JPH0414643B2 - - Google Patents
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、スパガリン系化合物を有効成分とす
る免疫抑制剤に関するものである。 〔従来の技術〕 従来免疫抑制剤として、アルキル化剤、代謝拮
抗剤、抗生物質、ステロイド剤、葉酸拮抗剤、植
物アルカロイドなどが知られている。 またスパガリンは本発明者でもある梅沢等によ
つてバチルス属のスパガリン生産菌の培養液よ
り単離された化合物であり、下記構造式で示され
る。 (CH2)4−NH−(CH2)3−NH2 このものはマウス白血病L−1210、マウス白血
病EL−4、エールリツヒ癌及び肉腫180に対し有
効であり、抗悪性腫瘍剤として有望である(特開
昭57−48957号公報参照)。 その後、梅沢等によりスパガリン系化合物の研
究が進められ、本発明で使用する化合物を含め、
より抗腫瘍活剤の強い化合物、より安定性の高い
化合物(特開昭58−62152号、同59−42356号、同
59−76046号公報参照)など多くのスパガリン系
化合物が合成されている。 〔本発明が解決しようとする問題点〕 従来の免疫抑制剤のうち、ステロイド剤は消炎
作用リンパ球溶解作用等により免疫抑制を示すと
いわれ、作用が多岐にわたるため、様々な副作用
を伴うことは周知である。その他の免疫抑制剤
は、いわゆる細胞毒性物質に属し、とりわけ核酸
合成系に作用するものが多く造血器等の臓器に重
篤な副作用を発現し易いことが知られている。リ
ンパ球等の免疫担当細胞にのみ選択的に作用し、
免疫抑制作用以外の副作用が可及的に軽微な薬剤
が望まれている。 〔問題を解決するための手段〕 本発明は、下記一般式()で示されるスパガ
リン系化合物(以後、「本化合物」という。)を有
効成分とすることを特徴とする免疫抑制剤に関す
る。 より詳しくは、一般式() −NH−(CH2)3−NH2 〔式中R1は−(CH2)4−、−(CH2)6、
る免疫抑制剤に関するものである。 〔従来の技術〕 従来免疫抑制剤として、アルキル化剤、代謝拮
抗剤、抗生物質、ステロイド剤、葉酸拮抗剤、植
物アルカロイドなどが知られている。 またスパガリンは本発明者でもある梅沢等によ
つてバチルス属のスパガリン生産菌の培養液よ
り単離された化合物であり、下記構造式で示され
る。 (CH2)4−NH−(CH2)3−NH2 このものはマウス白血病L−1210、マウス白血
病EL−4、エールリツヒ癌及び肉腫180に対し有
効であり、抗悪性腫瘍剤として有望である(特開
昭57−48957号公報参照)。 その後、梅沢等によりスパガリン系化合物の研
究が進められ、本発明で使用する化合物を含め、
より抗腫瘍活剤の強い化合物、より安定性の高い
化合物(特開昭58−62152号、同59−42356号、同
59−76046号公報参照)など多くのスパガリン系
化合物が合成されている。 〔本発明が解決しようとする問題点〕 従来の免疫抑制剤のうち、ステロイド剤は消炎
作用リンパ球溶解作用等により免疫抑制を示すと
いわれ、作用が多岐にわたるため、様々な副作用
を伴うことは周知である。その他の免疫抑制剤
は、いわゆる細胞毒性物質に属し、とりわけ核酸
合成系に作用するものが多く造血器等の臓器に重
篤な副作用を発現し易いことが知られている。リ
ンパ球等の免疫担当細胞にのみ選択的に作用し、
免疫抑制作用以外の副作用が可及的に軽微な薬剤
が望まれている。 〔問題を解決するための手段〕 本発明は、下記一般式()で示されるスパガ
リン系化合物(以後、「本化合物」という。)を有
効成分とすることを特徴とする免疫抑制剤に関す
る。 より詳しくは、一般式() −NH−(CH2)3−NH2 〔式中R1は−(CH2)4−、−(CH2)6、
【式】
【式】を示し、R2は−(CH2)2−
または−CH=CH−を示し、R3は
【式】
【式】−CH2−または
【式】を示
す。〕で表わされるスパガリン系化合物及びその
薬理学上許容される塩を有効成分とする免疫抑制
剤に関する上記式において、有効成分として好ま
しい化合物としては、R1が−(CH2)4−または−
(CH2)6−を示しR2が−(CH2)2−を示すとき、R3
は
薬理学上許容される塩を有効成分とする免疫抑制
剤に関する上記式において、有効成分として好ま
しい化合物としては、R1が−(CH2)4−または−
(CH2)6−を示しR2が−(CH2)2−を示すとき、R3
は
【式】−CH2−または
【式】を示す化合物、R1が
【式】また
は
【式】を示し、R2が−
(CH2)2−を示すとき、R3は−CH2−)または
【式】を示す化合物、およびR1が−
(CH2)4−または−(CH2)6−を示し、R2が−CH
=CH−(トランス)を示すとき、R3は
=CH−(トランス)を示すとき、R3は
【式】または
【式】を示す化合物など
があげられる。
本発明の有効成分として用いられる化合物を具
体的に示すと、例えば次の化合物を挙げることが
できる。 (1) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−(7−グアニジノヘプタンアミド)−
2−ヒドロキシエタンアミド (2) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−(7−グアニジノヘプタンアミド)−
2−メトキシエタンアミド (3) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−(9−グアニジノノナンアミド)−2
−ヒドロキシエタンアミド (4) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−(7−グアニジノヘプタンアミド)エ
タンアミド (5) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−(7−グアニジノヘプタンアミド)−
(S)−2−ヒドロキシメチルエタンアミド (6) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニル)ブ
タンアミド〕エタンアミド (7) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニル)ブ
タンアミド〕−(S)−2−ヒドロキシメチルエ
タンアミド (8) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔3−(p−グアニジノメチルフエニ
ル)プロパンアミド〕−(S)−2−ヒドロキシ
メチルエタンアミド (9) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔5−(p−グアニジノフエニル)ペ
ンタンアミド〕−(S)−2−ヒドロキシメチル
エタンアミド (10) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−(7−グアニジノヘプタ−2−エンア
ミド〕−2−メトキシエタンアミド (11) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブ
チル〕−2−(9−グアニジノノナ−2−エンア
ミド〕−2−ヒドロキシエタンアミド 等であり、表1に示す構造を有する。
体的に示すと、例えば次の化合物を挙げることが
できる。 (1) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−(7−グアニジノヘプタンアミド)−
2−ヒドロキシエタンアミド (2) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−(7−グアニジノヘプタンアミド)−
2−メトキシエタンアミド (3) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−(9−グアニジノノナンアミド)−2
−ヒドロキシエタンアミド (4) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−(7−グアニジノヘプタンアミド)エ
タンアミド (5) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−(7−グアニジノヘプタンアミド)−
(S)−2−ヒドロキシメチルエタンアミド (6) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニル)ブ
タンアミド〕エタンアミド (7) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニル)ブ
タンアミド〕−(S)−2−ヒドロキシメチルエ
タンアミド (8) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔3−(p−グアニジノメチルフエニ
ル)プロパンアミド〕−(S)−2−ヒドロキシ
メチルエタンアミド (9) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔5−(p−グアニジノフエニル)ペ
ンタンアミド〕−(S)−2−ヒドロキシメチル
エタンアミド (10) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−(7−グアニジノヘプタ−2−エンア
ミド〕−2−メトキシエタンアミド (11) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブ
チル〕−2−(9−グアニジノノナ−2−エンア
ミド〕−2−ヒドロキシエタンアミド 等であり、表1に示す構造を有する。
【表】
【表】
一般式()の化合物は酸と塩を形成するが、
塩を形成するための酸としては、薬理学上許容さ
れるものであれば無機酸、有機酸のいずれでもよ
い。無機惨としては例えば塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などが好ましく、有機酸としては例えば酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、クエン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパン
スルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸など
が好ましい。 例示化合物のうち、化合物(1)、(2)及び(3)は公知
化合物で特開昭58−62152号に、また化合物(4)及
び(5)も公知で特開昭59−42356号に、化合物(10)及
び(11)も公知で特開昭59−76046号にそれぞれ
記載されており公知の方法で合成できる。化合物
(6)、(7)、(8)及び(9)は新規化合物である。 本化合物が免疫抑制剤として用いられる場合
は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注
射剤、経口剤、または座剤などとして投与され
る。賦形剤及び担体としては薬剤学的に許容され
るものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や
投与方法によつて決まる。例えば液状担体として
水、アルコール類もしくは大豆油、ピーナツ油、
ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成油
が用いられる固体担体としてマルトース、シユク
ロースなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロ
ピルセルロースなどセルロース誘導体、ステアリ
ン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用され
る。注射剤の場合一般には生理食塩水、各種緩衝
液、グルコース、イノシトール、マンニトール等
の糖類溶液、エチレングリコール、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール等のグリコー
ル類が望ましい。また、イノシトール、マンニト
ール、グルコース、マンノース、マルトース、ラ
クトース、シユークロース等の糖類、フエニルア
ラニン等のアミノ酸等の賦形剤と共に凍結乾燥製
剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例
えば減菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶
液アミノ酸液等静脈投与用液体に溶解して投与す
ることもできる。製剤中における本化合物の含量
は製剤により種々異なるが通常0.1〜100重量%好
ましくは1〜98重量%である。例えば注射液の場
合には、通常0.1〜30重量%、好ましくは1〜10
重量%の有効成分を含むようにすることがよい。
経口投与する場合には、前記固体担体もしくは液
状担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒
剤、液剤、ドライシロツプ剤等の形態で、用いら
れる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般に5〜
100重量%、好ましくは25〜98重量%の有効成分
を含む。 投与量は、患者の年令、体重、症状、治療目的
等により決定されるが治療量は一般に、非経口投
与で1〜100mg/Kg・日、経口投与で5〜500mg/
Kg・日である。 本化合物はいずれも比較的低毒性であり、ま
た、いずれの化合物も連続投与による毒性の蓄積
性が小さいことが特徴的である。本化合物をマウ
ス腹腔内に1回投与したときの50%致死量LD50
を表2に示した。
塩を形成するための酸としては、薬理学上許容さ
れるものであれば無機酸、有機酸のいずれでもよ
い。無機惨としては例えば塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などが好ましく、有機酸としては例えば酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、クエン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパン
スルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸など
が好ましい。 例示化合物のうち、化合物(1)、(2)及び(3)は公知
化合物で特開昭58−62152号に、また化合物(4)及
び(5)も公知で特開昭59−42356号に、化合物(10)及
び(11)も公知で特開昭59−76046号にそれぞれ
記載されており公知の方法で合成できる。化合物
(6)、(7)、(8)及び(9)は新規化合物である。 本化合物が免疫抑制剤として用いられる場合
は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注
射剤、経口剤、または座剤などとして投与され
る。賦形剤及び担体としては薬剤学的に許容され
るものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や
投与方法によつて決まる。例えば液状担体として
水、アルコール類もしくは大豆油、ピーナツ油、
ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成油
が用いられる固体担体としてマルトース、シユク
ロースなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロ
ピルセルロースなどセルロース誘導体、ステアリ
ン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用され
る。注射剤の場合一般には生理食塩水、各種緩衝
液、グルコース、イノシトール、マンニトール等
の糖類溶液、エチレングリコール、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール等のグリコー
ル類が望ましい。また、イノシトール、マンニト
ール、グルコース、マンノース、マルトース、ラ
クトース、シユークロース等の糖類、フエニルア
ラニン等のアミノ酸等の賦形剤と共に凍結乾燥製
剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例
えば減菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶
液アミノ酸液等静脈投与用液体に溶解して投与す
ることもできる。製剤中における本化合物の含量
は製剤により種々異なるが通常0.1〜100重量%好
ましくは1〜98重量%である。例えば注射液の場
合には、通常0.1〜30重量%、好ましくは1〜10
重量%の有効成分を含むようにすることがよい。
経口投与する場合には、前記固体担体もしくは液
状担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒
剤、液剤、ドライシロツプ剤等の形態で、用いら
れる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般に5〜
100重量%、好ましくは25〜98重量%の有効成分
を含む。 投与量は、患者の年令、体重、症状、治療目的
等により決定されるが治療量は一般に、非経口投
与で1〜100mg/Kg・日、経口投与で5〜500mg/
Kg・日である。 本化合物はいずれも比較的低毒性であり、ま
た、いずれの化合物も連続投与による毒性の蓄積
性が小さいことが特徴的である。本化合物をマウ
ス腹腔内に1回投与したときの50%致死量LD50
を表2に示した。
本化合物は免疫担当細胞であるマウスリンパ球
の機能に抑制作用を及ぼす。即ち、Waithe等に
よる方法(Waithe etal.、Handbook of
Experimental Immunology頁26.1、1978)に準
じ、リンパ球幼若化反応に対する作用を調べたと
ころ本化合物はCon A(コンカナバリンA)で刺
激を受けたTリンパ球の幼若化と、LPS(リポポ
リサツカライド)で刺激を受けたBリンパ球の幼
若化反応を著しく抑制した。そこでTリンパ球に
対する作用をinvivoで調べた。即ち、Lagrange
等の方法(Lagrange et al.Journal of
Experimental Medicine、vol.139、528〜542、
1974)に準じて、羊赤血球で予め感作したマウス
の遅延型過敏反応に対する本化合物の作用を試験
したところ、感作後3日間の投与で遅延型過敏反
応が抑制されることが判明した。またJerne等の
方法(Jerne et al.、「Cell−bound Antibodies」
頁109〜122、1963)に準じて、羊赤血球を抗原と
したマウス脾細胞のプラーク形成能に与える影響
を調べたところ、本化合物の抑制効果が認められ
た。これは、本化合物がBリンパ球による抗体産
生に抑制的作用することを意味する。 以上の結果は、本化合物がBリンパ球及びTリ
ンパ球の機能を抑制することを示す。この抑制作
用は、それぞれ体液性免疫及び細胞性免疫の抑制
を意味するので、その異常亢進が原因と考えられ
る臓器移植あるいは皮膚移植における拒絶反応の
抑制、各種の自己免疫が主たる原因と考えられる
自己免疫病例えば多発性硬化症、溶血性貧血、I
型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、ベーチ
エツト症候群、リウマチの治療またアレルギー疾
患の治療にも本化合物を有効成分とする免疫抑制
剤は極めて有用である。本化合物は従来の免疫抑
制剤と異なる作用機作が考えられるので、細胞毒
性物質に属する抑制剤に共通に認められる造血器
障害等、またステロイドホルモンで認められる胃
潰瘍、白内障等の重篤な副作用はないと考えら
れ、副作用の面でも大変すぐれている。 次に本化合物の薬理作用を試験例により具体的
に説明する。 試験例 1 羊赤血球で感作したマウスの遅延型過敏反応に
対応する抑制 CDF1マウス(8週齢、雌性)の静脈内に、羊
赤血球1×105個を注射して予め感作した。4日
後、感作したマウスの足蹠に1×108個の羊赤血
球を皮下注射し、反応を誘起し、24時間後の足蹠
の腫張をノギスで測定した。各被験化合物は各用
量(mg/Kg)を、初感作の翌日から3日間、腹腔
内に投与した。薬剤の代りに生理食塩水を投与し
た群の腫張の測定値を対照(100%)として薬剤
投与時の腫張の程度を表わした。表3に示すよう
に、本化合物は、遅延型過敏反応を強く抑制し
た。
の機能に抑制作用を及ぼす。即ち、Waithe等に
よる方法(Waithe etal.、Handbook of
Experimental Immunology頁26.1、1978)に準
じ、リンパ球幼若化反応に対する作用を調べたと
ころ本化合物はCon A(コンカナバリンA)で刺
激を受けたTリンパ球の幼若化と、LPS(リポポ
リサツカライド)で刺激を受けたBリンパ球の幼
若化反応を著しく抑制した。そこでTリンパ球に
対する作用をinvivoで調べた。即ち、Lagrange
等の方法(Lagrange et al.Journal of
Experimental Medicine、vol.139、528〜542、
1974)に準じて、羊赤血球で予め感作したマウス
の遅延型過敏反応に対する本化合物の作用を試験
したところ、感作後3日間の投与で遅延型過敏反
応が抑制されることが判明した。またJerne等の
方法(Jerne et al.、「Cell−bound Antibodies」
頁109〜122、1963)に準じて、羊赤血球を抗原と
したマウス脾細胞のプラーク形成能に与える影響
を調べたところ、本化合物の抑制効果が認められ
た。これは、本化合物がBリンパ球による抗体産
生に抑制的作用することを意味する。 以上の結果は、本化合物がBリンパ球及びTリ
ンパ球の機能を抑制することを示す。この抑制作
用は、それぞれ体液性免疫及び細胞性免疫の抑制
を意味するので、その異常亢進が原因と考えられ
る臓器移植あるいは皮膚移植における拒絶反応の
抑制、各種の自己免疫が主たる原因と考えられる
自己免疫病例えば多発性硬化症、溶血性貧血、I
型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、ベーチ
エツト症候群、リウマチの治療またアレルギー疾
患の治療にも本化合物を有効成分とする免疫抑制
剤は極めて有用である。本化合物は従来の免疫抑
制剤と異なる作用機作が考えられるので、細胞毒
性物質に属する抑制剤に共通に認められる造血器
障害等、またステロイドホルモンで認められる胃
潰瘍、白内障等の重篤な副作用はないと考えら
れ、副作用の面でも大変すぐれている。 次に本化合物の薬理作用を試験例により具体的
に説明する。 試験例 1 羊赤血球で感作したマウスの遅延型過敏反応に
対応する抑制 CDF1マウス(8週齢、雌性)の静脈内に、羊
赤血球1×105個を注射して予め感作した。4日
後、感作したマウスの足蹠に1×108個の羊赤血
球を皮下注射し、反応を誘起し、24時間後の足蹠
の腫張をノギスで測定した。各被験化合物は各用
量(mg/Kg)を、初感作の翌日から3日間、腹腔
内に投与した。薬剤の代りに生理食塩水を投与し
た群の腫張の測定値を対照(100%)として薬剤
投与時の腫張の程度を表わした。表3に示すよう
に、本化合物は、遅延型過敏反応を強く抑制し
た。
【表】
試験例 2
Con AによるTリンパ球幼若化反応の抑制
BALB/Cマウスの脾細胞をマイクロプレート
に2×105個/0.2ml/ウエルになるように分注
し、対照群以外の各ウエルに各濃度の被験化合物
を添加し、さらにすべてのウエルにCon Aを5μ
g/mlになるよう加えたのち、この細胞浮遊液を
37℃で5%の炭酸ガス培養器で72時間培養した。
リンパ球幼若化反応は、培養終了の8時間前に
3H−チミジンを1μCi/ウエル添加し、培養細胞
への取込み量を液体シンチレーシヨンカウンター
で測定した。Con Aのみを添加したときの取込
みカウントをAdpm、Con A及び薬物を加えた
ときのカウントをBdpmとして、(1−Bdpm/
Adpm)×100の数値を、幼若化に対する各薬物の
抑制率とした。その結果を表4に示す。
BALB/Cマウスの脾細胞をマイクロプレート
に2×105個/0.2ml/ウエルになるように分注
し、対照群以外の各ウエルに各濃度の被験化合物
を添加し、さらにすべてのウエルにCon Aを5μ
g/mlになるよう加えたのち、この細胞浮遊液を
37℃で5%の炭酸ガス培養器で72時間培養した。
リンパ球幼若化反応は、培養終了の8時間前に
3H−チミジンを1μCi/ウエル添加し、培養細胞
への取込み量を液体シンチレーシヨンカウンター
で測定した。Con Aのみを添加したときの取込
みカウントをAdpm、Con A及び薬物を加えた
ときのカウントをBdpmとして、(1−Bdpm/
Adpm)×100の数値を、幼若化に対する各薬物の
抑制率とした。その結果を表4に示す。
【表】
上表から明らかなように各被験化合物は強いT
リンパ球幼若化反応の抑制作用を示した。 試験例 3 LPS(リポポリサツカライド)によるBリンパ
球幼若化反応の抑制 試験例2の方法に準じ(ただし、Con Aの代
りに、大腸菌のLPSを100μg/mlになるよう加
えた)、幼若化B細胞に取りこまれた3H−チミジ
ン/量を測定した。被験化合物による抑制率を同
様に求めた。 表5に示すように、本化合物はLPSによるBリ
ンパ球幼若化を著しく抑制した。
リンパ球幼若化反応の抑制作用を示した。 試験例 3 LPS(リポポリサツカライド)によるBリンパ
球幼若化反応の抑制 試験例2の方法に準じ(ただし、Con Aの代
りに、大腸菌のLPSを100μg/mlになるよう加
えた)、幼若化B細胞に取りこまれた3H−チミジ
ン/量を測定した。被験化合物による抑制率を同
様に求めた。 表5に示すように、本化合物はLPSによるBリ
ンパ球幼若化を著しく抑制した。
【表】
試験例 4
羊赤血球に対する抗体産生能の抑制
CDF1マウス(6〜10週齢、雌性)に羊赤血球
1×108個を静脈内注射し免疫を施した。その翌
日より3日間、被験化合物12.5mg/Kg・日をマウ
ス腹腔内に投与した。4日後に脾細胞を分離しそ
のプラーク形成細胞を計数した。対照群(生理食
塩水投与群)の測定値Aとし、薬剤投与群におけ
る測定をBとして、(1−B/A)×100の数値を、
抗体産生能の抑制率とした。 その結果、化合物(1)は、98.5%、同(2)は、95.9
%、同(4)は89.4%、同(5)は89.4%、同(6)は92.9
の抑制率を示した。 試験例 5 皮膚移植免疫抑制 SHR アンド フイツシヤー(F344)ラツト
〔SHR and Fischer(F344)rats〕フーデイド
アンド ウイスター ラツト(Hooded and
Wistar rats)の代りに エス エツチ アール
アンド フイツシヤー(エフ344)ラツト
〔SHR and Fischer(F344)rats〕が用いられた
以外はデンハム等*記載の方法に従つて、皮膚移
植における免疫抑制効果を調べた。 その結果を表6に示す。 *DENHAM,S.;J.M.STYLES,R.K.
BARFOOT & C.J.DEAN:Reversible
suppression of alloantibody production by
cyclosporin A.Int.Archs.Allergy Appl.
Immun.62:443〜458、1980
1×108個を静脈内注射し免疫を施した。その翌
日より3日間、被験化合物12.5mg/Kg・日をマウ
ス腹腔内に投与した。4日後に脾細胞を分離しそ
のプラーク形成細胞を計数した。対照群(生理食
塩水投与群)の測定値Aとし、薬剤投与群におけ
る測定をBとして、(1−B/A)×100の数値を、
抗体産生能の抑制率とした。 その結果、化合物(1)は、98.5%、同(2)は、95.9
%、同(4)は89.4%、同(5)は89.4%、同(6)は92.9
の抑制率を示した。 試験例 5 皮膚移植免疫抑制 SHR アンド フイツシヤー(F344)ラツト
〔SHR and Fischer(F344)rats〕フーデイド
アンド ウイスター ラツト(Hooded and
Wistar rats)の代りに エス エツチ アール
アンド フイツシヤー(エフ344)ラツト
〔SHR and Fischer(F344)rats〕が用いられた
以外はデンハム等*記載の方法に従つて、皮膚移
植における免疫抑制効果を調べた。 その結果を表6に示す。 *DENHAM,S.;J.M.STYLES,R.K.
BARFOOT & C.J.DEAN:Reversible
suppression of alloantibody production by
cyclosporin A.Int.Archs.Allergy Appl.
Immun.62:443〜458、1980
【表】
試験例 7
アジユバンド関節炎(慢性関節リウマチのモデ
ルの一種)に対する効果。 Wistar Lewis系ラツト(雄、6週齢)の後肢
足蹠皮内にアジユバント(M.butyricumを流動
パラフインに12mg/mlの濃度で懸濁したもの)を
50μ注射し、両後肢の足容積をアジユバント投
与の7、14および21日後に測定した。浮腫率はア
ジユバント投与前日の足容積を100%としてその
後の経日的な足容積の増加量(%)で表示した。
被検薬は、アジユバントの投与日から投与後20日
目まで連日一日1回腹腔内投与した。 ただし、アジユバント投与後の4、11および18
日目は休薬日とした。対照薬としてはアスピリン
を用いた。この試験結果を表7に示す。
ルの一種)に対する効果。 Wistar Lewis系ラツト(雄、6週齢)の後肢
足蹠皮内にアジユバント(M.butyricumを流動
パラフインに12mg/mlの濃度で懸濁したもの)を
50μ注射し、両後肢の足容積をアジユバント投
与の7、14および21日後に測定した。浮腫率はア
ジユバント投与前日の足容積を100%としてその
後の経日的な足容積の増加量(%)で表示した。
被検薬は、アジユバントの投与日から投与後20日
目まで連日一日1回腹腔内投与した。 ただし、アジユバント投与後の4、11および18
日目は休薬日とした。対照薬としてはアスピリン
を用いた。この試験結果を表7に示す。
上記したところから明らかなように、本化合物
はLD50が12.5〜50mg/Kgの範囲で比較的弱く、か
つ遅延型過敏反応の抑制作用、Tリンパ球および
Bリンパ球の機能抑制作用、羊赤血球に対する抗
体産生能の抑制作用等の優れた免疫抑制作用を示
し、従来の免疫抑制剤と作用機作が異なると考え
られ、副作用の少ない免疫抑制剤と考えられる。 以下本発明を実施例により具体的に説明する。 実施例 1 化合物(1)の塩酸塩30重量部に対し精製水を加え
全量を2000部としてこれを溶解後ミリポアフイル
ターGSタイプを用いて除菌過する。 この液2gを10mlのバイアル瓶にとり凍結乾
燥し、1バイアルに化合物(1)の塩酸塩30mgを含む
凍結乾燥注射剤を得た。 実施例 2 顆粒剤 化合物(2)の塩酸塩50重量部、乳糖600部、結晶
セルロース330部及びヒドロキシプロピルセルロ
ース20部をよく混和し、ロール型圧縮機(ローラ
ーコンパクター )を用いて圧縮し、破砕して16
メツシユと60メツシユの間に入るよう篩過し、顆
粒とした。 実施例 3 錠 剤 化合物(3)の塩酸塩30重量部、結晶乳糖120部、
結晶セルロース147部及びステアリン酸マグネシ
ウム3部をV型混合機で打錠し、1錠300mgの錠
剤を得た。 次に本化合物の新規化合物について合成法を参
考例で示す。 なお参考例中の「diZ」は「ジベンジルオキシ
カルボニル」を、「TAD」は「トリアザデカン」
を、「GP」は「グアニジノフエニル」を、 参考例 1 N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニル)ブ
タンアミド〕−2−ヒドロキシメチルエタンア
ミド(化合物(7)) (1) N−〔4−(3−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル)ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニ
ル)ブタンアミド〕−2−ベンジルオキシメチ
ルエタンアミド 褐色結晶の4−(4−GP)酪酸塩酸塩1.26g
(4.89mmol)をジメチルホルムアミド20mlに
溶かし、氷冷下−ヒドロキシコハク酸イミド
0.68g(5.87mmol)とN,N′−ジシクロヘキ
シカルボジイミド1.20g5.87mmol)を加え、
室温で一夜反応させる。析出したN,N′−ジ
シクロヘキシル尿素を別し、液はそのまま
次の反応に使用する。淡黄色油状の10−(O−
ベンジル−L−セリル)−1,5−diZ−1,
5,10−TAD3.54g(6.00mmol)をジメチル
ホルムアミド30mlに溶かし、氷冷下トリエリル
アミン0.61g(6.00mmol)を加え、次いで上
に述べた4−(4−GP)酪酸塩酸塩N−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルのジメチルホルム
アミド溶液を加え、室温で一夜反応させる。反
応液を減圧濃縮し、油状の残渣を酢酸エチル
150mlとクロホルム150mlの混液に溶かし、5%
炭酸ナトリウム水溶液0.5N塩酸、飽和食塩水
で順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、乾燥剤を別後液を減圧濃縮する
と、淡黄色油状の目的物4.10g(収率定量的)
が得られる。 TLC(クロロホルム:メタノール:17%アンモ
ニア水=6:1.5:0.25v/v) Rf=0.16 なお、4−(4−GP)酪酸塩酸塩は次のよう
に合成された。 茶褐色結晶の4−(4−アミノフエニル)酪
酸1.60g(8.93mmol)をテトラヒドロフラン
40mlに溶かし、1−アミジノ−3,5−ジメチ
ルピラゾール硝酸塩2.70g(13.4mmol)とN,
N−ジイソプロピルエチルアミン2.19g(17.0
mmol)を加え、還流下で一夜反応させる。析
出している結晶を別し、アセトン、メタノー
ル、テトラヒドロフランで順次洗浄し、乾燥す
る。乾燥した褐色結晶を蒸溜水10mlに懸濁さ
せ、結晶が完全に溶けるまでN塩酸を加える。
その後減圧で濃縮乾固する。残渣にエーテル、
アセトンを加えて各2回洗浄すると褐色結晶
1.54g(収率67.0%)が得られる。融点157〜
160℃ (2) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニル)ブ
タンアミド〕−2−ヒドロキシメチルエタンア
ミド 淡黄色油状のN−〔4−(3−ベンジルオキシ
カルボニルアミノプロピル)ベンジルオキシカ
ルボニルアミノブチル〕−2−〔7−グアニジノ
フエニル)ブタンアミド〕−2−ベンジルオキ
シメチルエタンアミド塩酸塩4.06g(4.89m
mol)をメタノール50mlおよび酢酸30mlの混液
に溶かし、パラジウム黒0.4gを加えて35℃に
加温し、常圧で6時間接触還元を行う。反応後
触媒を別し、液を減圧で濃縮すると油状物
2.80gが得られる。この油状物を0.3M塩化ナ
トリウム60%(v/v)メタノール水溶液25ml
に溶解させ、あらかじめ同じ溶媒で平衡化して
おいたCM−セフアデツクス C−25(Na+)
350mlのカラムに付す。 次いで0.3M塩化ナトリウム60%メタノール
水溶液2000mlと1.0M塩化ナトリウム60%
(v/v)メタノール水溶液2000mlとの間のグ
ラジエント溶出法により溶出を行い目的物を含
むフラクシヨンを集め、減圧で乾固し残渣にメ
タノールを加えて不溶の塩化ナトリウムを別
する。得られた油状物からの目的物の精製は次
のようにして行う。 残存する少量の塩化ナトリウムを除去するた
めに得られた油状物をメタノール5mlに溶か
し、セフアデツクス LH−20 100mlを充填し
たカラムに付し、メタノールで溶出し、目的物
を含むフラクシヨンを集め、減圧で濃縮する。
さらに少量の不純物を除去するために得られた
油状物を蒸留水5mlに溶かし、三菱化成HP−
20 80mlを充填したカラムにかけ、蒸留水で溶
出し、目的物を含むフラシヨンを集め、減圧で
濃縮する。得られた油状物を蒸留水5mlに溶か
し不溶物を別後凍結乾燥すると目的物1.17g
(収率44.0%)が得られる。 TLC(n−プロパノール:ピリジン:水:酢酸 =6:4:3:2v/v) Rf=0.34 〔α〕19.5 D−13.8°(C=1.17、H2O) 参考例 2 N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニル)ブ
タンアミド〕−エタンアミド(化合物(6)) (1) 10−(N,Nフタリルグリシル)−1,5−
diZ−1,5,10−TAD 1,5−diZ−1,5,10−TAD12.4g
(30.0mmol)をテトラヒドロフラン200mlに溶
かし氷冷下トリエチルアミン4.90ml(35.0m
mol)を加え、さらにフタリルグリシンとN−
ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル10.6g
(35.0mmol)を加え、室温で一夜反応させる。 反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチル1200
mlに溶かし、酢酸エチル溶液を5%炭酸ナトリ
ウム水溶液、0.5N塩酸、飽和食塩水で順次洗
浄する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後乾燥剤を別し、液を減圧濃縮する。
残渣に酢酸エチルとエチルエーテルを加えて結
晶させ、結晶を取、乾燥させると目的物14.6
g(収率81.0%)が得られる。融点102〜104℃ TLC(クロロホルム:メタノール:酢酸 =95:5:3v/v) Rf=0.4 (2) 10−グリシル−1,5−diZ−1,5,10−
TAD 10−(N,N−フタリルグリシル)−1,5−
diZ−1,5,10−TAD14.4(24.0mmol)にエ
タノール370mlおよびヒドラジンヒドラート
6.00g(120mmol)を加え、2時間還流させ
る。反応後不溶物を別し、液を減圧濃縮す
る。得られた油状物を酢酸エチル300mlに溶か
し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水で
順次洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。乾燥剤を別後液を減圧濃縮
すると、油状の目的物12.5g(収率定量的)が
得られる。 TLC(クロロホルム:メタノール:酢酸 =95:5:3v/v) Rf=0.10 (3) N−〔4−(3−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル)ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニ
ル)ブタンアミド〕エタンアミド 褐色結晶の4−(4−GP)酪酸塩酸塩1.56g
(6.05mmol)をジメチルホルムアミド20mlに
溶かし、氷冷下N−ヒドロキシコハク酸イミド
0.84g(7.26mmol)とN,N′−ジシクロヘキ
シカルボジイミド1.50g(7.26mmol)を加え、
室温で一夜反応させる。析出したN,N′−ジ
シクロヘキシル尿素を別し、液はそのまま
次の反応に使用する。 淡黄色油状の10−グリシル−1,5−diZ−
1,5,10−TAD2.59g(5.5mmol)をジメ
チルホルムアミド30mlに溶かし、氷冷下トリエ
リルアミン0.61g(6.05mmol)を加え、次い
で上に述べた4−4−GP)酪酸塩酸塩N−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルのジメチルホ
ルムアミド溶液を加え、室温で一夜反応させ
る。反応液を減圧濃縮し、油状の残渣を酢酸エ
チル300mlとエタノール60mlの混液に溶かし、
5%リン酸、5%炭酸ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄する。洗浄中油状物が析出す
るので少量のエタノールを加えて溶かす。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を
別後液を減圧濃縮すると、淡黄色油状の目的
物3.30g(収率89.1%)が得られる。 TLC(クロロホルム:メタノール:17%アンモ
ニア水=6:3.5:1v/v) Rf=0.59 (4) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニル)ブ
タンアミド〕−エタンアミド 上記(3)で得られた淡黄色油状化合物3.30g
(4.90mmol)を酢酸40mlに溶かし、パラジウ
ム黒0.3gを加えて50℃に加温し、常圧で10時
間接触還元を行う。反応後触媒を別し液を
減圧濃縮すると油状物2.10gが得られる。 この油状物を蒸留水10mlに溶かし、CM−セ
フアデツクス C−2(Na+)220mlを充填した
カラムにかけ、蒸留水1100mlと1.0M塩化ナト
リウム水溶液1100mlとの間のグラジエント溶出
法で溶出し、目的物を含むフラクシヨンを集め
減圧で濃縮乾固し、乾固物にメタノールを加え
て不溶の塩化ナトリウムを別する。 次いで参考例1に準じて目的物の精製を行い
目的物0.89g(収率35.3%)が得られる。 TLC(n−プロパノール:ピリジン:水:酢酸 =6:4:3:2v/v) Rf=0.26 参考例 3 N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔3−(p−グアニジノメチルフエニ
ル)プロパンアミド〕−(S)−2−ヒドロキシ
メチルエタンアミド(化合物(8) (1) N−〔4−(3−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル)ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−2−〔3−(p−グアニジノメチル
フエニル)プロパンアミド〕−(S)−2−ベン
ジルオキシメチルエタンアミド 淡黄色結晶の3−(4−グアニジノメチルフ
エニル)プロピオン酸1.00g(4.52mmol)を
氷冷却した塩化チオニル3ml中に少量ずつ4〜
5回に分けて加える。添加後、氷冷下で15分間
反応させ、反応液を減圧で濃縮乾固する。10−
(O−ベンジル−L−セリル)−1,5−diZ−
1,5,10−TAD2.00g(3.38mmol)をジメ
チルホルムアミド10mlに溶かし、氷冷下トリエ
チルアミン0.92g(9.04mmol)を加え先に合
成した3−(4−GP)プロピオン酸クロライド
の塩酸塩をジメチルホルムアミド4mlに溶かし
た溶液を加え、氷冷下で30分間反応させる。 反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣を酢酸エ
チル300mlとエタノール50mlの混液に溶かし5
%リン酸、5%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄する。洗浄中油状物が析出する
ので少量のエタノールを加えて溶かす。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を別
後液を減圧で濃縮すると、淡黄色油状の目的
物2.67g(収率定量的)が得られる。 TLC(クロロホルム:メタノール:17%アンモ
ニア水=6:1.5:0.25v/v) Rf=0.27 なお3−(4−グアニジノメチルフエニル)
プロピオン酸は次のように合成された。 (a) 3−(4−アミノメチルフエニル)プロピ
オン酸メチルエステル 白色結晶の3−(4−シアノフエニル)プ
ロペン酸メチルエステル4.30g(22.97m
mol)をアンモニア飽和メタノール350mlに
溶かし、ラネーニツケル3gを加え、室温に
て60気圧で2時間水素添加する。反応後触媒
を別し、液を減圧濃縮すると油状物4.02
g(収率90.54%)が得られる。 TLC(クロロホルム:メタノール=10:1v/
v) Rf=0.16 (b) 3−(4−グアニジノフエニル)プロピオ
ン酸 油状の3−(4−アミノメチルフエニル)
プロピオン酸メチルエステル3.70g(19.14
mmol)をテトラヒドロフラン150mlに溶か
し、1−アミジノ−3,5−ジメチルプラゾ
ール硝酸塩5.80g(28.71mmol)とN,N−
ジイソプロピルエチルアミン4.70g(36.37
mmol)を加え、還流下で一夜反応させる。
反応後を減圧濃縮すると油状物が得られる。
この油状物に5%塩酸70mlを加え、還流下で
3時間反応させる。反応液を過し、液を
氷冷却して10%水酸化ナトリウム水溶液を加
え、PHを6.4に調整する。そのまま氷冷却下
30分撹拌後析出した結晶を別し、蒸留水、
次いでテトラヒドロフランで洗浄し、乾燥す
ると淡黄色結晶2.85g(収率67.4%)が得ら
れる。融点300°以上 (2) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔3−(p−グアニジノメチルフエニ
ル)プロパンアミド〕−(S)−2−ヒドロキシ
メチルエタンアミド 上記(1)で得られた淡黄色油状b物質2.60g
(3.27mmol)をメタノール40mlおよび酢酸30
mlの混液に溶かし、パラジウム黒0.20gを加え
て55℃に加温し、常温で5時間接触還元を行
う。反応後触媒を別し、液を減圧で濃縮す
ると油状物1.8gが得られる。この油状物を蒸
留水10mlに溶かし、CM−セフアデツクス C
−25(Na+)220mlを充填したカラムにかけ、蒸
留水1100mlと1.2M塩化ナトリウム水溶液1100
mlとの間のグラジエント溶出法で溶出し、目的
物を含むフラクシヨンを集め、減圧で濃縮乾固
し、乾固物にメタノールを加えて不溶の塩化ナ
トリウムを別する。 以下参考例2に準じて目的物の精製を行い目
的物0.84g(収率47.2%)が得られる。 Rf=0.25 〔α〕19.5 D−24.8(C=1.0、H2O) 参考例 4 N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔5−(p−グアニジノフエニル)ペ
ンタンアミド〕−(S)−2−ヒドロキシメチル
エタンアミド(化合物(9) (1) N−〔4−(3−ベンジルオキシカルホニルア
ミノプロピル)ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−2−〔5−(p−グアニジノフエニ
ル)ペンタンアミド〕−(S)−2−ベンジルオ
キシメチルエタンアミド 淡黄色結晶の5−(4−GP)ペンタン酸0.80
g(3.40mmol)と淡黄色油状の10−(O−ベ
ンジル−L−セリル)−1,5−diZ−1,5,
10−TAD1.80g(3.05mmol)を用い、参考例
3と同様に処理すると淡黄色油状の目的物2.42
g(収率定量的)が得られる。 TLC(クロロホルム:メタノール:17%アンモ
ニア水=6:1.5:0.25v/v) Rf=0.38 なお5−(4−GP)ペンタン酸は次のように
合成された。 油状の5−(4−アミノフエニル)ペンタン
酸メチルエステル7.42g(35.80mmol)を用い
参考例3と同様に処理すると淡黄色結晶の目的
物3.72g(収率44.1%)が得られる。融点254
〜256℃ (2) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔5−(p−グアニジノフエニル)ペ
ンタンアミド〕−(S)−2−ヒドロキシメチル
エタンアミド 上記(1)で得られた淡黄色油状物質2.42g
(3.00mmol)を参考例3と同様に処理すると
目的物0.69g(収率41.1%)が得られる。 TLC(クロロホルム:メタノール:17%アンモ
ニア水=4:4:2v/v) Rf=0.50
はLD50が12.5〜50mg/Kgの範囲で比較的弱く、か
つ遅延型過敏反応の抑制作用、Tリンパ球および
Bリンパ球の機能抑制作用、羊赤血球に対する抗
体産生能の抑制作用等の優れた免疫抑制作用を示
し、従来の免疫抑制剤と作用機作が異なると考え
られ、副作用の少ない免疫抑制剤と考えられる。 以下本発明を実施例により具体的に説明する。 実施例 1 化合物(1)の塩酸塩30重量部に対し精製水を加え
全量を2000部としてこれを溶解後ミリポアフイル
ターGSタイプを用いて除菌過する。 この液2gを10mlのバイアル瓶にとり凍結乾
燥し、1バイアルに化合物(1)の塩酸塩30mgを含む
凍結乾燥注射剤を得た。 実施例 2 顆粒剤 化合物(2)の塩酸塩50重量部、乳糖600部、結晶
セルロース330部及びヒドロキシプロピルセルロ
ース20部をよく混和し、ロール型圧縮機(ローラ
ーコンパクター )を用いて圧縮し、破砕して16
メツシユと60メツシユの間に入るよう篩過し、顆
粒とした。 実施例 3 錠 剤 化合物(3)の塩酸塩30重量部、結晶乳糖120部、
結晶セルロース147部及びステアリン酸マグネシ
ウム3部をV型混合機で打錠し、1錠300mgの錠
剤を得た。 次に本化合物の新規化合物について合成法を参
考例で示す。 なお参考例中の「diZ」は「ジベンジルオキシ
カルボニル」を、「TAD」は「トリアザデカン」
を、「GP」は「グアニジノフエニル」を、 参考例 1 N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニル)ブ
タンアミド〕−2−ヒドロキシメチルエタンア
ミド(化合物(7)) (1) N−〔4−(3−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル)ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニ
ル)ブタンアミド〕−2−ベンジルオキシメチ
ルエタンアミド 褐色結晶の4−(4−GP)酪酸塩酸塩1.26g
(4.89mmol)をジメチルホルムアミド20mlに
溶かし、氷冷下−ヒドロキシコハク酸イミド
0.68g(5.87mmol)とN,N′−ジシクロヘキ
シカルボジイミド1.20g5.87mmol)を加え、
室温で一夜反応させる。析出したN,N′−ジ
シクロヘキシル尿素を別し、液はそのまま
次の反応に使用する。淡黄色油状の10−(O−
ベンジル−L−セリル)−1,5−diZ−1,
5,10−TAD3.54g(6.00mmol)をジメチル
ホルムアミド30mlに溶かし、氷冷下トリエリル
アミン0.61g(6.00mmol)を加え、次いで上
に述べた4−(4−GP)酪酸塩酸塩N−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルのジメチルホルム
アミド溶液を加え、室温で一夜反応させる。反
応液を減圧濃縮し、油状の残渣を酢酸エチル
150mlとクロホルム150mlの混液に溶かし、5%
炭酸ナトリウム水溶液0.5N塩酸、飽和食塩水
で順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、乾燥剤を別後液を減圧濃縮する
と、淡黄色油状の目的物4.10g(収率定量的)
が得られる。 TLC(クロロホルム:メタノール:17%アンモ
ニア水=6:1.5:0.25v/v) Rf=0.16 なお、4−(4−GP)酪酸塩酸塩は次のよう
に合成された。 茶褐色結晶の4−(4−アミノフエニル)酪
酸1.60g(8.93mmol)をテトラヒドロフラン
40mlに溶かし、1−アミジノ−3,5−ジメチ
ルピラゾール硝酸塩2.70g(13.4mmol)とN,
N−ジイソプロピルエチルアミン2.19g(17.0
mmol)を加え、還流下で一夜反応させる。析
出している結晶を別し、アセトン、メタノー
ル、テトラヒドロフランで順次洗浄し、乾燥す
る。乾燥した褐色結晶を蒸溜水10mlに懸濁さ
せ、結晶が完全に溶けるまでN塩酸を加える。
その後減圧で濃縮乾固する。残渣にエーテル、
アセトンを加えて各2回洗浄すると褐色結晶
1.54g(収率67.0%)が得られる。融点157〜
160℃ (2) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニル)ブ
タンアミド〕−2−ヒドロキシメチルエタンア
ミド 淡黄色油状のN−〔4−(3−ベンジルオキシ
カルボニルアミノプロピル)ベンジルオキシカ
ルボニルアミノブチル〕−2−〔7−グアニジノ
フエニル)ブタンアミド〕−2−ベンジルオキ
シメチルエタンアミド塩酸塩4.06g(4.89m
mol)をメタノール50mlおよび酢酸30mlの混液
に溶かし、パラジウム黒0.4gを加えて35℃に
加温し、常圧で6時間接触還元を行う。反応後
触媒を別し、液を減圧で濃縮すると油状物
2.80gが得られる。この油状物を0.3M塩化ナ
トリウム60%(v/v)メタノール水溶液25ml
に溶解させ、あらかじめ同じ溶媒で平衡化して
おいたCM−セフアデツクス C−25(Na+)
350mlのカラムに付す。 次いで0.3M塩化ナトリウム60%メタノール
水溶液2000mlと1.0M塩化ナトリウム60%
(v/v)メタノール水溶液2000mlとの間のグ
ラジエント溶出法により溶出を行い目的物を含
むフラクシヨンを集め、減圧で乾固し残渣にメ
タノールを加えて不溶の塩化ナトリウムを別
する。得られた油状物からの目的物の精製は次
のようにして行う。 残存する少量の塩化ナトリウムを除去するた
めに得られた油状物をメタノール5mlに溶か
し、セフアデツクス LH−20 100mlを充填し
たカラムに付し、メタノールで溶出し、目的物
を含むフラクシヨンを集め、減圧で濃縮する。
さらに少量の不純物を除去するために得られた
油状物を蒸留水5mlに溶かし、三菱化成HP−
20 80mlを充填したカラムにかけ、蒸留水で溶
出し、目的物を含むフラシヨンを集め、減圧で
濃縮する。得られた油状物を蒸留水5mlに溶か
し不溶物を別後凍結乾燥すると目的物1.17g
(収率44.0%)が得られる。 TLC(n−プロパノール:ピリジン:水:酢酸 =6:4:3:2v/v) Rf=0.34 〔α〕19.5 D−13.8°(C=1.17、H2O) 参考例 2 N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニル)ブ
タンアミド〕−エタンアミド(化合物(6)) (1) 10−(N,Nフタリルグリシル)−1,5−
diZ−1,5,10−TAD 1,5−diZ−1,5,10−TAD12.4g
(30.0mmol)をテトラヒドロフラン200mlに溶
かし氷冷下トリエチルアミン4.90ml(35.0m
mol)を加え、さらにフタリルグリシンとN−
ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル10.6g
(35.0mmol)を加え、室温で一夜反応させる。 反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチル1200
mlに溶かし、酢酸エチル溶液を5%炭酸ナトリ
ウム水溶液、0.5N塩酸、飽和食塩水で順次洗
浄する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後乾燥剤を別し、液を減圧濃縮する。
残渣に酢酸エチルとエチルエーテルを加えて結
晶させ、結晶を取、乾燥させると目的物14.6
g(収率81.0%)が得られる。融点102〜104℃ TLC(クロロホルム:メタノール:酢酸 =95:5:3v/v) Rf=0.4 (2) 10−グリシル−1,5−diZ−1,5,10−
TAD 10−(N,N−フタリルグリシル)−1,5−
diZ−1,5,10−TAD14.4(24.0mmol)にエ
タノール370mlおよびヒドラジンヒドラート
6.00g(120mmol)を加え、2時間還流させ
る。反応後不溶物を別し、液を減圧濃縮す
る。得られた油状物を酢酸エチル300mlに溶か
し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水で
順次洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。乾燥剤を別後液を減圧濃縮
すると、油状の目的物12.5g(収率定量的)が
得られる。 TLC(クロロホルム:メタノール:酢酸 =95:5:3v/v) Rf=0.10 (3) N−〔4−(3−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル)ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニ
ル)ブタンアミド〕エタンアミド 褐色結晶の4−(4−GP)酪酸塩酸塩1.56g
(6.05mmol)をジメチルホルムアミド20mlに
溶かし、氷冷下N−ヒドロキシコハク酸イミド
0.84g(7.26mmol)とN,N′−ジシクロヘキ
シカルボジイミド1.50g(7.26mmol)を加え、
室温で一夜反応させる。析出したN,N′−ジ
シクロヘキシル尿素を別し、液はそのまま
次の反応に使用する。 淡黄色油状の10−グリシル−1,5−diZ−
1,5,10−TAD2.59g(5.5mmol)をジメ
チルホルムアミド30mlに溶かし、氷冷下トリエ
リルアミン0.61g(6.05mmol)を加え、次い
で上に述べた4−4−GP)酪酸塩酸塩N−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルのジメチルホ
ルムアミド溶液を加え、室温で一夜反応させ
る。反応液を減圧濃縮し、油状の残渣を酢酸エ
チル300mlとエタノール60mlの混液に溶かし、
5%リン酸、5%炭酸ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄する。洗浄中油状物が析出す
るので少量のエタノールを加えて溶かす。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を
別後液を減圧濃縮すると、淡黄色油状の目的
物3.30g(収率89.1%)が得られる。 TLC(クロロホルム:メタノール:17%アンモ
ニア水=6:3.5:1v/v) Rf=0.59 (4) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔4−(p−グアニジノフエニル)ブ
タンアミド〕−エタンアミド 上記(3)で得られた淡黄色油状化合物3.30g
(4.90mmol)を酢酸40mlに溶かし、パラジウ
ム黒0.3gを加えて50℃に加温し、常圧で10時
間接触還元を行う。反応後触媒を別し液を
減圧濃縮すると油状物2.10gが得られる。 この油状物を蒸留水10mlに溶かし、CM−セ
フアデツクス C−2(Na+)220mlを充填した
カラムにかけ、蒸留水1100mlと1.0M塩化ナト
リウム水溶液1100mlとの間のグラジエント溶出
法で溶出し、目的物を含むフラクシヨンを集め
減圧で濃縮乾固し、乾固物にメタノールを加え
て不溶の塩化ナトリウムを別する。 次いで参考例1に準じて目的物の精製を行い
目的物0.89g(収率35.3%)が得られる。 TLC(n−プロパノール:ピリジン:水:酢酸 =6:4:3:2v/v) Rf=0.26 参考例 3 N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔3−(p−グアニジノメチルフエニ
ル)プロパンアミド〕−(S)−2−ヒドロキシ
メチルエタンアミド(化合物(8) (1) N−〔4−(3−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル)ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−2−〔3−(p−グアニジノメチル
フエニル)プロパンアミド〕−(S)−2−ベン
ジルオキシメチルエタンアミド 淡黄色結晶の3−(4−グアニジノメチルフ
エニル)プロピオン酸1.00g(4.52mmol)を
氷冷却した塩化チオニル3ml中に少量ずつ4〜
5回に分けて加える。添加後、氷冷下で15分間
反応させ、反応液を減圧で濃縮乾固する。10−
(O−ベンジル−L−セリル)−1,5−diZ−
1,5,10−TAD2.00g(3.38mmol)をジメ
チルホルムアミド10mlに溶かし、氷冷下トリエ
チルアミン0.92g(9.04mmol)を加え先に合
成した3−(4−GP)プロピオン酸クロライド
の塩酸塩をジメチルホルムアミド4mlに溶かし
た溶液を加え、氷冷下で30分間反応させる。 反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣を酢酸エ
チル300mlとエタノール50mlの混液に溶かし5
%リン酸、5%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄する。洗浄中油状物が析出する
ので少量のエタノールを加えて溶かす。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を別
後液を減圧で濃縮すると、淡黄色油状の目的
物2.67g(収率定量的)が得られる。 TLC(クロロホルム:メタノール:17%アンモ
ニア水=6:1.5:0.25v/v) Rf=0.27 なお3−(4−グアニジノメチルフエニル)
プロピオン酸は次のように合成された。 (a) 3−(4−アミノメチルフエニル)プロピ
オン酸メチルエステル 白色結晶の3−(4−シアノフエニル)プ
ロペン酸メチルエステル4.30g(22.97m
mol)をアンモニア飽和メタノール350mlに
溶かし、ラネーニツケル3gを加え、室温に
て60気圧で2時間水素添加する。反応後触媒
を別し、液を減圧濃縮すると油状物4.02
g(収率90.54%)が得られる。 TLC(クロロホルム:メタノール=10:1v/
v) Rf=0.16 (b) 3−(4−グアニジノフエニル)プロピオ
ン酸 油状の3−(4−アミノメチルフエニル)
プロピオン酸メチルエステル3.70g(19.14
mmol)をテトラヒドロフラン150mlに溶か
し、1−アミジノ−3,5−ジメチルプラゾ
ール硝酸塩5.80g(28.71mmol)とN,N−
ジイソプロピルエチルアミン4.70g(36.37
mmol)を加え、還流下で一夜反応させる。
反応後を減圧濃縮すると油状物が得られる。
この油状物に5%塩酸70mlを加え、還流下で
3時間反応させる。反応液を過し、液を
氷冷却して10%水酸化ナトリウム水溶液を加
え、PHを6.4に調整する。そのまま氷冷却下
30分撹拌後析出した結晶を別し、蒸留水、
次いでテトラヒドロフランで洗浄し、乾燥す
ると淡黄色結晶2.85g(収率67.4%)が得ら
れる。融点300°以上 (2) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔3−(p−グアニジノメチルフエニ
ル)プロパンアミド〕−(S)−2−ヒドロキシ
メチルエタンアミド 上記(1)で得られた淡黄色油状b物質2.60g
(3.27mmol)をメタノール40mlおよび酢酸30
mlの混液に溶かし、パラジウム黒0.20gを加え
て55℃に加温し、常温で5時間接触還元を行
う。反応後触媒を別し、液を減圧で濃縮す
ると油状物1.8gが得られる。この油状物を蒸
留水10mlに溶かし、CM−セフアデツクス C
−25(Na+)220mlを充填したカラムにかけ、蒸
留水1100mlと1.2M塩化ナトリウム水溶液1100
mlとの間のグラジエント溶出法で溶出し、目的
物を含むフラクシヨンを集め、減圧で濃縮乾固
し、乾固物にメタノールを加えて不溶の塩化ナ
トリウムを別する。 以下参考例2に準じて目的物の精製を行い目
的物0.84g(収率47.2%)が得られる。 Rf=0.25 〔α〕19.5 D−24.8(C=1.0、H2O) 参考例 4 N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔5−(p−グアニジノフエニル)ペ
ンタンアミド〕−(S)−2−ヒドロキシメチル
エタンアミド(化合物(9) (1) N−〔4−(3−ベンジルオキシカルホニルア
ミノプロピル)ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−2−〔5−(p−グアニジノフエニ
ル)ペンタンアミド〕−(S)−2−ベンジルオ
キシメチルエタンアミド 淡黄色結晶の5−(4−GP)ペンタン酸0.80
g(3.40mmol)と淡黄色油状の10−(O−ベ
ンジル−L−セリル)−1,5−diZ−1,5,
10−TAD1.80g(3.05mmol)を用い、参考例
3と同様に処理すると淡黄色油状の目的物2.42
g(収率定量的)が得られる。 TLC(クロロホルム:メタノール:17%アンモ
ニア水=6:1.5:0.25v/v) Rf=0.38 なお5−(4−GP)ペンタン酸は次のように
合成された。 油状の5−(4−アミノフエニル)ペンタン
酸メチルエステル7.42g(35.80mmol)を用い
参考例3と同様に処理すると淡黄色結晶の目的
物3.72g(収率44.1%)が得られる。融点254
〜256℃ (2) N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチ
ル〕−2−〔5−(p−グアニジノフエニル)ペ
ンタンアミド〕−(S)−2−ヒドロキシメチル
エタンアミド 上記(1)で得られた淡黄色油状物質2.42g
(3.00mmol)を参考例3と同様に処理すると
目的物0.69g(収率41.1%)が得られる。 TLC(クロロホルム:メタノール:17%アンモ
ニア水=4:4:2v/v) Rf=0.50
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (CH2)4−NH−(CH2)3−NH2 〔式中R1は−(CH2)4−、−(CH2)6−、
【式】【式】 【式】を示し、R2は−(CH2)2− または−CH=CH−を示し、R3は【式】 【式】−CH2−または【式】を示 す。〕で表されるスパガリン系化合物及びその薬
理学上許容される塩を有効成分とすることを特徴
とする新規免疫抑制剤。
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