HU209561B - Process for preparing pharmaceutical preparations containing n-(dichloro-acetyl)-sphingosine or n-(dichloro-acetyl)-dihydro-sphingosine as active ingredients - Google Patents

Process for preparing pharmaceutical preparations containing n-(dichloro-acetyl)-sphingosine or n-(dichloro-acetyl)-dihydro-sphingosine as active ingredients Download PDF

Info

Publication number
HU209561B
HU209561B HU913514A HU351491A HU209561B HU 209561 B HU209561 B HU 209561B HU 913514 A HU913514 A HU 913514A HU 351491 A HU351491 A HU 351491A HU 209561 B HU209561 B HU 209561B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
sphingosine
dichloroacetyl
dichloro
acetyl
glutamate
Prior art date
Application number
HU913514A
Other languages
English (en)
Inventor
Aurelio Romeo
Valle Francesco Della
Original Assignee
Fidia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fidia Spa filed Critical Fidia Spa
Publication of HU209561B publication Critical patent/HU209561B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/24—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/20—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, előnyösen a protein-kináz C enzim aktiválásának gátlására alkalmazható, idegrendszeri zavarok gyógykezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Ezek az új gyógyászati készítmények hatóanyagként ismert módon előállított N-(diklór-acetil)-szfingozint vagy N-(diklóracetilj-dihidroszfmgozint tartalmaznak, a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyag, hígítószer és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben hatóanyagként alkalmazott N-(diklór-acetiI)-szfingozin vagy N-(diklór-acetil)-dihidroszfingozin önmagukban ismert vegyületek, amelyeket és előállítási módjukat a Biochemistry 21, 928 (1982) és a J. Org. Chem. 28, 2157 (1963) közlemények ismertették; ezek a közlemények azonban nem tartalmaztak utalást e vegyületek farmakológiai tulajdonságaira vagy gyógyászati alkalmazásuk lehetőségére, és tudomásunk szerint azóta sem merült fel adat a két említett vegyület gyógyászati alkalmazhatóságára vonatkozólag.
A találmány szerinti új gyógyászati készítmények önmagukban ismert hatóanyagai, az N-(diklór-acetil)szfingozin és N-(diklór-acetil)-dihidroszfingozin az idézett korábbi irodalomban leírt módon, úgy állíthatók elő, hogy az ismert szfingozint vagy dihidroszfingozint diklór-ecetsavval vagy annak valamely reakcióképes származékával előnyösen diklór-acetil-kloriddal N-acilezik; az eljárás kiviteli módját az alábbiakban egy példában is bemutatjuk.
A találmány értelmében a protein-kináz C enzim aktiválását gátló hatású, idegrendszeri zavarok gyógykezelésére alkalmas gyógyászati készítményeket oly módon állítjuk elő, hogy az ismert módon előállított N-(diklór-acetil-) szfingozint vagy N-diklór-acetil-dihidroszfingozint a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyaggal, hígítószerrel és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve, gyógyászati felhasználásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. Az ilyen gyógyászati készítményeket különösen orális vagy parenterális (injekciós) beadásra alkalmas alakokban állítjuk elő, de előállíthatok egyéb úton, például transzdermálisan (bőrön át) történő beadásra alkalmas készítmények is.
A találmány szerint előállított új gyógyászati készítmények terápiás szempontból értékes hatásokat mutatnak; elsősorban gátolják a protein-kináz C enzim aktiválását, amely utóbbi a normális idegingerület-átviteli (neutrotranszmissziós) mechamizmusok egyensúlyára bizonyos körülmények között nemkívánt negatív hatást fejthet ki. A proteint-kináz C aktiválódása a serkentő (ingerlő) hatású aminosavak - így a glutaminsav és/vagy aszparginsav - megnövekedett koncetrációjának a következménye. Ilyen abnormális körülmények között e savak közvetlen toxikus hatást gyakorolnak az idegsejtekre (neuronokra). A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények egyik nagy előnye amely más protein-kináz C gátló hatóanyagoktól, például a szfingozinoktól és gangliozidoktól megkülönbözteti ezeket a készítményeket -, abban áll, hogy ezt a neurotoxikus hatást képesek megelőzni vagy kivédeni.
A találmány szerinti új készítményekben hatóanyagként alkalmazott vegyületek továbbá csak sokkal nagyobb dózisokban neurotoxikusak, mint amilyen dózisokban a protein-kináz C enzimet gátolják. Ezek a félszintetikus szfingolipidek különböző kóroktani eredetű idegrendszeri zavarok, például agyvérzés, trauma, vitustánc, aggkori idegrendszeri zavarok, epilepszia, az idegrendszer neurodegeneratív zavarai, valamint szívizom-infarktus és koszorúérszűkület kezelésére alkalmazhatók. Farmakológiai hatásaikat az alábbiakban az N-(diklór-acetil)-szfingozinnal végzett vizsgálatokkal szemléltetjük.
Az alábbiakban szemléltetjük a serkentő (ingerlő) hatású aminosavak neuronotrop hatásai elleni védőhatást.
Pirmer sejttenyészetekben a protein-kináz C (az alábbiakban rövidítve: PKC) aktiválása és transzlokációja (áthelyeződése) a serkentő aminosavak receptorainak stimulálásával kiváltható. A PKC transzlokációja úgy mérhető, hogy épp sejtekben megállapítjuk a 4-B[3H]-forbol-12,13-dibutirát kötési helyeit. Közelebbről: glutamát kiváltja a 4-B-[3H]-forbol-12,13-dibutirát kötési helyeinek dózisfüggő transzlokációját (áthelyeződését) a citoszolból a neuron membránjára. Ismert, hogy ha glutamátot adnak ezekhez a tenyészetekhez, akkor az sejtkárosodást idéz elő, amelynek közvetítője feltehetően a glutamát által okozott Ca2+-beáramlás növekvése, és ennek következményeként a protein-kináz C áthelyeződése a citoszolból a neuron (idesejt) membránjára.
Újabban Vaccarino és munkatársai (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 8707 (1987) közölték, hogy ha granulasejteket triszialozil-N-tetraglükozil-ceramid vagy monoszialozil-N-tetraglükozil-ceramid hatása alá helyeznek, akkor ez gátolja a PKC-nek glutamát által előidézett transzlokációját és aktiválódását. Ezek a glükozil-szfingolipidek nem befolyásolják nagy affinitású felismerő helyhez kötődő glutamát vagy a 4-B-[3H]forbol-12,13-dibutirát kötődését. Továbbá ezek a gangliozidok - különösen a triszialozil-N-tetraglükozil-ceramid védőhatást fejtenek ki a glutamát-előidézte sejtkárosodással szemben. Újabban közölték [Bioi. Chem. 261, 12 604 (1986); ugyanott 261, 12 610 (1986); ugyanott 261, 12 616 (1986); Science 235, 670 (1987)], hogy szfingozinok és rokon bázisok a PKC aktivitását és transzlokációját gátolják.
Az alábbiakban írjuk le azokat a vizsgálatokat, amelyek során az N-(diklór-acetil)-szfingozint szfingozinnal hasonlítottuk össze. E vizsgálatok során megfigyeltük egyrészt a PKC transzlokációjára, másrészt a primer granulasejt-tenyészetekben glutamát-előidézte a neutrotoxicitásra kifejtett hatásaikat. Az anyagok esetleges citotoxikus hatását agysejteken kifejtett neurotoxikus hatásaikkal, valamint a hemolízis alapján értékeltük ki.
Sejttenyészetek:
napos Sprague-Dawley patkányokból (Zivic Miller) vett granulasejtekből elsődleges tenyészeteket készítettünk. E tenyészetek granulasejttartalma 90%-nál nagyobb, 5% GABA-erg neuront [Proc. Natl. Acad.
HU 209 561 B
Sci. USA 79, 7919 (1982)] és 5%-nél kevesebb gliasejtet [J. Neurosci. 7, 65 (1987)] tartalmaznak. Ezeket a tenyészeteket in vitro vizsgálatainkban a 8. és 9. napon alkalmaztuk.
A tenyészetekhez adott vegyületek, valamint az adagolás módja és paraméterei:
A tenyészetekhez a 8. és 9. napon in vitro különböző' koncentrációkban (1-100 μΜ) szfingozinokat és N(diklór-acetil)-szfingozinokat adagoltunk. Közelebbről a granulasejtekből álló egyréteget (monoréteget) e vegyületekkel Locke-oldatban (1 ml) 2 órán át 37 °C-on előinkubáltuk. A szfingozint etanolban oldottuk, és szarvasmarha-szérumalbuminnal alkotott ekvimoláris komplex alakjában (zsírsavak nélkül) tároltuk, majd közvetlenül a sejtek előinkubálásához alkalmazott Locke-oldattal hígítottuk. Az N-(diklór-acetil)-szfingozint dimetil-szulfoxidban oldottuk, és közvetlenül hígítottuk Locke-oldattal. A hígított oldat alikvot részeit nitrogénáramban szárítottuk, majd a kívánt koncentráció eléréséhez szükséges mennyiségben Locke-oldatban oldottuk.
A PKC glutamát-előidézte transzlokációja: a [3H]forbol-észter-kötés megállapítása és sejtekben:
Miután a sejteket a vegyületekkel együtt vagy vegyületek nélkül (lásd fentebb), 2 órán át 37 öC-on inkubáltuk, a monorétegeket egyszer mostuk, és megállapítottuk a 4-B-[3]-forbol-12,13-dibutirát kötődését ΙμΜ glutamát jelenlétében, Mg2+ nélkül. A granulasejteket 35 mm méretű lemezeken tenyésztettük, majd egyszer mostuk Locke-oldattal (154 mM nátrium-klorid, 5,6 mM kálium-klorid, 3,6 mM nátrium-hidrogén-karbonát, 2,3 mM kalcium-klorid, 1 mM magnézium-klorid, 5,6 mM glükóz és 5 mM Hepes, pH 7,4), majd ml 4-B-[3H]-forbol-12,13-dibutirátot tartalmazó Locke-oldattal inkubáltuk (a triciált vegyület aktivitása 12,5 Ci/mmol; 1 Ci = 37 GBq; beszerzési helye a New England Nuclear) 0,1%-os szarvasmarha-szérumalbumin-oldatban zsírsavak nélkül. Előzetes kísérletek arra utaltak, hogy az egyensúly 10 percen belül elérhető, ezért a monorétegeket a 4-B-[3H]-forbol-12,13-dibutiráttal 15 percig 22 °C-on inkubáltuk. Ezt követően a kötés legfeljebb 1 órán át változatlanul fennállt. Az inkubálás után a sejteket háromszor mostuk hideg Locke-oldattal, majd 0,1 n nátronlúg oldatban szuszpendáltuk. A szuszpenzió alikvot részeit használtuk fehérjemeghatározásra és folyadékszcintillációs méréshez. A nem specifikus kötést 2 μΜ fórból-12-tetradekanoát13-acetát jelenlétében határoztuk meg.
A glutamáttal előidézett neurotoxicitás vizsgálata:
Ép granulasejtekből álló monorétegeket különböző vegyületek különböző koncentrációinak a jelenlétében órán át 37 °C-on előinkubáltuk. A vegyületek feleslegének az eltávolítása és ismételt kimosás után a sejteket 50 μΜ glutamáttal Mg2+ nélkül 15 percig szobahőmérsékleten inkubáltuk. Ezután három mosást alkalmaztuk, majd a monorétegeket ismét a tenyésztőközegbe helyeztük. A sejtek túlélését 24 óra elmúltával hisztokémiai eljárással határoztuk meg. Közelebbről a sejt életképességét úgy állapítottuk meg, hogy a sejteket fluoreszceinnel festettük, amely zöld fluoreszcenciát eredményez az élő sejteken és vörös fluoroszcenciát ad az elpusztult sejtekkel.
A citotoxicitás megállapítása a neurotoxicitás és hemolízis vizsgálata útján:
A vegyületek esetleges citotoxicitását agysejt-tenyészetekre glutamát távollétében kifejtett toxicitásuk alapján értékeltük ki. E célra a fentiekben leírt vizsgálati módszereket alkalmaztuk azzal a különbséggel, hogy glutamátot nem adtunk a vizsgálati rendszerhez. Kiértékeltük továbbá a vegyületek hemolitikus hatását is. E célra 4 önkéntes egyéntől vérmintát vettünk, minden egyes mintát 3 kémcsőben osztottuk el, és a következőképpen jártunk el:
1. 1 ml vér + 1 ml N-(diklór-acetil)-szfingozin oldat
2. 1 ml vér + 1 ml D-szfingozin oldat
3. 1 ml vér + 1 ml plazma ugyanazon önkéntes egyéntől (negatív kontroll).
Az N-(diklór-acetil)-szfingozint és a D-szfingozint különböző koncentrációkban adtuk a mintákhoz (lásd a fentebb leírt kísérleteket). Ezután a kémcsöveket 45 percig 37 °C-on inkubáltuk, majd centrifugáltuk. A hemoglobint a felülúszóban mennyiségileg határoztuk meg a ciano-methemoglobin módszerrel. Ebben a próbában az inkubált hemoglobin mennyiségének azonosnak vagy kisebbnek kell lennie, mint a negatív kontrolion mért érték.
A kapott eredményeket az alábbiakban ismertetjük.
A vizsgált vegyület gátolta a PKC glutamát-előidézte transzlokációját, és jelentős mértékben csökkentette a glutamát által okozott sejttoxicitást. A vegyületek hatását jellemző ED50-értékeket az 1. táblázat 1. és 2. oszlopában foglaltuk össze. Az 1. táblázat 3. oszlopában találhatók a vegyületek esetleges neurotoxicitásának in vitro vizsgálati eredményei. Megjegyezzük, hogy az N-(diklór-acetil)-szfingozin egyáltalán nem bizonyult toxikusnak, illetve toxicitása csak lényegesen magasabb koncentrációban nyilvánult meg, mint amelyek a glutamát-előidézte transzlokáció antagonizálásához (1. oszlop) és a glutamát által okozott neurotoxicitás kivédéséhez (2. oszlop) szükségesek. Továbbá, amint az 1. ábrán látható, azN-(diklóracetil)-szfingozin - a szfingozinnal ellentétben - nem idéz elő hemolízist.
Szfingozin hatása a PKC glutamát-előidézte transzlokációjára, a glutamát által okozott neurotoxicitásra (védőhatás glutamáttal szemben) és a vegyület neurotoxicitása; az adatok a μΜ-ban kifejezett ED50-értékre vonatkoznak.
1. táblázat
A vegyület A PKC gátlása μΜ Védőhatás glutamáttal szemben μΜ Neurotoxicitás 24 óra után μΜ
Szfingozin 20 nincsen 10-20
N-(Diklór- acetil)-szfin- gozin 30 30 100
Hasonló értéket kaptunk N-(diklór-acetil)-dihidroszfingozinnal is.
HU 209 561 Β
A találmány szerinti új gyógyászati készítmények amint fentebb már említettük - orális, rektális, parenterális, helyi (lokális) vagy transzdermális (bőrön át történő) adagolásra alkalmas alakban állíthatók elő. Ezek a készítmények lehetnek szilárdak, félszilárdak vagy folyékonyak; orális beadás céljaira például tabletták, pilulák, zselatinkapszulák vagy lágy kapszulák, reaktális beadásra végbélkúpok állíthatók elő. A parenterálisan alkalmazható készítmények intramuszkuláris, szubkután vagy transzdermális adagolásra alkalmasak; vagy infúziók vagy intravénás injekciók, amelyeket vagy a hatóanyagok oldatának alakjában vagy hatóanyagok liofilizálással kapott poralakjában szerelünk ki; utóbbi esetben a liofilizált hatóanyagot felhasználás előtt egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható vivő- vagy hígítószenei elegyítjük, ügyelvén arra, hogy a készítmény ozmózisnyomása a testfolyadékokkal összeegyeztethető legyen. Helyi (lokális) alkalmazás céljára permetet, például orrpermetet, vagy krémeket vagy kenőcsöket állíthatunk elő; bőrön át történő adagolásra megfelelő módon kezelt tapaszokat alkalmazhatunk.
A találmány szerinti készítmények embereknek vagy állatoknak adagolhatók; a hatóanyagot oldatok, permetek, kenőcsök és krémek esetében 0,01 tömeg%tól (az alábbiakban röviden: t%) 10 t%-ig teijedő mennyiségben, szilárd készítmények esetében 1 t%-tól 100 t%-ig, előnyösen 5 t%-tól 50 t%-ig terjedő menynyiségben tartalmazzák. A szükséges adag mennyisége egyedi feltételektől, a kívánt hatástól és az adagolás választott módjától függ. A találmány szerinti hatóanyagok napi adagja általában 0,05 mg/testtömeg kg és 6 mg/kg között lehet. Az alábbi 1. példa a hatóanyagként alkalmazható N-(diklór-acetil)-szfingozin előállítását [analóg módon állítható elő az N-(diklór-acetil)dihidroszfingozin is], a további példák a gyógyszerkészítmények összetételét szemléltetik.
1. példa
N-(Diklór-acetilf-szfingozin előállítása
5,0 g (16,70 mmol) 4. példa szerint előállított szfingozin és 100 ml kloroform oldatában 3,5 ml (25,11 mmol) trietil-amint és 3,2 g (21,45 mmol) diklóracetil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Ekkor a kloroformos oldatot vízzel többször mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A lepárlási maradékot preparatív kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 90:10 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket acetonitrilből készer átkristályosítjuk, majd vákuumban szárítjuk. így kristályos alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet 7,0 g hozammal, op.: 79 °C; VRK során szilikagélen diklórmetán/etil-acetát-metanol 70:30:10 arányú elegyével kifejlesztve egyetlen foltot ad, amelynek Rrértéke 0,48.
A következő 2-5. példa a hatóanyagként N-(diklóracetil)-szfingozint vagy N-(diklór-acetil)-dihidroszfingozint tartalmazó különféle gyógyszerkészítmények összetételét szemlélteti. A készítmények előállítása ismert gyógyszerészeti eljárásokkal történik.
2. példa
injekciós oldatok előállítása 1. számú készítmény: Egy 2 ml-es ampulla tartalma: Hatóanyag 50 mg
Nátrium-klorid 16 mg
Pirogén-mentes desztillált vízzel készült, 6-os pH-értékű citrátpufferrel kiegészítve 2 ml-re
2. számú készítmény Egy 4 ml-es ampulla tartalma: Hatóanyag 100 mg
Nátrium-klorid 32 mg
Pirogén-mentes desztillált vízzel készült, 6-os pH-értékű citrátpufferrel kiegészítve 4 ml-re
Az 1. és 2. számú készítmény állatoknak vagy embe-
reknek parenterálisan adagolható. A fenti készítmények a hatásspektrum kiszélesítésére egyéb, önmagukban ismert gyógyászati hatású anyagokat is tartalmazhatnak.
5. példa
Kettős flakonban kiszerelt gyógyászati készítmények előállítása
Az ezen példában bemutatott készítményeket kettős flakonban szereljük ki. Az egyik flakon tartalmazza a hatóanyagot liofilizált por alakjában, amelynek hatóanyagmennyisége 10 és 90 tömeg% között váltakozik, a fennmaradó rész gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag, például glicin vagy mannit. A másik flakon oldószert - például nátrium-klorid oldatot és citrátpuffert -tartalmaz.
A két flakon tartalmát közvetlenül felhasználás előtt összekeverve a hatóanyag liofilizált pora gyorsan feloldódik, s így befecskendezhető (injekciós) oldatot kapunk. A hatóanyagot liofilizált por alakjában tartalmazó flakon a találmány szerint előállított gyógyászati készítmények egyik előnyös kiviteli alakja.
1. számú rendszer:
a) Egy 3 ml-es fiola liofilizált tartalma
Hatóanyag 50 mg
Glicin 25 mg
b) Egy 3 ml-es oldószerampulla tartalma:
Nátrium-klorid 24 mg
Desztillált vízzel készült citrátpufferral kiegészítve 3 ml-re
2. számú rendszer:
a) Egy 3 ml-es fiola liofilizált tartalma:
Hatóanyag 50 mg
Mannit 20 mg
b) Egy 3 ml-es oldószerampulla tartalma:
Nátrium-klorid 24 mg
Desztillált vízzel készült citrátpufferral kiegészítve 3 ml-re
4. példa
Transzdermális (bőrön át történő) adagolásra alkalmazható gyógyászati készítmények előállítása
1. számú készítmény:
Egy tapasz az alábbi komponenseket tartalmazza:
HU 209 561 Β
Hatóanyag 100 mg
Glicerin 1,6 mg
Poli(vinil-alkohol) 200 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 100 mg
A transzdermális felszívódást elősegítő vivőanyag 20 mg víz 1,5 g
2. számú készítmény:
100 g kenőcs az alábbi komponenseket tartalmazza:
Hatóanyag (5 g kevert foszfolipid-liposzómákban) 4,0 g
Polietilénglikol-monosztearát 1,5 g
Glicerin 1,5 g p-Hidroxi-benzoesav-észter 125 mg
Víz 72,9 g
5. példa
Orális adagolásra alkalmazható gyógyászati készítmények előállítása 1. számú készítmény:
Egy tabletta az alábbi komponenseket tartalmazza:
Hatóanyag 20 mg
Mikrokristályos cellulóz 150 mg
Laktóz 20 mg
Keményítő 10 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
2. számú készítmény
Egy pilula az alábbi komponenseket tartalmazza: Hatóanyag 30 mg (Karboxi-meül)-cellulóz 150 mg
Keményítő 15 mg
Sellak 35 mg
Szaccharóz 0,5 mg
Színezék 0,5 mg
3. számú készítmény:
Egy zselatinkapszula az alábbi komponenseket tartalmazza:
Hatóanyag 40 mg
Laktóz 100 mg
A gyomomedvvel szemben ellenálló bevonat 5 mg
4. számú készítmény:
Egy lágyzselatin kapszula az alábbi komponenseket tartalmazza:
Hatóanyag 50 mg
Növényi olaj 200 mg
Méhviasz 20 mg
Zselatin 150 mg
Glicerin 50 mg
Színezék 3 mg

Claims (3)

1. Eljárás N-(diklór-acetil)-szfmgozint vagy N-(diklór-acetil)-dihidroszfingozint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított N-(diklór-acetil)-szfingozin vagy N-(diklór-acetil)-dihidroszfmgozin vegyület gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal hígítószerrel és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve előnyösen idegrendszeri zavarok gyógykezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-(diklór-acetil)-szfingozint alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-(diklór-acetil)-dihidroszfingozint alkalmazunk.
HU913514A 1988-12-02 1989-12-01 Process for preparing pharmaceutical preparations containing n-(dichloro-acetyl)-sphingosine or n-(dichloro-acetyl)-dihydro-sphingosine as active ingredients HU209561B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8848619A IT1235162B (it) 1988-12-02 1988-12-02 Derivati di lisosfingolipidi

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU209561B true HU209561B (en) 1994-07-28

Family

ID=11267672

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913514A HU209561B (en) 1988-12-02 1989-12-01 Process for preparing pharmaceutical preparations containing n-(dichloro-acetyl)-sphingosine or n-(dichloro-acetyl)-dihydro-sphingosine as active ingredients
HU896336A HU205365B (en) 1988-12-02 1989-12-01 Process for producing lysosphingolipid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU913514A HU913514D0 (en) 1988-12-02 1989-12-01 Process for the production of medical preparations containing n-(dichloracetyl)-sphingosine or n-(dichloracetyl)-dihydrosphingosine as active agents

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896336A HU205365B (en) 1988-12-02 1989-12-01 Process for producing lysosphingolipid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU913514A HU913514D0 (en) 1988-12-02 1989-12-01 Process for the production of medical preparations containing n-(dichloracetyl)-sphingosine or n-(dichloracetyl)-dihydrosphingosine as active agents

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5519007A (hu)
EP (1) EP0373038B1 (hu)
JP (1) JP3004297B2 (hu)
KR (1) KR910009631A (hu)
AT (1) ATE149506T1 (hu)
AU (1) AU632771B2 (hu)
CA (1) CA2004190A1 (hu)
DE (1) DE68927821T2 (hu)
DK (1) DK589789A (hu)
FI (1) FI895766A0 (hu)
HU (3) HU209561B (hu)
IL (1) IL92511A0 (hu)
IT (1) IT1235162B (hu)
NO (1) NO894819L (hu)
NZ (1) NZ231590A (hu)
TW (1) TW204300B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1235011B (it) * 1988-07-26 1992-06-16 Fidia Farmaceutici Sintesi di derivati di glicosfingolipidi ed in particolare di gangliosidi utilizzabili per la preparazione di immunoadsorbenti ed adsorbenti per affinita' impiegabili per la purificazione di anticorpi e di tossine specifiche, e per uso diagnostico
US5466675A (en) * 1992-02-04 1995-11-14 Piljac; Goran Immunological activity of rhamnolipids
TW261533B (hu) * 1992-07-16 1995-11-01 Kirin Brewery
FR2711138B1 (fr) * 1993-10-12 1995-11-24 Oreal Céramides, leur procédé de préparation et leurs applications en cosmétique et en dermopharmacie.
DE69433062T2 (de) * 1993-10-28 2004-06-17 Cosmoferm B.V. Ceramid i analoge auf basis von phytosphingosine
US5663151A (en) * 1994-03-04 1997-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Sulfated α-glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors
US5651981A (en) * 1994-03-29 1997-07-29 Northwestern University Cationic phospholipids for transfection
DE69514306T2 (de) * 1994-04-27 2000-06-21 Dsm Nv Kurzkettige 2-hydroxycarbonsäurederivate von ceramiden
US6428999B1 (en) 1994-07-21 2002-08-06 Takara Shuzo Co., Ltd. Sphingolipid ceramide N-deacylase, methods for producing sphingolipids and sphingolipid derivatives, and spingolipid ceramide N-deacylase gene
EP0707063B1 (en) * 1994-07-21 1998-06-17 Takara Shuzo Co. Ltd. Glycolipid ceramide deacylase
JP4101320B2 (ja) * 1996-10-11 2008-06-18 高砂香料工業株式会社 一級アミド誘導体の製造方法
JP3485232B2 (ja) * 1997-01-31 2004-01-13 高砂香料工業株式会社 光学活性化合物及びその製造方法
US6063387A (en) * 1997-04-17 2000-05-16 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Anhydrous cosmetic composition with ceramides for firming skin
EP1159256A1 (en) * 1999-03-09 2001-12-05 Cosmoferm B.V. Sphingoid base derivatives and uses thereof
EP1435972B1 (en) 2001-08-29 2016-03-09 Seneb Biosciences Inc. Novel synthetic ganglioside derivatives and compositions thereof
FR2839310A1 (fr) * 2002-05-03 2003-11-07 Pasteur Institut Nouveau procede de preparation d' alpha-glycosylceramides, nouveaux derives alpha-glycosylceramide et leurs applications
ES2325260T3 (es) * 2003-01-20 2009-08-31 Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno Utilizacion de esfingolipidos para reducir los niveles de triacilglicerol y colesterol en el plasma.
NL1022443C2 (nl) 2003-01-20 2004-07-22 Tno Sphingolipiden voor verbetering van de samenstelling van de darmflora.
AU2004220087A1 (en) 2003-03-06 2004-09-23 Seneb Biosciences, Inc. Methods and compositions for the enzymatic synthesis of gangliosides
ATE500752T1 (de) * 2004-03-16 2011-03-15 Tno Verwendung von sphingolipiden bei der behandlung und vorbeugung von typ-2-diabetes mellitus, insulinresistenz und metabolismussyndrom
JP2008521888A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 ネーデルランドセ オルガニサティエ フォール トエゲパストナトールヴェテンシャッペリク オンデルゾエク ティエヌオー 脂肪症の、又は肝毒性及びその後遺症の治療及び予防におけるスフィンゴ脂質
EP2410846B1 (en) 2009-03-25 2016-09-07 Seneb Biosciences, Inc. Glycolipids as treatment for disease
WO2018200931A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
KR102640816B1 (ko) 2021-02-17 2024-02-23 곽영민 식별선이 구비된 파이프라인

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1171432B (it) * 1981-08-03 1987-06-10 Fidia Farmaceutici Amidi organiche derivate da lipidi azotati utilizzabili come farmaci
AU546872B2 (en) * 1982-06-16 1985-09-26 Unilever Plc Skin treatment compositions containing a fatty acid or ester
CH679209A5 (en) * 1983-12-05 1992-01-15 Solco Basel Ag New neutral glyco-sphingolipid derivs.
EP0146810A3 (de) * 1983-12-05 1987-05-13 Solco Basel AG Verfahren zur Herstellung von Sphingosinderivaten
DD261165A5 (de) * 1985-08-13 1988-10-19 Solco Basel Ag,Ch Neues verfahren zur herstellung von sphingosinderivaten
EP0212400B1 (de) * 1985-08-13 1992-01-02 Solco Basel AG Neues Verfahren zur Herstellung von Sphingosinderivaten
JPH0692349B2 (ja) * 1986-03-06 1994-11-16 和光純薬工業株式会社 光学活性不飽和アミノアルコール誘導体の新規な製法
US4937232A (en) * 1986-09-15 1990-06-26 Duke University Inhibition of protein kinase C by long-chain bases
US4816450A (en) * 1986-09-15 1989-03-28 Duke University Inhibition of protein kinase C by long-chain bases

Also Published As

Publication number Publication date
NZ231590A (en) 1992-12-23
EP0373038B1 (en) 1997-03-05
CA2004190A1 (en) 1990-06-02
US5519007A (en) 1996-05-21
IL92511A0 (en) 1990-08-31
DE68927821T2 (de) 1997-09-25
KR910009631A (ko) 1991-06-28
AU632771B2 (en) 1993-01-14
IT1235162B (it) 1992-06-22
TW204300B (hu) 1993-04-21
EP0373038A3 (en) 1992-01-08
HU205365B (en) 1992-04-28
JP3004297B2 (ja) 2000-01-31
FI895766A0 (fi) 1989-12-01
NO894819D0 (no) 1989-12-01
DK589789A (da) 1990-06-03
DE68927821D1 (de) 1997-04-10
US5792858A (en) 1998-08-11
HU913514D0 (en) 1992-01-28
ATE149506T1 (de) 1997-03-15
AU4566489A (en) 1990-06-21
NO894819L (no) 1990-06-05
HUT52107A (en) 1990-06-28
DK589789D0 (da) 1989-11-23
IT8848619A0 (it) 1988-12-02
EP0373038A2 (en) 1990-06-13
JPH02200691A (ja) 1990-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU209561B (en) Process for preparing pharmaceutical preparations containing n-(dichloro-acetyl)-sphingosine or n-(dichloro-acetyl)-dihydro-sphingosine as active ingredients
EP0474672B1 (en) New class of compounds having a variable spectrum of activities for capsaicin-like responses, compositions and uses thereof
US5767092A (en) Treatment of radiation-damaged bone marrow using galactosyl ceramides
US5631282A (en) Triterpenes
JPS60224697A (ja) チゴゲニンセロビオシドおよび医薬
HU210744B (en) Process to prepare novel ganglioside derivs. and pharmaceutical compns. contg. them
EP0279887B1 (en) Carnitine directed pharmaceutical agents and their use for the manufacture of a medicament for the treatment of muscle disorder
KR100306430B1 (ko) 콜히친골격화합물과그들의의약품으로서의용도및이들을함유한조성물
CZ20032547A3 (en) Pregabalin lactose conjugates
JP4454051B2 (ja) 新規な糖脂質、その製造方法及びその用途
US5556843A (en) Therapeutic use of phosphoryl-L-serine-N-acyl-sphingosine
JP2001512130A (ja) 合成インスリン模倣物質
JPH06509350A (ja) 新規なガングリオシド誘導体
EP3431478B1 (en) Micromolecular lung-targeting drug
US5643887A (en) Daunomycin derivative with reduced cytotoxicity toward normal cells
KR100516105B1 (ko) 13-데옥시안트라시클린 유도체 및 그 제조방법
US6071960A (en) Polyol succinates and their pharmaceutical formulation
HU208834B (en) Process for producing dilysoganglioside derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
Sengupta et al. N2-and C-7-Substituted actinomycin D analogs: synthesis, DNA-binding affinity, and biochemical and biological properties. Structure-activity relationship
RU2168493C2 (ru) Производные l-аргинина, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей no-синтазу активностью
JPH02111785A (ja) スフインゴ糖脂質
JP2756941B2 (ja) ２−クロロ−３−アリールアミノ−１，４−ナフトキノン誘導体の血小板凝集抑制剤としての用途
KR0135034B1 (ko) 신규한 2-클로로-3-아릴아미노-1,4-나프토퀴논 유도체, 그의 제조방법 및 그의 혈소판 응집억제제로서의 용도
US4551446A (en) Use of synthetic phosphoglycerides possessing platelet activating properties as desensitizing agents
US3461211A (en) Lipotropic compositions and their administration

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee