JP4101320B2

JP4101320B2 - 一級アミド誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP4101320B2
Application number: JP28735096A
Authority: JP
Inventors: 和俊桜井; 賢哉石田; 実治小倉
Original assignee: Takasago International Corp
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1996-10-11
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 2008-06-18
Anticipated expiration: 2016-10-11
Also published as: DE69710405T2; EP0835864A2; JPH10114732A; EP0835864A3; US5831125A; DE69710405D1; EP0835864B1

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一級アミド誘導体の新規な製造方法に関し、更に詳細には、分子内に一級アルコール性水酸基と二級アルコール性水酸基を有するアミノジオールと脂肪酸アルキルエステルとを、アルコール溶媒中にて反応させ、アミノジオールのアミノ基のみを選択的にＮ−アシル化する一級アミド誘導体、及び光学活性な一級アミド誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、アミノアルコール誘導体からの一般的なアミド誘導体の製造方法としては、無触媒或いはナトリウムアルコキシド、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性触媒の存在下に、酸無水物、酸ハロゲン化物、脂肪酸エステル、脂肪酸などを用いてアシル化する方法が知られているが、これら公知の方法における反応は、例えば、使用する塩基の使用量が原料であるアミノジオール化合物に対して等量以上必要であったり、反応により塩が生成し、その後処理が煩雑であるなど、必ずしも望ましい方法とは言い難かった。
【０００３】
一方、ジャーナル・オブ・アメリカン・オイルケミカル・ソサエティー（Ｅｄｍｕｎｄ．Ｆ．Ｊ．ら，Ｊ．Ａｍ．ＯｉｌＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第３８巻，６００頁（１９６１年））には、一級アミン化合物と脂肪酸エステル類から一級アミド化合物を合成する方法が記載されているが、この方法によれば、反応に使用する溶媒や試薬などを一旦蒸留などを行った後に乾燥させて使用しなければならず、また、この方法を一級アルコール性水酸基と二級アルコール性水酸基が同一分子内にあるアミノジオールのような化合物に適用した場合には、一級アルコール性水酸基部分がアシル化された副生成物を生じてしまい、目的とする生成物が十分に得られないばかりでなく、更に、副生成物のエステルを除去するために加水分解を行うと大量の脂肪酸の塩が生じてしまい、該塩を除去することが非常に煩雑であった。
【０００４】
また、特開昭６３−２１６，８５２号公報には、分子内に一級アルコール性水酸基と二級アルコール性水酸基が存在する二級アミン化合物に対して、塩基性触媒の存在下に、溶媒を使用することなく脂肪酸メチルエステルを反応させて二級アミンをＮ−アシル化する方法が記載・開示されており、当該反応においてポリエーテル化合物を触媒量用いることにより、より好ましい結果が得られる旨記載されている。
【０００５】
更に、特開平４−２８２，３０４号公報には、分子内に一級アルコール性水酸基と二級アルコール性水酸基が存在する二級アミン化合物に対して２−ヒドロキシ脂肪酸メチルエステルを、溶媒を使用することなくＮ−アシル化反応を行い二級アミド化合物を製造する方法が記載・開示されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上述したこれら公知の方法においては、無溶媒或いはポリエーテル化合物などを少量用いてアミド化反応が行われるが、当該方法を用いて分子内に一級アルコール性水酸基と二級アルコール性水酸基が存在するアミノジオールから一級アミド誘導体を製造する場合には、効率的に目的生成物を製造することができないことが本発明者らの追試により判明した。即ち、反応の進行とともに生成する一級アミド誘導体が非常に結晶性が良く、且つ融点も高いことから容易に結晶が析出し、反応の際の撹拌効率を低下させることから反応を完結させることができず、更に、反応を完結させるために加熱を続けると一級アルコールがエステル化されるという副反応を引き起こしてしまうなど、不都合な点が多々あった。また、反応終了後においては、冷却した際に生成物が完全に結晶化するために、得られたアミド化合物を反応装置内から取り出すことが工業的に難かしかった。
【０００７】
このように、アミノジオールを無溶媒でＮ−アシル化反応を行った場合には、反応の進行とともに生成物であるアミド誘導体の結晶化がみられ、更に固化してしまうために、反応装置内から容易に取り出すことができず、また、ポリエーテル化合物などの溶媒を使用して反応を行った場合でも、反応中及び冷却時に結晶化が起こり、反応装置内から取り出すには他の溶媒を使用したりしなければならなかった。
【０００８】
従って、本発明においては、分子内に一級アルコール性水酸基と二級アルコール性水酸基を有するアミノジオールのアミノ基のみを選択的にＮ−アシル化する場合に、反応中に結晶化せず、反応終了後の目的生成物の抽出・精製段階において、煩雑な操作手順を回避することができ、より効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、無溶媒系での反応の代わりに溶媒を使用して一級アミド誘導体を製造する方法について鋭意検討を行った結果、分子内に一級アルコール性水酸基と二級アルコール性水酸基を有するアミノジオールのアミノ基のみを選択的にＮ−アシル化して一級アミド誘導体を製造する際に、室温下において結晶せず、沸点の比較的高いアルコール類を溶媒として使用することにより、効率良く目的生成物を製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、分子内に一級アルコール性水酸基と二級アルコール性水酸基を有する一般式（１）
【化７】

（式中、Ｒ¹ は炭素数１１乃至１９個の飽和の直鎖脂肪族炭化水素基を示す。）で表されるアミノジオールと、一般式（２）
【化８】
Ｒ² ＣＯＯＲ³ ・・・・（２）
（式中、Ｒ² は炭素数９乃至１９個の１−位に水酸基を有していてもよい飽和又は不飽和の直鎖脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ³ は低級アルキル基を示す。）
で表される脂肪酸アルキルエステルとを、アルコール溶媒中塩基性触媒の存在下に、反応時に生成する低級アルコール類を反応系外に留去しつつ反応させ、アミノジオールのアミノ基のみを選択的にＮ−アシル化して得られる一般式（３）
【化９】

（式中、Ｒ¹ は上記一般式（１）に、Ｒ² は上記一般式（２）に同じ。）
で表される一級アミド誘導体の製造方法を提供する。
【００１１】
また、本発明は、分子内に一級アルコール性水酸基と二級アルコール性水酸基を有する一般式（４）
【化１０】

（式中、Ｒ¹ は炭素数１１乃至１９個の飽和の直鎖脂肪族炭化水素基を示し、＊印は不斉炭素原子を意味する。）
で表される光学活性なアミノジオールと、前記一般式（２）で表される脂肪酸アルキルエステルとを、アルコール溶媒中塩基性触媒の存在下に、反応時に生成する低級アルコール類を反応系外に留去しつつ反応させ、アミノジオールのアミノ基のみを選択的にＮ−アシル化して得られる一般式（５）
【化１１】

（式中、Ｒ¹ および＊印は前記一般式（１）に同じ。Ｒ² は炭素数９乃至１９個の１−位に水酸基を有していてもよい飽和又は不飽和の直鎖脂肪族炭化水素基を示す。）
で表される光学活性な一級アミド誘導体の製造方法を提供する。
【００１２】
特に、本発明の方法によれば、前記一般式（５）で表される光学活性な一級アミド誘導体として、（２Ｓ，３Ｒ）−の立体配置を有する２−アシルアミノ−１，３−ジオールを製造する方法として好適である。
【００１３】
本発明の方法によれば、水に対する溶解性の低いアルコール溶媒を使用して、分子内に一級アルコール性水酸基と二級アルコール性水酸基を有するアミノジオールと脂肪酸アルキルエステルとを、塩基性触媒の存在下に、反応時に生成する低級アルコール類を反応系外に留去しつつ反応させることにより、高い収率で一級アミド誘導体を製造することができる。
【００１４】
更に、本発明の方法によれば、反応により得られた目的生成物である一級アミド誘導体を、反応に使用したアルコール溶液からそのまま再結晶することができ、精製段階において煩雑な操作の繰り返しを必要としない。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の出発原料として使用される分子内に一級アルコール性水酸基と二級アルコール性水酸基を有する前記一般式（１）で表されるアミノジオールは、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｄ．Ｓｈａｐｉｒｏｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０巻，２１７０頁，１９５８年）に記載された方法に準じて合成することができる。
【００１６】
例えば、炭素数１８のアミノジオールであるラセミ体の２−アミノオクタデカン −１，３−ジオールを合成する場合には、２−アセトアミノ−３−オキソオクタデカン酸エステルのエステル部分とケトン部分を水素化リチウムアルミニウムで還元し、次いでアセチル基を除去することにより前記一般式（１）で表されるラセミ体の２−アミノオクタデカン−１，３−ジオールを得ることができる。
【００１７】
また、前記一般式（５）で表される光学活性な一級アミド誘導体を製造するには、その出発原料として前記一般式（４）で表される光学活性なアミノジオールが使用されるが、当該化合物は、例えば、特開平６−８０，６１７号公報に記載された方法に準じて合成することができる。
【００１８】
即ち、前記した２−アセトアミノ−３−オキソオクタデカン酸エステル（図１中▲１▼）を出発原料とした場合には、当該化合物をルテニウム−光学活性ホスフィン錯体などの触媒を利用した不斉水素化反応により不斉を導入し、光学活性な（２Ｒ，３Ｓ）−２−アセトアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸エステル（図１中▲２▼）とし、次いで当該エステルの水酸基を塩化チオニルを用いて反転させ（２Ｒ，３Ｒ）−体（図１中▲３▼）とする。更にエステル部位の還元、脱アセチル化することにより天然型の光学活性（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノオクタデカン−１，３−ジオール（図１中▲４▼）を得ることができる。
【００１９】
また、水酸基の反転を行わなければ（２Ｓ，３Ｓ）−体を得ることができる。このようにして得られる光学活性体は、使用する触媒の配位子を変えることにより、即ち、（＋）−体の光学活性なホスフィン錯体を用いることにより（２Ｒ，３Ｒ）−体や（２Ｒ，３Ｓ）−体など、異なる立体配置を有する化合物を製造することができる。
【００２０】
他方、本発明で使用される一般式（２）
【化１２】
Ｒ² −ＣＯＯ−Ｒ³ ・・・・（２）
（式中、Ｒ² は炭素数９乃至１９個の１位に水酸基を有していてもよい飽和又は不飽和の直鎖脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ³ は低級アルキル基を示す。）
で表される脂肪酸アルキルエステルとしては例えば以下の化合物が挙げられる。
【００２１】
即ち、脂肪酸アルキルエステルの具体例としては、デカン酸メチル、デカン酸エチル、ウンデカン酸メチル、ウンデカン酸エチル、ドデカン酸メチル、ドデカン酸エチル、トリデカン酸メチル、トリデカン酸エチル、テトラデカン酸メチル、テトラデカン酸エチル、ペンタデカン酸メチル、ペンタデカン酸エチル、ヘキサデカン酸メチル、ヘキサデカン酸エチル、ｃｉｓ−９−ヘキサデセン酸メチル、ｃｉｓ−９−ヘキサデセン酸エチル、ヘプタデカン酸メチル、ヘプタデカン酸エチル、オクタデカン酸メチル、オクタデカン酸エチル、ｃｉｓ−９−オクタデセン酸メチル、ｃｉｓ−９−オクタデセン酸エチル、ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエン酸メチル、ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエン酸エチル、ノナデカン酸メチル、ノナデカン酸エチル、エイコサン酸メチル、エイコサン酸エチルなどの飽和又は不飽和の脂肪酸メチルエステル、脂肪酸エチルエステルなどが挙げられる。
【００２２】
また、Ｒ² の１−位に水酸基を有する脂肪酸エステル、すなわち２−ヒドロキシ脂肪酸アルキルエステルの具体例としては、２−ヒドロキシデカン酸メチル、２−ヒドロキシデカン酸エチル、２−ヒドロキシウンデカン酸メチル、２−ヒドロキシウンデカン酸エチル、２−ヒドロキシドデカン酸メチル、２−ヒドロキシドデカン酸エチル、２−ヒドロキシトリデカン酸メチル、２−ヒドロキシトリデカン酸エチル、２−ヒドロキシテトラデカン酸メチル、２−ヒドロキシテトラデカン酸エチル、２−ヒドロキシペンタデカン酸メチル、２−ヒドロキシペンタデカン酸エチル、２−ヒドロキシヘキサデカン酸メチル、２−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル、２−ヒドロキシヘプタデカン酸メチル、２−ヒドロキシヘプタデカン酸エチル、２−ヒドロキシオクタデカン酸メチル、２−ヒドロキシオクタデカン酸エチル、２−ヒドロキシノナデカン酸メチル、２−ヒドロキシノナデカン酸エチル、２−ヒドロキシエイコサン酸メチル、２−ヒドロキシエイコサン酸エチルなどを挙げることができる。
【００２３】
また、エステル部分の低級アルキル基としては、炭素数１乃至４個の直鎖または分岐のアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル、エチルなどである。
【００２４】
本反応において使用される一般式（２）で示される脂肪酸アルキルエステルは、前記一般式（１）で表されるアミノジオール１モルに対して１乃至１．５モル、好ましくは１．１乃至１．５モル使用される。
【００２５】
また、本反応で使用されるアルコール溶媒としては炭素数３乃至８個のアルコール類が挙げられ、例えば、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、アミルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコールなどを挙げることができ、これらアルコール類は単独で、或いは２種以上を混合して使用することができる。これらの中でも、反応終了後の反応溶液中から留去し易く、取り扱いも容易であるｎ−ブチルアルコールを使用することが好ましい。
【００２６】
これらアルコール溶媒は、前記一般式（１）で表されるアミノジオールに対して５乃至１０倍量（重量）、好ましくは７乃至８倍量（重量）使用されるが、本反応においては使用する溶媒の量が少なすぎると一級のアルコール性水酸基がエステル化されてしまい、このものは結晶性が非常に高く、反応溶液中から再結晶などにより除去することが難しくなる。
【００２７】
本反応に使用される塩基性触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコキシドなどを挙げることができ、これらは前記一般式（２）で表される脂肪酸アルキルエステルに対して、０．０１〜０．２モル量使用される。
【００２８】
本発明においては、アルコール溶媒中に前記一般式（１）または一般式（４）で表されるアミノジオール及び塩基性触媒を含んだ反応溶液中に、前記一般式（２）で表される脂肪酸アルキルエステルを１５〜３０分で滴下し加えるか、或いは当該反応溶液を３０分乃至１時間加熱して反応させた後に一度に添加してもよい。
【００２９】
本発明の反応は、分子内に一級アルコール性水酸基と二級アルコール性水酸基が存在するアミノジオールのアミノ基を選択的にＮ−アシル化するものであるが、アシル化反応の際に生成するメタノールやエタノールなどの低級アルコール類を反応系外に留去することにより効率良く行うことができる。従って、本反応は減圧下で或いは不活性ガスを導入することにより行うことができる。反応を減圧下で行う場合には、３０〜１００mmHgの減圧下で９０〜１２０℃に加熱して１乃至２時間反応させることにより行われる。また、不活性ガスを導入する場合には、例えば、窒素ガスを使用する場合には窒素ガス流量が２０ml／分で９０〜１２０℃に加熱して１．５時間程度反応させることにより行われる。
【００３０】
反応終了後、反応溶液を反応装置から取り出し、室温乃至−１０℃まで冷却して目的生成物である前記一般式（３）又は一般式（５）で表される一級アミド誘導体を粗結晶として析出させる。このものを濾取した後、得られた結晶をメタノール、エタノール或いはアセトニトリルなどから再結晶することにより、容易に不純物を除去し、精製することができる。
【００３１】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、アルコール溶媒中にて、分子内に一級アルコール性水酸基と二級アルコール性水酸基を有するアミノジオールと脂肪酸アルキルエステルとを、塩基性触媒の存在下に、反応の際に生成する低級アルコール類を反応系外に留去しつつ反応を行うことにより、反応中に結晶化せず、反応終了後の抽出・精製段階において煩雑な操作を必要とせずに、目的とする一級アミド誘導体を高収率で製造することができる。得られる一級アミド誘導体は皮膚における水分保湿効果を有することから化粧品などの基剤として使用することができる。
【００３２】
【実施例】
以下、実施例及び比較例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。実施例中の測定はとくに限定しない限り、次の分析機器及び条件下で行った。
【００３３】
（分析機器及び条件）
・高速液体クロマトグラフィー
機器：ウオーターズ５１０ウオーターズ（ウオーターズ社製）
検出器：ＵＶ検出器ウオーターズ４８４（ウオーターズ社製）
・核磁気共鳴スペクトル
機器：ＡＭ−４００型装置４００ＭＨｚ（ブルッカー社製）
内部標準物質：テトラメチルシラン
・旋光度
機器：ＤＩＰ−４型装置（日本分光工業株式会社製）
・元素分析
機器：ＣＨＮ−２４００（パーキンエルマー社製）
・質量分析
機器：Ｍ８０Ｂ（株式会社日立製作所製）
【００３４】
実施例１
２−オクタデカノイルアミノヘキサデカン−１，３−ジオールの合成
攪拌装置、滴下ロート、温度計を備えた１００ml４つ口フラスコに市販の８５％水酸化カリウム５０mg、２−アミノヘキサデカン−１，３−ジオール１．５ｇ（５mmol）とブタノール１５mlをいれ、この混合物を９０℃に加熱し３０分撹拌する。ここへ窒素を導入しながら、ステアリン酸メチル（オクタデカン酸メチル）２．３５ｇ（７．５mmol）のブタノール５mlの溶液を滴下した。２時間、９０℃で撹拌した後、反応容器より取り出し冷却して得られた結晶を取り出した。続いて得られた粗結晶をメタノールで洗浄して、乾燥し、２−オクタデカノイルアミノヘキサデカン−１，３−ジオールを得た。収率８７．２％。
【００３５】
融点：９６．７〜９８．２℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ：ＣＤ₃ ＯＤ＝１０：１ δｐｐｍ）：
０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．２７（５０Ｈ，ｂｒｓ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）、
１．６４（２Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、
３．６３（１Ｈ，ｍ）、
３．６８（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．３，１１．５Ｈｚ）、
３．８０（１Ｈ，ｍ）、
３．８３（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．３，１１．５Ｈｚ）、
６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ：５４０（Ｍ⁺＋１）
元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₆₉ＮＯ₃ として）：
理論値（％）Ｃ：７５．６４％，Ｈ：１２．８８％，Ｎ：２．５９％
実測値（％）Ｃ：７５．６０％，Ｈ：１２．７８％，Ｎ：２．６６％
【００３６】
実施例２
２−ヘキサデカノイルアミノヘキサデカン−１，３−ジオールの合成
実施例１と同様の操作により、パルミチン酸メチル（ヘキサデカン酸メチル）と２−アミノヘキサデカン−１，３−ジオールより２−ヘキサデカノイルアミノヘキサデカン−１，３−ジオールを得た。収率８９．３％。
【００３７】
融点：９９．３〜１０３．４℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ：ＣＤ₃ ＯＤ＝１０：１ δｐｐｍ）：
０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、
１．２７（４６Ｈ，ｂｒｓ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）、
１．６４（２Ｈ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
３．６２（１Ｈ，ｍ）、
３．６８（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈｚ）、
３．７９（１Ｈ，ｍ）、
３．８４（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈｚ）、
６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
ＭＳ：５１２（Ｍ⁺＋１）
元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₆₅ＮＯ₃ として）：
理論値（％）Ｃ：７５．０９％，Ｈ：１２．８０％，Ｎ：２．７４％
実測値（％）Ｃ：７５．１２％，Ｈ：１２．７０％，Ｎ：２．６９％
【００３８】
実施例３
２−リノレオイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの合成
実施例１と同様の操作により、リノール酸メチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエン酸メチル）と２−アミノオクタデカン−１，３−ジオールより２−リノレオイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールを得た。収率８６．１％。
【００３９】
融点：９２〜９９．５℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ：ＣＤ₃ ＯＤ＝１０：１ δｐｐｍ）：
０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．２７（４８Ｈ，ｂｒｓ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）、
１．６４（２Ｈ，ｍ）、
２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
３．７６（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．５，１１．３Ｈｚ）、
３．６８（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈｚ）、
３．７８（１Ｈ，ｍ）、
４．０１（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．５，１１．３Ｈｚ）、
５．３４（４Ｈ，ｍ）、
６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ：５６３（Ｍ⁺＋１）
元素分析（Ｃ₃₆Ｈ₆₉ＮＯ₃ として）：
理論値（％）Ｃ：７６．６７％，Ｈ：１２．３３％，Ｎ：２．４８％
実測値（％）Ｃ：７６．７４％，Ｈ：１２．３８％，Ｎ：２．４９％
【００４０】
実施例４
（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの合成
攪拌装置、滴下ロート、温度計を備えた１００ml４つ口フラスコに市販の８５％水酸化カリウム５０mg、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノオクタデカン−１，３−ジオール１．５ｇ（５mmol）とブタノール１５mlをいれ、この混合物を９０℃加熱し３０分撹拌する。ここへ窒素を導入しながら、ステアリン酸メチル（オクタデカン酸メチル）２．３５ｇ（７．５mmol）のブタノール５mlの溶液を滴下した。２時間、９０℃で撹拌した後、反応容器より取り出し冷却して得られた結晶を取り出した。続いて得られた粗結晶をメタノールで洗浄して、乾燥し、（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールを２．３４ｇ得た。収率８２．４％。
【００４１】
融点：１０５〜１０６℃
旋光度：〔α〕²⁵ _D ＋３．９７°
（ｃ＝０．１３，ＣＨＣｌ₃ ：ＣＨ₃ ＯＨ＝１０：１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ：ＣＤ₃ ＯＤ＝１０：１ δｐｐｍ）：
０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．２７（５４Ｈ，ｂｒｓ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）、
１．６４（２Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
３．７６（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．３，１１．５Ｈｚ）、
３．７８（１Ｈ，ｍ）、
４．０２（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．３，１１．５Ｈｚ）、
６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ：５６８（Ｍ⁺＋１）
元素分析（Ｃ₃₆Ｈ₇₃ＮＯ₃ として）：
理論値（％）Ｃ：７６．１３％，Ｈ：１２．９５％，Ｎ：２．４７％
実測値（％）Ｃ：７６．０４％，Ｈ：１２．９０％，Ｎ：２．５１％
【００４２】
実施例５
（２Ｓ，３Ｒ）−２−テトラデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの合成
実施例４と同様の操作により、ミリスチン酸メチル（テトラデカン酸メチル）と（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノオクタデカン−１，３−ジオールより（２Ｓ，３Ｒ）−２−テトラデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールを得た。収率８７．１％。
【００４３】
融点：１０１〜１０３℃
旋光度：〔α〕²⁵ _D ＋３．２７°
（ｃ＝０．１２２，ＣＨＣｌ₃ ：ＣＨ₃ ＯＨ＝１０：１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ：ＣＤ₃ ＯＤ＝１０：１ δｐｐｍ）：
０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．２７（４８Ｈ，ｂｒｓ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）、
１．６４（２Ｈ，ｍ）、
２．２３（２Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ）、
３．７６（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．５，１１．５Ｈｚ）、
３．７８（１Ｈ，ｍ）、
４．０１（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．５，１１．５Ｈｚ）、
６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ：５１２（Ｍ⁺）
元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₆₅ＮＯ₃ として）：
理論値（％）Ｃ：７６．６７％，Ｈ：１２．８０％，Ｎ：２．７４％
実測値（％）Ｃ：７６．６０％，Ｈ：１２．７０％，Ｎ：２．６９％
【００４４】
実施例６
（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヘキサデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの合成
実施例４と同様の操作により、パルミチン酸メチル（ヘキサデカン酸メチル）と（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノオクタデカン−１，３−ジオールより（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヘキサデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールを得た。収率８５．７％。
【００４５】
融点：１０５．５〜１０６．７℃
旋光度：〔α〕²⁵ _D ＋３．９４°
（ｃ＝０．１２，ＣＨＣｌ₃ ：ＣＨ₃ ＯＨ＝１０：１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ：ＣＤ₃ ＯＤ＝１０：１ δｐｐｍ）：
０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．２７（５２Ｈ，ｂｒｓ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）、
１．６４（２Ｈ，ｍ）、
２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
３．７６（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．３，１１．５Ｈｚ）、
３．７８（１Ｈ，ｍ）、
４．０１（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．３，１１．５Ｈｚ）、
６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ：５４０（Ｍ⁺）
元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₆₉ＮＯ₃ として）：
理論値（％）Ｃ：７６．６４％，Ｈ：１２．８８％，Ｎ：２．５９％
実測値（％）Ｃ：７６．６８％，Ｈ：１２．９０％，Ｎ：２．４９％
【００４６】
実施例７
（２Ｓ，３Ｒ）−２−オレオイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの合成
実施例４と同様の操作により、オレイン酸メチル（ｃｉｓ−９−オクタデセン酸メチル）と（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノオクタデカン−１，３−ジオールより（２Ｓ，３Ｒ）−２−オレオイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールを得た。収率８６．５％。
【００４７】
融点：９６．５〜９９．５℃
旋光度：〔α〕²⁵ _D ＋３．２５°
（ｃ＝０．３，ＣＨＣｌ₃ ：ＣＨ₃ ＯＨ＝１０：１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ：ＣＤ₃ ＯＤ＝１０：１ δｐｐｍ）：
０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．２７（４８Ｈ，ｂｒｓ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）、
１．６４（２Ｈ，ｍ）、２．００（４Ｈ，ｍ）、
２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
３．７６（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．３，１１．５Ｈｚ）、
３．６８（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈｚ）、
３．７８（１Ｈ，ｍ）、
４．０１（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．５，１１．５Ｈｚ）、
５．３４（２Ｈ，ｍ）、
６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
ＭＳ：５６６（Ｍ⁺＋１）
【００４８】
実施例８
（２Ｓ，３Ｒ，２′ＲＳ）−２−（２′−ヒドロキシデカノイル）アミノオクタデカン−１，３−ジオール
実施例４と同様の操作により，２−ヒドロキシデカン酸メチルと（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノオクタデカン−１，３−ジオールより（２Ｓ，３Ｒ，２′ＲＳ）−２−（２′−ヒドロキシデカノイル）アミノオクタデカン−１，３−ジオールを得た。収率９０．５％。
【００４９】
融点：８９〜９２°℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ：ＣＤ₃ ＯＤ＝１０：１ δｐｐｍ）：
０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．２７（３８Ｈ，ｂｒｓ）、１．６４（２Ｈ，ｍ）、
２．３０（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝９．３，１５．０Ｈｚ）、
２．４３（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．７，１５．０Ｈｚ）、
２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、
２．６２（１Ｈ，ｂｒ），３．４４（２Ｈ，ｂｒ），
３．８０（１Ｈ，ｍ）、
４．０１（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．０，９．３Ｈｚ）、
６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ＭＳ：４７１（Ｍ⁺）
元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₅₇ＮＯ₄ として）：
理論値（％）Ｃ：７１．２８％，Ｈ：１２．１８％，Ｎ：２．９７％
実測値（％）Ｃ：７１．３５％，Ｈ：１２．２０％，Ｎ：２．９５％
【００５０】
実施例９
（２Ｓ，３Ｒ，２′ＲＳ）−２−（２′−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノオクタデカン−１，３−ジオールの合成
実施例４と同様の操作により、２−ヒドロキシヘキサデカン酸メチルと（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノオクタデカン−１，３−ジオールより（２Ｓ，３Ｒ，２′ＲＳ）−２−（２′−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノオクタデカン−１，３−ジオールを得た。収率９０％。
【００５１】
融点：１１２〜１２２℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ：ＣＤ₃ ＯＤ＝１０：１ δｐｐｍ）：
０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．２７（５０Ｈ，ｂｒｓ）、１．６４（２Ｈ，ｍ）、
２．３０（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝９．３，１５．０Ｈｚ）、
２．４３（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２．７，１５．０Ｈｚ）、
２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、
２．６２（１Ｈ，ｂｒ），３．４４（２Ｈ，ｂｒ），
３．８０（１Ｈ，ｍ）、
４．０１（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝３．０，９．３Ｈｚ）、
６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ＭＳ：５５６（Ｍ⁺＋１）
元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₆₉ＮＯ₄ として）：
理論値（％）Ｃ：７３．４６％，Ｈ：１２．５１％，Ｎ：２．５２％
実測値（％）Ｃ：７３．３５％，Ｈ：１２．４０％，Ｎ：２．４９％
【００５２】
次に、比較例として特開昭６３−２１６，８５２号公報に記載された方法に準じて追試を行った。
比較例１
（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの合成
攪拌装置、滴下ロート、温度計を備えた１００ml４つ口フラスコに市販の８５％水酸化カリウム５０mg、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノオクタデカン−１，３−ジオール１．５ｇ（５mmol）を入れ、この混合物を９０℃に加熱し３０分撹拌した。ここへ窒素を導入しながらステアリン酸メチル（オクタデカン酸メチル）２．３５ｇ（７．５mmol）を滴下した。３０分後、生成物の結晶が析出し撹拌が止まった。反応容器中にエタノールを入れ再結晶し（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールを２．３４ｇ得た。収率は５６％であった。
【００５３】
比較例２
（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの合成
攪拌装置、滴下ロート、温度計を備えた１００ml４つ口フラスコに市販の８５％水酸化カリウム５０mg、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノオクタデカン−１，３−ジオール１．５ｇ（５mmol）を入れ、この混合物を９０℃に加熱し３０分撹拌した。ここへ窒素を導入しながらステアリン酸メチル（オクタデカン酸メチル）２．３５ｇ（７．５mmol）を滴下した。３０分後、生成物の結晶が析出し撹拌が止まったために１２０℃まで加熱した。冷却せずにそのまま熱時生成物を取り出した。続いて、エタノールより再結晶して（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールと（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オクタデカノイルアミノ−１−オクタデカノイルオキシオクタデカンを混合物として２．３４ｇ得たが、この２成分は再結晶法では分離することができなかった。
【００５４】
比較例３
（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの合成
攪拌装置、滴下ロート、温度計を備えた１００ml４つ口フラスコに市販の８５％水酸化カリウム５０mg、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノオクタデカン−１，３−ジオール１．５ｇ（５mmol）を入れ、この混合物を９０℃に加熱し３０分撹拌した。ここへ窒素を導入しながらステアリン酸メチル（オクタデカン酸メチル）２．３５ｇ（７．５mmol）を滴下した。３０分後、生成物の結晶が析出し撹拌が止まったために１２０℃まで加熱し２時間反応を行った。結晶が析出しないようにしてそのまま熱時生成物を取り出した。続いて、エタノールより再結晶して（２Ｓ，３Ｒ）−２−オクタデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールと（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オクタデカノイルアミノ−１−オクタデカノイルオキシオクタデカン及び構造不明物を混合物として２．３４ｇ得たが、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オクタデカノイルアミノ−１−オクタデカノイルオキシオクタデカン及び構造不明物を分離することができなかった。
【００５５】
以上の通り、比較例１においては、溶媒を使用していないために反応中に結晶が析出してしまい、反応が完結することなく目的生成物を必ずしも満足する収率で得ることができなかった。また、比較例１と同様な操作に従い、結晶が析出しないように反応条件を変えて行った場合（比較例２及び３）には、目的生成物を含んだ混合物が得られたが、混合物中から目的生成物を単離することが困難であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明で用いる一般式（４）で表される光学活性なアミノジオールの製造工程の一例を示す反応経路図である。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｒ¹ は炭素数１１乃至１９個の飽和の直鎖脂肪族炭化水素基を示す。）で表されるアミノジオールと、一般式（２）
【化２】
Ｒ² ＣＯＯＲ³ ・・・・（２）
（式中、Ｒ² は炭素数９乃至１９個の１−位に水酸基を有していてもよい飽和又は不飽和の直鎖脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ³ はメチル基またはエチル基を示す。）で表される脂肪酸アルキルエステルとを、炭素数３乃至８からなるアルコール溶媒中塩基性触媒の存在下で、反応時に生成する低級アルコール類を反応系外に留去しつつ反応させることを特徴とする、一般式（３）

（式中、Ｒ¹ は一般式（１）に、Ｒ² は一般式（２）に同じ。）で表される一級アミド誘導体の製造方法。
一般式（４）

（式中、Ｒ¹ は炭素数１１乃至１９個の飽和の直鎖脂肪族炭化水素基を示し、＊印は不斉炭素原子を意味する。）で表される光学活性なアミノジオールと、一般式（２）
【化５】
Ｒ² ＣＯＯＲ³ ・・・・（２）
（式中、Ｒ² は炭素数９乃至１９個の１−位に水酸基を有していてもよい飽和又は不飽和の直鎖脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ³ はメチル基またはエチル基を示す。）で表される脂肪酸アルキルエステルとを、炭素数３乃至８からなるアルコール溶媒中塩基性触媒の存在下で、反応時に生成する低級アルコール類を反応系外に留去しつつ反応させることを特徴とする、一般式（５）

（式中、Ｒ¹ および＊印は一般式（４）と、Ｒ² は一般式（２）と同じ。）で表される光学活性な一級アミド誘導体の製造方法。
アルコール溶媒がｎ−ブタノールである請求項１又は２記載の一級アミド誘導体の製造方法。
一般式（５）で表される一級アミド誘導体が（２Ｓ，３Ｒ）−の立体配置を有する請求項２記載の光学活性な一級アミド誘導体の製造方法。