシム、アルドキシムまたはヒドラゾ
ン基; (vi)遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級脂
肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化さ
れたメルカプト基; (vii)カルボキシによってω置換されたドデカンカル
ボン酸以外の、遊離の、またはエステル化されたカルボ
キシ基; (viii)遊離のスルホン基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族アルコールでエステル化されたスルホン
基; (ix)スルファミド基、または低級アルキルもしくはア
ラルキル基または低級アルキレン基で置換されたスルフ
ァミド基; (x)低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
ルホキシドまたはスルホン基;, (xi)ニトリル基; (xii)αおよびω位のアミノ基以外の遊離または置換
アミノ基、およびそのようなアミノ基の4級アンモニウ
ム誘導体; からなる群から選ばれる1またはそれ以上の極性基で置
換された炭素原子数2〜24の脂肪族カルボン酸から導か
れるN−アシルホスホリルコリンジヒドロスフィンゴシ
ン。 - 【請求項45】アシル基が、 (i)塩素、臭素および弗素; (ii)αおよびω位にあるヒドロキシ基以外の遊離のヒ
ドロキシ基、または有機酸もしくは無機酸でエステル化
されたヒドロキシ基; (iii)エーテル化されたヒドロキシ基; (iv)低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールから
導かれるケト、ケタールおよびアセタール基; (v)低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
ることもあるケトキシム、アルドキシムまたはヒドラゾ
ン基; (vi)遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級脂
肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化さ
れたメルカプト基; (vii)カルボキシによってω置換されたドデカンカル
ボン酸以外の、遊離の、またはエステル化されたカルボ
キシ基; (viii)遊離のスルホン基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族アルコールでエステル化されたスルホン
基; (ix)スルファミド基、または低級アルキルもしくはア
ラルキル基または低級アルキレン基で置換されたスルフ
ァミド基; (x)低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
ルホキシドまたはスルホン基;, (xi)ニトリル基; (xii)αおよびω位のアミノ基以外の遊離または置換
アミノ基、およびそのようなアミノ基の4級アンモニウ
ム誘導体; からなる群から選ばれる1またはそれ以上の極性基で置
換された炭素原子数2〜24の脂肪族カルボン酸から導か
れるN−アシルフィトスフィンゴシン[N−(ジクロロ
アセチル)フィトスフィンゴシンを除く]。 - 【請求項46】クロロアセチルスフィンゴシン、クロロ
ピバロイルスフィンゴシン、トリクロロアセチルスフィ
ンゴシン、トリブロモアセチルスフィンゴシン、メルカ
プトアセチルスフィンゴシン、マレイルスフィンゴシ
ン、12−ヒドロキシステアロイルスフィンゴシン、フル
オロアセチルスフィンゴシン、ジフルオロアセチルスフ
ィンゴシン、シアノアセチルスフィンゴシン、ジエチル
アミノアセチルスフィンゴシン、およびこれらN−アシ
ルリゾスフィンゴ脂質の過アシル化物からなる群から選
ばれるN−アシルリゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項47】スフィンゴシンの場合に請求項46に記載
のアシル基でアシル化されたジヒドロスフィンゴシン、
サイコシン、ジヒドロサイコシン、ホスホリルコリンス
フィンゴシン、ホスホリルコリンジヒドロスフィンゴシ
ンおよびフィトスフィンゴシンよりなる群から選択され
るN−アシルリゾスフィンゴ脂質。 - 【請求項48】分子中に少なくとも1つの酸官能基を有
する請求項1〜47のいずれかに記載のいずれかのN−ア
シルリゾスフィンゴ脂質の、またはそれぞれの混合物の
治療学的に許容しうる金属塩。 - 【請求項49】請求項48に記載のN−アシルリゾスフィ
ンゴ脂質のナトリウム、カリウム、アンモニウム、カル
シウム、マグネシウム、アルミニウム塩。 - 【請求項50】分子中に少なくとも1つの酸官能基を有
する請求項1〜49のいずれかに記載のN−アシルリゾス
フィンゴ脂質の、またはそれぞれの混合物の治療学的に
許容し得る有機塩基塩。 - 【請求項51】分子中に少なくとも1つの塩基性官能基
を有する請求項1〜49のいずれかに記載のN−アシルリ
ゾスフィンゴ脂質またはそれぞれの混合物の治療学的に
許容し得る酸付加塩。 - 【請求項52】所望によりアシル化する成分中の官能基
を一時的に保護した後に、Rの代わりに水素原子が存在
する式(I)または(II)のいずかで示されるリゾスフ
ィンゴ脂質、またはこれら化合物の混合物を、 (i)塩素、臭素および弗素; (ii)αおよびω位にあるヒドロキシ基以外の遊離のヒ
ドロキシ基、または有機酸もしくは無機酸でエステル化
されたヒドロキシ基; (iii)エーテル化されたヒドロキシ基; (iv)低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールから
導かれるケト、ケタールおよびアセタール基; (v)低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
ることもあるケトキシム、アルドキシムまたはヒドラゾ
ン基; (vi)遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級脂
肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化さ
れたメルカプト基; (vii)カルボキシによってω置換されたドデカンカル
ボン酸以外の、遊離の、またはエステル化されたカルボ
キシ基; (viii)遊離のスルホン基、または低級脂肪族もしくは
アリール脂肪族アルコールでエステル化されたスルホン
基; (ix)スルファミド基、または低級アルキルもしくはア
ラルキル基または低級アルキレン基で置換されたスルフ
ァミド基; (x)低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
ルホキシドまたはスルホン基; (xi)ニトリル基; (xii)αおよびω位のアミノ基以外の遊離または置換
アミノ基、およびそのようなアミノ基の4級アンモニウ
ム誘導体; からなる群から選ばれる1またはそれ以上の極性基で置
換された炭素原子数2〜24の脂肪族酸でアシル化し、 そして所望により、アシル基を置換している極性基を他
の基に変換し、そして所望により、得られた生成物をそ
の塩に変換する、 ことを特徴とする請求項1記載のN−アシルリゾスフィ
ンゴ脂質(N−(γ−アミノ−ブチリル)スフィンゴシ
ン、N−(クロロアセチル)ジヒドロスフィンゴシン、
N−(トリフルオロアセチル)スフィンゴシン、N−
(トリフルオロアセチル)ジヒドロスフィンゴシン、N
−(トリフルオロアセチル)サイコシン、N−(トリフ
ルオロアセチル)ジヒドロサイコシン、N−(ジクロロ
アセチル)サイコシン、N−(ジクロロアセチル)ジヒ
ドロサイコシン、N−(ジクロロアセチル)スフィンゴ
シン、N−(ジクロロアセチル)ジヒドロスフィンゴシ
ン、N−(ジクロロアセチル)フィトスフィンゴシンお
よびN−(2−ブロモステアリル)スフィンゴシンを除
く。)またはその誘導体の製造方法。 - 【請求項53】出発物質を酸の反応性誘導体と反応させ
る請求項52記載の方法。 - 【請求項54】以下に挙げる反応群から選ばれる方法を
用いる請求項52記載の方法: (1)酸のアジドとリゾスフィンゴ脂質誘導体の反応; (2)アシルイミダゾールとリゾスフィンゴ脂質誘導体
の反応; (3)酸のおよびトリフルオロ酢酸の混合無水物とリゾ
スフィンゴ脂質誘導体の反応; (4)酸の塩化物とリゾスフィンゴ脂質誘導体の反応; (5)カルボジイミドの存在下で、および所望により1
−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下での、酸とリ
ゾスフィンゴ脂質誘導体の反応; (6)高温での、酸とリゾスフィンゴ脂質誘導体の反
応; (7)高温での、酸のメチルエステルとリゾスフィンゴ
脂質誘導体の反応; (8)酸のフェノールエステルとリゾスフィンゴ脂質誘
導体の反応; (9)酸の塩とヨウ化1−メチル−2−クロロピリジン
の間の交換によって導かれるエステルまたはその類似産
物とリゾスフィンゴ脂質誘導体の反応。 - 【請求項55】遊離の1級もしくは2級アミノ基または
カルボキシ基を、ヒドロキシ基のアシル化反応の間、一
時的に保護する請求項52〜54のいずれかに記載の方法。 - 【請求項56】方法をいずれかの工程で中断するか、ま
たは中間工程から始め、そして残りの工程を行う請求項
52〜55のいずれかに記載の方法。 - 【請求項57】薬物としての請求項46に記載の化合物。
- 【請求項58】薬物としての請求項2〜30のいずれかに
記載の化合物。 - 【請求項59】活性成分として請求項1に記載の化合物
を薬学的に許容しうる賦形剤とともに含有している、神
経系の障害の処置のための、および発作、外傷、無踏
病、老化、癲癇、神経退化疾病、心筋梗塞および/また
は狭心症を処置するための医薬調製物。 - 【請求項60】活性成分が請求項2〜30に定義したいず
れかの化合物である請求項59に記載の医薬調製物。 - 【請求項61】神経系障害の治療のための薬物としての
請求項1に記載の化合物。 - 【請求項62】薬物としての請求項2〜30のいずれかに
記載の化合物またはそれらのいずれかの組み合わせ。 - 【請求項63】発作、外傷、無踏病、老化、癲癇、心筋
梗塞、および/または狭心症の治療のための薬物として
の請求項61または62に記載の化合物。 - 【請求項64】1日あたり、体重1kgに対して0.05〜5mg
の活性物質を非経口経路で投与する薬物としての請求項
61または62に記載の化合物。
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Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1235011B (it) * | 1988-07-26 | 1992-06-16 | Fidia Farmaceutici | Sintesi di derivati di glicosfingolipidi ed in particolare di gangliosidi utilizzabili per la preparazione di immunoadsorbenti ed adsorbenti per affinita' impiegabili per la purificazione di anticorpi e di tossine specifiche, e per uso diagnostico |
US5466675A (en) * | 1992-02-04 | 1995-11-14 | Piljac; Goran | Immunological activity of rhamnolipids |
TW261533B (ja) * | 1992-07-16 | 1995-11-01 | Kirin Brewery | |
FR2711138B1 (fr) * | 1993-10-12 | 1995-11-24 | Oreal | Céramides, leur procédé de préparation et leurs applications en cosmétique et en dermopharmacie. |
DE69433062T2 (de) * | 1993-10-28 | 2004-06-17 | Cosmoferm B.V. | Ceramid i analoge auf basis von phytosphingosine |
US5663151A (en) * | 1994-03-04 | 1997-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfated α-glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors |
US5651981A (en) * | 1994-03-29 | 1997-07-29 | Northwestern University | Cationic phospholipids for transfection |
DE69514306T2 (de) * | 1994-04-27 | 2000-06-21 | Dsm Nv | Kurzkettige 2-hydroxycarbonsäurederivate von ceramiden |
US6428999B1 (en) | 1994-07-21 | 2002-08-06 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Sphingolipid ceramide N-deacylase, methods for producing sphingolipids and sphingolipid derivatives, and spingolipid ceramide N-deacylase gene |
EP0707063B1 (en) * | 1994-07-21 | 1998-06-17 | Takara Shuzo Co. Ltd. | Glycolipid ceramide deacylase |
JP4101320B2 (ja) * | 1996-10-11 | 2008-06-18 | 高砂香料工業株式会社 | 一級アミド誘導体の製造方法 |
JP3485232B2 (ja) * | 1997-01-31 | 2004-01-13 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性化合物及びその製造方法 |
US6063387A (en) * | 1997-04-17 | 2000-05-16 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Anhydrous cosmetic composition with ceramides for firming skin |
EP1159256A1 (en) * | 1999-03-09 | 2001-12-05 | Cosmoferm B.V. | Sphingoid base derivatives and uses thereof |
EP1435972B1 (en) | 2001-08-29 | 2016-03-09 | Seneb Biosciences Inc. | Novel synthetic ganglioside derivatives and compositions thereof |
FR2839310A1 (fr) * | 2002-05-03 | 2003-11-07 | Pasteur Institut | Nouveau procede de preparation d' alpha-glycosylceramides, nouveaux derives alpha-glycosylceramide et leurs applications |
ES2325260T3 (es) * | 2003-01-20 | 2009-08-31 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Utilizacion de esfingolipidos para reducir los niveles de triacilglicerol y colesterol en el plasma. |
NL1022443C2 (nl) | 2003-01-20 | 2004-07-22 | Tno | Sphingolipiden voor verbetering van de samenstelling van de darmflora. |
AU2004220087A1 (en) | 2003-03-06 | 2004-09-23 | Seneb Biosciences, Inc. | Methods and compositions for the enzymatic synthesis of gangliosides |
ATE500752T1 (de) * | 2004-03-16 | 2011-03-15 | Tno | Verwendung von sphingolipiden bei der behandlung und vorbeugung von typ-2-diabetes mellitus, insulinresistenz und metabolismussyndrom |
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EP2410846B1 (en) | 2009-03-25 | 2016-09-07 | Seneb Biosciences, Inc. | Glycolipids as treatment for disease |
WO2018200931A1 (en) * | 2017-04-28 | 2018-11-01 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for treating cancer |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1171432B (it) * | 1981-08-03 | 1987-06-10 | Fidia Farmaceutici | Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci |
AU546872B2 (en) * | 1982-06-16 | 1985-09-26 | Unilever Plc | Skin treatment compositions containing a fatty acid or ester |
CH679209A5 (en) * | 1983-12-05 | 1992-01-15 | Solco Basel Ag | New neutral glyco-sphingolipid derivs. |
EP0146810A3 (de) * | 1983-12-05 | 1987-05-13 | Solco Basel AG | Verfahren zur Herstellung von Sphingosinderivaten |
DD261165A5 (de) * | 1985-08-13 | 1988-10-19 | Solco Basel Ag,Ch | Neues verfahren zur herstellung von sphingosinderivaten |
EP0212400B1 (de) * | 1985-08-13 | 1992-01-02 | Solco Basel AG | Neues Verfahren zur Herstellung von Sphingosinderivaten |
JPH0692349B2 (ja) * | 1986-03-06 | 1994-11-16 | 和光純薬工業株式会社 | 光学活性不飽和アミノアルコール誘導体の新規な製法 |
US4937232A (en) * | 1986-09-15 | 1990-06-26 | Duke University | Inhibition of protein kinase C by long-chain bases |
US4816450A (en) * | 1986-09-15 | 1989-03-28 | Duke University | Inhibition of protein kinase C by long-chain bases |
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Biochemistry,Vol.21(1982)p.928−934 |
J.Org.Chem.,Vol.28(1963)p.2157 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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