JPH0692349B2 - 光学活性不飽和アミノアルコール誘導体の新規な製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ボケ治療や制癌薬としての開発が期待される
ガングリオシドの重要な構成成分である、セラミド又は
その同族体の新規製造法に関する。

〔発明の背景〕

ガングリオシドはシアル酸をもつスフィンゴ糖脂質の総
称で、種々の高等動物の生体組織に広く分布している。
近年、ガングリオシドが有するホルモン，細菌毒素の受
容体分子としての役割をはじめ、ガングリオシドが神経
系細胞の増殖及び分化促進因子活性を発現することなど
が明らかにされてくるに伴い、にわかに注目を集めるよ
うになってきた。なかでも、ガングリオシドの末端に結
合している疎水性セラミドは、糖鎖の反応性を制御する
因子として特に注目されている。しかしながら、セラミ
ド及びその同族体の優れた化学的合成法が未だ確立され
ていない為、そのスフィンゴシン部分の炭素数、脂肪酸
の種類、シスとトランスによる活性の差などは未だ明ら
かにされておらず、その検討が待たれている。

セラミド及びその同族体の化学的合成法としては、例え
ば、Ｄ−グルコースを出発物質とするE.D.Reist等の方
法［J.Org.Chem.,35,4127（1970）］、小川等の方法［G
lycoconjugate J.,１,107（1984）］、Ｄ−マンノース
を出発物質とする大林等の方法［Chem.Lett.,1985,171
5］を始めとして、これまでに多数の方法が提案され、
実施されている。しかしながら、これら既存の方法はい
ずれも工程数が多く、操作が煩雑であり、もっとも工程
数が少ない小川らの方法でも、Ｄ−グルコースから12工
程（保護グルコースから11工程）を要している。従っ
て、ガングリオシドの重要な構成成分であり、その糖鎖
の反応性を制御する因子として注目されているセラミド
及びその同族体のより簡便で効果的な製法の出現が待ち
望まれている現状にある。

〔発明の目的〕

本発明は上記した如き現状に鑑みなされたもので、セラ
ミド及びその同族体の、より簡便で効果的な化学的合成
法を提供することをその目的とするものである。

〔発明の概要〕

本発明は、 式 ［Ｉ］ （但し、R¹,R²は共にメチル基を表わすか、又は、一方
がフェニル基で他方は水素原子を表わす。また、R³は水
素原子又は−CHO基を表わす。） で示されるＤ−スレオース誘導体にアルキル、アラルキ
ル又はアリールリチウムの存在下、燐イレン化合物のオ
ニウム塩を作用させて式［II］ （但し、ｎは０〜20の整数を表わし、R¹,R²は前記と同
じ。） で示されるオレフィン化合物とし、次いで、これの水酸
基をメシル基、トリフルオロメシル基、トシル基、ブロ
シル基等の保護基で保護して、式［III］ （但し、R⁴はメシル基、トリフルオロメシル基、トシル
基、ブロシル基等の保護基を表わし、R¹,R²及びｎは前
記と同じ。） で示される化合物とした後、これをアジ化物と反応させ
て式［IV］ （但し、R¹,R²及びｎは前記と同じ。） で示されるアジド化合物とし、然る後、（ｉ）これを還
元して式［Ｖ］ （但し、R¹,R²及びｎは前記と同じ。） で示される保護スフィンゴシン又はその同族体とし、更
にこれを脂肪酸でアシル化して式［VI］ 〔但し、R⁵は−NHCOR⁶基（但し、R⁶は炭素数１〜30の飽
和又は不飽和のアルキル基を表わし、直鎖状、分枝状の
いずれにてもよい。）を表わし、R¹,R²及びｎは前記と
同じ。〕 で示される保護セラミド又はその同族体とした後、酸で
加水分解することにより保護基を外してセラミド又はそ
の同族体とするか、或は、（ii）式［IV］で示されるア
ジド化合物を酸で加水分解することにより保護基を外し
て式［VII］ （但し、ｎは前記と同じ。） で示される化合物とし、更にこれを還元して式［VIII］ （但し、ｎは前記と同じ。） で示されるスフィンゴシン又はその同族体とした後、こ
れを脂肪酸でアシル化してセラミド又はその同族体とす
る、式［IX］ （但し、R⁵及びｎは前記と同じ。） で示されるセラミド又はその同族体の製造法の発明であ
る。

本発明の製造法の合成ルートを図式化すると例えば、下
記の如くなる。但し、R¹〜R⁶及びｎは前記と同じであ
る。

式［I₀］で示される保護Ｄ−キシロースは、例えば、Ca
rbohydr.Res.,52,95（1976）に記載の方法に準じて、Ｄ
−キシロースをN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）溶媒
中、脱水縮合剤例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在
下、2,2−ジアルコキシプロパン又はジアルコキシベン
ジルと反応させることにより容易に得られる。また、式
［▲Ｉ^′ _０▼］で示される保護Ｄ−ガラクトースもこれ
と同様にして、Ｄ−ガラクトースをDM溶媒中、ｐ−トル
エンスルホン酸の存在下、2,2−ジアルコキシプロパン
又はジアルコキシベンジルと反応させることにより容易
に得られる。また、式［▲Ｉ^′ _０▼］で示される保護Ｄ
−ガラクトースは、例えば、Aust.J.Chem.,31,1371〜13
74（1978）に記載の方法に従って、ｐ−トルエンスルホ
ン酸の存在下、イソプロペニルメチルエーテルと反応さ
せることによっても得ることができるし、Carbohydr.Re
s.,93,177〜190（1981）に記載の方法に準じて、Ｄ−ガ
ラクトースを塩化亜鉛の存在下、ベンズアルデヒドと反
応させることによっても得ることができる。

式［Ｉ］で示されるＤ−スレオース誘導体は上記、式
［I₀］で示される保護Ｄ−キシロース又は式［▲Ｉ^′ _０
▼］で示される保護Ｄ−ガラクトースを自体公知の方法
で酸化することにより容易に得られる。該酸化工程（工
程A₀又は工程▲Ａ^′ _０▼）で用いられる酸化剤として
は、通常、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウ
ム、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウ
ム、四酢酸鉛等が挙げられるが、特にこれらに限定され
るものではない。

工程A₀又は工程Ａ▲^′ _０▼により得られる化合物［Ｉ］
は通常、R³が水素原子である化合物［Ｉ（Ｈ）］とR³が
−CHO基である化合物［Ｉ（Ｆ）］の混合物であるが、
通常そのまま本発明に係る工程Ａに使用される。

本発明に係る工程Ａは、ベタインイリドを形成するWitt
ig反応により行われる。即ち、式［Ｉ］で示されるＤ−
スレオース誘導体（化合物［Ｉ（Ｈ）］と化合物［Ｉ
（Ｆ）］の混合物で可）にアルキルリチウム、アラルキ
ルリチウム又はアリールリチウム（例えば、ブチルリチ
ウム、フェニルリチウム等）の存在下、燐イレン化合物
のオニウム塩（Wittig試薬）を作用させて、式［II］で
示されるオレフィン化合物とする。燐イレン化合物のオ
ニウム塩としては、例えば、メチル トリフェニルホス
ホニウム クロリド、ブチル トリフェニルホスホニウ
ム ブロミド、オクチル トリメチルホスホニウム ク
ロリド、デシル トリメチルホスホニウム ブロミド、
テトラデシル トリフェニルホスホニウム ブロミド、
ヘキサデシル トリフェニルホスホニウム ブロミド、
オクタデシル トリメチルホスホニウム ブロミド等が
挙げられるが、これらに限定されるものではなく、一般
式R₃P＝CR′（但し、R,R′は夫々独立してアルキル基又
はアリール基を表わす。）で示される燐イレン化合物の
ハロゲン化水素付加物は、いずれもWittig試薬として使
用可能である。工程Ａは通常下記の如くして実施され
る。即ち、例えば、化合物［Ｉ］（化合物［Ｉ（Ｈ）］
と化合物［Ｉ（Ｆ）］の混合物）１モルに対し、1.5〜
３モルのWittig試薬を窒素気流中、テトラヒドロフラン
（THF）、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル
系溶媒或はこれらと他の非極性溶媒との混合溶媒に溶解
し、これに触媒として１〜２モルのアルキル、アラルキ
ル又はアリールリチウム、例えば、フェニルリチウム、
ブチルリチウム等を要すれば適当な溶媒に溶解して加
え、通常室温で10〜30分攪拌する。次いで、これを−30
℃以下好ましくは−50℃以下に冷却し、予め前記と同じ
THF等の溶媒に溶解した化合物［Ｉ］（化合物［Ｉ
（Ｈ）］と化合物［Ｉ（Ｆ）］の混合物） １モルを窒
素気流下に加え、−30℃〜−40℃で20〜40分間攪拌した
後、再度フェニルリチウム １〜２モルを加えて室温で
30〜60分間攪拌する。反応後は常法に従って後処理を行
い、カラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製し
て、トランスオレフィン［II E］又は／及びシスオレフ
ィン［II Z］が得られる。

本発明に係る工程Ｂは、化合物［II］（［II E］又は／
及び［II Z］）の水酸基を保護基（修飾基）で保護（修
飾）する工程であるが、ここで用いられる修飾剤として
は、例えば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホニルクロ
リド（トシルクロリド）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニ
ルクロリド（ブロシルクロリド）等が挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。これら修飾剤の使用量
は通常、化合物［II］に対し、１〜1.5倍モルであり、
反応条件は例えば、メタンスルホニルクロリドやトリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物を用いた場合には、反応
温度は０℃以下、好ましくは−10℃以下であり、反応の
終了は通常TLC等により確認されるが、反応時間は通
常、数十分乃至数時間程度で充分である。反応溶媒は通
常ピリジン、ピコリン、ルチジン、トリエチルアミン等
の塩基性溶媒が好ましく用いられるが、必要に応じてこ
れらと他の非極性溶媒との混合溶媒も用いられる。反応
終了後は、生成物を単離せず、そのまま次の工程即ち、
工程Ｃに進むことが可能であり、通常そのように行われ
る。尚、原料として化合物［II E］を用いた場合には得
られる化合物［III］はトランス体［III E］であり、
［II Z］を用いた場合には化合物［III］のシス体［III
Z］が得られることはいうまでもない。

本発明に係る工程Ｃは、化合物［III］（［III E］又は
／及び［III Z］）をアジ化物でアジド化する工程であ
るが、ここで用いられるアジ化物としては、例えば、ア
ジ化水素HN₃の水素が金属で置換されたアジ化ナトリウ
ム、アジ化カリウム、アジ化リチウム、アジ化銅、アジ
化銀等が挙げられる。アジ化物は溶解性が悪いため、通
常理論の数倍乃至数十倍と大過剰に用いられる。反応は
通常、DMF溶媒中で行われるが、工程Ｂで用いた溶媒が
残存していても問題はない。反応温度は化合物［III］
がメシレート、トシレート、ブロシレートの場合には通
常100〜120℃で反応時間は数時間乃至十数時間である
が、化合物［III］がトリフルオロメシレートの場合に
は通常−10℃以下で数時間乃至十数時間反応を行う。反
応後は常法により後処理を行い、カラムクロマトグラフ
ィー等により精製して化合物［IV］のトランス体［IV
E］又は／及びシス体［IV Z］を得る。即ち、化合物［I
I E］からは化合物［III E］を経て化合物［IV E］が、
また化合物［II Z］からは化合物［III Z］を経て化合
物［IV Z］が、夫々収率良く得られる。［IV E］、［IV
Z］はいずれも新規化合物である。

化合物［IV］（［IV E］又は／及び［IV Z］）から化合
物［IX］で表わされるセラミド又はその同族体を得るに
は、工程Ｄ→Ｅ→Ｆのルートと工程Ｄ′→Ｅ′→Ｆ′の
ルートの２つのルートがあるが、保護基（修飾基）を後
で外すか、先に外すかの違いであって、両者の間に本質
的な差違はない。

Ｄ→Ｅ→Ｆルートに於ける工程Ｄは、化合物［IV］
（［IV E］又は／及び［IV Z］）を還元して化合物
［Ｖ］とする工程であるが、ここで用いられる還元剤と
しては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウ
ムアルミニウム、硫化水素等の二重結合を還元しない還
元剤が挙げられる。また、本工程は、リンドラー触媒存
在下接触還元によっても、更には、ホスフィン類を反応
試剤として用いる方法によっても同様の結果を得ること
ができる。還元剤の使用量は通常、理論量の１〜10倍モ
ル当量であり、反応条件は用いる還元剤、還元方法によ
り自ら異なり、適宜選択されるが、例えば水素化ホウ素
ナトリウムを還元剤として用いた場合には、通常、２−
プロパノール等のアルコール系溶媒中、10〜60時間還流
反応させることによりなされる。反応後は常法により後
処理を行い、カラムクロマトグラフィー等により精製し
て化合物［Ｖ］のトランス体［V E］又は／及びシス体
［V Z］を高収率で得ることができる。［V E］、［V
Z］は共に新規化合物である。

工程Ｅは、化合物［Ｖ］（［V E］又は／及び［V Z］）
の脂肪酸によるアシル化であるが、ここで用いられる脂
肪酸としては、炭素数１〜30の飽和又は不飽和の脂肪酸
が挙げられ、直鎖状のものでも分枝状のものでもよく、
例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプリン酸、ラウ
リン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オクタデカン酸
（ステアリン酸）、テトラコサン酸（リグノセリン
酸）、メリシン酸、オレイン酸、リノール酸等が具体的
なものとして挙げられるが、これらに限定されるもので
ないことはいうまでもない。脂肪酸の使用量は通常、化
合物［Ｖ］に対して１〜1.5倍モルであり、反応は通
常、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１
−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド（WSC）等の如き脱水縮合剤の存在下（通
常、化合物［Ｖ］に対し１〜1.5倍モル使用）、適当な
反応溶媒、例えば、ジクロルメタン、ジクロルエタン、
クロロホルム、ジクロルメタン−ジオキサン混合溶媒、
ジクロルエタン−ジオキサン混合溶媒等の溶媒中、室温
乃至若干加温下に１〜10時間攪拌反応させることにより
なされる。反応後は常法により後処理を行い、カラムク
ロマトグラフィー、再結晶等により精製すれば、化合物
［VI］のトランス体［VI E］又は／及びシス体［VI Z］
が高収率で得られる。［VI E］、［VI Z］も［IV E］〜
［V E］、［IV Z］〜［V Z］と同様に新規化合物であ
る。

工程Ｆは加水分解により化合物［VI］（［VI E］又は／
及び［VI Z］）の保護基を外す工程であり、通常、化合
物［VI］（［VI E］又は／及び［VI Z］）を酢酸、ギ
酸、四弗化ホウ素酸等の弱酸や低濃度の鉱酸、非プロト
ン性の強酸に溶解し、室温乃至要すれば加温下、これに
水を加えて反応を行わしめる。反応の終了は他の工程同
様通常TLCにより確認される。反応時間は用いる酸の種
類や反応温度により自ら異なるが、通常数分乃至数時間
程度である。反応終了後は常法に従って後処理を行い、
カラムクロマトグラフィー、再結晶等により精製して、
目的とするセラミド又はその同族体が高収率で得られ
る。［VI E］からは［IX］のトランス体［IX E］が、ま
た、［VI Z］からは［IX］のシス体［IX Z］が夫々得ら
れることはいうまでもない。

Ｄ′→Ｅ′→Ｆ′ルートに於ける工程Ｄ′は、加水分解
により化合物［IV］（［IV E］又は／及び［IV Z］）の
保護基（修飾基）を外す工程であり、上記工程Ｆと同
様、化合物［IV］（［IV E］又は／及び［IV Z］）を、
酢酸、ギ酸、四弗化ホウ素酸等の弱酸やその他の酸類に
溶解し、室温乃至要すれば加温下、水を加えて反応を行
わしめる。反応の終了も工程Ｆと同様にTLC等により確
認すればよいが、通常数分乃至数時間程度で充分であ
る。反応終了後は常法に従って後処理を行い、カラムク
ロマトグラフィー、再結晶等により精製して化合物［VI
I］のトランス体［VII E］又は／及びシス体［VII Z］
を得る。［VII E］、［VII Z］は共に新規化合物であ
る。

工程Ｅ′は、還元工程であるが、ここで用いられる還元
剤も、工程Ｄと全く同様で、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化リチウムアルミニウム、硫化水素等二重結
合を還元しない還元剤がより好ましいものとして挙げら
れる。

また、工程Ｄと同様、リンドラー触媒存在下接触還元に
よっても、また、ホスフィン類を反応試剤として用いる
方法によっても同様の結晶が得られることはいうまでも
ない。還元剤の使用量、反応溶媒、反応温度、反応時
間、後処理等は全て工程Ｄに準ずる。生成物をカラムク
ロマトグラフィー、再結晶等により精製し、化合物［VI
II］のトランス体［VIII E］又は／及びシス体［VIII
Z］を得る。

工程Ｆ′は、化合物［VIII］（［VIII E］又は／及び
［VIII Z］）の脂肪酸によるアシル化工程であるが、こ
こで用いられる脂肪酸も、工程Ｅと全く同様であり、炭
素数１〜30の飽和又は不飽和の脂肪酸が挙げられ、直鎖
状のものでも分枝状のものでもよく、例えば、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチ
ン酸、パルミチン酸、オクタデカン酸（ステアリン
酸）、テトラコサン酸（リグノセリン酸）、メリシン
酸、オレイン酸、リノール酸等が具体的なものとして挙
げられるが、これらに限定されるものではない。脂肪酸
の使用量、その他の反応条件、後処理等は全て工程Ｅの
それに準じて行うことで足りる。生成物はカラムクロマ
トグラフィー、再結晶等により精製し、目的とするセラ
ミド又はその同族体を得る。［VIII E］からは［IX］の
トランス体［IX E］が、［VIII Z］からは［IX］のシス
体［IX Z］が夫々得られることはいうまでもない。

化合物［IV］（［IV E］又は／及び［IV Z］）から化合
物［IX］（［IX E］又は／及び［IX Z］）を製造するル
ートとして工程Ｄ→Ｅ→Ｆのルートを採用するか、工程
Ｄ′→Ｅ′→Ｆ′のルートを採用するかは任意である。
いずれのルートを経由するにしても、本発明の製造法に
よれば、Ｄ−キシロース又はＤ−ガラクトースから８工
程（保護Ｄ−キシロース又は保護Ｄ−ガラクトースから
は７工程）でセラミド又はその同族体を得ることができ
る。

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではな
い。

〔実施例〕

実施例１ （１）3,5−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−キシロフラノ
ース［I₀］の合成 Ｄ−キシロース20gをDMF250mlに溶解し、攪拌下、40〜4
5℃でこれに2,2−ジメトキシプロパン 50mlとｐ−トル
エンスルホン酸１水和物0.3gを加え、同温度で３時間攪
拌反応させた。反応後、室温にもどし、過剰の重炭酸ナ
トリウムを加えて15分間攪拌した後、不溶物を去し
た。液を減圧濃縮し、得られたシロップをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［充填剤：ワコーゲルＣ−30
0（和光純薬工業（株）商品名）、溶出液：クロロホル
ム→クロロホルム／メタノール（100/1）→クロロホル
ム／メタノール（50/1）］に供し、3,5−Ｏ−イソプロ
ピリデン−Ｄ−キシロフラノース［I₀］のシロップ7.8g
を得た。収率31％。

［α▲］²⁰ _D▼：＋19.2゜（Ｃ＝0.5,メタノール）。

IR（film）：ν3370（OH）,840cm^-1（（CH₃）₂C）.¹H−
NMR（60MHz,CDCl₃）：δ 1.45（（CH₃）₂C）,3.5（O
H）,3.8〜4.4（m,ring protons）,5.2（s,J_1,2〜 0Hz,
H−１β）,5.67ppm（d,J_1,2 3.8Hz,H−１α）。

（２）2,4−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−スレオース
［Ｉ（Ｈ）_ａ］及びそのホルメート体［Ｉ（Ｆ）_ａ］の
合成 （１）で得た化合物［I₀］5gをメタノール 250mlに溶
解し、これに過ヨウ素酸ナトリウム 7.4gを加えて室温
で３時間攪拌反応させた。反応後不溶物を去し、液
を減圧濃縮して得られたシロップをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［充填剤：ワコーゲルＣ−200（和光
純薬工業（株）商品名）、溶出液：クロロホルム／メタ
ノール（150/1）］に供して、2,4−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｄ−スレオース［Ｉ（Ｈ）_ａ］とそのホルメート体
［Ｉ（Ｆ）_ａ］の混合物（約1:1）4.2gを得た。

［α］_Ｄ：−50゜（Ｃ＝0.56,クロロホルム）。

IR（film）：ν 3700〜3100（OH）,1720（Ｃ＝０）,85
0cm^-1（（CH₃）₂C）。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃）：δ 1.49,1.50,1.52,1.56
（4s,6H,（（CH₃）₂C）,8.06,8.16（2s,1H,CHO）,9.54p
pm（s,0.5H,CHO）． この混合物は分離精製することなく次の反応に供した。

（３）（2R,3R,4E）−1,3−Ｏ−イソプロピリデン−４
−オクタデセン−1,2,3−トリオール［II_ａＥ］及び（2
R,3R,4Z）−1,3−Ｏ−イソプロピリデン−４−オクタデ
セン−1,2,3−トリオール［II_ａＺ］の合成 テトラデシル トリフェニルホスホニウム ブロミド
18.8gを窒素気流中THF100mlに溶解し、これにフェニル
リチウムの2.0Mシクロヘキサン−エーテル（70:30）溶
液 17.4mlを加えて、室温で30分間攪拌した。これを−
60℃に冷却し、予めTHF 19mlに溶解した［Ｉ（Ｈ）
ａ］と［Ｉ（Ｆ）ａ］の混合物 4.7gを徐々に加え、−
30℃で30分間攪拌した後、再度フェニルリチウムの2.0M
シクロヘキサン−エーテル（70:30）溶液 24.7mlを加
えて、室温で40分間攪拌した。反応液を氷水中に注入
し、１時間激しく攪拌した後、生成物をエーテルで抽出
した。油層を水洗し、芒硝で脱水乾燥後、減圧濃縮して
得られるシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（充填剤：ワコーゲルＣ−300,溶出液：クロロホル
ム）に供し、トランスオレフィン［II aE］3.3gとシス
オレフィン［II aZ］3.1gを得た。後、各々を含水アル
コールで再結晶し無色の結晶とした。

化合物［II aE］ m.p.:44.5〜45.5℃。

［α］_Ｄ：−26.4゜（Ｃ＝0.69,クロロホルム）。

IR（Nujol）：ν 3440（OH）,1780〜1580（−Ｃ＝Ｃ
−）,840〜860cm^-1（（CH₃）₂C）．¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃）：δ0.88（t,3H,−CH₂CH₃ ）,
1.15〜1.5（22H,−CH₂−）,1.46,1.49（2s,6H,（CH₃）₂
C）,2.06（〜q,2H,H−6,6′）,3.36（〜s,1H,H−２）,
3.84（dd,1H,H−１_ax）,4.07（dd,1H,H−1eq）,4.36
（〜d,1H,H−３）,5.60（m,1H,J_4,5 15.4,J
_{4,6（６′）} 1.5Hz,H−４）,5.80ppm（m,1H,J_4,5 15.
4,J_5,6 6.6,J_5,6′ 5.9Hz,H−５）。

元素分析値（C₂₁H₄₀O₃として） 実測値（％）:C 74.25;H 11.78 計算値（％）:C 74.06;H 11.84 化合物［II aZ］ m.p.:44.5〜45.5℃。

［α］_Ｄ：−3.2゜（Ｃ＝0.37,クロロホルム）。

IR（Nujol）：ν 3500（OH）,1750〜1580（−Ｃ＝Ｃ
−）,820〜860cm^-1（（CH₃）₂C）。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃）：δ0.88（t,3H,−CH₂CH₃ ）,
1.15〜1.5（22H,−CH₂−）,1.45,1.52（2s,6H,（CH₃）₂
C）,2.0〜2.2（m,2H,H−6,6′）,2.83（broad s,1H,O
H）,3.33（〜s,1H,H−２）,3.84（dd,1H,H−1ax）,4.70
（〜d,1H,H−３）,4.09（dd,1H,H−1eq）,5.55〜5.70pp
m（m,2H,H−4,5）。

元素分析値（C₂₁H₄₀O₃として） 実測値（％）:C 73.91;H 11.80 計算値（％）:C 74.06;H 11.84 （４）（2S,3R,4E）−２−アジド−1,3−Ｏ−イソプロ
ピリデン−４−オクタデセン−1,3−ジオール［IV aE］
の合成 （ｉ）メシレート［III aE］を経由するルート 化合物［II aE］ 2gをピリジン12mlに溶解し、−20〜
−25℃でメタンスルホニルクロリド0.82mlを加え攪拌反
応させた。反応後、反応液にDMF 20mlとアジ化ナトリ
ウム9.6gを加え、110℃で一夜攪拌した。反応液をクロ
ロホルムで抽出し、溶媒留去して得られたシロップをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲ
ルＣ−300,溶出液：クロロホルム）で精製して、化合物
［IV aE］のシロップ 1.84gを得た。収率85％（［II a
E］から）。

［α］_Ｄ：−35.3゜（Ｃ＝0.567,クロロホルム）。

IR（film）：ν 3000〜2800（CH）,2100（N₃）,1750〜
1600（−Ｃ＝Ｃ−）,870cm^-1（（CH₃）₂C）。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃）：δ0.88（t,3H,−CH₂CH₃ ）,
1.2〜1.5（22H,−CH₂−）,1.41,1.47（2s,6H,（CH₃）
₂C）2.10（〜q,2H,J_5,6Ｊ_6,7 7,J_4,6 1.5Hz,H−
６）,3.29（m,1H,J₁ax_,2 10.3,J_2,3 9.5,J₁eq_,2 5.5
Hz,H−２）,3.62（dd,1H,Jgem 11.7,J₁ax_,2 10.3Hz,H
−1ax）,3.92（dd,1H,J₁eq,₂ 5.5He,H−1eq）,4.07（d
d,1H,J_3,4 7.3Hz,H−３）,5.46（m,1H,J_4,5 15.4,J
_4,6 1.5Hz,H−４）,5.91ppm（m,1H,J_4,5 15.4,J_5,6〜
7Hz,H−５）． 元素分析値（C₂₁H₃₉N₃O₂として） 実測値（％）:C 69.24;H 10.68;N 11.52 計算値（％）:C 69.00;H 10.75;N 11.50 （ii）トリフルオロメシレート［III′aE］を経由する
ルート 化合物［II aE］2gをピリジン−ジクロルメタン（2:1）
15mlに溶解し、これに予めジクロルメタンに溶解したト
リフルオロメタンスルホン酸無水物1.5mlを−20〜−25
℃で加え、同温度で３時間攪拌反応させた。反応後、15
℃以下でジクロルメタンを留去し、その後再び−20℃に
冷却してDMF 20mlとアジ化ナトリウム 7.5gを加え、
−20〜−25℃で一夜攪拌した。反応液をクロロホルム抽
出し、溶媒留去して得られたシロップをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルＣ−300,溶
出液：クロロホルム）で精製して、化合物［IV aE］の
シロップ850mgを得た。収率40％［II aE］から）。この
ものの物理恒数、スペクトルデータは（ｉ）で得られた
ものと一致した。

（４）′（2S,3R,4Z）−２−アジド−1,3−Ｏ−イソプ
ロピリデン−４−オクタデセン−1,3−ジオール［IV a
Z］の合成 （４）の化合物［IV aE］の合成法に準じ、化合物［II
aZ］よりメシレート［III aZ］を経由して82％の収率
で、また、トリフルオロメシレート［III′aZ］を経由
して50％の収率で夫々化合物［IV−aZ］のシロップを得
た。

［α］_Ｄ：−74.7゜（Ｃ＝0.91,クロロホルム）。

IR（film）：ν 3000〜2800（CH）,2100（N₃）,1760〜
1600（−Ｃ＝Ｃ−）,870cm^-1（（CH₃）₂C）。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃）：δ0.88（t,3H,−CH₂CH₃ ）,
1.2〜1.5（22H,−CH₂−）,1.41,1.50（2s,6H,（CH₃）
₂C）,2.18（〜q,2H,J〜7Hz,H−６）,3.33（m,1H,J₁ax_,2
Ｊ_2,3 10,J₁eq_,2 5.5Hz,H−２）,3.65（dd,1H,Jgem
11.7,J₁ax_,2〜10Hz,H−1ax）,3.95（dd,1H,J₁eq_,2 5.5
Hz,H−1eq）,4.46（〜t,1H,J_2,3Ｊ_3,4 ９〜10Hz,H−
３）,5.38（m,1H,J_3,49,J_4,5 10.6,J_4,6 1.5Hz,H−
４）,5.78ppm（m,1H,J_4,5 10.6,J_{5,6（６′）} ７〜8H
z,H−５）。

元素分析値（C₂₁H₃₉N₃O₂として） 実測値（％）:C 69.32;H 10.58;N 11.49 計算値（％）:C 69.00;H 10.75;N 11.50 （５）（2S,3R,4E）−２−アミノ−1,3−Ｏ−イソプロ
ピリデン−４−オクタデセン−1,3−ジオール［V aE］
の合成 化合物［IV aE］2gを２−プロパノール 40mlに溶解
し、これに水素化ホウ素ナトリウム 0.8gを加えて、30
時間加熱還流反応させた。反応後、反応液を冷却し、ア
セトンを加えて過剰の試薬を分解させた後、溶媒留去
し、残渣にエーテルを加えて不溶物を去した。液を
減圧濃縮し、得られたシロップをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［充填剤：ワコーゲルＣ−200,溶出液：
クロロホルム／メタノール（100/1）］により精製し
て、化合物［V aE］1.78gを得た。収率95％。

［α］_Ｄ：＋9.7。（Ｃ＝0.559,クロロホルム）。

IR（film）：ν3380,3300（NH₂）,1760〜1520（NH,−Ｃ
＝Ｃ−）,890cm^-1（（CH₃）₂C）。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃）：δ 0.88（t,3H,−CH₂C
H₃ ）,1.0〜1.5（24H,−CH₂−及びNH₂）,1.42,1.49（2s,
6H,（CH₃）₂C）,2.00（〜q,2H,J 〜7Hz,H−６）,2.69
（m,1H,J₁ax_,210.3,J_2,3 9.5,J₁eq_,2 5.1Hz,H−２）,
3.55（〜t,1H,Jgem 11.4,H−1ax）,3.85（〜t,1H,J_3,4
7.7Hz,H 3）,3.87（dd,1H,H 1eq）,5.39（m,1H,J_4,5
15.4,J_{4,6（６′）}1.5Hz,H 4）,5.83ppm（m,1H,J_4,5
15.4,J_{5,6（６′）} 6.6Hz,H 5）。

元素分析値（C₂₁H₄₁NO₂として） 実測値（％）:C 74.03;H 12.36;N 4.00 計算値（％）:C 74.28;H 12.17;N 4.13 （５）′（2S,3R,4Z）−２−アミノ−1,3−Ｏ−イソプ
ロピリデン−４−オクタデセン−1,3−ジオール［V a
Z］の合成 （５）の化合物［V aE］の合成法に準じ、２−プロパノ
ール中、化合物［IV aZ］を水素化ホウ素ナトリウムで
処理し、同様に後処理して化合物［V aZ］を93％の収率
で得た。

［α］_Ｄ：＋14.8゜（Ｃ＝0.864,クロロホルム）。

IR（film）：ν 3380,3300（NH₂）,1760〜1560（NH,−
Ｃ＝Ｃ−）,880cm^-1（（CH₃）₂C）。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃）：δ 0.88（t,3H,−CH₂C
H₃ ）,1.0〜1.5（24H,−CH₂−及びNH₂）,1.41,1.52（2s,
6H,（CH₃）₂C）,2.72（m,1H,J₁ax_,2Ｊ_2,3 ９〜10,J₁
eq_,2 5.5Hz,H−２）,3.58（〜t,1H,J_gem 11.4,J₁ax_,2
〜10Hz,H−1ax）,3.89（dd,1H,H−1eq）,4.28（〜t,1H,
J_2,3Ｊ_3,4 9Hz,H−３）,5.33（m,1H,J_4,5 10.6,J
_{4,6（６′）} 1.5Hz,H−４）,5.76ppm（m,1H,J_4,5 10.
6,J_{5,6（６′）}７〜8Hz,H−５）。

元素分析値（C₂₁H₄₁NO₂として） 実測値（％）:C 74.14;H 12.20;N 3.98 計算値（％）:C 74.28;H 12.17;N 4.13 （６）（2S,3R,4E）−1,3−Ｏ−イソプロピリデン−２
−オクタデカナミド−４−オクタデセン−1,3−ジオー
ル［VI aE₁］の合成 化合物［V aE］ 1gをジクロルメタン−ジオキサン（1:
1） 20mlに溶解し、これにDCC1.22gとステアリン酸1.2
6gを加えて、室温で５時間攪拌反応させた。反応後、不
溶物を去し、液を減圧濃縮して得られるシロップを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコー
ゲルＣ−300,溶出液：クロロホルム）により精製し、エ
タノールで結晶化させて、化合物［VI aE₁］の結晶 1.
5gを得た。収率84％。

m.p.:67.0〜67.5℃ ［α］_Ｄ：−0.5゜（Ｃ＝0.4,クロロホルム）。

IR（KBr）：ν 3300（NH）,3000〜2800（CH）,1640,15
60（amide）,870cm^-1（（CH₃）₂C）。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃）：δ 0.88（t,6H,−CH₂C
H₃ ）,1.0〜1.7（m,52H,−CH₂−）,1.42,1.49（2s,6H,
（CH₃）₂C）,2.03（〜q,2H,J ７〜8Hz,−CH＝CH−ＣH₂
−）,2.12（m,2H,−CO−ＣH₂ −）,3.64（dd,1H,J_gem
〜11,J₁ax_,2 9.2Hz,H−1ax）,3.77〜3.87（m,1H,H−
２）,3.99（dd,1H,J₁eq_,2 5.1Hz,H−1eq）,4.08（〜t,
1H,J_2,3 9.5,J_3,4 7.7Hz,H−３）,5.20（d,1H,J 8.4
Hz,NH）,5.42（dd,1H,J_4,5 15.4Hz,H−４）,5.75ppm
（m,1H,J_4,5 15.4,J_{5,6（６′）} 〜7Hz,H−５）。

元素分析値（C₃₉H₇₅NO₃として） 実測値（％）:C 77.51;H 12.36;N 2.13 計算値（％）:C 77.29;H 12.49;N 2.31 （６）′（2S,3R,4Z）−1,3−Ｏ−イソプロピリデン−
２−オクタデカナミド−４−オクタデセン−1,3−ジオ
ール［VI aZ₁］の合成 （６）の化合物［VI aE₁］の合成法に準じ、化合物［V
aZ］とステアリン酸をDCCの存在下で反応させ、後処理
して化合物［VI aZ₁］の結晶を87％の収率で得た。

m.p.:74.0〜74.5℃。

［α］_Ｄ：−9.9゜（Ｃ＝0.485,クロロホルム）。

IR（Nujol）：ν 3360（NH）,3000〜2800（CH）,1640,
1530（amide）,880cm^-1（（CH₃）₂C）。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃）：δ 0.88（t,6H,−CH₂C
H₃ ）,1.0〜1.75（m,52H,−CH₂−）,1.41,1.52（2s,6H,
（CH₃）₂C）,1.90〜2.25（m,4H,−CO−ＣH₂ −及び−CH
＝CH−ＣH₂ −）,3.71（dd,1H,J_gem〜11,J₁ax_,2 9,2Hz,
H−1ax）,3.8〜3.96（m,1H,H−２）,3.99（dd,J₁eq_,2
1.5Hz,H−1eq）,4.50（〜t,1H,J_2,3 9.5,J_3,4 8.8Hz,
H−３）5.23（d,1H,J 8.1Hz,NH）,5.39（〜t,1H,J_4,5
10.7Hz,J_{4,6（６′）} 1.5Hz,H−４）,5.69ppm（m,1
H,J_4,5 10.7,J_5,6 7.3Hz,H−５）。

元素分析値（C₃₉H₇₅NO₃として） 実測値（％）:C 77.36;H 12.44;N 2.22 計算値（％）:C 77.29;H 12.49;N 2.31 （７）（2S,3R,4E）−２−オクタデカトミド−４−オク
タデセン−1,3−ジオール（Ｎ−ステアロイルスフィン
ゴシン；セラミド）［IX E₁］の合成 化合物［VI aE₁］1.2gを酢酸、60mlに溶解し、これに水
4mlを加えて、45〜50℃で１時間反応させた。反応終
了を確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルＣ−200,
溶出液：クロロホルム）により精製した後、エタノール
で結晶化して、化合物［IX E₁］ 1.06gを得た。収率95
％。

m.p.:97〜98℃ ［α］_Ｄ：−4.8゜（Ｃ＝0.5,クロロホルム）。

IR（Nujol）：ν 3500〜3100（OH,NH）,3000〜2800（C
H）,1640,1550cm^-1（amide）。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃＋CD₃OD）：δ0.88（〜t,6H,−C
H₂CH₃ ）,1.0〜1.4,1.5〜1.7（m,50H＋2H,−CH₂−）,2.0
4（〜q,2H,J_5,6Ｊ_6,7 〜7Hz,−CH＝CH−ＣH₂ −）,2.
2（t,2H,J7〜8Hz,−CO−ＣH₂ −）,3.64（m,1H,H−１）,
3.75〜3.90（m,2H,H−１′,H−２）,4.19（〜t,1H,J_2,3
〜5,J_3,4 6.6Hz,H−３）,5.49（〜dd,1H,J_3,4 6.6,J
_4,5 15.4Hz,H−４）,5.75ppm（m,1H,J_4,5 15.4,J_5,6
〜7Hz,H−５）． 元素分析値（C₃₆H₇₁NO₃として） 実測値（％）:C 76.55;H 12.48;N 2.51 計算値（％）:C 76.40;H 12.65;N 2.48 （７）′（2S,3R,4Z）−２−オクタデカナミド−４−オ
クタデセン−1,3−ジオール（Ｎ−ステアロイル シス
−スフィンゴシン；セラミドの立体異性体）［IX Z₁］
の合成 （７）の化合物［IX E₁］の合成法に従い、化合物［VI
aZ₁］のイソプロピリデン基を除去し、同様に後処理し
て、化合物［IX Z₁］の結晶を定量的に得た。

m.p.:94〜95℃。

［α］_Ｄ：−７゜（Ｃ＝0.5,クロロホルム）。

IR（Nujol）：ν 3500〜3200（OH,NH）,3000〜2800（C
H）,1640,1550cm^-1（amide）。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃＋CD₃OD）：δ0.88（〜t,6H,−C
H₂CH₃ ）,1.0〜1.4,1.5〜1.7（m,50H＋2H,−CH₂−）,1.9
5〜2.30（m,4H,−CH＝CH−ＣH₂ −及び−CO−ＣH₂ −）,
3.6〜3.9（m,3H,H−1,H−１′及びＨ−２）,4.52（dd,1
H,J_2,3 5.1,J_3,4 ８〜9Hz,H−３）,5.43（〜t,1H,J
_4,5 〜11Hz,H−４）,5.75ppm（m,1H,J_4,5 〜11,J
_{5,6（６′）}〜7Hz,H−５）。

元素分析値（C₃₆H₇₁NO₃として） 実測値（％）:C 76.24;H 12.53;N 2.36 計算値（％）:C 76.40;H 12.65;N 2.48 実施例2. （１）（2S,3R,4E）−1,3−Ｏ−イソプロピリデン−２
−テトラコサナミド−４−オクタデセン−1,3−ジオー
ル［VI aE₂］の合成 実施例１の（１）〜（５）に準じて合成した［V aE］を
用い、実施例１の（６）に記載の化合物［VI aE₁］の合
成法に従って、化合物［V aE］とテトラコサン酸をDCC
の存在下で反応させ、同様に後処理して、化合物［VI a
E₂］の結晶を収率93％で得た。

m.p.:61.5〜62.0℃。

［α］_Ｄ：−0.4゜（Ｃ＝0.507,クロロホルム−メタノ
ール（50/1））。

IR（Nujol）：ν 3310（NH）,3000〜2800（CH）,1640,
1550（amide）,870cm^-1（（CH₃）₂C）。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃）：δ 0.88（t,9H,−CH₂C
H₃ ）,1.0〜1.7（m,64H,−CH₂−）,1.42,1.49（2s,6H,
（CH₃）₂C）,1.9〜2.2（m,4H,−CO−ＣH₂ −及び−CH＝C
H−ＣH₂ −）,3.65（dd,1H,J_gem〜11,J₁ax_,2 9.2Hz,H−
1ax）,3.75〜3.90（m,1H,H−２）,3.99（dd,1H,J₁eq_,2
5.1Hz,H−1eq）,4.08（〜t,1H,J_2,3 9.5,J_3,4 7.7H
z,H−３）,5.20（d,1H,J 8.4Hz,NH）,5.42（dd,1H,J
_4,5 15.4Hz,H−４）,5.75ppm（m,1H,J_4,5 15.4,J
_{5,6（６′）} 6.6Hz,H−５）。

元素分析値（C₄₅H₈₇NO₃として） 実測値（％）:C 78.06;H 12.84;N 1.98 計算値（％）:C 78.31H; 12.71;N 2.03 （２）（2S,3R,4E）−２−テトラコサナミド−４−オク
タデセン−1,3−ジオール（Ｎ−リグノセロイル スフ
ィンゴシン；セラミド）［IX E₂］の合成 実施例１の（７）に記載の化合物［IX E₁］の合成法に
準じ、（１）で得た化合物［VI aE₂］のイソプロピリデ
ン基を除去し、同様に後処理して、セラミド［IX E₂］
の結晶を定量的に得た。

m.p.:92〜94℃。

［α］_Ｄ：−1.5゜（Ｃ＝1.165,クロロホルム／メタノ
ール（50/1））。

IR（Nujol）：ν 3500〜3100（OH,NH）,3000〜2800（C
H）,1640,1550cm^-1（amide）。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃＋CD₃OD）：δ 0.89（t,6H,−C
H₂CH₃ ）,1.0〜1.4,1.45〜1.70（m,62H＋2H,−CH₂−）,
2.04（〜q,2H,J_5,6 Ｊ_6,7 〜7Hz,−CH＝CH−ＣH
₂ −）,2.21（t,1H,J7〜8Hz,−CO−ＣH₂ −）,3.65（dd,1
H,J_gem 〜11,J_1,2 ３〜4Hz,H−１）,3.81（dd,1H,J
_gem 〜11,J_1,2 4.8Hz,H−１′）,3.8〜3.9（m,1H,H−
２）,4.14（〜t,1H,J ６〜7Hz,H−３）,5.48（〜dd,1
H,J_3,4 7,J_4,5 15.4Hz,H−４）,5.73ppm（m,1H,J_4,5
15.4,J_{5,6（６′）} 7Hz,H−５）。

元素分析値（C₄₂H₈₃NO₃として） 実測値（％）:C 77.85;H 12.76;N 2.08 計算値（％）:C 77.57;H 12.87;N 2.15 実施例3. （１）（2S,3R,4E）−２−アジド−４−オクタデセン−
1,3−ジオール［VII E］の合成 実施例１の（１）〜（４）に準じて合成した化合物［IV
aE］2gを酢酸 40mlに溶解し、これに水2.4mlを加え
て、45〜50℃で１時間反応させた。反応終了を確認後、
反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー
［充填剤：ワコーゲルＣ−200,溶出液：クロロホルム／
メタノール（400/1）］で精製した後、エーテル−ｎ−
ヘキサンで結晶化させて、化合物［VII E］の結晶を定
量的に得た。

m.p.:50.5〜51.5℃。

［α］_Ｄ：−33.5゜（Ｃ＝0.441,クロロホルム）。

IR（film）：ν 3700〜3100（OH）,3000〜2800（CH）,
2100cm^-1（N₃）。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）：δ 0.88（〜t,3H,−CH₂C
H₃ ）,1.1〜1.5（m,22H,−CH₂−）,2.06（m,2H,H−６）,
2.48（broad s,2H,OH）,3.48（〜q,1H,J ５〜6Hz,H−
２）,3.78（〜d,2H,J ５〜6Hz,H−１）,4.22（〜t,1H,
J 〜6Hz,H−３）,5.49（m,J_3,4 6.5,J_4,5 15.4,J_4,6
1.5Hz,H−４）,5.82ppm（m,J_4,5 15.4,J_{5,6（６′）}
〜6HZ,H−５）。

元素分析値（C₁₈H₃₅N₃O₂として） 実測値（％）:C 66.17;H 11.00;N 12.83 計算値（％）:C 66.42;H 10.84;N 12.91 （１）′（2S,3R,4Z）−２−アジド−４−オクタデセン
−1,3−ジオール［VII Z］の合成 実施例１の（１），（２），（３）及び（４）′に準じ
て合成した化合物［IV aZ］を使用し、（１）の［VII
E］の合成法に従い、［IV aZ］のイソプロピリデン基を
除去し、同様に後処理して、化合物［VII Z］の結晶を
定量的に得た。

m.p.:42.5〜43.0℃。

［α］_Ｄ：−53.1゜（Ｃ＝0.557,クロロホルム）。

IR（film）：ν 3700〜3100（OH）,3000〜2800（CH）,
2100cm^-1（N₃）。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）：δ 0.88（〜t,3H,−CH₂C
H₃ ）,1.1〜1.5（m,22H,−CH₂−）,2.11（m,2H,H−６）,
2.27（broad s,2H,OH）,3.49（〜q,1H,J ５〜6Hz,H−
２）,3.79（〜d,2H,J ５〜6Hz,H−１）,4.58（dd,1H,J
_2,3 〜6,J_3,4 〜8Hz,H−３）,5.45（m,1H,J_3,4 〜8,
J_4,5 11,J_4,6 〜1Hz,H−４）,5.67ppm（m,1H,J_4,5 1
1,J_5,6 〜7Hz,H−５）。

元素分析値（C₁₈H₃₅N₃O₂として） 実測値（％）:C 66.25;H 10.77;N 13.12 計算値（％）:C 66.42;H 10.84;N 12.91 （２）（2S,3R,4E）−２−アミノ−４−オクタデセン−
1,3−ジオール（スフィンゴシン）［VIII E］の合成 実施例１の（５）に記載の化合物［IV aE］から［V a
E］の合成法に準じ、（１）で得た化合物［VII E］を２
−プロパノール中で過剰の水素化ホウ素ナトリウムと共
に加熱還流し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［充填剤：ワコーゲルＣ−200,溶出液：
ジクロルメタン／メタノール（20/1）］により精製後、
エーテル−石油エーテルで結晶化して、スフィンゴシン
［VIII E］の結晶を95％の収率で得た。

m.p.:81.5〜82.5℃。

IR（film）：ν 3600〜3050（OH,NH₂）,3000〜2800（C
H）,1760〜1500cm^-1（NH,−Ｃ＝Ｃ−）,N₃に基づく吸収
ピーク（2100cm^-1）の完全消失。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃）：δ 5.43（m,1H,J_3,4 6.6,
J_4,5 15.4,J_4,6 1.5Hz,H−４）,5.75ppm（m,1H,J_4,5
15.4,J_5,6 〜7Hz,H−５）。

（２）′（2S,3R,4Z）−２−アミノ−４−オクタデセン
−1,3−ジオール（シス−スフィンゴシン）［VIII Z］
の合成 （１）の化合物［VII E］から化合物［VIII E］の合成
法に従い、（１）′で得た［VII Z］のアジド基をアミ
ノ基に還元し、生成物を同様に精製後、酢酸エチルで結
晶化して、シス−スフィンゴシン［VIII Z］の結晶を94
％の収率で得た。

m.p.:72〜73℃。

IR（film）：ν 3600〜3000（OH,NH₂）,3000〜2800（C
H）,1750〜1500cm^-1（NH,−Ｃ＝Ｃ−）,N₃に基づく吸収
ピーク（2100cm^-1）の完全消失。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃）：δ 0.88（t,3H,−CH₂C
H₃ ）,1.00〜1.43（m,24H,−CH₂−）,1.9〜2.2（m,2H,H
−6,6′）,2.84（broad m,1H,H−２）,2.90〜3.25（br
oad m,4H,NH,OH）,3.5〜3.8（broad m,2H,H−1,
1′）,4.41（m,1H,H−２）,5.43（〜t,1H,J_3,4 ９〜1
0,J_4,5 10.6Hz,H−４）,5.60ppm（m,1H,J_5,6 10.6,J
_6,7 7.3Hz,H−５）。

（３）（2S,3R,4E）−２−オクタデカナミド−４−オク
タデセン−1,3−ジオール（Ｎ−ステアロイル スフィ
ンゴシン；セラミド）［IX E₁］の合成 （２）で得た［VIII E］1gをジクロルメタン−ジオキサ
ン（1:1）20mlに溶解し、これにステアリン酸 1.28gと
DCC 1.24gを加えて、室温で５時間攪拌反応させた。反
応後、不溶物を去し、液を減圧濃縮して得られたシ
ロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填
剤：ワコーゲルＣ−200,溶出液：クロロホルム）で精製
し、エタノールで結晶化して、セラミド［IX E₁］を90
％の収率で得た。

得られたセラミド［IX E₁］の物理恒数、スペクトルデ
ータは実施例１の（７）で得られたものと一致した。

（３）′（2S,3R,4Z）−２−オクタデカナミド−４−オ
クタデセン−1,3−ジオール（２−ステアロイル シス
−スフィンゴシン；セラミドの立体異性体）［IX Z₁］
の合成 （３）の化合物［VIII E］から化合物［IX E₁］の合成
法に従い、DCCの存在下、（２）′で得た化合物［VIII
Z］とステアリン酸を反応させ、同様に後処理して、Ｎ
−ステアロイル シス−スフィンゴシン［IX Z₁］の結
晶を91％の収率で得た。

得られたＮ−ステアロイル シス−スフィンゴシン［IX
Z₁］の物理恒数、スペクトルデータは実施例１の
（７）′で得られたものと一致した。

参考例1. （１）4,6−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ガラクトピラノー
ス［▲Ｉ^′ _０▼］の合成 Ｄ−ガラクトース 7.2gをDMF 100mlに懸濁し、これに
ジメトキシベンジル 14mlとｐ−トルエンスルホン酸
170mgを加えて、35〜40℃で２時間攪拌反応させた。反
応後、大過剰の炭酸水素ナトリウムを加えて中和した
後、不溶物を去し、液を減圧濃縮して得られた残渣
をクロロホルムに溶解してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー〔充填剤：ワコーゲルＣ−200,溶出液：クロロ
フルム／メタノール（100/1）→クロロホルム／メタノ
ール（50/1）→クロロホルム／メタノール（20/1）〕に
供し、4,8−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−ガラクトピアノー
ス［▲Ｉ^′ _０▼］のシロップを80％の収率で得た。得ら
れたシロップはα，β−アノマーの混合物であり、放置
中に一方のアノマーが結晶として析出したが、次工程に
は混合物のまま使用した。

化合物［▲Ｉ^′ _０▼］の結晶の物理恒数 m.p. 180〜182℃。

［α］_Ｄ：＋126.5゜（ｃ＝0.51,メタノール）。

元素分析値（C₁₃H₁₆O₆として） 実測値（％）:C 58.41;H 6.13 計算値（％）:C 58.20;H 6.01 （２）2,4−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−スレオース［Ｉ
（Ｈ）_ｂ］及びそのホルメート体［Ｉ（Ｆ）_ｂ］の合成 （１）で得た化合物［▲Ｉ^′ _０▼］4gをメタノール200m
lに溶解し、これにメタ過ヨウ素酸ナトリウム8.3gを加
えて、室温で３時間攪拌した。反応後、不溶物を去
し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［充填剤：ワコーゲル Ｃ−200,溶出
液：クロロホルム／メタノール（150/1）］に供して、
2,4−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−スレオース［Ｉ
（Ｈ）_ｂ］とそのホルメート体［Ｉ（Ｆ）_ｂ］の混合物
（約1:1） 3.1gを得た。

この混合物は分離精製することなく次の反応に供した。

（３）（2R,3R,4E）−1,3−Ｏ−ベンジリデン−４−オ
クタデセン−1,2,3−トリオール［II_1bＥ］及び（2R,3
R,4Z）−1,3−Ｏ−ベンジリデン−４−オクタデセン−
1,2,3−トリオール［II_1bＺ］の合成 実施例１の（３）に準じ、（２）で得られた化合物［Ｉ
（Ｈ）_ｂ］と化合物［Ｉ（Ｆ）_ｂ］の混合物 4.4gをフ
ェニルリチウムの存在下、テトラデシル トリフェニル
ホスホニウム ブロミドと反応させ、実施例１の（３）
と同様に後処理して、トランスオレフィン［II_1bＥ］
4.5gとシスオレフィン［II_1bＺ］ 0.9gを得た。

化合物［II_1bＥ］ m.p. 53.5〜54.5℃。

［α］_Ｄ：−0.6゜（ｃ＝0.506,クロロホルム）。

IR（Nujol）：ν3600（自由OH）,3450（水素結合性O
H）,3100〜3000（ベンゼン環CH）,1760〜1660（−CH＝C
H−）,780〜680cm^-1（ベンゼン環）。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃）：δ 0.88（t,3H,CH₃）,1.1
〜1.5（m,22H,−CH₂−）,2.08（〜q,2H,H−6,6′）,2.6
6（broad s,1H,OH）,3.53（〜s,1H,H−２）,4.08（dd,
1H,J_gem 12,J_1eq,2 １〜1.5Hz,H−1eq）,4.25（dd,1
H,J_1ax,2 1.8Hz,H−1ax）,4.41（d,1H,J_3,4 6.2Hz,H
−３）,5.62（s,1H,φ−CH）,5.66（m,1H,J_4,5 15.
8,J_3,4 6.2Hz,H−４）,5.88（m,1H,J_4,5 15.8,J_5,6
〜7Hz,H−５）,7.3〜7.6ppm（m,5H,phenyl）。

元素分析値（C₂₅H₄₀O₃として） 実測値（％）:C 77.43;H 10.26 計算値（％）:C 77.27;H 10.38 化合物［II_1bＺ］ シロップ。

［α］_Ｄ：＋30.5゜（ｃ＝0.485,クロロホルム）。

IR（film）：ν 3600（自由OH）,3450（水素結合性O
H）,3100〜3000（ベンゼン環CH）,1760〜1560（−CH＝C
H−）,780〜680cm^-1（ベンゼン環）。¹ H−NMR（270MHz,CDCl₃）：δ 0.88（t,3H,CH₃）,1.0
〜1.5（m,22H,−CH₂−）,2.00〜2.25（m,2H,H−6,
6′）,2.75（broad s,1H,OH）,3.49（〜s,1H,H−２）,
4.12（dd,1H,J_gem 12,J_1eq,2 1.0〜1.5Hz,H−1eq）,
4.25（dd,1H,J_gem 12,J_1ax,2 1.8Hz,H−1ax）,4.73
（d,1H,J_3,4 5.1Hz,H−３）,5.66（s,1H,φ−CH）,
5.5〜5.8（m,2H,H−4,5）,7.3〜7.6ppm（m,5H,pheny
l）。

元素分析値（C₂₅H₄₀O₃として） 実測値（％）:C 77.68;H 10.52 計算値（％）:C 77.27;H 10.38 参考例2. （１）（2R,3R,4E）−1,3−Ｏ−ベンジリデン−４−エ
イコセン−1,2,3−トリオール［II_2bＥ］及び（2R,3R,4
Z）−1,3−Ｏ−ベンジリデン−４−エイコセン−1,2,3
−トリオール［II_2bＺ］の合成 Wittig試薬としてヘキサデシル トリフェニルホスホニ
ウム ブロミドを用い、参考例１の（２）で得られた化
合物［Ｉ（Ｈ）_ｂ］と化合物［Ｉ（Ｆ）_ｂ］の混合物
4.4gをフェニルリチウムの存在下、これと反応させ、参
考例１の（３）と同様に後処理して、トランス体［II_2b
Ｅ］4.9gとシス体［II_2bＺ］1.0gを得た。

化合物［II_2bＥ］ m.p.:63.0〜63.5℃。

［α］_Ｄ：−1.9゜（ｃ＝0.537,クロロホルム）。

元素分析値（C₂₇H₄₄O₃として） 実測値（％）:C 77.76;H 10.62 計算値（％）:C 77.83;H 10.65 化合物［II_2bＺ］ m.p.:47〜48℃。

［α］_Ｄ：＋42.3゜（ｃ＝0.40,クロロホルム）。

元素分析値（C₂₇H₄₄O₃として） 実測値（％）:C 78.05;H 10.78 計算値（％）:C 77.83;H 10.65 参考例3. （１）（2R,3R,4E）−1,3−Ｏ−イソプロピリデン−４
−エイコセン−1,2,3−トリオール［II₂aE］及び（2R,3
R,4Z）−1,3−Ｏ−イソプロピリデン−４−エイコセン
−1,2,3−トリオール［II₂aZ］の合成 実施例１の（３）に於けるテトラデシル トリフェニル
ホスホニウム ブロミド18.8gをヘキサデシル トリフ
ェニルホスホニウム ブロミド19.8gに置き換える以外
は実施例１の（３）と全く同様にして、化合物［II₂a
E］3.5g及び化合物［II₂aZ］3.3gを得た。

化合物［II₂aE］ m.p.:50〜51℃。

［α］_Ｄ：−24.9゜（ｃ＝0.527,クロロホルム） 化合物［II₂aZ］ m.p.:50〜51℃。

［α］_Ｄ：−3.0゜（ｃ＝0.534,クロロホルム） （２）（2S,3R,4E）−1,3−Ｏ−イソプロピリデン−２
−Ｏ−メシル−４−エイコセン−1,2,3−トリオール［I
II₂aE］の合成 （１）で得た化合物［II₂aE］を用い実施例１の（４）
の（ｉ）の方法に準じて化合物［III₂aE］を合成、単離
した。

［α］_Ｄ：−34゜（ｃ＝0.788,クロロホルム） （２）′（2S,3R,4Z）−1,3−Ｏ−イソプロピリデン−
２−Ｏ−メシル−４−エイコセン−1,2,3−トリオール
［III₂aZ］の合成 （１）で得た化合物［II₂aZ］を用い実施例１の（４）
の（ｉ）の方法に準じて化合物［III₂aZ］を合成、単離
した。

［α］_Ｄ：−38.4゜（ｃ＝0.544,クロロホルム）。

（３）（2S,3R,4E）−２−アジド−1,3−Ｏ−イソプロ
ピリデン−４−エイコセン−1,3−ジオール［IV₂aE］の
合成 （２）で得た化合物［III₂aE］を用い、実施例１の
（４）の（ｉ）の方法に準じて化合物［IV₂aE］を合成
した。

［α］_Ｄ：−39.4゜（ｃ＝0.50,クロロホルム） （３）′（2S,3R,4Z）−２−アジド−1,3−Ｏ−イソプ
ロピリデン−４−エイコセン−1,3−ジオール［IV₂aZ］
の合成 （２）′で得た化合物［III₂aZ］を用い、実施例１の
（４）の（ｉ）の方法に準じて化合物［IV₂aZ］を合成
した。

［α］_Ｄ：−77.7゜（ｃ＝0.48,クロロホルム） （４）（2S,3R,4E）−２−アミノ−1,3−Ｏ−イソプロ
ピリデン−４−エイコセン−1,3−ジオール［V₂aE］の
合成 （３）で得た化合物［IV₂aE］を用い、実施例１の
（５）の方法に従い、化合物［V₂aE］を得た。

［α］_Ｄ：＋7.5゜（ｃ＝0.644,クロロホルム） （４）′（2S,3R,4Z）−２−アミノ−1,3−Ｏ−イソプ
ロピリデン−４−エイコセン−1,3−ジオール［V₂aZ］
の合成 （３）′で得た化合物［IV₂aZ］を用い、実施例１の
（５）′の方法に従い、化合物［V₂aZ］を得た。

［α］_Ｄ：＋23.1゜（ｃ＝0.407,クロロホルム） （５）（2S,3R,4E）−1,3−Ｏ−イソプロピリデン−２
−オクタデカナミド−４−エイコセン−1,3−ジオール
［VI₂aE］の合成 （４）で得た化合物［V₂aE］を用い実施例１の（６）の
方法に従い、化合物［VI₂aE］を得た。

m.p.:71〜72℃ ［α］_Ｄ：＋0.46゜（ｃ＝0.652,クロロホルム） （５）′（2S,3R,4Z）−1,3−Ｏ−イソプロピリデン−
２−オクタデカナミド−４−エイコセン−1,3−ジオー
ル［VI₂aZ］の合成 （４）′で得た化合物［V₂aZ］を用い実施例１の
（６）′の方法に従い、化合物［VI₂aZ］を得た。

m.p.:79.5〜80.5℃ ［α］_Ｄ：−9.8゜（ｃ＝0.531,クロロホルム） 〔発明の効果〕 以上述べた如く、本発明は、ボケ治療や制癌薬としての
開発が期待されるスフィンゴ糖脂質ガングリオシドの重
要な構成成分である、セラミド又はその同族体の新規で
且つ有用な製造法を提供するものであり、本発明の方法
によれば、工程数がＤ−キシロース又はＤ−ガラクトー
スから８工程（保護キシロース又は保護ガラクトースか
ら７工程）と従来の方法に比べ工程がはるかに短かく
（例えば既存の方法で工程数が一番少ないとされている
もの（Ｄ−グルコースから12工程，保護Ｄ−グルコース
から11工程）と比べその2/3である。）、合成上極めて
有利である点に顕著な効果を奏するものであり、斯業に
貢献するところ甚だ大なるものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［Ｉ］ （但し、R¹,R²は共にメチル基を表わすか、又は、一方
   がフェニル基で他方は水素原子を表わす。また、R³は水
   素原子又は−CHO基を表わす。） で示されるＤ−スレオース誘導体にアルキル、アラルキ
   ル又はアリールリチウムの存在下、燐イレン化合物のオ
   ニウム塩を作用させて式［II］ （但し、ｎは０〜20の整数を表わし、R¹,R²は前記と同
   じ。） で示されるオレフィン化合物とし、次いで、これの水酸
   基をメシル基、トリフルオロメシル基、トシル基、ブロ
   シル基等の保護基で保護して、式［III］ （但し、R⁴はメシル基、トリフルオロメシル基、トシル
   基、ブロシル基等の保護基を表わし、R¹,R²及びｎは前
   記と同じ。） で示される化合物とした後、これをアジ化物と反応させ
   て式［IV］ （但し、R¹,R²及びｎは前記と同じ。） で示されるアジド化合物とし、然る後、（ｉ）これを還
   元して式［Ｖ］ （但し、R¹,R²及びｎは前記と同じ。） で示される保護スフィンゴシン又はその同族体とし、更
   にこれを脂肪酸でアシル化して式［VI］ 〔但し、R⁵は−NHCOR⁶基（但し、R⁶は炭素数１〜30の飽
   和又は不飽和のアルキル基を表わし、直鎖状、分枝状の
   いずれにてもよい。）を表わし、R¹,R²及びｎは前記と
   同じ。〕 で示される保護セラミド又はその同族体とした後、酸で
   加水分解することにより保護基を外してセラミド又はそ
   の同族体とするか、或は、（ii）式［IV］で示されるア
   ジド化合物を酸で加水分解することにより保護基を外し
   て式［VII］ （但し、ｎは前記と同じ。） で示される化合物とし、更にこれを還元して式［VIII］ （但し、ｎは前記と同じ。） で示されるスフィンゴシン又はその同族体とした後、こ
   れを脂肪酸でアシル化してセラミド又はその同族体とす
   る、式［IX］ （但し、R⁵及びｎは前記と同じ。） で示されるセラミド又はその同族体の製造法。