TW201442739A - 過敏疾病治療藥 - Google Patents

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Yasuyuki Ishii
Takuya Tashiro
Masaru Taniguchi
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Riken
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Abstract

藉由投與含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，於脾臟邊緣區之產生IgE之B細胞的附近局部地誘導iNKT細胞之IL-21產生，且誘導該產生IgE之B細胞之細胞凋亡等，以有效地抑制脾臟邊緣區產生IgE之B細胞之IgE產生。

Description

過敏疾病治療藥
本發明係關於用以抑制IgE產生、預防或治療過敏疾病等之醫藥等。
過敏疾病中IgE抗體為根本原因一事，現今已為無可懷疑之事實，但價格便宜且可充分滿足之抑制生體內IgE產生之藥劑或方法之開發則尚未充分。若可減少產生IgE之B(Bε)細胞數，則可成為過敏疾病之根本的治療法。細胞激素IL-21係具有誘導Bε細胞之細胞死亡的活性，因此暗示了於生體內可抑制IgE產生之可能性(非專利文獻1及2)。IL-21係被報導了各種之其他作用、例如誘導產生IgG抗體之漿細胞的作用等(非專利文獻3、4及5)。
自然殺手(NK)T細胞，係顯示與其他3個淋巴球系列(T,B,NK細胞)不同特徵之屬於第4淋巴球系列的免疫細胞。NKT細胞內中存在有細胞毒性穿孔蛋白顆粒，因此與NK細胞為類似(非專利文獻6)。但是，NKT細胞，不僅NK細胞標記，亦表現T細胞受體(TCR)，因此 明顯決定性地為不同的新細胞群(非專利文獻7)。NKT細胞，可產生Th-1型細胞激素[主要為干擾素(IFN)-γ]、與Th-2型細胞激素[主要為介白素(IL)-4]兩者(非專利文獻8)。亦即，NKT細胞可將免疫系統誘導為Th-1優勢、亦可誘導為Th-2優勢，暗示了扮演免疫系統之平衡調節角色之可能性(非專利文獻9)。因此藉由控制NKT細胞之作用，可調整崩解的免疫系統之平衡。
作為NKT細胞之特性最受注目者，係於NKT細胞所表現之TCRα鏈，係由無多樣性之1種受體所構成的這點。又，與該α鏈成對的β鏈，亦多樣性少，主要為隨組織而相異之2~3種均一的序列。因此，此TCR亦稱為不變TCR(invariant TCR)，表現此不變TCR之NKT細胞，特別稱為不變NKT(invariant NKT：iNKT)細胞。人類的不變TCR係Vα24Vβ11、小鼠的不變TCR係Vα14Vβ8.2，兩種間亦具有非常高的相同性。
iNKT細胞，已知係藉由透過TCR，而特異性地認識呈獻於CD1d上之α-半乳糖基神經醯胺(α-GalCer)，藉此被活性化，而誘導各種免疫反應(非專利文獻9)。
已有報導藉由BCG接種而誘導iNKT細胞中之IL-21產生，此IL-21誘導Bε細胞之細胞凋亡，藉此B細胞之IgE產生會降低(非專利文獻10)。
本發明者等人，報導了藉由投與包含α-GalCer及過敏原之微脂體，起因於該過敏原刺激之二次或 三次IgE產生會被特異性地抑制(專利文獻1及2)。
又，至今為止有各種各樣的α-GalCer類似物被合成，其構造與活性之相關關係已有所調查。本發明者等人，報導了CD1d限制性地被NKT細胞之TCR所認識，而選擇性地增強NKT細胞之IFN-γ產生的α-GalCer類似物(專利文獻3~5、非專利文獻11~13)。
作為包含α-GalCer及過敏原之微脂體所致之過敏原特異性IgE產生抑制的機制，係提案有以具有IgE產生抑制作用之過敏原特異性CD4+調節性T細胞於生體內之分化增殖的促進(專利文獻1)、邊緣區B細胞與全脾臟細胞之相互作用所致之誘導IL-10產生(專利文獻2)等，但未解明的部分亦多。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2005/120574號小冊
[專利文獻2]國際公開第2007/080977號小冊
[專利文獻3]國際公開第2008/102888號小冊
[專利文獻4]國際公開第2009/119692號小冊
[專利文獻5]國際公開第2011/096536號小冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]J. Immunol., 2003, 170, 4111-4118
[非專利文獻2]J. Immunol., 2004, 173, 657-665
[非專利文獻3]J. Immunol., 2004, 172, 5154-5157
[非專利文獻4]J. Immunol., 2005, 175, 7867-7879
[非專利文獻5]J. Immunol., 2007, 179, 8180-8190
[非專利文獻6]Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1998, 95, 5690-5693
[非專利文獻7]J. Immunol., 1995, 155, 2972-2983
[非專利文獻8]J. Immunol., 1998, 161, 3271-3281
[非專利文獻9]Science, 1997, 278, 1623-1626
[非專利文獻10]J. Exp. Med., 2006, 203, 2929-2937
[非專利文獻11]Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 6360-6373
[非專利文獻12]Bioorg Med. Chem., 2012, 20, 4540-4548
[非專利文獻13]Tetrahedron Letters, 2008, 49, 6827-6830
如上所述，IL-21，於抑制IgE產生以外，具有各種各樣的生理活性，因此使IL-21全身性地作用，無法否定併發各種副作用的可能性，預期開發IL-21本身做為IgE產生抑制藥係困難的。因而，若於產生IgE之B細胞附近，能夠局部地誘導IL-21表現，則可在迴避伴隨著抑制IgE產生以外之IL-21作用而生之副作用的風險之 下，同時有效地抑制IgE產生，治療過敏疾病。
本發明之目的，係提供藉由於體內在產生IgE之B細胞的附近局部地誘導IL-21表現，而有效地抑制IgE產生之安全的過敏疾病治療藥。
本發明者等人，為了解決上述課題進行努力探討後，發現了藉由將α-GalCer衍生物之微脂體製劑對小鼠投與，脾臟中存在之iNKT細胞的IL-21表現會上昇。已明瞭α-GalCer衍生物之微脂體製劑在投與後，會選擇性地被攝入脾臟邊緣區所存在之B細胞中。令人驚訝地，該等B細胞集團中包含有存在脾臟中之Bε細胞的大部分。藉由抗CXCL16中和抗體，抑制了IL-21表現。換言之，顯示了α-GalCer衍生物之微脂體製劑被攝入Bε細胞中，α-GalCer衍生物被呈獻於細胞表面上之CD1d分子，藉由CXCL16，被吸引(recruit)至附近的iNKT細胞會認識該物，而產生IL-21。若使用此方法，藉由Bε細胞與iNKT細胞之1對1結合時所產生的局部的IL-21，能夠選擇性地殺死Bε細胞，因此能夠在大幅減輕IL-21對其他細胞之影響的狀態下治療過敏。又，因為得到了不僅以如以往般抑制IgE產生之效果為目標，且可選擇性地殺死Bε細胞的見解，而達到以下構想：(1)基於此作用機轉，可提供效果非常高之過敏治療藥、(2)可提供能夠進行包含通常效果會減低之經口投與之各種投與形態的過敏治療 藥。進一步地，亦得到藉由封入α-GalCer衍生物之載具(vehicle)的形態，可將治療效果對所期望之組織送達α-GalCer衍生物，而顯示選擇性且有效果地殺傷B細胞之作用機轉的過敏治療藥的構想。本發明係基於該見解進一步重複探討藉以完成者。
亦即，本發明係提供以下者。
[1]一種藥劑，其係包含含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體作為有效成分，且用以於脾臟邊緣區B細胞的附近誘導不變NKT細胞之IL-21產生。
[2]如[1]之藥劑，其中脾臟邊緣區B細胞係產生IgE之B細胞。
[3]如[1]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由式(I-2)
[式中，R12表示α-卡巴糖(α-carbasugar)殘基，R22及R32分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，X2表示氧原子、硫原子、-CH2-或-NH-，Y2表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-]表示之化合物或其鹽、及式(I-3)
[式中，R13表示氫原子、碳數1~7之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子，R23及R33分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，Y3表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，惟，R13為氫原子時，R23表示碳數24~28之取代或非取代之烴基]表示之化合物或其鹽所成群組之任一者。
[4]如[3]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由RCAI-61、RCAI-56及RCAI-64所成群組之任一者。
[5]一種藥劑，其係包含含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體作為有效成分，且用以抑制脾臟邊緣區產生IgE之B細胞的IgE產生。
[6]如[5]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由式(I-2)
[式中，R12表示α-卡巴糖殘基，R22及R32 分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，X2表示氧原子、硫原子、-CH2-或-NH-，Y2表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-]表示之化合物或其鹽、及式(I-3)
[式中，R13表示氫原子、碳數1~7之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子，R23及R33分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，Y3表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，惟，R13為氫原子時，R23表示碳數24~28之取代或非取代之烴基]表示之化合物或其鹽所成群組之任一者。
[7]如[6]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由RCAI-61、RCAI-56及RCAI-64所成群組之任一者。
[8]一種IgE產生抑制劑，期係包含含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體作為有效成分。
[9]如[8]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由式(I-2)
[式中，R12表示α-卡巴糖殘基，R22及R32分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，X2表示氧原子、硫原子、-CH2-或-NH-，Y2表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-]表示之化合物或其鹽、及式(I-3)
[式中，R13表示氫原子、碳數1~7之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子，R23及R33分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，Y3表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，惟，R13為氫原子時，R23表示碳數24~28之取代或非取代之烴基]表示之化合物或其鹽所成群組之任一者。
[10]如[9]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由RCAI-61、RCAI-56及RCAI-64所成群組之任一者。
[11]一種過敏疾病之預防或治療劑，其係包含含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體作為有效成分。
[12]如[11]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由式(I-2)
[式中，R12表示α-卡巴糖殘基，R22及R32分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，X2表示氧原子、硫原子、-CH2-或-NH-，Y2表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-]。
表示之化合物或其鹽、及式(I-3)
[式中，R13表示氫原子、碳數1~7之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子，R23及R33分別獨立地 表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，Y3表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，惟，R13為氫原子時，R23表示碳數24~28之取代或非取代之烴基]表示之化合物或其鹽所成群組之任一者。
[13]如[12]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由RCAI-61、RCAI-56及RCAI-64所成群組之任一者。
[14]如[11]~[13]中任一項之藥劑，其係經口投與製劑。
[15]如[11]~[13]中任一項之藥劑，其係非經口投與製劑。
[16]如[11]~[15]中任一項之藥劑，其中微脂體係經二氧化矽被覆。
[17]一種於哺乳動物之脾臟邊緣區B細胞的附近誘導不變NKT細胞之IL-21產生之方法，其係包含對該哺乳動物，投與含有有效量的不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體。
[18]一種抑制哺乳動物之脾臟邊緣區產生IgE之B細胞的IgE產生之方法，其係包含對該哺乳動物，投與含有有效量的不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體。
[19]一種於哺乳動物中抑制IgE產生之方法，其係包含對該哺乳動物，投與含有有效量的不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體。
[20]一種哺乳動物中之過敏疾病之預防或治療方法，其係包含對該哺乳動物，投與含有有效量的不變NKT細胞配 位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體。
[21]一種含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，其係使用於誘導脾臟邊緣區B細胞之附近的不變NKT細胞之IL-21產生。
[22]一種含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，其係使用於抑制脾臟邊緣區產生IgE之B細胞的IgE產生。
[23]一種含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，其係使用於抑制IgE產生。
[24]一種含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，其係使用於過敏疾病之預防或治療。
[25]一種用於脾臟邊緣區B細胞特異性地送達物質之藥物載體，其係含有微脂體，作為脾臟邊緣區B細胞特異地送達物質之導向劑。
[26]如[25]之藥物載體，其係於微脂體中含有誘導不變NKT細胞之IL-21產生的藥物。
[27]如[26]之藥物載體，其中誘導不變NKT細胞之IL-21產生的藥物，係吡喃糖基神經醯胺化合物。
[28]如[27]之藥物載體，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由式(I-2)
[式中，R12表示α-卡巴糖殘基，R22及R32分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，X2表示氧原子、硫原子、-CH2-或-NH-，Y2表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-]表示之化合物或其鹽、及式(I-3)
[式中，R13表示氫原子、碳數1~7之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子，R23及R33分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，Y3表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，惟，R13為氫原子時，R23表示碳數24~28之取代或非取代之烴基]表示之化合物或其鹽所成群組之任一者。
[29]如[28]之藥物載體，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由RCAI-61、RCAI-56及RCAI-64所成群組之任一者。
[30]一種用於誘導不變NKT細胞之IL-21產生之藥劑，其係包含含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化 合物的微胞化奈米粒子，作為有效成分。
[31]如[30]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由式(I-2)
[式中，R12表示α-卡巴糖殘基，R22及R32分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，X2表示氧原子、硫原子、-CH2-或-NH-，Y2表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-]表示之化合物或其鹽、及式(I-3)
[式中，R13表示氫原子、碳數1~7之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子，R23及R33分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，Y3表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，惟，R13為氫原子時，R23表示碳 數24~28之取代或非取代之烴基]。
表示之化合物或其鹽所成群組之任一者。
[32]如[31]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由RCAI-61、RCAI-56及RCAI-64所成群組之任一者。
[33]一種IgE產生抑制劑，其係包含含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微胞化奈米粒子，作為有效成分。
[34]如[33]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由式(I-2)
[式中，R12表示α-卡巴糖殘基，R22及R32分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，X2表示氧原子、硫原子、-CH2-或-NH-，Y2表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-]表示之化合物或其鹽、及式(I-3)
[式中，R13表示氫原子、碳數1~7之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子，R23及R33分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，Y3表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，惟，R13為氫原子時，R23表示碳數24~28之取代或非取代之烴基]表示之化合物或其鹽所成群組之任一者。
[35]如[34]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由RCAI-61、RCAI-56及RCAI-64所成群組之任一者。
[36]一種過敏疾病之預防或治療劑，其係包含含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微胞化奈米粒子，作為有效成分。
[37]如[36]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由式(I-2)
[式中，R12表示α-卡巴糖殘基，R22及R32 分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，X2表示氧原子、硫原子、-CH2-或-NH-，Y2表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-]表示之化合物或其鹽、及式(I-3)
[式中，R13表示氫原子、碳數1~7之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子，R23及R33分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，Y3表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，惟，R13為氫原子時，R23表示碳數24~28之取代或非取代之烴基]表示之化合物或其鹽所成群組之任一者。
[38]如[37]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由RCAI-61、RCAI-56及RCAI-64所成群組之任一者。
[39]如[36]~[38]中任一項之藥劑，其係經口投與製劑或非經口投與製劑。
[40]如[36]~[38]中任一項之藥劑，其係非經口投與製劑。
[41]如[36]~[40]中任一項之藥劑，其中微胞化奈米粒子 係經二氧化矽被覆。
[42]一種將物質送達至哺乳動物之脾臟邊緣區B細胞的方法，其係包含將含有意圖對脾臟邊緣區B細胞送達之該物質，且含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，對哺乳動物投與。
[43]一種含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，其係使用作為將意圖對脾臟邊緣區B細胞送達之物質送達至脾臟邊緣區B細胞之藥物載體。
[44]一種於哺乳動物之脾臟邊緣區B細胞的附近誘導不變NKT細胞之IL-21產生之方法，其係包含對該哺乳動物，投與有效量之含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微胞化奈米粒子。
[45]一種抑制哺乳動物之脾臟邊緣區產生IgE之B細胞的IgE產生之方法，其係包含對該哺乳動物，投與有效量之含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微胞化奈米粒子。
[46]一種於哺乳動物中抑制IgE產生之方法，其係包含對該哺乳動物，投與有效量之含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微胞化奈米粒子。
[47]一種哺乳動物中之過敏疾病之預防或治療方法，其係包含對該哺乳動物，投與有效量之含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微胞化奈米粒子。
[48]一種含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微胞化奈米粒子，其係使用於誘導脾臟邊緣區B細 胞之附近的不變NKT細胞之IL-21產生。
[49]一種含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微胞化奈米粒子，其係使用於抑制脾臟邊緣區產生IgE之B細胞的IgE產生。
[50]一種含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微胞化奈米粒子，其係使用於抑制IgE產生。
[51]一種含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微胞化奈米粒子，其係使用於過敏疾病之預防或治療。
[52]如[3]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係式(I-2)表示之吡喃糖基神經醯胺化合物或其鹽，R12係5a-卡巴-α-D-半乳吡喃糖基或5a-卡巴-α-D-岩藻吡喃糖基，R22及R32係分別獨立地為非取代之碳數1~28之烴基；或經選自由鹵素、C1-24烷氧基、C6-14芳氧基及三氟甲基所成群組之取代基取代之碳數1~28之烴基，X2表示氧原子，Y2為-CH(OH)-。
[53]如[6]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係式(I-2)表示之吡喃糖基神經醯胺化合物或其鹽，R12係5a-卡巴-α-D-半乳吡喃糖基或5a-卡巴-α-D-岩藻吡喃糖基，R22及R32係分別獨立地為非取代之碳數1~28之烴基；或經選自由鹵素、C1-24烷氧基、C6-14芳氧基及三氟甲基所成群組之取代基取代之碳數1~28之烴基，X2表示氧原子，Y2為-CH(OH)-。
[54]如[9]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係式(I- 2)表示之吡喃糖基神經醯胺化合物或其鹽，R12係5a-卡巴-α-D-半乳吡喃糖基或5a-卡巴-α-D-岩藻吡喃糖基，R22及R32係分別獨立地為非取代之碳數1~28之烴基；或經選自由鹵素、C1-24烷氧基、C6-14芳氧基及三氟甲基所成群組之取代基取代之碳數1~28之烴基，X2表示氧原子，Y2為-CH(OH)-。
[55]如[12]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係式(I-2)表示之吡喃糖基神經醯胺化合物或其鹽，R12係5a-卡巴-α-D-半乳吡喃糖基或5a-卡巴-α-D-岩藻吡喃糖基，R22及R32係分別獨立地為非取代之碳數1~28之烴基；或經選自由鹵素、C1-24烷氧基、C6-14芳氧基及三氟甲基所成群組之取代基取代之碳數1~28之烴基，X2表示氧原子，Y2為-CH(OH)-。
[56]如[55]之藥劑，其係經口投與製劑、或非經口投與製劑。
[57]如[55]之藥劑，其中微脂體係經二氧化矽被覆。
[58]如[28]之藥物載體，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係式(I-2)表示之吡喃糖基神經醯胺化合物或其鹽，R12係5a-卡巴-α-D-半乳吡喃糖基或5a-卡巴-α-D-岩藻吡喃糖基，R22及R32係分別獨立地為非取代之碳數1~28之烴基；或經選自由鹵素、C1-24烷氧基、C6-14芳氧基及三氟甲基所成群組之取代基取代之碳數1~28之烴基，X2表示氧原子，Y2為-CH(OH)-。
[59]如[31]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係式 (I-2)表示之吡喃糖基神經醯胺化合物或其鹽，R12係5a-卡巴-α-D-半乳吡喃糖基或5a-卡巴-α-D-岩藻吡喃糖基，R22及R32係分別獨立地為非取代之碳數1~28之烴基；或經選自由鹵素、C1-24烷氧基、C6-14芳氧基及三氟甲基所成群組之取代基取代之碳數1~28之烴基，X2表示氧原子，Y2為-CH(OH)-。
[60]如[34]之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係式(I-2)表示之吡喃糖基神經醯胺化合物或其鹽，R12係5a-卡巴-α-D-半乳吡喃糖基或5a-卡巴-α-D-岩藻吡喃糖基，R22及R32係分別獨立地為非取代之碳數1~28之烴基；或經選自由鹵素、C1-24烷氧基、C6-14芳氧基及三氟甲基所成群組之取代基取代之碳數1~28之烴基，X2表示氧原子，Y2為-CH(OH)-。
[61]如[37]之藥劑。其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係式(I-2)表示之吡喃糖基神經醯胺化合物或其鹽，R12係5a-卡巴-α-D-半乳吡喃糖基或5a-卡巴-α-D-岩藻吡喃糖基，R22及R32係分別獨立地為非取代之碳數1~28之烴基；或經選自由鹵素、C1-24烷氧基、C6-14芳氧基及三氟甲基所成群組之取代基取代之碳數1~28之烴基，X2表示氧原子，Y2為-CH(OH)-。
[62]如[61]之藥劑，其係經口投與製劑或非經口投與製劑。
[63]如[61]之藥劑，其中微胞化奈米粒子係經二氧化矽被覆。
依照本發明，能夠於脾臟邊緣區之產生IgE之B細胞附近局部地誘導iNKT細胞之IL-21產生、誘導該產生IgE之B細胞之細胞凋亡等，而選擇性地殺死脾臟邊緣區產生IgE之B細胞，因此能夠於生物個體中提供具有非常高的效果之IgE產生抑制劑。因此，能夠在大幅減輕IL-21對其他細胞之影響的狀態下，預防或治療過敏疾病。
[圖1]係顯示藉由α-GalCer微脂體投與所誘導之iNKT細胞中，抗CXCL16中和抗體對IL-10、IL-21及TGF-β mRNA表現之效果的圖。
[圖2]係顯示經玫紅標識之α-GalCer微脂體選擇性地攝入邊緣區B細胞中，及該細胞中CD1d之高表現的圖。
[圖3]係顯示攝入經玫紅標識之α-GalCer微脂體的B細胞中，IgE及IL-21R mRNA之高表現的圖。
[圖4]係顯示以α-GalCer(KRN7000)微脂體、RCAI-56微脂體、及RCAI-61微脂體所進行之IgE產生抑制的圖。
[圖5]係顯示以RCAI-61微脂體之經口投與所進行之IgE產生抑制的圖。
[圖6]係顯示將糖脂質(KRN7000或RCAI-123)對小鼠 靜脈內投與後，於顯示時間經過後之小鼠血漿中的IFN-γ濃度變化的圖。
[圖7]係顯示將糖脂質(KRN7000或RCAI-123)對小鼠靜脈內投與後，於顯示時間經過後之小鼠血漿中的IL-4濃度變化的圖。
[圖8]係顯示將糖脂質(KRN7000或RCAI-123)對小鼠靜脈內投與後，於顯示時間經過後之小鼠血漿中的IL-12濃度變化的圖。
[圖9]係顯示將以糖脂質(KRN7000或RCAI-121、RCAI-122、RCAI-131)致敏(pulse)之樹狀細胞對小鼠靜脈內投與後，於顯示時間經過後之小鼠血漿中的IFN-γ濃度變化的圖。
[圖10]係顯示將以糖脂質(KRN7000或RCAI-132、RCAI-139、RCAI-140、RCAI-141)致敏之樹狀細胞對小鼠靜脈內投與後，於顯示時間經過後之小鼠血漿中的IFN-γ濃度變化的圖。
[圖11]係顯示將以糖脂質(KRN7000或RCAI-123、RCAI-124、RCAI-137、RCAI-138、RCAI-140)致敏之樹狀細胞對小鼠靜脈內投與後，於顯示時間經過後之小鼠血漿中的IFN-γ濃度變化的圖。
[圖12]係顯示將以糖脂質(KRN7000或RCAI-121、RCAI-122、RCAI-131)致敏之樹狀細胞對小鼠靜脈內投與後，於顯示時間經過後之小鼠血漿中的IL-4濃度變化的圖。
[圖13]係顯示將以糖脂質(KRN7000或RCAI-132、RCAI-139、RCAI-140、RCAI-141)致敏之樹狀細胞對小鼠靜脈內投與後，於顯示時間經過後之小鼠血漿中的IL-4濃度變化的圖。
[圖14]係顯示將以糖脂質(KRN7000或RCAI-123、RCAI-124、RCAI-137、RCAI-138、RCAI-140)致敏之樹狀細胞對小鼠靜脈內投與後，於顯示時間經過後之小鼠血漿中的IL-4濃度變化的圖。
[圖15]係顯示將以糖脂質(KRN7000或RCAI-121、RCAI-122、RCAI-131)致敏之樹狀細胞對小鼠靜脈內投與後，於顯示時間經過後之小鼠血漿中的IL-12濃度變化的圖。
[圖16]係顯示將以糖脂質(KRN7000或RCAI-132、RCAI-139、RCAI-140、RCAI-141)致敏之樹狀細胞對小鼠靜脈內投與後，於顯示時間經過後之小鼠血漿中的IL-12濃度變化的圖。
[圖17]係顯示將以糖脂質(KRN7000或RCAI-123、RCAI-124、RCAI-137、RCAI-138、RCAI-140)致敏之樹狀細胞對小鼠靜脈內投與後，於顯示時間經過後之小鼠血漿中的IL-12濃度變化的圖。
[圖18]係顯示α-GalCer(KRN7000)微脂體、及RCAI-56微脂體刺激所致，於NKT細胞中誘導IL-21表現之圖。縱軸係表示IL-21 mRMA對β肌動蛋白mRNA之相對比。
[圖19]係顯示糖脂質(α-GalCer、RCAI-56、RCAI-61、RCAI-64、RCAI-137、RCAI-138)微脂體投與之對血清全免疫球蛋白(IgE、IgG1、IgG2b)濃度及血清抗OVA IgE濃度之效果的圖。
本發明係提供有用於脾臟邊緣區B細胞附近之誘導不變NKT細胞的IL-21產生、抑制脾臟邊緣區產生IgE之B細胞的IgE產生、抑制IgE產生、過敏疾病之預防或治療等之包含含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基(pyranosyl)神經醯胺化合物的微脂體作為有效成分的藥劑。本發明之吡喃糖基神經醯胺化合物，亦有表述為糖吡喃糖基(glycopyranosyl)神經醯胺化合物。
本發明亦提供有用於誘導不變NKT細胞之IL-21產生、抑制產生IgE之B細胞的IgE產生、抑制IgE產生、過敏疾病之預防或治療等之包含含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微胞化粒子作為有效成分的藥劑。
本說明書中，NKT細胞意指表現NK細胞標記及T細胞受體(TCR)兩者的淋巴球。不變NKT(iNKT)細胞，係指NKT細胞之子集合，且表現會CD1d限制性地認識α-半乳糖基神經醯胺的TCR(構成該TCR之α鏈在同一種生物間係同質的，亦稱為不變TCR)之NKT細胞。人類不變NKT細胞所表現之TCRα鏈為Vα24JαQ、小鼠不 變NKT細胞所表現之TCRα鏈為Vα14Jα281。又，人類及小鼠之不變NKT細胞的TCR之α鏈與β鏈之主要組合，係分別為Vα24Vβ11、Vα14Vβ8.2。
本說明書中，不變NKT細胞配位子，係指CD1d限制性地被不變NKT細胞上之TCR所認識，而活化不變NKT細胞的化合物。
本說明書中，吡喃糖基神經醯胺化合物，係指於骨架具有吡喃糖(糖吡喃糖)與神經醯胺結合的神經鞘糖脂質之化合物。
本發明中使用之不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物，可如以下所例示。
I.式(I-1)之化合物或其鹽或溶劑合物。
(上述式中，R11為H或OH，X1為7~27之任一者的整數，R21係選自由下述(a)~(e)所成群組之取代基(此處Y1為5~17之任一者的整數)，(a)-CH2(CH2)Y1CH3、(b)-CH(OH)(CH2)Y1CH3、(c)-CH(OH)(CH2)Y1CH(CH3)2、(d)-CH=CH(CH2)Y1CH3、(e)-CH(OH)(CH2)Y1CH(CH3)CH2CH3， R31~R91係下述之i)或ii)特定義之取代基：i)R31、R61、及R81為H時，R41為H、OH、NH2、NHCOCH3、或選自由下述基(A)~(D)：
所成群組之取代基，R51為OH、或選自由下述基(E)及(F)：
所成群組之取代基，R71為OH或選自由下述基(A)~(D)：
所成群組之取代基，R91為H、CH3、CH2OH、或選自由下述基(A’)~(D’)：
所成群組之取代基；ii)R31、R61及R71為H時，R41為H、OH、NH2、NHCOCH3、或選自由下述基(A)~(D)：
所成群組之取代基，R51為OH、或選自由下述基(E)及(F)：
所成群組之取代基，R81為OH、或選自由下述基(A)~(D)：
所成群組之取代基，R91為H、CH3、CH2OH或選自由下述基(A’)~(D’)：
所成群組之取代基)。
本說明書中，係將(2S,3S,4R)-1-O-(α-D-半乳吡喃糖基)-2-二十六醯基胺基-1,3,4-十八烷三醇，稱為α- 半乳糖基神經醯胺、α-GalCer或KRN7000。於下述式(a)表示α-GalCer之構造式。
式(I)之化合物，可藉由WO94/09020、WO94/02168、WO94/24142、WO98/44928、Science,278,p.1626-1629,1997等記載之方法而製造。
II.下述式(I-2)表示之化合物或其鹽。
[式中，R12表示α-卡巴糖殘基，R22及R32分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，X2表示氧原子、硫原子、-CH2-或-NH-，Y2表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-]。
R12表示α-卡巴糖殘基。此處，「卡巴糖殘基」係指將糖之環內氧原子變換為亞甲基而得的擬糖質中去除還原末端羥基後之殘基。
作為卡巴糖殘基，例如以5a-卡巴(carba)-α-D-半乳吡喃糖基、5a-卡巴-α-D-葡萄吡喃糖基、5a-卡巴-α-D-岩藻吡喃糖基為適宜。
R22及R32係分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代基之烴基，本說明書中，「烴基」，亦包含取代或非取代之：碳數1~28之烷基、碳數2~28之烯基、碳數2~28之炔基、碳數3~28之環烷基、碳數3~28之環烯基、碳數6~14之芳基之概念，可為直鏈狀、分支狀及環狀的任意形態，且可為飽和烴基亦可為不飽和烴基，可於分子內及末端的任何處具有不飽和鍵。其中作為R22及R32，尤其以碳數1~28之取代或非取代之烷基為佳。
R22及R32所示之烴基之取代基，可舉例鹵素(較佳為氯原子、氟原子)；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、tert-丁氧基等之烷氧基(較佳為碳數1~24、更佳為碳數1~16、又更佳為碳數1~10、特佳為碳數1~4)；苯氧基等之芳氧基(較佳為碳數6~14)；羥基；胺基；甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等之烷基胺基；環烷基胺基；乙醯胺基等之烷基羰基胺基；環烷基羰基胺基；苄醯基胺基等之芳基羰基胺基(較佳為芳基部分之碳數為6~14之芳基的芳基羰基胺基)等之電子給予性基、進而可舉例羧基；烷氧基羰基；醯基(醯基係如前所述。較佳為烷基部分係碳數1~24之直鏈或分支狀烷基之烷基-羰基)；胺基甲醯基；三氟甲基等之電子吸引性基。
上述烷基胺基、烷基羰基胺基之烷基部分，可舉例甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基等之直鏈或分支狀之烷基(較佳為碳數1~24、更佳為碳數1~16、又更佳為碳數1~10、特佳為碳數1~4)。
上述環烷基胺基、環烷基羰基胺基之環烷基部分，可舉例環戊基、環己基等之環烷基(較佳為碳數3~24、更佳為碳數3~16、又更佳為碳數3~10、特佳為碳數3~6)。
上述烷氧基羰基之烷氧基部分，可舉例與上述烷氧基相同者。
上述取代基，可於能夠取代之位置，進一步經鹵素、烷基、環烷基、烯基、炔基、苯基、烷氧基、羥基、胺基、烷基胺基及環烷基胺基中之至少1種取代。
該鹵素、烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基，可舉例與上述相同者。
該烷基可舉例甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基等之烷基(較佳為碳數1~24、更佳為碳數1~16、又更佳為碳數1~10、特佳為碳數1~4)。
該環烷基可舉例環戊基、環己基等之環烷基(較佳為 碳數3~24、更佳為碳數3~16、又更佳為碳數3~10、特佳為碳數3~6)。
該烯基可舉例乙烯基、丙烯基、丁烯基等之烯基(較佳為碳數2~24、更佳為碳數2~16、又更佳為碳數2~10、特佳為碳數2~4)。
該炔基可舉例乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基等之炔基(較佳為碳數2~24、更佳為碳數2~16、又更佳為碳數2~10、特佳為碳數2~4)。
其中，作為R22，尤以取代或非取代之烷基為適宜，其碳數較佳為18~26、更佳為24~26。又，作為R22，較佳為直鏈狀之烷基。R22具體而言可列舉例如-(CH2)23-CH3、-(CH2)24-CH3、-(CH2)25-CH3等。
又，作為R32，較適宜者為取代或非取代之烷基，其碳數較佳為9~20、更佳為12~18。又，作為R32，較佳為直鏈狀之烷基。R32具體而言可列舉例如-(CH2)11-CH3、-(CH2)12-CH3、-(CH2)13-CH3、-(CH2)14-CH3、-(CH2)15-CH3、-(CH2)16-CH3、-(CH2)17-CH3等。
X2表示氧原子、硫原子、-CH2-或-NH-，其中尤以氧原子、硫原子、-NH-較佳、更佳為氧原子。
Y2表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，其中尤以-CH(OH)-為適宜。
化合物(I-2)具有立體異構物時，所有的異構物均包含在本發明中，亦可為2種以上之異構物的任意比例之混合物(包含消旋體)。
特別是，化合物(I-2)中係存在有來自脂質部分之不對稱碳的至少4種光學異構物，本發明中，可為單一之光學活性體、亦可為2種以上之光學活性體之任意比例的混合物(包含消旋體)。-NHCOR22所鍵結之不對稱碳，以S配置為適宜。鄰接於-NHCOR22所鍵結之不對稱碳，且具有-OH之不對稱碳，相對於-NHCOR22所鍵結之不對稱碳，以anti配置為適宜。Y2為-CH(OH)-時，Y2所示之-CH(OH)-中的不對稱碳，較佳為R配置。
化合物(I-2)，可列舉
[式中，各記號係表示前述相同意義]等。
化合物(I-2)之適合的例子，可列舉下述式(I-2’)之化合物。
[式中，R表示-OH,-H,-OCH3]。
由達成更強力之抑制IgE產生的效果之觀點而言，R較佳為-OH。本說明書中，將R為-OH之式(I-2’)化合物，稱為RCAI-56。
式(I-2)表示之化合物，可遵照WO2008/102888記載之方法來製造。
III.下述式(I-3)表示之化合物或其鹽。
[式中，R13表示氫原子、碳數1~7之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子，R23及R33分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，Y3表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，惟，R13為氫原子時，R23表示碳數24~28之取代或非取代之烴基]。
R13所示之碳數1~7之烷基，係表示取代或非取代之烷基，亦可形成環。可列舉例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、環丙基、環丙基甲基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、己基、庚基、環己基甲基等，較佳為甲基、乙基。
R13所示之碳數1~6之烷氧基，係表示取代或非取代之烷基鍵結於氧原子者，其烷基部分亦可形成環。可列舉例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環丙基甲氧基、n-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、戊氧基、己氧基、環己氧基等，較佳為甲氧基、乙氧基、n-丙氧基。
R13所示之鹵素原子，可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，較佳為氟原子、氯原子。
R23及R33係分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代基之烴基。本說明書中，「烴基」，係為亦包含取代或非取代之：碳數1~28之烷基、碳數2~28之烯基、碳數2~28之炔基、碳數3~28之環烷基、碳數3~28之環烯基、碳數6~14之芳基的概念，可為直鏈狀、分支狀及環狀之任何形態，又可為飽和烴基亦可為不飽和烴基，可於分子內及末端的任何處具有不飽和鍵。其中，作為R23及R33，尤以碳數1~28之取代或非取代之烷基較佳。
惟，R13為氫原子時，R23表示碳數24~28之取代或非取代之烴基，較佳為碳數24~28之取代或非取代之烷基。
R23及R33所示之烴基之取代基，可舉例鹵素原子(較佳為氯原子、氟原子)；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、tert-丁氧基等之烷氧基(較佳為碳數1~24、更佳為碳數1~16、又更佳為碳數1~10、 特佳為碳數1~4)；苯氧基等之芳氧基(較佳為碳數6~14)；羥基；胺基；甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等之烷基胺基；環烷基胺基；乙醯胺基等之烷基羰基胺基；環烷基羰基胺基；苄醯基胺基等之芳基羰基胺基(較佳為，芳基部分之碳數為6~14之芳基的芳基羰基胺基)等之電子給予性基、進而可舉例羧基；烷氧基羰基；醯基(醯基係如後述。較佳為烷基部分為碳數1~24之直鏈或分支狀烷基的烷基-羰基)；胺基甲醯基；三氟甲基等之電子吸引性基。
本說明書中，「醯基」，係指例如甲醯基；烷基-羰基(例如，烷基部分為碳數1~24(較佳為碳數1~12)之直鏈或分支狀烷基的烷基-羰基(例如，乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基))；環烷基-羰基(例如，環烷基部分為碳數3~10之環烷基的環烷基-羰基)；烯基-羰基(例如，烯基部分為碳數2~12之直鏈或分支狀之烯基的烯基-羰基(例如丙烯醯基、甲基丙烯醯基))；芳基-羰基(例如，芳基部分為碳數6~14之芳基的芳基-羰基(例如苄醯基、萘甲醯基))等。芳基-羰基中之芳基，係表示例如單環~3環式芳香族烴基，具體而言可舉例如苯基、萘基、蒽基、菲基。其中以醯基而言，尤以甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、苄醯基、萘甲醯基等較佳，更佳為乙醯基、苄醯基。
上述烷基胺基、烷基羰基胺基之烷基部分， 可舉例甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基等之直鏈或分支狀之烷基(較佳為碳數1~24、更佳為碳數1~16、又更佳為碳數1~10、特佳為碳數1~4)。
上述環烷基胺基、環烷基羰基胺基之環烷基部分，可舉例環戊基、環己基等之環烷基(較佳為碳數3~24、更佳為碳數3~16、又更佳為碳數3~10、特佳為碳數3~6)。
上述烷氧基羰基之烷氧基部分，可舉例與上述烷氧基相同者。
上述取代基，可於能夠取代之位置，進一步以鹵素、烷基、環烷基、烯基、炔基、苯基、烷氧基、羥基、胺基、烷基胺基及環烷基胺基中至少1種取代。
該鹵素、烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基，可舉例與上述相同者。
該烷基可舉例甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基等之烷基(較佳為碳數1~24、更佳為碳數1~16、又更佳為碳數1~10、特佳為碳數1~4)。
該環烷基可舉例環戊基、環己基等之環烷基(較佳為碳數3~24、更佳為碳數3~16、又更佳為碳數3~10、 特佳為碳數3~6)。
該烯基可舉例乙烯基、丙烯基、丁烯基等之烯基(較佳為碳數2~24、更佳為碳數2~16、又更佳為碳數2~10、特佳為碳數2~4)。
該炔基可舉例乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基等之炔基(較佳為碳數2~24、更佳為碳數2~16、又更佳為碳數2~10、特佳為碳數2~4)。
其中作為R23，尤以取代或非取代之烷基較佳，又，直鏈狀之烷基較佳。R13為碳數1~7之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子時，R23之碳數較佳為18~26、更佳為24~26。R13為氫原子時，R23之碳數較佳為24~26。R23具體而言可列舉例如-(CH2)23-CH3、-(CH2)24-CH3、-(CH2)25-CH3等。
又，R33較佳為取代或非取代之烷基，又，較佳為直鏈狀之烷基。R33之碳數較佳為9~20、更佳為12~18。R3具體而言可列舉例如-(CH2)11-CH3、-(CH2)12-CH3、-(CH2)13-CH3、-(CH2)14-CH3、-(CH2)15-CH3、-(CH2)16-CH3、-(CH2)17-CH3等。
Y3表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，其中尤以-CH(OH)-為適宜。
化合物(I-3)具有立體異構物時，所有的異構物均包含在本發明中，亦可為2種以上之異構物的任意比例之混合物(包含消旋體)。
特別是，化合物(I-3)中係存在有來自脂質部分之不對 稱碳的光學異構物，於本發明中，可為單一之光學活性體、亦可為2種以上之光學活性體的任意比例之混合物(包含消旋體)。-NHCOR23所鍵結之不對稱碳係以S配置為適宜。鄰接於-NHCOR23所鍵結之不對稱碳，且具有-OH之不對稱碳，相對於-NHCOR23所鍵結之不對稱碳，以anti配置為適宜。Y3為-CH(OH)-時，Y3所示之-CH(OH)-中之不對稱碳較佳為R配置。
化合物(I-3)之脂質部分，可列舉
(式中，各記號係表示前述相同意義)等。
於適合的態樣中，化合物(I-3)，係下式(I-3”)表示之化合物或其鹽。
[式中，R13B係表示碳數1~6之烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基或n-丙氧基)]。
化合物(I-3)之鹽，較佳為藥理學上容許之鹽，可列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；琥珀酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等之有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等之鹼土類金屬鹽；銨鹽、烷基銨鹽等之銨鹽等。
化合物(I-3)之適合的例子，可列舉下述式(I-3’)之化合物。
[式中，R13A係表示-OCH3、-CH3、-F、-H、-OC2H5或-O(CH2)2CH3]。
由達成更強力之抑制IgE產生之效果的觀點而言，R13A較佳為-OCH3。本說明書中，R13A為-OCH3之式(I-3’)化合物，係稱為RCAI-61。
又，由達成更強力之抑制IgE產生之效果的觀點而言，R13A較佳為-CH3。本說明書中，R13A為-CH3 之式(I-3’)化合物，係稱為RCAI-64。
式(I-3)表示之化合物，可遵照WO2009/119692記載之方法來製造。
IV.下述式(I-4)表示之化合物或其鹽。
[式中，R14表示6位羥基可被烷化的醛吡喃醣殘基，R24表示可具有取代基之碳數1~26之烴基，R34表示可具有氫原子或取代基之碳數1~26之烴基，R44表示可具有取代基之碳數1~21之烴基，X4表示氧原子或-CH2-，Y4表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-]。
R14表示6位羥基可被烷化的醛吡喃醣殘基。此處，醛吡喃醣殘基，意指去除了醛吡喃醣之還原末端羥基的殘基。醛吡喃醣殘基，可列舉例如α-D-半乳吡喃糖基、α-D-葡萄吡喃糖基、β-D-半乳吡喃糖基、β-D-葡萄吡喃糖基等。其中就藥理效果的觀點而言，較佳為α-D-半乳吡喃糖基。
醛吡喃醣殘基之6位羥基被烷化時的該烷基，可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、 十六基、十七基、十八基、環戊基、環己基等之直鏈狀、分支鏈狀、或環狀之烷基(較佳為碳數1~24、更佳為碳數1~16、又更佳為碳數1~10、特佳為碳數1~6)，較佳為甲基。
R24表示可具有取代基之碳數1~26之烴基。烴基亦包含例如取代或非取代之：碳數1~26之烷基、碳數2~26之烯基、碳數2~26之炔基、碳數3~26之環烷基、碳數3~26之環烯基等之脂肪族烴；碳數6~14之芳基等之芳香族烴之概念，可為直鏈狀、分支鏈狀及環狀之任意形態，又，可為飽和烴基亦可為不飽和烴基，可於分子內及末端的任何處具有不飽和鍵。其中尤較佳為取代或非取代之碳數1~26之脂肪族烴基、更佳為取代或非取代之碳數1~26之烷基。再者，R24之碳數為1~26，較佳為16~26、更佳為20~24。碳數超過26時，活性之選擇性會降低。
又，該烴基之取代基，可列舉鹵素(較佳為氯原子、氟原子)；甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基、環戊基、環己基等之直鏈上、分支鏈狀、或環狀之烷基(較佳為碳數1~24、更佳為碳數1~16、又更佳為碳數1~10、特佳為碳數1~4)；乙烯基、丙烯基、丁烯基等之直鏈上、分支鏈狀、或環狀之烯基(較佳為碳數2~24、更佳為碳數2~16、又更佳為 碳數2~10、特佳為碳數2~4)；乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基等之直鏈上、分支鏈狀、或環狀之炔基(較佳為碳數2~24、更佳為碳數2~16、又更佳為碳數2~10、特佳為碳數2~4)；苯基等之芳基(較佳為碳數6~14)；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、tert-丁氧基等之直鏈狀、分支鏈狀、或環狀之烷氧基(較佳為碳數1~24、更佳為碳數1~16、又更佳為碳數1~10、特佳為碳數1~4)；苯氧基等之芳氧基(較佳為碳數6~14)；羥基；胺基；甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等之單-或二-烷基(與烷基同意義)胺基等之電子給予性基、進而可列舉羧基；烷氧基(與烷氧基同意義)羰基；醯基(較佳為碳數1~24之直鏈、分支鏈狀或環狀之烷基-羰基)；胺基甲醯基；三氟甲基等之直鏈、分支鏈狀或環狀之鹵烷基(較佳為碳數1~24、更佳為碳數1~16、又更佳為碳數1~10、特佳為碳數1~4)；乙醯胺基等之烷基(與烷基同意義)羰基胺基、苄醯基胺基等之芳基(較佳為碳數6~14)羰基胺基等之電子吸引性基。上述烷基、烷氧基之烷基部分、芳基等，可經上述之鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、羥基、胺基及烷基胺基中之至少1種取代，且此等取代基彼此亦可鍵結而形成環。
取代基之數目並無特殊限定，例如可由1~4個中適當選擇。取代基之數目為2個以上時，該等可相同亦可相異。
R34表示氫原子或可具有取代基之碳數1~26之烴基。「可具有取代基之碳數1~26之烴基」，可列舉與R24之「可具有取代基之碳數1~26之烴基」同樣之基。R34較佳為氫原子。
R44表示可具有取代基之碳數1~21之烴基。烴基可列舉取代或非取代之：碳數1~21之烷基、碳數2~21之烯基、碳數2~21之炔基、碳數3~14之環烷基、碳數3~14之環烯基等之脂肪族烴基、碳數6~14之芳基等之芳香族烴基，可為直鏈狀、分支狀及環狀之任意形態，又，可為飽和烴基亦可為不飽和烴基，可於分子內及末端的任何處具有不飽和鍵。其中作為該烴基，尤以取代或非取代之碳數1~21之烷基較佳。又，該烴基之取代基可舉例與上述之R24之烴基的取代基相同之基。取代基之數目並無特殊限定，例如可由1~4個中適當選擇。取代基之數目為2個以上時，該等可相同亦可相異。
R44較佳為直鏈狀之烷基。再者，R44之碳數為1~21，較佳為1~15、更佳為10~15。碳數超過21時，難以得到本發明之效果。
X4表示氧原子或-CH2-，其中尤以氧原子較佳。
Y4表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，其中尤以-CH(OH)-較佳。
上述一般式(I-4)表示之化合物(以下稱為「化合物(I-4)」，各式表示之化合物係以同樣之方法來表述) 中，係存在有來自醛吡喃醣殘基之α-體與β-體之構造異構物，可為α-體、β-體或此等之混合物的任意形態，就藥理效果之觀點而言，較佳為α-體。
化合物(I-4)中，係存在有來自脂質部分之不對稱碳的至少4種光學異構物，於本發明中，可為單一之光學活性體、亦可為2種以上之光學活性體的任意比例之混合物(包含消旋體)。-NHC(=O)NR24(R34)所鍵結之不對稱碳，較佳為S配置，OH所鍵結之不對稱碳，較佳為與-NHC(=O)NR24(R34)所鍵結之不對稱碳呈anti關係之配置。Y4為-CH(OH)-時，-CH(OH)-中之不對稱碳較佳為R配置。
化合物(I-4)之適宜的例子，可列舉下述式(I-4’)之化合物。
由達成更強力之抑制IgE產生之效果的觀點 而言，作為式(I-4’)化合物而言，較佳為RCAI-84。
式(I-4)表示之化合物，可遵照WO2011/096536記載之方法來製造。
V.下述式(I-5)表示之化合物或其鹽。
(式中，X5表示伸烷基或-NH-；R15及R25係相同或相異地，表示氫原子、烷基、羥基、烷氧基、或可具有取代基之芳基，R15及R25，可與鄰接之氮原子一起地形成5~6員環；R35表示碳數1~20之烴基；R45表示碳數1~30之烴基)表示之化合物、或其鹽。
X5表示伸烷基或-NH-。「伸烷基」可為例如碳數1~8之直鏈或分支狀之伸烷基，具體而言可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、伸丙基、乙基伸乙基、二甲基亞甲基、二甲基三亞甲基等。
R15及R25係相同或相異地，表示氫原子、烷基、羥基、烷氧基、或可具有取代基之芳基，R15及R25， 可與鄰接之氮原子一起地形成5~6員環。
「烷基」例如為C1~24、更佳為C1~16、又更佳為C1~10、特佳為C1~6之直鏈或分支狀之烷基，具體而言，可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基等。R15及R25之烷基，較佳為C1~6烷基(例如甲基、乙基)。
「烷氧基」例如為C1~24、更佳為C1~16、又更佳為C1~10、特佳為C1~6之直鏈或分支狀之烷氧基，具體而言，可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、tert-丁氧基等。R15及R25之烷氧基，較佳為C1~6烷氧基(例如甲氧基)。
「可具有取代基之芳基」中之「芳基」，例如為C6~14、更佳為C6~12之單環~三環性之芳基，具體而言，可列舉苯基、萘基、蒽基、菲基等。R15及R25之芳基，較佳為C6~12芳基(例如苯基)。該「芳基」可具有之取代基，鹵素原子(例如氯原子、氟原子、溴原子、碘原子)；烷基(例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、己基)；鹵代烷基(例如三氟甲基)；烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、tert-丁氧基)；羥基；胺基；烷基胺基(例如甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基)；環烷基胺基等。取代基之位置及數目並無特殊限 定，可於能夠取代之位置，具有1個~能夠取代之最大數目的取代基。
R15及R25可與鄰接之氮原子一起地形成之5~6員環，例如為5~6員之含氮飽和雜環，具體而言可列舉吡咯啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪等。較佳為吡咯啶、哌啶、及嗎啉。
R35表示碳數1~20之烴基。「碳數1~20之烴基」，係為亦包含C1~20烷基、C2~20烯基、C2~20炔基、C3~20環烷基、C3~20環烯基、C6~20之芳基之概念，可為直鏈狀、分支狀及環狀之任意形態，又，可為飽和烴基亦可為不飽和烴基，可於分子內及末端的任何處具有不飽和鍵。其中，作為R35，尤以C1~20烷基、C2~20烯基、及C2~20炔基較佳，更佳為C12~14烷基。R35具體而言可列舉例如-C14H29等。
R45表示碳數1~30之烴基。「碳數1~30之烴基」，係為亦包含C1~30烷基、C2~30烯基、C2~30炔基、C3~30環烷基、C3~30環烯基、C6~30芳基之概念，可為直鏈狀、分支狀及環狀之任意形態，又，可為飽和烴基亦可為不飽和烴基，可於分子內及末端的任何處具有不飽和鍵。其中，作為R45，尤以C1~30烷基、C2~30烯基、及C2~30炔基較佳、更佳為C10~30烷基、又更佳為C15~25烷基。R45具體而言可列舉例如-C16H33、-C24H49等。
R35及R45所示之烴基，亦可具有取代基。R35及R45所示之烴基具有取代基時，取代基可舉例鹵素原子 (較佳為氯原子、氟原子)；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、tert-丁氧基等之烷氧基(較佳為碳數1~24、更佳為碳數1~16、又更佳為碳數1~10、特佳為碳數1~4)；苯氧基等之芳氧基(較佳為碳數6~14)；羥基；胺基；甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等之烷基胺基；環烷基胺基；乙醯胺等之烷基羰基胺基；環烷基羰基胺基；苄醯基胺基等之芳基羰基胺基(較佳為，芳基部分之碳數為6~14之芳基的芳基羰基胺基)等之電子給予性基、更而可舉例羧基；烷氧基羰基；醯基(醯基係如後述。較佳為烷基部分為碳數1~24之直鏈或分支狀烷基的烷基-羰基)；胺基甲醯基；三氟甲基等之電子吸引性基。取代基之位置及數目並無特殊限定，亦可於能夠取代之位置，具有1個~能夠取代之最大數目的取代基。取代基存在有1個以上時，該等可相同亦可相異。
本說明書中，「醯基」係指例如甲醯基；烷基-羰基(例如烷基部分為碳數1~24(較佳為碳數1~12)之直鏈或分支狀之烷基的烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基))；環烷基-羰基(例如，環烷基部分為碳數3~10之環烷基的環烷基-羰基)；烯基-羰基(例如，烯基部分為碳數2~12之直鏈或分支狀之烯基的烯基-羰基(例如丙烯醯基、甲基丙烯醯基))；芳基-羰基(例如，芳基部分為碳數6~14之芳基的芳基-羰基(例如苄醯基、萘甲醯基))等。芳基-羰基中之芳基，例如表示單環~3環式芳香族烴基，具體而言 可舉例如苯基、萘基、蒽基、菲基。其中，就醯基，較佳為甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、苄醯基、萘甲醯基等，更佳為乙醯基、苄醯基。
上述烷基胺基、烷基羰基胺基之烷基部分，可舉例甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基等之直鏈或分支狀之烷基(較佳為碳數1~24、更佳為碳數1~16、又更佳為碳數1~10、特佳為碳數1~4)。
上述環烷基胺基、環烷基羰基胺基之環烷基部分，可舉例環戊基、環己基等之環烷基(較佳為碳數3~24、更佳為碳數3~16、又更佳為碳數3~10、特佳為碳數3~6)。
上述烷氧基羰基之烷氧基部分，可舉例與上述烷氧基相同者。
上述取代基，可於能夠取代之位置，進一步以鹵素、烷基、環烷基、烯基、炔基、苯基、烷氧基、羥基、胺基、烷基胺基及環烷基胺基當中之至少1種取代。
該鹵素、烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基，可舉例與上述相同者。
該烷基，可舉例甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基等之烷基(較佳為碳數1 ~24、更佳為碳數1~16、又更佳為碳數1~10、特佳為碳數1~4)。
該環烷基，可舉例環戊基、環己基等之環烷基(較佳為碳數3~24、更佳為碳數3~16、又更佳為碳數3~10、特佳為碳數3~6)。
該烯基，可列舉乙烯基、丙烯基、丁烯基等之烯基(較佳為碳數2~24、更佳為碳數2~16、又更佳為碳數2~10、特佳為碳數2~4)。
該炔基，可列舉乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基等之炔基(較佳為碳數2~24、更佳為碳數2~16、又更佳為碳數2~10、特佳為碳數2~4)。
本發明中，來自糖(半乳吡喃糖)之環狀構造的立體異構物中，係採用α-體。
化合物(I-5)具有來自糖之環狀構造以外之構造(例如糖之環狀構造以外部分的不對稱碳等)的立體異構物時，任何的異構物均包含在本發明中，亦可為2種以上之異構物之任意比例的混合物(包含消旋體)。
特別是，化合物(I-5)中係存在有來自糖之環狀構造以外部分的不對稱碳之光學異構物，本發明中，可為單一之光學活性體、亦可為2種以上之光學活性體之任意比例的混合物(包含消旋體)。-NHC(=O)X-R45所鍵結之不對稱碳較佳為S配置、鄰接於-NHC(=O)X-R45所鍵結之不對稱碳，且與OH所鍵結之不對稱碳，較佳為R配置。R35所鍵結之不對稱碳，較佳為R配置。
化合物(I-5)之鹽，較佳為藥學上可容許的鹽，可列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；琥珀酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等之有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等之鹼土類金屬鹽；銨鹽、烷基銨鹽等之銨鹽等。
本發明中適宜的化合物(I-5)之具體例子如表1所示，但不限定於此等。
接著說明化合物(I-5)之製造方法。
化合物(I-5)可遵照下述流程記載之方法或根據其之方 法來製造，但不限定於此等，可依照期望適當修飾。作為該修飾，可列舉烷化、醯化、胺基化、亞胺基化、鹵化、還原、氧化等，係利用通常該領域所用之反應或方法。此時，隨官能基種類不同，將該官能基於原料或中間體的階段，預先取代為適當的保護基(可容易轉化為該官能基之基)，在製造技術上有時係有效的。保護基之化學特性、其導入方法、及其去除，例如詳述於T.Greene and P.Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”(3rded.),John Wiley & Sons NY(1999)。
原料化合物，只要無特別敘述，可容易地由市售物獲得、或可遵照本身眾所周知之方法或根據該等之方法來製造。
本發明化合物之合成流程如以下所示(詳細反應根據實施例)。再者，流程中雖有記載具體的基、化合物的情況，但所屬技術領域中具有通常知識者明確地可使用可替代的基、化合物。
流程1
(各式中，A、A1~A5係相同或相異地表示羥基之保護基，L表示脫離基。其他記號表示與前述相同意義)。
「羥基之保護基」，可列舉例如苄基、4-甲氧基苄基(亦即，p-甲氧基苄基(PMB))、甲氧基乙氧基甲基、四氫吡喃基、三甲基矽烷基(TMS)、t-丁基二甲基矽烷基(TBS或TBDMS)、t-丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、t-丁氧基羰基、三氯乙氧基羰基、乙醯基、三甲基乙醯基等。L所示之脫離基，可列舉例如三氯乙醯亞胺醯氧基(trichloroacetimidoyloxy)、磷酸酯[-OP(O)(OPh)2等]、鹵素(Br、F等)等。
[步驟1]
步驟1，係保護化合物A1之6位的羥基之步驟。具 體而言係使化合物A1在鹼存在下，於有機溶劑中與保護試藥反應。鹼可列舉吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙基胺等之胺基化合物。保護試藥，係以有機矽試藥為適合，可使用例如三氟甲烷磺酸tert-丁基二甲基矽烷酯、tert-丁基二甲基矽烷基氯化物等。作為溶劑者，只要係不阻礙本反應之溶劑則均可使用，作為溶劑者，可使用例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、六甲基磷酸三醯胺(HMPA)、或此等之混合溶劑等。鹼的使用量，相對於化合物A1，通常係1~2當量。保護試藥之使用量，相對於化合物A1每1個羥基，通常係1~5當量、較佳為1~2當量。溶劑之使用量，相對於化合物A1，通常係10~50倍容量、較佳為10~20倍容量。本步驟中較佳為在4-(N,N-二甲基胺基)吡啶(DMAP)等之觸媒存在下進行。該觸媒之使用量，以觸媒量即為充分。
反應溫度通常係-20℃~室溫、較佳為0℃~室溫，反應時間通常係1~48小時、較佳為12~24小時。反應結束後，藉由將反應液減壓濃縮，將殘渣以管柱層析予以精製，能夠以高產率得到化合物A2。
原料化合物A1，可藉由文獻已知之方法(Carbohydr.Res.,1979,73,273)來合成。
[步驟2]
步驟2，係將化合物A2之1位的羥基轉換為脫離基L，而得到化合物A3之步驟。例如脫離基為三氯乙醯亞 胺醯氧基時，可在鹼存在下，使三氯乙腈與化合物A2反應，得到化合物A3。
三氯乙腈之使用量，相對於化合物A2，通常係1~10當量。鹼可列舉例如碳酸銫、二氮雜雙環十一烯(DBU)、二氮雜雙環壬烯(DBN)等。鹼之使用量，相對於化合物A2，通常係0.01~2當量。溶劑可列舉例如二氯甲烷、二乙基醚、THF等。溶劑之使用量，相對於化合物A2 1mmol，通常係0.5~100ml。反應溫度通常係0~50℃、較佳為室溫，反應時間通常係30分鐘~24小時。
化合物A3可藉由一般方法予以單離，例如，可藉由以溶劑稀釋，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水等洗淨，以無水碳酸鉀等乾燥並過濾、濃縮，以得到化合物A3。亦可依需要進一步精製。
[步驟3]
步驟3係使化合物A3與化合物A4在三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯、分子篩之存在下反應，而得到化合物A5之步驟。原料化合物A4，可藉由文獻已知之方法(Eur.J.Org.Chem.,1998,291)來合成。
化合物A3之使用量，相對於化合物A4，通常係0.1~10當量。三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯之使用量，相對於化合物A3，通常係0.01~3當量。分子篩之使用量，相對於化合物A3 1mmol，通常係1~2g。溶劑可列舉例如二氯甲烷、三氯甲烷、THF、二噁烷、乙酸乙酯等。溶 劑之使用量，相對於化合物A3 1mmol，通常係1~100ml。反應溫度通常係-78~60℃、反應時間通常係0.1~24小時。
化合物A5可藉由一般方法予以單離，例如，反應結束後，藉由將反應液減壓濃縮，將殘渣以管柱層析予以精製，能夠單離化合物A5。
[步驟4]
步驟4，係使6位之羥基之保護基去保護的步驟。去保護方法，係依照保護基之種類，由眾所周知之方法中選擇，例如保護基A為TBS基時，係於溶劑中使化合物A5與氟化四丁基銨或酸反應。
酸適合使用三氟乙酸、p-甲苯磺酸、鹽酸等之強酸。酸之使用量，相對於化合物A5，通常係觸媒量~10當量、較佳為1~2當量。
氟化四丁基銨之使用量，相對於化合物A5，通常係2當量~20當量。
反應溫度通常係-20~60℃、較佳為室溫，反應時間通常係1~24小時、較佳為2~12小時。
溶劑較佳為水溶性溶劑、特佳為四氫呋喃。溶劑之使用量，相對於化合物A5，通常係1~100倍容量。
反應結束後，藉由使用了極性不同的溶劑之管柱層析，分離精製為α-體之化合物A6及β-體之化合物A7。
(各式中，各記號表示與前述相同意義)。
[步驟5]
步驟5，係在鹼存在下，使化合物A6與化合物A8反應，而得到化合物A9之步驟。原料化合物A8，可藉由文獻已知之方法(Synthesis，1993，103)來合成。
化合物A8之使用量，相對於化合物A6，通常係1~10當量、較佳為1~5當量。
鹼可列舉例如吡啶、三乙基胺等，較佳為吡啶。鹼之使用量，相對於化合物A6，通常係1~10當量。作為溶劑者，只要係不阻礙本反應之溶劑則均可使用，作為溶劑者，可使用例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、六甲基磷酸三醯胺(HMPA)、或此等之混合溶劑等。較佳為THF與DMF之混合溶劑。溶劑之使用量，相對於化合物A6 1mmol，通常係0.5~100ml。反應溫度係 -20℃~室溫、較佳為0~4℃，反應時間通常係30分鐘~24小時。反應結束後，藉由將反應液減壓濃縮，將殘渣以管柱層析予以精製，能夠以高產率得到化合物A9。
[步驟6]
步驟6，係在鹼存在下，使化合物A9與化合物A14反應，而得到化合物A10之步驟。化合物A10係包含於化合物(II)中。原料化合物A14，雖隨著R15及R25而異，但通常可藉由文獻已知之方法合成、或者可商業上獲得。
化合物A14之使用量，相對於化合物A9，通常係1~10當量、較佳為2當量。
鹼可列舉例如4-(二甲基胺基)吡啶(DMAP)、二異丙基乙基胺、DABCO等。鹼之使用量，相對於化合物A9，通常係1~10當量、較佳為5當量。作為溶劑者，可列舉例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、THF、HMPA、或此等之混合溶劑等。溶劑之使用量，相對於化合物A9 1mmol，通常係0.5~50ml。反應溫度通常係-20~60℃、較佳為室溫，反應時間通常係10分鐘~24小時。反應結束後，藉由將反應液減壓濃縮，將殘渣以管柱層析予以精製，能夠以高產率得到化合物A10。
[步驟7]
步驟7，係將化合物A10中之疊氮基還原，轉換為胺基，而得到化合物A11之步驟。具體而言，將化合物A10 於有機溶劑中與還原劑、其後與鹼反應。還原劑可列舉三甲基膦、三丁基膦、三苯基膦等之膦化合物。作為溶劑者，只要係不阻礙本反應之溶劑則均可使用，例如可使用N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、六甲基磷酸三醯胺(HMPA)、或此等之混合溶劑等。還原劑之使用量，相對於化合物A10之每1個疊氮基，通常係1~5當量、較佳為1~2當量。反應溫度通常係-20~60℃、較佳為室溫，反應時間通常係1~48小時、較佳為12~24小時。反應結束後，以氫氧化鈉水溶液等之鹼性水溶液進行處理後，可藉由一般方法來進行化合物A11之單離精製。例如以乙酸乙酯等之溶劑來萃取。將所得之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水等洗淨，以無水碳酸鉀等乾燥。將溶液過濾後，將濾液減壓濃縮，可藉由將殘渣予以管柱層析而精製。
[步驟8]
步驟8，係將化合物A11之胺基予以醯化，而得到化合物A13之步驟。具體而言，將化合物A11於溶劑中，依需要在鹼存在下，與化合物A12反應。原料化合物之化合物A12可藉由文獻已知方法(Org.Lett.，2006，8，3375)來合成。
溶劑只要係不阻礙本反應者，則無特殊限定，例如適合使用鹵素溶劑(例如二氯甲烷、氯仿)。
亦可依照需要添加鹼。該鹼可列舉吡啶、三乙基胺 等，三乙基胺較適合。
溶劑之使用量，相對於化合物A11，通常係5~100倍容量、較佳為20~50倍容量。
鹼之使用量，相對於化合物A11，通常係10~50當量、較佳為10~20當量。
化合物A12之使用量，相對於化合物A11，通常係1~20當量、較佳為1~2當量。
反應溫度通常係-20℃~室溫、較佳為0~4℃，反應時間通常係1~24小時、較佳為6~12小時。
反應結束後，可藉由一般方法來進行化合物A13之單離精製。例如，將反應液以水稀釋，以二乙基醚等之醚溶劑、乙酸乙酯等之酯溶劑等萃取。使用吡啶作為鹼時，將所得之有機層，以飽和硫酸銅水溶液洗淨後，以水、飽和食鹽水等洗淨，以無水硫酸鎂等乾燥。將溶液過濾後，將濾液減壓濃縮，藉由將殘渣以管柱層析等予以精製，可得到化合物A13。
[步驟9]
步驟9，係將化合物A13之羥基之保護基A1~A5去保護，而得到化合物A(化合物(I-5))之步驟。去保護方法，係隨著保護基之種類，由眾所周知之方法中選擇，例如苄基的情況時，係使化合物A13在溶劑中，於氫及還原觸媒之存在下反應。
溶劑適合者為醇溶劑與鹵素溶劑之混合溶劑，更佳為 乙醇與氯仿之混合溶劑。溶劑之使用量，相對於化合物A13，通常係10~100倍容量、較佳為10~50倍容量。
還原觸媒可列舉氫氧化鈀、氫氧化鈀-活性碳、氧化鉑、雷氏鎳等。還原觸媒之使用量，相對於化合物A13，通常以觸媒量即為充分。
反應時間通常係1~24小時、較佳為12~24小時。反應溫度係0℃~室溫、較佳為室溫。
反應結束後，將反應液過濾，將濾液減壓濃縮，將殘渣藉由管柱層析予以精製，藉此能夠以良好的產率目標之化合物A。
[步驟10]
步驟10，係將化合物A6之6位的羥基予以羰基化，且進一步與哌啶鍵結而形成化合物G1之步驟。具體而言，係將化合物A6於溶劑中，與羰基化試藥反應，反應後再與哌啶反應。
羰基化試藥，例如可使用光氣、或其二聚體、三聚體、氯碳酸酯等。
溶劑只要係不阻礙本反應者，則無特殊限定，適合使用例如鹵素溶劑(例如二氯甲烷、二氯甲烷、氯仿)。
亦可依需要添加鹼。該鹼可列舉吡啶、三乙基胺等，以吡啶為適宜。
溶劑之使用量，相對於化合物A6，通常係5~100倍容量、較佳為20~50倍容量。
鹼之使用量，相對於化合物A6，通常係1~50當量、較佳為2~20當量。
反應溫度通常係0~50℃、較佳為室溫，反應時間通常係30分鐘~24小時。
化合物G1可藉由一般方法予以單離，例如，反應結束後，藉由將反應液減壓濃縮，將殘渣以管柱層析予以精製，即能夠單離。
[步驟11]
步驟11係將化合物G1轉換為化合物G之步驟。化合物G係包含於化合物(I)中。
該步驟係除了使出發化合物為化合物G1，以取代化合物A10以外，係與步驟7~9同樣方式進行。
流程4
[步驟12]
步驟12，係將化合物A11之胺基予以胺基甲醯基胺基化，而得到化合物N2之步驟。具體而言，係使化合物A11於溶劑中，依需要在鹼存在下與化合物N1反應。原料化合物之化合物N1能夠藉由已知之方法合成、亦能夠於商業上獲得。
溶劑只要係不阻礙本反應者，則無特殊限定，適合使用例如鹵素溶劑(例如二氯甲烷、氯仿)。
亦可依需要添加鹼。該鹼可列舉吡啶、三乙基胺等。
溶劑之使用量，相對於化合物A11，通常係5~100倍容量、較佳為20~50倍容量。
鹼之使用量，相對於化合物A11，通常係10~50當量、較佳為10~20當量。
化合物N1之使用量，相對於化合物A11，通常係1~20當量、較佳為1~10當量。
反應溫度通常係-20℃~室溫，反應時間通常係1~24 小時。
反應結束後，可遵照一般方法進行化合物N2之單離精製。例如，將反應液以水稀釋，以二乙基醚等之醚溶劑、乙酸乙酯等之酯溶劑等來萃取。使用吡啶作為鹼時，將所得之有機層，以飽和硫酸銅水溶液洗淨後，以水、飽和食鹽水等洗淨，以無水硫酸鎂等乾燥。將溶液過濾後，將濾液減壓濃縮，藉由將殘渣以管柱層析等予以精製，可得到化合物N2。
[步驟13]
步驟13係將化合物N2轉換為化合物N之步驟。化合物N係包含於化合物(I)中。
該步驟係除了使出發化合物為化合物N2，以取代化合物A13以外，係與步驟9同樣方式進行。
本發明中使用之適合的吡喃糖基神經醯胺化合物，可列舉上述式(I-2)之化合物或其鹽、或者式(I-3)之化合物或其鹽。
本發明中使用之適合的吡喃糖基神經醯胺化合物，具體而言可列舉RCAI-56、RCAI-61。
又，本發明中使用之適合的具體的吡喃糖基神經醯胺化合物，可列舉RCAI-64。
就達成強力的抑制IgE產生之效果的觀點而言，較佳為RCAI-56、RCAI-61及RCAI-64。RCAI-61係於經口投與時的效果優良。
本發明中，不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物，係以包含於微脂體中的狀態來使用。亦即，本發明中，係使用含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體。該吡喃糖基神經醯胺化合 物之神經醯胺部分因係顯示脂溶性，因此包含於微脂體中的吡喃糖基神經醯胺化合物，通常係成為於微脂體之脂質二重膜層中局部存在有吡喃糖基神經醯胺化合物的構造。以下，對於含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，亦有表述為微脂體化吡喃糖基神經醯胺化合物、吡喃糖基神經醯胺化合物微脂體等者。
本發明中，使用包含於微脂體中的不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的情況時，關於微脂體之構成脂質與該吡喃糖基神經醯胺化合物之比率，所屬技術領域中具有通常知識者可依用途而適當設定，並無特殊限制，例如，相對於微脂體構成脂質之總量100重量份，該吡喃糖基神經醯胺化合物可舉例0.05~100重量份、較佳為0.5~20重量份。
使用於微脂體化吡喃糖基神經醯胺化合物之脂質(微脂體構成脂質)，只要以可形成二重膜構造為限，則無特殊限制。微脂體構成脂質，具體而言可列舉二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二油醯基磷脂醯膽鹼(DOPC)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)等之二醯基磷脂醯膽鹼類；二棕櫚醯基磷脂醯甘油(DPPG)、二油醯基磷脂醯甘油(DOPG)、二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油(DMPG)、二硬脂醯基磷脂醯甘油(DSPG)等之二醯基磷脂醯甘油類；膽固醇、3β-[N-(二甲基胺基乙烷)胺基甲醯基]膽固醇(DC-Chol)、N-(三甲基銨基乙基)胺基甲醯基膽固醇(TC-Chol)、生育酚、膽固醇琥珀酸、羊毛 脂固醇、二氫羊毛脂固醇、鏈甾醇、二氫膽固醇、酵母固醇、麥角固醇、豆固醇、植物固醇、菜油固醇、菜子固醇等之固醇類；二油醯基磷脂醯乙醇胺(DOPE)、二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(DSPE)、聚乙二醇磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)等之磷脂醯乙醇胺類；二肉豆蔻醯基磷脂酸等之磷脂酸類；神經節苷脂GM1等之神經節苷脂類；聚乙二醇棕櫚酸酯、聚乙二醇肉豆蔻酸酯等之聚乙二醇脂肪酸酯類等。
上述微脂體構成脂質，可一種單獨使用，然較佳為組合二種以上使用。作為微脂體構成脂質之組合的適宜例子，可列舉二醯基磷脂醯膽鹼類、二醯基磷脂醯甘油類與固醇類之組合；二醯基磷脂醯膽鹼類與固醇類之組合；二醯基磷脂醯膽鹼類、固醇類與磷脂醯乙醇胺類之組合；又更佳為DPPC、DOPC、DPPG與膽固醇之組合；DOPC與膽固醇及/或DC-Chol之組合；DPPC與膽固醇之組合、DPPC、膽固醇與磷脂醯乙醇胺之組合等。
組合2種以上之微脂體構成脂質使用時，各脂質之摻合比率，可考慮微脂體所必要之大小或流動性等來適當設定。例如，採用二醯基磷脂醯膽鹼類、二醯基磷脂醯甘油類與固醇類之組合時，可列舉二醯基磷脂醯膽鹼類：二醯基磷脂醯甘油類：固醇類，以莫耳比計為1：0.125~0.75：0.125~1、較佳為1：0.14~0.4：0.14~0.6。又，例如採用DPPC、DOPC、DPPG與膽固醇之組合時，可列舉DPPC：DOPC：DPPG：膽固醇，以莫耳比計為1：0.16~1.65：0.16~1.0：0.16~1.3、較佳為1：0.4 ~0.75：0.2~0.5：0.3~0.75。又，例如採用二醯基磷脂醯膽鹼類(較佳為DOPC或DPPC)與固醇類(較佳為膽固醇及/或DC-Chol)之組合時，可列舉二醯基磷脂醯膽鹼類：固醇類，以莫耳比計為1：0.05~4、較佳為1：0.1~1.5。採用二醯基磷脂醯膽鹼類(較佳為DPPC)、固醇類(較佳為膽固醇)與磷脂醯乙醇胺類(較佳為PE)之組合時，可列舉以莫耳比計為1：0.05~4：0.002~0.05。
將不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物予以微脂體化時，微脂體中可依需要含有硬脂胺、油胺等之陽離子性化合物；磷酸二鯨蠟酯等之陰離子性化合物；膜蛋白質；二氧化矽；幾丁聚醣等，此等之摻合比率可適當設定。
將本發明之藥劑配製為經口投與製劑時，就提高其經口吸收性之觀點而言，含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，較佳係經二氧化矽或幾丁聚醣被覆。用以提高經口吸收性之以二氧化矽或幾丁聚醣所進行之微脂體被覆，係於該技術領域中眾所周知。以二氧化矽所進行之微脂體被覆，例如可藉由Mohanraj,V.J.et al.,International Journal of Pharmaceutics 392(1-2)：285-293,2010、Zhang,L.et al.,Nano Letters 6(4)：694-698,2006等記載之方法實施。以幾丁聚醣所進行之微脂體被覆，例如可藉由Amin,M.et al.,Biointerfaces,74(1)：p.225-229,2009、Volodkin,D.V.et al.,Soft Matter 5(7)：1394-1405,2009等記載之方法 實施。
將不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物予以微脂體化時，微脂體之尺寸並無特殊限制，通常可列舉平均粒徑為5~1000nm、較佳為100~400nm。微脂體之平均粒徑，係藉由動態光散射法測定。又，關於微脂體之構造亦無特殊限制，可為MLV(multilamellar vesicles)、DRV(dehydration-rehydration vesicles)、LUV(large umilamellar vesicles)、或SUV(small unilamellar vesicles)之任意者。
將不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物予以微脂體化時，微脂體中內包之溶液，可列舉水、緩衝液、生理食鹽水等之藥學上容許的水性載體。
經微脂體化之不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物，係使用水合法、超音波處理法、乙醇注入法、醯注入法、逆相蒸發法、界面活性劑法、冷凍．融解法等之眾所周知的微脂體之製造方法來製作。又，藉由通過特定孔徑之過濾器，可調整微脂體之粒度分布。又，亦可遵照眾所周知之方法，進行由MLV轉換為單層膜微脂體、由單層膜微脂體轉換為MLV。
本發明之藥劑之藥劑型，可依照其投與形態適當設定。可為液劑、散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑等之任意藥劑型。
適於非經口投與之劑型，可列舉注射劑、點滴劑、輸液、懸浮液等之液劑。適於經口投與之劑型，可 列舉散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑、液劑等。
本發明之藥劑，於含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體以外，係依需要而含有藥學上容許之載體，而配製為所期望之藥劑型的組成物。藥學上容許之載體，可列舉例如蒸餾水、生理食鹽水、磷酸緩衝液、檸檬酸緩衝液、乙酸緩衝液等之水性載體；蔗糖、果糖、白糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇等之糖類；甘油、丙二醇、丁二醇等之多元醇；非離子界面活性劑、陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、兩性界面活性劑等之界面活性劑；羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧基甲基乙基纖維素等之纖維素衍生物；抗氧化劑；pH調節劑；聚乙二醇；二氧化矽等。此等載體特別係於配製為注射劑等之非經口製劑時適合使用。又，將本發明之藥劑配製為上述經口製劑時，可添加藥學上容許之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、甘味劑等。具體而言、賦形劑可列舉例如乳糖、赤藻糖醇、結晶纖維素、羧甲基纖維素(carmellose)鈉、澱粉、輕質矽酸酐、白糖、木糖醇、山梨醇等。結合劑可列舉例如羧甲基纖維素鈉、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇、明膠等。崩解劑可含有例如澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)鈉、交聚維酮(crospovidone)、低取代羥 基丙基纖維素等。潤滑劑可列舉例如硬脂酸鎂、滑石、氫化植物油、聚乙二醇(macrogol)、聚矽氧油等。甘味劑可列舉例如白糖、赤藻糖醇、山梨醇、海藻糖、木糖醇、粉末還原麥芽糖水飴、阿斯巴甜、沙卡林鈉、蔗糖素、艾司沙芬(acesulfame)鉀等。其他亦可依需要任意添加著色料、香料等。
含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，係被選擇性地攝入於脾臟邊緣區B細胞、特別是脾臟邊緣區之產生IgE之B細胞，不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物會被呈獻於其細胞表面上之CD1d分子。其會被經CXCL16等之趨化素吸引至該產生IgE之B細胞的附近之iNKT細胞認識，局部地產生IL-21。此IL-21會誘導產生IgE之B細胞的細胞凋亡等，而抑制IgE產生。因此，本發明之藥劑，係於脾臟邊緣區B細胞(較佳為產生IgE之B細胞)之附近誘導不變NKT細胞之IL-21產生，因此於脾臟邊緣區B細胞(較佳為產生IgE之B細胞)附近的IL-21濃度係局部地上昇，故抑制脾臟邊緣區產生IgE之B細胞的IgE產生，故誘導脾臟邊緣區產生IgE之B細胞之細胞死亡，故抑制IgE產生，因此可使用作為用以預防或治療過敏疾病的醫藥或試藥。進一步地，含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，可使用作為用以將物質送達至脾臟邊緣區B細胞、特別是脾臟邊緣區之產生IgE之B細胞的藥物載體。例如，藉由將意圖送達至脾臟邊緣區B細 胞(較佳為脾臟邊緣區之產生IgE之B細胞)的物質，內封於含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，或者對該微脂體之表面結合，將其對哺乳動物投與，該物質會被送達至該哺乳動物內之脾臟邊緣區B細胞(較佳為脾臟邊緣區之產生IgE之B細胞)。
本說明書中，「脾臟邊緣區B細胞」，係指局限存在於脾臟邊緣區之B細胞。脾臟B細胞，已知可依CD21之細胞表面表現，而分類為CD21高表現(CD21high)及CD21低表現(CD21low)之2個集團。脾臟邊緣區B細胞其特徵為CD21high。
本說明書中，「於脾臟邊緣區B細胞之附近的不變NKT細胞之IL-21產生」，意指透過TCR而認識被呈獻於脾臟邊緣區B細胞的細胞表面上之CD1d的不變NKT細胞配位子之不變NKT細胞，產生IL-21。
含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微胞化粒子，係指使用微胞化粒子以取代上述微脂體者。此時，係成為以存在於代替之微胞化粒子被送達之部位的產生IgE之B細胞作為標的之過敏疾病治療藥。
本發明之微胞化粒子，較佳為使由顯示易溶解於水之性質的聚乙二醇(PEG)所構成之親水性聚合物與由顯示不易溶於水之性質的聚胺基酸所構成之疏水性聚合物，以分子等級結合而得的嵌段共聚物(共聚物)構成之微胞化粒子。可列舉例如A.Harada and K.Kataoka,Macromol. Symp.,172,1-9(2001)、日本再表97/006202、日本特開平11-335267、日本特開平11-100331等記載之微胞化粒子。
含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的粒子，係以將治療效果對所期望組織送達α-GalCer衍生物，而選擇性且有效地殺傷B細胞為目的，所屬技術領域中具有通常知識者即可適當選擇代替微脂體之微胞化粒子等。
過敏疾病可列舉過敏性鼻炎(例如花粉症)、異位性支氣管氣喘、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、食物過敏、藥物過敏等之IgE相關的I型過敏，但不特別限定為此等。
以抑制認識特定過敏原之IgE產生、或以治療被特定過敏原所誘發的過敏為目的時，使該過敏原含有於本發明使用的微脂體內，可期待特異性地抑制認識該過敏原之IgE抗體產生。但是，含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，係被選擇性地攝入脾臟邊緣區B細胞、特別是脾臟邊緣區之產生IgE之B細胞中，藉由被吸引至該B細胞附近之iNKT細胞所產生之IL-21，而無關所認識之過敏原種類地，非特異性地抑制產生IgE之B細胞之IgE產生。因此，可能造成全部IgE之量降低。考慮此機制時，即無須於本發明使用之微脂體中含有過敏原。因此，於其一態樣中，本發明使用之微脂體係不含有過敏原。
過敏原，只要係可成為生體所曝露、或生體所攝取、或應用於生體的過敏原因之因子，則無特殊限定。作為如此之過敏原，可列舉可成為例如花粉(例如杉木、檜木、豬草、稻米、白樺、鴨茅、苦艾)、食品(例如牛乳、蕎麥、蛋、花生、小麥、大豆、魚貝類、水果或該等之加工品)、人類以外之生物或其由來物(例如蟎、黴菌、動物．鳥類之體毛、蜂毒)、藥物(例如盤尼西林系抗生素、磺胺劑、巴比妥酸衍生物)、醫療用品(例如天然橡膠手套)、生活用品(例如裝飾用具之金屬)、其他物質或組成物(例如乳膠)等所含之過敏原因的因子。
本發明之藥劑之投與路徑，可為非經口投與、經口投與之任意者。非經口投與具體而言可列舉靜脈內投與、肌肉內投與、腹腔內投與、皮下投與、關節內投與、黏膜投與等。
本發明之藥劑之投與對象，可列舉例如人類、猿猴、小鼠、大鼠、犬、兔、貓、牛、馬、山羊等之哺乳動物；雞、鴕鳥等之鳥類。較佳為人類。
本發明之藥劑之投與量，只要係於脾臟邊緣區B細胞(較佳為產生IgE之B細胞)附近誘導iNKT細胞之IL-21產生，且為抑制脾臟邊緣區產生IgE之B細胞的IgE產生之有效量即可，依照有效成分之活性或種類、投與樣式(例如經口、非經口)、疾病嚴重度、投與對象之動物種類、投與對象之藥物接受性、體重、年齡等而相異，無法一概而論，但通常，以所投與之不變NKT細胞配位 子之吡喃糖基神經醯胺化合物量來換算，為1~100μg/kg左右。
本發明之藥劑，可對被試驗體(特別是人類患者)1日或者數日連續投與、亦可隔出1日至數日之間隔進行投與。例如過敏疾病為花粉症的情況時，可於對象花粉(例如杉木、豬草等)之飛散時期前、或花粉之飛散時期時，對花粉症之被試驗體投與。又，其他過敏疾病的情況時，較佳為被試驗體接觸該過敏原之前、或者接觸該過敏原後出現過敏症狀的時間點投與。
包含本說明書中所列舉的專利及專利申請說明書之全部刊物所記載之內容，藉由於本說明書中之引用，係以與明示同樣程度地將全部內容援用至本說明書。
[實施例]
以下舉出實施例，以詳細地說明本發明。但本發明不受實施例限定。
實施例1：α-GalCer微脂體之製作
DPPC、膽固醇及L-a-磷脂醯乙醇胺-N-(麗絲胺玫紅B磺醯基)(銨鹽)(Rho-PE)係由Avanti Polar Lipids(Alabaster)購入。為了得到全部之脂質成分的單一母材料，於氯仿/甲醇中配製膽固醇、DPPC、α-GalCer及Rho-PE之儲備溶液(stock solution)(分別為10mg/mL、20mg/mL、2mg/mL及1mg/mL)。以DPPC/膽固醇/Rho-PE 成為7：3：0.1(重量比)的方式，摻合25mg之全部重量之脂質混合物，於45℃水浴中、氮氣流下乾燥，添加1.25mL之α-GalCer儲備溶液。將脂質製劑於冷凍乾燥器中冷凍乾燥48小時。將乾燥之脂質-α-GalCer混合物，於50℃、磷酸緩衝液中進行水合，混合後進行短時間超音波震盪，使脂質確實地成為均勻。使用具備加熱至50℃之熱桶(thermobarrel)的擠壓機，將溶液至少5次以200nm濾器擠出，得到α-GalCer微脂體。
實施例2：以α-GalCer微脂體誘導iNKT細胞之IL-21表現
將經OVA敏化之C57BL/6小鼠(Charles River)，於血清中依抗OVAIgE抗體力價予以隨機化。於試料投與之24小時前及正欲投與前，對經OVA敏化之C57BL/6小鼠，腹腔內注射500μg之抗CXCL16單株抗體(Shimaoka 2007)(+)或同型控制組抗體(-)。對經OVA敏化之小鼠，腹腔內注射α-GalCer微脂體(2μg/小鼠)。24小時後，將脾臟iNKT細胞以抗TCRβ(H57-597)及負載有α-GalCer之CD1d四聚體(Proimmune)兩者染色，使用流式細胞儀分類。將IL-10、IL-21及TGF-β mRNA之表現水準，如以下方式以Q-PCR法評估：使用RNeasy Micro kit(Qiagen)，單離全部RNA。使用SuperScript III(Life Technologies,inc.)合成cDNA。使用TaqMan(R)Fast Advanced Master Mix及引子/探針組(Applied Biosystems.Inc.)配製Q-PCR反應混合液。對於IL-10，係使用預先混合之引子/探針組。混合IL-21及TGF-β之引子及探 針，用於PCR反應。對於IL-21，係使用順向引子；CATCAAACCCTGGAAACAATAAGA(序列編號1)、反向引子；TTTGGGTGTCCTTTTCTCATACG(序列編號2)、及探針；FAM-ACATAGCTAAATGCCC-MGB(序列編號3)。對於TGF-β，係使用順向引子；CGGAGAGCCCTGGATACCA(序列編號4)、反向引子；GCCGCACACAGCAGTTCTT(序列編號5)、及探針；F FAM-CTATTGCTTCAGCTCCAC-MGB(序列編號6)。使用StepOnePlusTMReal Time PCR System(Applied Biosystems,Inc.)，藉由進行1循環的50℃ 2分及95℃ 20秒、進行40循環的95℃ 1秒及60℃ 20秒，實施Q-PCR。
如圖1所示，於以抗CXCL16中和單株抗體進行前處置起至24小時後，IL-10及IL-21之mRNA表現有被抑制，然TGF-β為弱抑制(但是非為顯著)。抗CXCL16抗體可完全阻斷iNKT細胞對抗原呈獻細胞之浸潤，因此由此等結果，暗示了相較於與呈獻α-GalCer之細胞相互作用後之iNKT細胞的IL-10，α-GalCer微脂體更可對IL-21表現作出貢獻。
實施例3：α-GalCer微脂體之標的細胞
對經OVA敏化之C57BL/6小鼠，腹腔內注射玫紅標識微脂體化α-GalCer(2μg/小鼠)。自注射起2小時後配製脾臟細胞，以抗B220單株抗體(RA3-6B2)、抗CD21單株抗體(7G6)、抗CD23單株抗體(B3B4)及抗CD1d單株抗體(1B1)(全部自BD Bioscience購入)染色。以玫紅陰性或陽 性之B220+細胞為篩選閘，藉由流式細胞儀來解析。
如圖2所示，玫紅陰性細胞中之B220+細胞，表現低水準量的CD21，但玫紅陽性細胞中之B220+細胞，幾乎都表現高水準量的CD21。進一步，B220+CD21+細胞，大量含有於玫紅陰性B220+細胞中無法檢測出的CD1dhigh細胞集團。由此結果，暗示了經微脂體化之α-GalCer，係優先被攝入於對應於邊緣區B(MZB)細胞之B220+CD21highCD23low細胞中，因該等細胞表面上之CD1d分子的高表現，而產生α-GalCer對iNKT細胞之有效的呈獻。
於B220陽性B細胞區分中，藉由流式細胞儀各分類出玫紅陰性或陽性細胞。使用RNeasy Micro kit(Qiagen)萃取全部RNA。使用SuperScript III(Life Technologies,inc.)合成cDNA。使用TaqMan(R)Fast Advanced Master Mix及引子/探針組(Applied Biosystems.Inc.)配製Q-PCR反應混合液。混合IgE及IL-21受體(R)之引子及探針，用於PCR反應。使用StepOnePlusTM Real Time PCR System(Applied Biosystems,Inc.)，藉由進行1循環的50℃ 2分及95℃ 20秒、進行40循環的95℃ 1秒及60℃ 20秒，來實施Q-PCR。
如圖3所示，IgE之mRNA表現，於B220+玫紅陽性細胞中被檢測出，但於B220+玫紅陰性細胞中未被檢測出。玫紅陽性細胞中之IL-21R表現水準，相較於玫紅陰性細胞中更加顯著地高。由此等結果，顯示了包含 IgE表現B細胞之經微脂體化的α-GalCer之標的細胞，會對IL-21應答的可能性。
實施例4：以α-GalCer衍生物微脂體之靜脈內投與抑制IgE產生之效果
將經OVA預刺激之小鼠依血清抗OVA IgE抗體力價予以隨機化，1週1次(共3次)靜脈注射生理食鹽水或α-GalCer、RCAI-56或RCAI-61之微脂體製劑。再者，RCAI-56及RCAI-61微脂體製劑，除了使用RCAI-56或RCAI-61以取代α-GalCer以外，係以與實施例1相同之方法配製。最終投與之14日後評估血清抗OVA IgE抗體力價。如圖4所示，藉由α-GalCer、RCAI-56及RCAI-61之各微脂體製劑，血清抗OVA IgE抗體力價有所降低。
實施例5：α-GalCer衍生物微脂體之經口投與所致之IgE產生抑制效果
如以下方式配置經二氧化矽被覆之微脂體，作為經口投與製劑。以薄膜水合法配製2：1之莫耳比之DPPC：膽固醇及RCAI-61(最終濃度0.6mg/mL)之微脂體(20mg/mL)。首先，秤量適切量之DPPC、膽固醇及RCAI-61，溶解於氯仿。將所得之混合液，使用冷凍乾燥機於50℃蒸發，以氮流洗。添加磷酸緩衝生理食鹽水，使於50℃乾燥之脂質水合，藉以得到多重層微脂體之懸浮液。將懸浮液超音波震盪10秒，按壓通過800nm聚碳 酸酯濾器2次，接著，按壓通過400nm及200nm之濾器7次，藉以得到單層微脂體。以動態光散射法測定微脂體粒子之大小及多分散指數(PDI)(Zetasizer nano,Malvern instruments,UK)。因二氧化矽被覆，將微脂體(20mg/mL磷脂質/膽固醇及0.6mg/mLRCAI-61)與同容量之140mg/ml二氧化矽懸浮液(以milliQ水稀釋之LUDOX)混合，大小增加至約80-100nm。最終微脂體濃度為10mg/ml，係0.3mg/ml RCAI-61。
將經OVA預刺激之小鼠依血清抗OVA IgE抗體力價予以隨機化，1週1次(共3次)經口投與生理食鹽水或RCAI-61之經二氧化矽被覆的微脂體製劑，藉由OVA之腹腔內投與進行免疫激發(challenge)。免疫激發之7日後評估血清抗OVA IgE抗體力價及全部IgE抗體力價。如圖5所示，藉由RCAI-61之微脂體製劑的經口投與，血清抗OVA IgE抗體力價及全部IgE抗體力價顯著降低。
實施例6：以α-GalCer衍生物微脂體誘導NKT細胞之IL-21表現
對C57BL/6小鼠7週齡♀，靜脈內投與KRN7000(α-GalCer)、RCAI-56各自的微脂體製劑100μg/kg，於1小時後與20小時後取出脾臟。將由脾臟配製之全細胞以經螢光標識的抗T細胞受體β鏈(TCR-β)抗體(BD Bioscience公司)與抗NK1.1抗體(BD Bioscience公司)染色後，以流 式細胞儀(FACSAria,BD Bioscience公司)單離表現TCR-β與NK1.1兩者的NKT細胞集團。由細胞以RNeasy Micro套組(Qiagen公司)萃取全部RNA後，以SuperScript III(Life Technologies公司)合成cDNA。接著使用TaqMan® Fast Advanced Master Mix與IL-21用primers/probes sets(Applied Biosystems公司)實施定量PCR。結果如圖18所示。KRN7000微脂體亦一定程度地誘導IL-21產生，但RCAI-56微脂體投與20小時後之NKT細胞內IL-21mRNA量，觀察到相較於α-GalCer，係顯著上昇。
實施例7：α-GalCer衍生物微脂體之靜脈內投與所致之二次IgE產生抑制效果
將OVA(10μg)與氫氧化鋁凝膠之混合物對C57BL/6小鼠(♀)之腹腔內投與。依經預敏化之小鼠血清抗OVA IgE抗體力價而隨機化，1週1次(共3次)，以10μg/kg之投與量靜脈注射生理食鹽水或α-GalCer、RCAI-56、RCAI-61、RCAI-64、RCAI-137或RCAI-138之微脂體製劑。再者，RCAI-56、RCAI-61、RCAI-64、RCAI-137及RCAI-138微脂體製劑，除了使用RCAI-56、RCAI-61、RCAI-64、RCAI-137或RCAI-138以取代α-GalCer以外，係以與實施例1相同之方法配製。最終投與之21日後對腹腔內投與OVA(10μg)，進一步於7日後評估血清抗OVA IgE抗體力價。如圖19所示，藉由RCAI-56、RCAI-61及RCAI-64之各微脂體製劑的投與群，血清抗OVA IgE抗體力價與全部IgE濃度相較於生理食鹽水投與群而言，顯著地降低。
參考例1：RCAI-123(包含於化合物A)之合成及精製方法
化合物2之合成
化合物1可遵照文獻已知之方法(Carbohydr.Res.，1979，73，273)合成。於化合物1(6.03g，13.4mmol)及三乙基胺(9.3mL，67mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(120mL)溶液中，0℃下添加tert-丁基二甲基矽烷基氯化物(2.21g，14.7mmol)與4-(N,N-二甲基胺基)吡啶(163mg，1.33mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌15小時後，加 水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮以餾去溶劑。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(80g，己烷：乙酸乙酯=10：1)精製，得到化合物2(7.04g，93%，α-體：β-體=約3：2之混合物)之無色油狀物。
IR(film)：νmax=3420(br m,OH),1610(w),1585(w),1495(m),1255(m,t-Bu,Si-Me),1100(br s,C-O),840(br s),735(br s),700(s)cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.38-7.19(15H,m),5.26(0.6H,dd,J=4.0,2.0Hz,α-1-H),4.65(0.4H,t,J=7.0Hz,β-1-H),2.94(0.4H,d,J=7.0Hz,β-OH),2.86(0.6H,d,J=2.0Hz,α-OH),0.88(9H,s,t-Bu),0.04(3H,s,SiMe),0.03(3H,s,SiMe)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C33H44O6SiNa)：587.2799；Found：587.2799。
化合物3之合成
於化合物2(2.02g，3.58mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中，室溫下添加三氯乙腈(3.65mL，36.1mmol)與碳酸銫(590mg，1.81mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時後，加水，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水碳酸鉀乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮以餾去溶劑，得到目標之化合物3(2.6g，α-體：β-體=約2：1之混合物)之橙色油狀物。此化合物不再進一步精製，而使用於下一操作。
IR(film)：νmax=3340(w,NH),1730(m,C=O),1670(s,C=N),1605(w),1590(w),1500(m),1255(m,t-Bu,Si-Me),1105(br s,C-O),1060(br s,C-O),840(s),735(s),700(s)cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=8.61(0.33H,s,β-NH),8.51(0.67H,s,α-NH),7.38-7.25(15H,m),6.51(0.67H,d,J=3.5Hz,α-1-H),5.75(0.33H,d,J=8.0Hz,β-1-H),0.87(3H,s,β-t-Bu),0.86(6H,s,α-t-Bu),0.04(1H,s,β-SiMe),0.03(1H,s,β-SiMe),0.01(2H,s,α-SiMe),0.00(2H,s,α-SiMe)ppm。
化合物5之合成
化合物4可遵照文獻已知之方法(Eur.J.Org.Chem.，1998，291)合成。於化合物4(1.51g，2.88mmol)、上述過程所得之化合物3(2.6g)及分子篩(4A，粉末，9.3g)的無水二氯甲烷(50mL)懸浮液中，40℃(油浴溫度)下添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(26μL，0.14mmol)。將反應混合物於40℃(油浴溫度)下攪拌15分鐘後，冷卻至室溫，過濾。過濾後，將濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，將有機層以無水碳酸鉀乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮以餾去溶劑。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(50g，己烷：乙酸乙酯=20：1)精製，得到化合物5(2.69g，87%，α-體：β-體=約3：1之混合物)之無色油狀物。
IR(film)：νmax=2100(s,N3),1605(w),1585(w),1495 (m),1255(m,t-Bu,Si-Me),1105(br s,C-O),1060(br s,C-O),840(br s),735(s),700(s)cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=4.89(0.75H,d,J=3.5Hz,α-1’-H),4.34(0.25H,d,J=7.5Hz,β-1’-H),0.88(3H,t,J=6.5Hz,18-H3),0.87(2.25H,s,β-t-Bu),0.86(6.75H,s,α-t-Bu),0.019(0.75H,s,β-SiMe),0.016(0.75H,s,β-SiMe),0.009(2.25H,s,α-SiMe),0.002(2.25H,s,α-SiMe)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C65H91N3O8SiNa)：1092.6468；found：1092.6464。
化合物6、7之合成
於上述過程所得之化合物5(2.69g，2.51mmol，α-體：β-體=3：1之混合物)之四氫呋喃(50mL)溶液中，室溫下添加氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液(1.0M，5.0mL，5.0mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時後，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮以餾去溶劑。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(30g)精製，各自得到化合物6(α-體，己烷：乙酸乙酯=5：1，1.67g，70%)與化合物7(β-體，己烷：乙酸乙酯=3：1，612mg,25%)之無色油狀物。
α-體(化合物6)：
nD 24=1.5171.
[α]D 25=+24.8(c=1.00,CHCl3)。
IR(film)：νmax=3480(br m,OH),2100(s,N3),1605(w),1585(w),1500(m),1100(br s,C-O),1060(br s,C-O),735(br s),700(s)cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.41-7.20(25H,m),4.96(1H,d,J=12Hz),4.91(1H,d,J=3.0Hz),4.87(1H,d,J=12Hz),4.81(1H,d,J=12Hz),4.75(1H,d,J=12Hz),4.70(1H,d,J=12Hz),4.66(1H,d,J=12Hz),4.63(1H,d,J=12Hz),4.61(1H,d,J=12Hz),4.57(1H,d,J=12Hz),4.50(1H,d,J=12Hz),4.66(1H,dd,J=10,3.5Hz),3.99-3.95(2H,m),3.85(1H,br s),3.75-3.68(4H,m),3.63(1H,dd,J=12,3.5Hz),3.64-3.60(1H,m),3.40(1H,ddd,J=12,8.5,5.0Hz),1.69-1.60(2H,m),1.57-1.50(2H,m),1.44-1.34(1H,m),1.34-1.21(22H,m),0.88(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C59H77N3O8Na)：978.5603；found：978.5601。
β-體(化合物7)：
nD 24=1.5177。
[α]D 25=-0.48(c=1.02,CHCl3)。
IR(film)：νmax=3460(br m,OH),2100(s,N3),1605(w),1585(w),1495(m),1090(br s,C-O),735(br s),700(s)cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.47-7.21(25H,m),4.96 (1H,d,J=12Hz),4.94(1H,d,J=12Hz),4.81(1H,d,J=12Hz),4.79(1H,d,J=12Hz),4.74(1H,d,J=12Hz),4.68(1H,d,J=12Hz),4.65(1H,d,J=12Hz),4.64(1H,d,J=12Hz),4.57(1H,d,J=12Hz),4.51(1H,d,J=12Hz),4.34(1H,d,J=8.0Hz),4.12(1H,dd,J=10,7.5Hz),3.89-3.84(2H,m),3.77(1H,dd,J=10,3.0Hz),3.78-3.75(1H,m),3.72-3.65(2H,m),3.62(1H,br quint.,J=4.0Hz),3.51(1H,dd,J=10,3.0Hz),3.45(1H,ddd,J=11,8.5,4.0Hz),3.30(1H,br t,J=6.5Hz),1.71-1.63(1H,m),1.58-1.50(2H,m),1.44-1.34(2H,m),1.33-1.22(22H,m),0.88(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C59H77N3O8Na)：978.5603；found：978.5595。
化合物9之合成
化合物8可遵照文獻已知之方法(Synthesis，1993，103)合成。於化合物6(1.05g，1.10mmol)與吡啶(444μL，5.49mmol)之四氫呋喃-N,N-二甲基甲醯胺(1：1，40mL)溶液中，0℃下添加化合物8(589mg，3.32mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時後，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和硫酸銅水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮以餾去溶劑。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(30g，己烷：乙酸乙酯=5：1)精製，得 到化合物9(1.23g，quant.)之無色油狀物。
nD 22=1.5171。
[α]D 22=+26.4(c=1.03,CHCl3)。
IR(film)：νmax=2100(s,N3),1815(s,C=O),1790(s,C=O),1750(br s,C=O),1605(w),1585(w),1495(m),1230(br s),1100(br s,C-O),740(br s),700(s)cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.40-7.22(25H,m),4.97(1H,d,J=12Hz),4.90(1H,d,J=3.5Hz),4.88(1H,d,J=12Hz),4.78(1H,d,J=12Hz),4.76(1H,d,J=12Hz),4.68(1H,d,J=12Hz),4.66(1H,d,J=12Hz),4.63(1H,d,J=12Hz),4.58(1H,d,J=12Hz),4.57(1H,d,J=12Hz),4.52(1H,d,J=12Hz),4.32(1H,dd,J=11,7.5Hz),4.04(1H,dd,J=10,3.0Hz),4.01(1H,dd,J=11,5.0Hz),4.01-3.96(2H,m),3.94-3.91(1H,m),3.83-3.81(1H,m),3.78-3.69(3H,m),3.63-3.60(1H,m),2.76(4H,s),1.70-1.62(1H,m),1.59-1.51(1H,m),1.44-1.35(1H,m),1.35-1.20(23H,m),0.88(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C64H80N4O12Na)：1119.5670；found：1119.5671。
化合物10之合成
於化合物9(122mg，0.111mmol)與二異丙基乙基胺(97μL，0.557mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，室溫下添加二甲基胺鹽酸鹽(18mg，0.221mmol)。將反應 混合物於室溫下攪拌17小時後，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮以餾去溶劑。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(30g，己烷：乙酸乙酯=5：1)精製，得到化合物10(101mg,89%)之無色油狀物。
nD 24=1.5178。
[α]D 26=+24.6(c=1.04,CHCl3)。
IR(film)：νmax=2300(s,N3),1710(s,C=O),1605(w),1500(m),1100(br s,C-O),1060(br s,C-O),735(br s),700(s)cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.40-7.19(25H,m),4.96(1H,d,J=12Hz),4.91(1H,d,J=4.0Hz),4.87(1H,d,J=12Hz),4.79(1H,d,J=12Hz),4.74(1H,d,J=12Hz),4.68(1H,d,J=12Hz),4.66(1H,d,J=12Hz),4.62(1H,d,J=12Hz),4.60(1H,d,J=12Hz),4.57(1H,d,J=12Hz),4.49(1H,d,J=12Hz),4.13(1H,dd,J=11,7.0Hz),4.09-4.06(2H,m),3.99(1H,dd,J=10,3.0Hz),3.97(1H,dd,J=10,2.0Hz),3.93(1H,br t,J=7.0Hz),3.86-3.85(1H,m),3.74(1H,dd,J=6.5,4.5Hz),3.70(1H,dd,J=10,6.5Hz),3.69-3.65(1H,m),3.61(1H,quint.-like,J=4.0Hz),2.84(3H,s),2.70(3H,s),1.70-1.62(1H,m),1.57-1.50(2H,m),1.44-1.35(1H,m),1.33-1.20(22H,m),0.88(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C62H82N4O9Na)：1049.5980；found：1049.5964。
化合物11之合成
於化合物10(217mg，0.211mmol)之無水四氫呋喃(10mL)溶液中，0℃下添加三甲基膦之四氫呋喃溶液(1.0M，1.1mL，1.1mmol)。
將反應混合物於室溫下攪拌15小時後，添加氫氧化鈉水溶液(1.0M，2.2mL，2.2mmol)。於室溫下進一步攪拌6小時後，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以無水碳酸鉀乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮以餾去溶劑。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(NH二氧化矽、30g，己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，得到化合物11(161mg，76%)之無色油狀物。
nD 24=1.5173。
[α]D 24=+24.3(c=1.02,CHCl3)。
IR(film)：νmax=3380(w,NH),1710(br s,C=O),1600(w),1500(m),1140(br s,C-O),1100(br s,C-O),1060(br s,C-O),735(br s),695(s)cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.40-7.23(25H,m),4.96(1H,d,J=12Hz),4.90(1H,d,J=3.5Hz),4.86(1H,d,J=12Hz),4.78(1H,d,J=12Hz),4.75(1H,d,J=12Hz),4.70(1H,d,J=12Hz),4.66(1H,d,J=12Hz),4.63(1H,d,J=12Hz),4.61(1H,d,J=12Hz),4.54(1H,d,J=12 Hz),4.50(1H,d,J=12Hz),4.14-4.07(2H,m),4.07(1H,dd,J=10,4.0Hz),3.96-3.92(3H,m),3.87(1H,br s),3.72-3.69(1H,m),3.55-3.52(1H,m),3.39(1H,br t,J=9.0Hz),3.19-3.15(1H,m),2.83(3H,s),2.68(3H,s),1.72-1.62(1H,m),1.62-1.51(2H,m),1.51-1.42(1H,m),1.34-1.20(22H,m),0.88(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+H]+(C62H85N2O9)：1001.6255；found：1001.6241。
化合物13之合成
化合物12可遵照文獻已知之方法(Org.Lett.，2006，8，3375)合成。於化合物11(151mg，0.151mmol)與三乙基胺(105μL，0.757mmol)之無水二氯甲烷(10mL)溶液中，0℃下添加化合物12(70mg,0.17mmol)之無水二氯甲烷(2mL)溶液。將反應混合物於室溫下攪拌18小時後，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮以餾去溶劑。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(30g，己烷：乙酸乙酯=4：1)精製，得到化合物13(183mg，88%)之無色固體。
[α]D 24=+18.4(c=1.08,CHCl3)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.40-7.21(25H,m),5.98(1H,d,J=8.5Hz),4.96(1H,d,J=12Hz),4.90(1H,d,J=4.0Hz),4.83(1H,d,J=12Hz),4.79(1H,d,J=12Hz), 4.78(1H,d,J=12Hz),4.76(1H,d,J=12Hz),4.64(2H,d,J=12Hz),4.58(1H,d,J=12Hz),4.51(1H,d,J=12Hz),4.45(1H,d,J=12Hz),4.20-4.15(1H,m),4.11(2H,d,J=6.5Hz),4.07(1H,dd,J=10,4.0Hz),3.93-3.85(4H,m),3.84(1H,dd,J=7.5,2.5Hz),3.74(1H,dd,J=11,4.0Hz),3.49(1H,dt,J=8.5,2.5Hz),2.83(3H,s),2.73(3H,s),1.99(1H,quint.,J=7.5Hz),1.92(1H,quint.,J=7.5Hz),1.69-1.40(6H,m),1.40-1.18(66H,m),0.88(6H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C88H134N2O10Na)：1401.9936；found：1401.9930。
RCAI-123之合成
於化合物13(179mg，0.130mmol)之乙醇-氯仿(4：1，10mL)溶液中，室溫下添加氫氧化鈀-活性碳(20%，wet，44mg)。於氫環境下，室溫下攪拌15小時後，以氯仿-甲醇混合溶劑(5：1)稀釋。過濾後，將濾液減壓濃縮以餾去溶劑。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(6g，氯仿：甲醇=25：2)精製，得到RCAI-123(101mg，84%)之無色粉末。
Mp 130-132℃。
[α]D 26=+49.8(c=0.30,pyridine)。
IR(KBr)：νmax=3420(br s,OH),3280(w,NH),1690(br s,C=O),1640(s,C=O),1545(br m),1210(br m),1150(br m,C-O),1080(br s,C-O),720(m)cm-1。
1H-NMR(500MHz,pyridine-d5)：δ=8.47(1H,d,J=8.5Hz),5.50(1H,d,J=4.0Hz),5.27-5.22(1H,m),4.82(1H,dd,J=11,7.0Hz),4.74(1H,dd,J=11,5.0Hz),4.64(1H,dd,J=11,5.0Hz),4.59(1H,dd,J=9.5,4.0Hz),4.46(1H,dd,J=7.0,6.0Hz),4.37-4.26(5H,m),2.82(3H,s),2.81(3H,s),2.31-2.24(1H,m),1.96-1.85(2H,m),1.84-1.78(2H,m),1.72-1.63(1H,m),1.47-1.16(66H,m),0.85(6H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C53H104N2O10Na)：951.7589；found：951.7597。
參考例2：RCAI-124(化合物B)之合成及精製方法
藉由與實施例1相同之方法合成．精製RCAI-124。
RCAI-124之物性值如以下所示。
Mp 146-147℃。
[α]D 27=+44.2(c=0.32,pyridine)。
IR(KBr)：νmax=3340(br s,OH,NH),1700(br s,C=O),1640(s,C=O),1550(br s),1275(br s),1160(br m,C-O),1070(br s,C-O),720(m)cm-1。
1H-NMR(500MHz,pyridine-d5)：δ=8.51(1H,d,J=9.0Hz),7.75(1H,q,J=4.0Hz),5.49(1H,d,J=4.0Hz),5.22-5.17(1H,m),4.91(1H,dd,J=11,7.5Hz),4.78(1H,dd,J=11,4.5Hz),4.62(1H,dd,J=11,4.5Hz),4.59 (1H,dd,J=9.5,4.0Hz),4.54(1H,dd,J=7.5,4.5Hz),4.40-4.29(4H,m),4.26(1H,br t,J=9.0Hz),2.87(3H,d,J=4.0Hz),2.48-2.38(2H,m),2.31-2.22(1H,m),1.96-1.84(2H,m),1.84-1.74(2H,m),1.72-1.62(1H,m),1.46-1.16(66H,m),0.85(3H,t,J=7.0Hz),0.84(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C52H102N2O10Na)：937.7432；found：937.7422。
參考例3：RCAI-137(化合物C)之合成及精製方法
藉由與實施例1相同之方法合成．精製RCAI-137。
RCAI-137之物性值如以下所示。
Mp 177-179℃。
[α]D 27=+43.1(c=0.33,pyridine)。
IR(KBr)：νmax=3340(br s,OH,NH),1730(br s,C=O),1640(br s,C=O),1540(br m),1280(br m),1130(br s,C-O),1080(br s,C-O),1040(br s,C-O),720(m)cm-1.1H-NMR(500MHz,pyridine-d5)：δ=11.26(1H,br s),11.05(1H,s),8.55(1H,d,J=8.5Hz),5.46(1H,d,J=3.5Hz),5.20-5.15(1H,m),5.00(1H,dd,J=11,7.5Hz),4.85(1H,dd,J=11,4.5Hz),4.62(1H,dd,J=11,4.5Hz),4.59(1H,dd,J=10,4.5Hz),4.59-4.44(1H,m),4.36-4.25(5H,m),2.51-2.39(2H,m),2.28-2.21(1H,m),1.96-1.84(2H,m),1.84-1.74(2H,m),1.72-1.63(1H,m),1.46-1.16(66H, m),0.85(3H,t,J=7.0Hz),0.84(3H,t,J=7.0Hz)ppm.HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C51H100N2O11Na)：939.7225；found：939.7247。
參考例4：RCAI-138(化合物D)之合成及精製方法
藉由與實施例1相同之方法合成．精製RCAI-138。
RCAI-138之物性值如以下所示。
Mp 140-142℃。
[α]D 27=+45.2(c=0.31,pyridine)。
IR(KBr)：νmax=3320(br s,OH,NH),1730(br s,C=O),1645(br s,C=O),1630(s,C=O),1545(m),1270(br m),1130(br m,C-O),1070(br s,C-O),720(m)cm-1。
1H-NMR(500MHz,pyridine-d5)：δ=11.69(1H,s),8.51(1H,d,J=8.5Hz),5.50(1H,d,J=3.5Hz),5.24-5.19(1H,m),4.97(1H,dd,J=11,8.0Hz),4.81(1H,dd,J=11,4.5Hz),4.63(1H,dd,J=10,4.5Hz),4.59(1H,dd,J=10,4.0Hz),4.53(1H,dd,J=7.0,4.5Hz),4.34-4.25(5H,m),3.85(3H,s),2.42(2H,dt,J=7.5,3.0Hz),2.30-2.23(1H,m),1.96-1.84(2H,m),1.84-1.75(2H,m),1.71-1.62(1H,m),1.47-1.16(66H,m),0.846(3H,t,J=7.0Hz),0.845(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C52H102N2O11Na)：953.7381；found：953.7346。
參考例5：RCAI-148(化合物E)之合成及精製方法
藉由與實施例1相同之方法合成．精製RCAI-148。
RCAI-148之物性值如以下所示。
Mp 138-140℃。
[α]D 27=+42.8(c=0.30,pyridine)。
IR(KBr)：νmax=3340(br s,OH,NH),1700(br s,C=O),1640(br s,C=O),1545(br s),1270(br m),1140(br m,C-O),1080(br s,C-O),1040(br s,C-O),720(w)cm-1。
1H-NMR(500MHz,pyridine-d5)：δ=8.46(1H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,t,J=5.0Hz),5.48(1H,d,J=3.5Hz),5.19-5.14(1H,m),4.90(1H,dd,J=11,7.5Hz),4.77(1H,dd,J=11,5.0Hz),4.61(1H,dd,J=11,5.0Hz),4.58(1H,dd,J=10,3.5Hz),4.54(1H,dd,J=7.5,5.0Hz),4.37-4.29(4H,m),4.25(1H,br t,J=8.5Hz),3.38-3.32(2H,m),2.46-2.38(2H,m),2.28-2.20(1H,m),1.95-1.84(2H,m),1.84-1.76(2H,m),1.72-1.61(1H,m),1.48-1.16(66H,m),1.14(3H,t,J=7.0Hz),0.849(3H,t,J=7.0Hz),0.846(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C53H104N2O10Na)：951.7589；found：951.7573。
參考例6：RCAI-149(化合物F)之合成及精製方法
藉由與實施例1相同之方法合成．精製RCAI-149。
RCAI-149之物性值如以下所示。
Mp 151-153℃。
[α]D 27=+45.2(c=0.31,pyridine)。
IR(KBr)：νmax=3310(br s,OH,NH),1680(br s,C=O),1645(br s,C=O),1540(br m),1285(m),1140(m,C-O),1080(br s,C-O),1045(br m,C-O),720(w)cm-1。
1H-NMR(500MHz,pyridine-d5)：δ=8.45(1H,d,J=9.0Hz),5.53(1H,d,J=3.5Hz),5.28-5.23(1H,m),4.84(1H,dd,J=11,7.5Hz),4.77(1H,dd,J=11,5.0Hz),4.64(1H,dd,J=11,5.5Hz),4.59(1H,dd,J=9.5,4.0Hz),4.50(1H,dd,J=7.5,5.5Hz),4.37-4.28(4H,m),4.35(1H,dd,J=7.5,4.0Hz),3.34-3.20(4H,m),2.49-2.39(2H,m),2.32-2.25(1H,m),1.96-1.86(2H,m),1.82(2H,dquint.,J=7.5,2.5Hz),1.72-1.64(1H,m),1.48-1.16(66H,m),1.07(4H,br s),0.850(3H,t,J=7.0Hz),0.848(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C55H108N2O10Na)：979.7902；found：979.7913.
參考例7：RCAI-121(包含於化合物G中)之合成及精製方法
化合物1’之合成
於上述過程所得之化合物6(250mg，0.261mmol)與吡啶(106μL，1.31mmol)之無水二氯甲烷(10mL)溶液中，0℃下添加三光氣(52mg，0.175mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時後，添加哌啶(129μL，1.30mmol)。於室溫下進一步攪拌15小時後，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、1M鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮以餾去溶劑。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(30g，己烷：乙酸乙酯=6：1)精製，得到化合物1’(267mg，96%)之無色油狀物。
nD 24=1.5173。
[α]D 24=+25.6(c=1.02,CHCl3)。
IR(film)：νmax=2100(s,N3),1700(s,C=O),1605(w),1585(w),1495(m),1265(s),1235(s),1100(br s,C-O),1060(br s,C-O),735(br s),700(s)cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.39-7.22(25H,m),4.96(1H,d,J=12Hz),4.91(1H,d,J=3.5Hz),4.87(1H,d,J =12Hz),4.79(1H,d,J=12Hz),4.74(1H,d,J=12Hz),4.68(1H,d,J=12Hz),4.63(1H,d,J=12Hz),4.61(1H,d,J=12Hz),4.57(1H,d,J=12Hz),4.49(1H,d,J=12Hz),4.16-4.06(3H,m),3.99(1H,dd,J=10,2.5Hz),3.98-3.92(2H,m),3.85(1H,br s),3.76-3.65(3H,m),3.63-3.60(1H,m),3.43-3.17(4H,m),1.71-1.63(1H,m),1.58-1.22(31H,m),0.88(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C65H86N4O9Na)：1089.6293；found：1089.6301。
RCAI-121之合成及精製方法
藉由與將化合物10轉換為RCAI-123同樣的方法，由化合物1’合成．精製化合物RCAI-121。
RCAI-121之物性值係如以下所示。
Mp 126-128℃。
[α]D 27=+45.0(c=0.30,pyridine)。
IR(KBr)：νmax=3380(br s,OH,NH),1685(br s,C=O),1645(br s,C=O),1540(br m),1265(m),1240(m),1150(br m,C-O),1080(br s,C-O),1040(br m,C-O),720(br m)cm-1。
1H-NMR(500MHz,pyridine-d5)：δ=8.49(1H,d,J=8.5Hz),5.52(1H,d,J=4.0Hz),5.29-5.24(1H,m),4.86(1H,dd,J=11,7.5Hz),4.79(1H,dd,J=11,5.0Hz),4.65(1H,dd,J=11,5.5Hz),4.60(1H,dd,J=9.5,4.0Hz), 4.49(1H,dd,J=7.0,5.5Hz),4.37-4.27(4H,m),4.35(1H,dd,J=7.0,4.0Hz),3.43(4H,br s),2.50-2.40(2H,m),2.32-2.24(1H,m),1.97-1.85(2H,m),1.82(2H,dquint.,J=7.5,3.0Hz),1.72-1.63(1H,m),1.58-1.18(72H,m),0.85(6H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C56H108N2O10Na)：991.7902；found：991.7896。
參考例8：RCAI-122(化合物H)之合成及精製方法
藉由與實施例7相同之方法合成．精製RCAI-122。
RCAI-122之物性值係如以下所示。
Mp 149-152℃。
[α]D 27=+43.8(c=0.33,pyridine)。
IR(KBr)：νmax=3300(br s,OH,NH),1690(br s,C=O),1640(br s,C=O),1540(br m),1250(br m),1080(br s,C-O),1040(br m,C-O),865(m)cm-1。
1H-NMR(500MHz,pyridine-d5)：δ=8.48(1H,d,J=8.5Hz),5.52(1H,d,J=4.0Hz),5.26-5.21(1H,m),4.90(1H,dd,J=11,8.0Hz),4.77(1H,dd,J=11,4.5Hz),4.65(1H,dd,J=11,5.0Hz),4.60(1H,dd,J=10,4.5Hz),4.50(1H,dd,J=8.0,5.0Hz),4.38(1H,dd,J=9.5,3.5Hz),4.38-4.34(1H,m),4.32-4.26(2H,m),4.31(1H,dd,J=11,5.0Hz),2.48-2.39(2H,m),2.30-2.23(1H,m),1.96-1.85(2H,m),1.81(2H,dquint.,J=7.5,3.5Hz),1.73-1.63 (1H,m),1.47-1.16(66H,m),0.849(3H,t,J=7.0Hz),0.847(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C55H106N2O11Na)：993.7694；found：993.7693。
參考例9：RCAI-131(化合物I)之合成及精製方法
藉由與實施例7相同之方法合成．精製RCAI-131。
RCAI-131之物性值係如以下所示。
Mp 119-120℃。
[α]D 27=+41.1(c=0.32,pyridine)。
IR(KBr)：νmax=3340(br s,OH,NH),1685(br s,C=O),1645(br s,C=O),1540(br m),1080(br s,C-O),1040(br s,C-O),720(m)cm-1。
1H-NMR(500MHz,pyridine-d5)：δ=8.50(1H,d,J=8.5Hz),5.52(1H,d,J=3.5Hz),5.28-5.23(1H,m),4.86(1H,dd,J=11,7.0Hz),4.79(1H,dd,J=11,4.5Hz),4.67(1H,dd,J=10,5.0Hz),4.63-4.59(1H,m),4.51(1H,br t,J=6.0Hz),4.39-4.27(5H,m),3.42-3.27(4H,m),2.58-2.38(2H,m),2.31-2.24(1H,m),1.96-1.86(2H,m),1.81(2H,dquint.,J=7.5,3.5Hz),1.72-1.63(1H,m),1.63-1.30(4H,m),1.46-1.16(66H,m),0.85(6H,t,J=7.0Hz)ppm.HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C55H106N2O10Na)：977.7745；found：977.7779.
參考例10：RCAI-132(化合物J)之合成及精製方法
藉由與實施例7相同之方法合成．精製RCAI-132。
RCAI-132之物性值係如以下所示。
Mp 149-151℃。
[α]D 26=+41.7(c=0.31,pyridine)。
IR(KBr)：νmax=3340(br s,OH,NH),1710(br s,C=O),1645(br s,C=O),1605(w),1545(br s),1505(w),1240(br m),1150(br m,C-O),1070(br s,C-O),720(w)cm-1。
1H-NMR(500MHz,pyridine-d5)：δ=10.56(1H,s),8.51(1H,d,J=8.5Hz),7.96(2H,br d,J=7.5Hz),7.36(2H,t,J=7.5Hz),7.06(1H,t,J=7.5Hz),5.49(1H,d,J=3.5Hz),5.19-5.14(1H,m),5.00(1H,dd,J=11,8.0Hz),4.78(1H,dd,J=11,4.0Hz),4.62-4.56(1H,m),4.61(1H,dd,J=11,5.5Hz),4.57(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),4.38-4.30(4H,m),4.30-4.24(1H,m),2.43(2H,dt,J=7.0Hz),2.27-2.20(1H,m),1.97-1.86(2H,m),1.84-1.74(2H,m),1.71-1.62(1H,m),1.46-1.16(66H,m),0.853(3H,t,J=7.0Hz),0.849(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C57H104N2O10Na)：999.7589；found：999.7600。
參考例11：RCAI-139(化合物K)之合成及精製方法
藉由與實施例7相同之方法合成．精製RCAI-139。
RCAI-139之物性值係如以下所示。
Mp 154-156℃。
[α]D 26=+42.2(c=0.31,pyridine)。
IR(KBr)：νmax=3360(br s,OH,NH),1705(br s,C=O),1665(br s,C=O),1530(br s),1250(s),1150(m,C-O),1070(br s,C-O),830(m),760(m)cm-1。
1H-NMR(500MHz,pyridine-d5)：δ=10.44(1H,s),8.55(1H,d,J=8.0Hz),7.88(2H,br d,J=7.0Hz),7.00(2H,d,J=9.0Hz),5.50(1H,d,J=4.0Hz),5.21-5.15(1H,m),5.01(1H,dd,J=12,8.0Hz),4.80(1H,dd,J=12,4.0Hz),4.64-4.56(3H,m),4.38-4.31(4H,m),4.27(1H,br t,J=7.0Hz),3.65(3H,s),2.44(2H,dt,J=7.0,2.0Hz),2.28-2.21(1H,m),1.96-1.85(2H,m),1.85-1.75(2H,m),1.71-1.62(1H,m),1.46-1.16(66H,m),0.849(3H,t,J=7.0Hz),0.846(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C58H106N2O11Na)：1029.7694；found：1029.7670。
參考例12：RCAI-140(化合物L)之合成及精製方法
藉由與實施例7相同之方法合成．精製RCAI-140。
RCAI-140之物性值係如以下所示。
Mp 149-150℃。
[α]D 27=+39.4(c=0.31,pyridine)。
IR(KBr)：νmax=3320(br s,OH,NH),1710(br s,C=O),1645(br s,C=O),1545(br s),1240(br m),1075(br s,C- O),1040(m,C-O),820(m)cm-1。
1H-NMR(500MHz,pyridine-d5)：δ=10.49(1H,s),8.56(1H,d,J=8.0Hz),7.87(2H,br d,J=7.0Hz),7.16(2H,d,J=8.5Hz),5.49(1H,d,J=3.5Hz),5.20-5.14(1H,m),5.00(1H,dd,J=11,7.5Hz),4.78(1H,dd,J=11,4.0Hz),4.64-4.56(3H,m),4.39-4.31(4H,m),4.27(1H,br t,J=6.5Hz),2.44(2H,t,J=7.0Hz),2.27-2.17(1H,m),2.20(3H,s),1.96-1.85(2H,m),1.85-1.74(2H,m),1.71-1.62(1H,m),1.46-1.16(66H,m),0.849(3H,t,J=7.0Hz),0.846(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C58H106N2O10Na)：1013.7745；found：1013.7739。
參考例13：RCAI-141(化合物M)之合成及精製方法
藉由與實施例7相同之方法合成．精製RCAI-141。
RCAI-141之物性值係如以下所示。
Mp 163-165℃。
[α]D 29=+36.1(c=0.30,pyridine)。
IR(KBr)：νmax=3400(br s,OH),3300(br m,NH),1710(br s,C=O),1640(br s,C=O),1620(br s,C=O),1545(br s),1330(s),1245(br m),1165(m,C-O),1130(br s,C-O),1070(br s,C-O),840(m)cm-1。
1H-NMR(500MHz,pyridine-d5)：δ=10.97(1H,s),8.60(1H,d,J=8.5Hz),8.03(2H,d,J=8.5Hz),7.65(2H,d,J =8.5Hz),5.50(1H,d,J=4.0Hz),5.18-5.13(1H,m),5.03(1H,dd,J=11,8.5Hz),4.78(1H,dd,J=11,3.5Hz),4.61(1H,dd,J=9.5,3.5Hz),4.61-4.58(2H,m),4.40-4.32(4H,m),4.26(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),2.44(2H,t,J=7.0Hz),2.26-2.19(1H,m),1.95-1.85(2H,m),1.83-1.73(2H,m),1.71-1.61(1H,m),1.46-1.16(66H,m),0.849(3H，t,J=7.0Hz),0.845(3H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C58H103N2O10F3Na)：1067.7463；found：1067.7469。
參考例14：RCAI-150(包含於化合物N中)之合成及精製方法
化合物2”之合成
於上述過程所得之化合物11(119mg，0.119mmol)之氯仿(5mL)溶液中，0℃下添加市售之異氰酸十六烷酯(化合物1”，111μL，0.357mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌14小時後，加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序 以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮以餾去溶劑。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(30g，己烷：乙酸乙酯=3：1)精製，得到化合物2”(147mg，97%)之無色固體。
Mp 79.5-81.0℃。
[α]D 26=+21.3(c=1.02,CHCl3)。
IR(KBr)：νmax=3420(m,NH),3340(m,NH),1710(s,C=O),1650(s,C=O),1545(s),1495(m),1290(m),1190(br s,C-O),1100(br s,C-O),1060(br s,C-O),740(br s),695(s)cm-1。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.39-7.15(25H,m),5.13(1H,br s),4.98(1H,d,J=12Hz),4.90(1H,br d,J=9.0Hz),4.84(1H,d,J=12Hz),4.81(1H,d,J=4.0Hz),4.78(1H,d,J=12Hz),4.74(1H,d,J=12Hz),4.73(1H,d,J=12Hz),4.68(1H,d,J=12Hz),4.62(1H,d,J=12Hz),4.58(1H,d,J=12Hz),4.57(1H,d,J=12Hz),4.48(1H,d,J=12Hz),4.17(1H,dd,J=11,5.0Hz),4.09-4.03(3H,m),3.99(1H,br t,J=6.5Hz),3.96-3.88(1H,m),3.90(1H,dd,J=10,3.0Hz),3.86(1H,br s),3.74(1H,dd,J=8.0,3.0Hz),3.68(1H,dd,J=11,3.0Hz),3.59(1H,dt,J=8.0,3.0Hz),3.07-3.01(2H,m),2.84(3H,s),2.73(3H,s),1.72-1.53(3H,m),1.50-1.40(1H,m),1.40-1.18(52H,m),0.88(6H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C79H117N3O10Na)：1290.8637； found：1290.8606。
RCAI-150之合成及精製方法
藉由與將化合物13轉換為RCAI-123同樣的方法，由化合物2”合成．精製RCAI-150。
化合物RCAI-150之物性值係如以下所示。
Mp 140-142℃。
[α]D 27=+52.8(c=0.32,pyridine)。
IR(KBr)：νmax=3480(br s),3440(br m),3350(br s),1690(s,C=O),1670(s,C=O),1620(s,C=O),1590(br m),1215(m),1080(br s,C-O)cm-1。
1H-NMR(500MHz,pyridine-d5)：δ=6.79(1H,t,J=5.5Hz),6.70(1H,d,J=9.0Hz),5.51(1H,d,J=4.0Hz),5.12-5.08(1H,m),4.81(1H,dd,J=11,7.5Hz),4.71(1H,dd,J=11,5.0Hz),4.61(1H,dd,J=10,5.0Hz),4.57(1H,dd,J=9.0,3.5Hz),4.41(1H,dd,J=7.0,5.0Hz),4.36(1H,dd,J=10,3.5Hz),4.30-4.22(4H,m),3.52-3.39(2H,m),2.81(6H,br s),2.30-2.22(1H,m),1.92-1.80(2H,m),1.68-1.60(1H,m),1.57(2H,quint.,J=7.0Hz),1.44-1.16(48H,m),0.85(6H,t,J=7.0Hz)ppm。
HR-ESIMS：Calcd for[M+Na]+(C44H87N3O10Na)：840.6289；found：840.6276.
試驗例1：胺基甲酸酯糖脂質之生物活性試驗
針對α-GalCer(KRN7000)、RCAI-123、RCAI-124、RCAI-137、RCAI-138、RCAI-148、RCAI-149、RCAI-121、RCAI-122、RCAI-131、RCAI-132、RCAI-139、RCAI-140、RCAI-141、以及RCAI-150，各自配製1mg/mL濃度之二甲基亞碸(DMSO)溶液。對每1隻小鼠對尾靜脈內投與200μL時，以投與量成為100μg/kg體重的方式，使用含有0.5%之Tween20(Bio-Rad)的磷酸緩衝液(Invitrogen)，將上述之DMSO溶液稀釋為5倍，進一步使用磷酸緩衝液稀釋為20倍。
對1群3隻之C57BL/6小鼠，各對尾靜脈內注射所配製之RCAI-123、RCAI-124、RCAI-137、RCAI-138、RCAI-148、RCAI-149、RCAI-121、RCAI-122、RCAI-131、RCAI-132、RCAI-139、RCAI-140、RCAI-141、及RCAI-150的溶液200μL(每1隻約投與2μg)。使用α-GalCer(KRN7000)作為對照物質，藉由同樣方法，以投與量成為100μg/kg體重的方式，對尾靜脈內注射所配製之α-GalCer(KRN7000)的溶液200μL。由眼下靜脈叢採取正欲投與之前、及投與後1、3、6、12、24、32、48、60、及72小時經過後之血液80μL，配製血漿。
以ELISA法之一的Cytometric Bead Array(CBA)系統(BD Biosciences)來測定正欲投與RCAI-123之前、及投與後之血漿中各細胞激素的含量。
正欲投與前、及1、3、6、12、24、32、48、60、72小時經過後之血漿中的IFN-γ含量之測定結果(平均值)及 其標準偏差(STDEV)係如圖6所示。正欲投與前、及投與後3、6、12小時經過後之血漿中的IL-4含量之測定結果(平均值)及其標準偏差(STDEV)係如圖7所示。正欲投與前、及投與後3、6、12小時經過後之血漿中的IL-12含量之測定結果(平均值)及其標準偏差(STDEV)係如圖8所示。
由上述結果，由RCAI-123係誘導與α-GalCer(KRN7000)同樣程度之IFN-γ產生，另一方面相較於α-GalCer(KRN7000)，誘導較少量之IL-4產生，顯示了具有偏向IFN-γ之細胞激素產生誘導活性。亦即，藉由將α-GalCer(KRN7000)之糖部分6-位羥基轉換為胺基甲酸酯鍵，開發了可誘導偏向Th1型之細胞激素產生的新穎化合物。
試驗例2：以胺基甲酸酯糖脂質致敏(pulse)之樹狀細胞的 生物活性試驗
(樹狀細胞之配製)
由C57BL/6J小鼠大腿骨採取骨髓細胞，以red blood cell lysing buffer(SIGMA)溶血後，配製單核球。進一步使用human γ-globulin(SIGMA)將Fcγ受體陽性細胞以淘選(panning)法去除，濃縮未分化之細胞。
將經濃縮之未分化單核球以2.7×105/cm2之密度以含有5ng/mL濃度之GM-CSF(R&D)的RPMI1640(10%FBS)培養基(Invitrogen)，在37℃、5%CO2之條件下培養5日， 藉以分化誘導為包含CD11c陽性樹狀細胞之細胞。
為了由經分化誘導之細胞回收目標之CD11c陽性樹狀細胞，將細胞懸浮於400μL之RPMI1640(10%FBS)，添加100μL之CD11c microbeads(Milltenyi biotech)，於4℃培置(incubate)15分鐘。以MACS buffer洗淨後，使用LS column，以正向選擇(positive selection)回收CD11c陽性之樹狀細胞。
藉由將經回收之樹狀細胞以3.1×105/cm2之密度，在含有100ng/mL濃度之糖脂質的RPMI1640(10%FBS)培養基，37℃、5%CO2條件下培養24小時，以糖脂質致敏。糖脂質溶液之配製係以配製1mg/mL濃度之二甲基亞碸(DMSO)溶液為始。將其使用含有0.5%之Tween20(Bio-Rad)的磷酸緩衝液(Invitrogen)稀釋為5倍，進一步使用磷酸緩衝液稀釋為2倍。
將以糖脂質致敏之樹狀細胞，以磷酸緩衝液洗淨後，以成為2.5×106cells/mL濃度的方式以磷酸緩衝液配製，將200μL亦即5×105cells對C57BL/6小鼠之尾靜脈內注射(1群3隻)。
使用RCAI-121、RCAI-122、RCAI-123、RCAI-124、RCAI-131、RCAI-132、RCAI-137、RCAI-138、RCAI-139、RCAI-140及RCAI-141之胺基甲酸酯糖脂質作為糖脂質，使用α-GalCer(KRN7000)作為對照物質。
由眼下靜脈叢採取正欲投與前、及投與後1、3、6、 12、24、32、48、60、及72小時經過後之血液80μL，配製血漿。
藉由三明治ELISA法(ENDOGEN)，測定正欲投與前、及投與後1、3、6、12、24、32、48、60、72小時經過後血漿中之IFN-γ含量。IFN-γ產生量之測定結果(平均值)及其標準偏差(STDEV)係如圖9~11所示。
以ELISA法之一的Cytometric Bead Array(CBA)系統(BD Biosciences)，測定正欲投與前、及投與後1、3、6、12、24、32、48、60、72小時經過後血漿中之IL-4含量。IL-4產生量之測定結果(平均值)及其標準偏差(STDEV)係如圖12~14所示。
以CBA系統(BD Biosciences)測定正欲投與前、及投與後1、3、6、12、24、32、48、60、72小時經過後血漿中之IL-12含量。IL-12產生量之測定結果(平均值)及其標準偏差(STDEV)係如圖15~17所示。
由上述結果，可知藉由以上述胺基甲酸酯糖脂質對樹狀細胞致敏，且將該致敏之樹狀細胞對生體投與，可選擇性地誘導更強力之IFN-γ產生。
[產業上之可利用性]
依照本發明，於脾臟邊緣區之產生IgE之B細胞的附近局部地誘導iNKT細胞之IL-21產生，且誘導該產生IgE之B細胞的細胞凋亡等，可有效地抑制脾臟邊緣區產生IgE之B細胞的IgE產生。因此，可於使IL-21 對其他細胞的影響大幅減輕的狀態下預防或治療過敏疾病。本發明之藥劑，係有用於作為醫藥或試藥。
本申請案係以於日本申請之特願2013-038147(申請日：2013年2月27日)為基礎，其內容全部包含於本說明書。
<110> RIKEN
<120> Medicament for suppressing IgE production
<130> 092105
<150> JP2013-038047
<151> 2013-02-27
<160> 6
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> F-primer for IL-21
<400> 1
<210> 2
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> R-primer for Il-21
<400> 2
<210> 3
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> probe for IL-21
<400> 3
<210> 4
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> F-primer for TGFbeta
<400> 4
<210> 5
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> R-primer for TGFbeta
<400> 5
<210> 6
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> probe for TGFbeta
<400> 6

Claims (24)

  1. 一種用以於脾臟邊緣區B細胞的附近誘導不變NKT細胞之IL-21產生之藥劑，其係包含含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體作為有效成分。
  2. 如請求項1之藥劑，其中脾臟邊緣區B細胞係產生IgE之B細胞。
  3. 如請求項1之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由式(I-2) [式中，R12表示α-卡巴糖殘基，R22及R32分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，X2表示氧原子、硫原子、-CH2-或-NH-，Y2表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-]表示之化合物或其鹽、及式(I-3) [式中，R13表示氫原子、碳數1~7之烷基、碳數1~ 6之烷氧基或鹵素原子，R23及R33分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，Y3表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，惟，R13為氫原子時，R23表示碳數24~28之取代或非取代之烴基]表示之化合物或其鹽所成群組之任一者。
  4. 如請求項3之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由RCAI-61、RCAI-56及RCAI-64所成群組之任一者。
  5. 一種用以抑制脾臟邊緣區產生IgE之B細胞的IgE產生之藥劑，其係包含含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體作為有效成分。
  6. 如請求項5之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由式(I-2) [式中，R12表示α-卡巴糖殘基，R22及R32分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，X2表示氧原子、硫原子、-CH2-或-NH-，Y2表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-]表示之化合物或其鹽、及式(I-3) [式中，R13表示氫原子、碳數1~7之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子，R23及R33分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，Y3表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，惟，R13為氫原子時，R23表示碳數24~28之取代或非取代之烴基]表示之化合物或其鹽所成群組之任一者。
  7. 如請求項6之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由RCAI-61、RCAI-56及RCAI-64所成群組之任一者。
  8. 一種IgE產生抑制劑，其係包含含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體作為有效成分。
  9. 如請求項8之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由式(I-2) [式中，R12表示α-卡巴糖殘基，R22及R32分別獨立 地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，X2表示氧原子、硫原子、-CH2-或-NH-，Y2表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-]表示之化合物或其鹽、及式(I-3) [式中，R13表示氫原子、碳數1~7之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子，R23及R33分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，Y3表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，惟，R13為氫原子時，R23表示碳數24~28之取代或非取代之烴基]表示之化合物或其鹽所成群組之任一者。
  10. 如請求項9之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由RCAI-61、RCAI-56及RCAI-64所成群組之任一者。
  11. 一種過敏疾病之預防或治療劑，其係包含含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體作為有效成分。
  12. 如請求項11之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由式(I-2) [式中，R12表示α-卡巴糖殘基，R22及R32分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，X2表示氧原子、硫原子、-CH2-或-NH-，Y2表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-]表示之化合物或其鹽、及式(I-3) [式中，R13表示氫原子、碳數1~7之烷基、碳數1~6之烷氧基或鹵素原子，R23及R33分別獨立地表示碳數1~28之取代或非取代之烴基，Y3表示-CH2-、-CH(OH)-或-CH=CH-，惟，R13為氫原子時，R23表示碳數24~28之取代或非取代之烴基]表示之化合物或其鹽所成群組之任一者。
  13. 如請求項12之藥劑，其中吡喃糖基神經醯胺化合物，係選自由RCAI-61、RCAI-56及RCAI-64所成群組之任一者。
  14. 如請求項11~13中任一項之藥劑，其係經口投與製劑或非經口投與製劑。
  15. 如請求項11~13中任一項之藥劑，其係非經口投與製劑。
  16. 如請求項11~14中任一項之藥劑，其中微脂體係經二氧化矽被覆。
  17. 一種於哺乳動物之脾臟邊緣區B細胞的附近誘導不變NKT細胞之IL-21產生之方法，其係包含對該哺乳動物，投與含有有效量的不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體。
  18. 一種抑制哺乳動物之脾臟邊緣區產生IgE之B細胞的IgE產生之方法，其係包含對該哺乳動物，投與含有有效量的不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體。
  19. 一種於哺乳動物中抑制IgE產生之方法，其係包含對該哺乳動物，投與含有有效量的不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體。
  20. 一種哺乳動物中之過敏疾病之預防或治療方法，其係包含對該哺乳動物，投與含有有效量的不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體。
  21. 一種含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，其係使用於誘導脾臟邊緣區B細胞之附近的不變NKT細胞之IL-21產生。
  22. 一種含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯 胺化合物的微脂體，其係使用於抑制脾臟邊緣區產生IgE之B細胞的IgE產生。
  23. 一種含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，其係使用於抑制IgE產生。
  24. 一種含有不變NKT細胞配位子之吡喃糖基神經醯胺化合物的微脂體，其係使用於過敏疾病之預防或治療。
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