CN1646513A - 抗微生物剂 - Google Patents

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劳伦斯·M·冯伊茨泰恩
罗斯·L·科佩尔
克里斯托弗·B·戴维斯
罗宾·J·汤姆森
戴维·J·欧文
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MONATH UNIV
Griffith University
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MONATH UNIV
Griffith University
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Abstract

通式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2可相同或不同并选自氢、任选取代的C4－30烷基和任选取代的C4－30链烯基，条件是R1和R2不都为氢，或R1和R2与其连接的氮原子一起形成饱和的或不饱和的、任选取代的杂环基，其可包括其他的选自O、N和S的杂原子，或R1和R2与其连接的氮原子一起形成任选取代的内酰胺成分；X1选自OR3、SR3、NR3R’3、氢、卤素、CN、C(O)NR3R’3、C(O)OR3、OSO3R3、OPO3R3、NNR3R’3、SNR3R’3、NHSR3、SSR3以及取代的烷基；X2选自OR4、SR4、NR4R’4、氢、卤素、CN、C(O)NR4R’4、C(O)OR4、OSO3R4、OPO3R4、NNR4R’4、SNR4R’4、NHSR4、SSR4以及取代的烷基；X3选自OR5、SR5、NR5R’5、氢、卤素、CN、C(O)NR5R’5、C(O)OR5、OSO3R5、OPO3R5R’5、NNR5R’5、SNR5R’5、NHSR5、SSR5以及取代的烷基；X4选自OR6、SR6、NR6R’6、氢、卤素、CN、C(O)NR6R’6、C(O)OR6、OSO3R6、OPO3R6R’6、NNR6R’6、SNR6R’6、NHSR6、SSR6以及取代的烷基；R3、R’3、R4、R’4、R5、R’5、R6和R’6相同或不同并选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基以及糖成分。

Description

抗微生物剂
技术领域
本发明涉及具有抗微生物作用的新型硫基酰胺(sulfenamide)，它们的合成方法、包含它们的药物组合物、以及治疗患者微生物感染的方法。
背景技术
曾经被认为在下降的许多细菌疾病开始重新出现并且每年影响许多国家的大量人群。该问题由于出现了许多新的这些疾病致病微生物的药物耐受株而变得更为严峻。我们在呋喃糖化学方面的兴趣(Owen & von Itzstein，2000)导致下面描述的新类型的抗微生物剂的发现。尽管在呋喃糖化学和生物领域已经发表了重要的化学和生物学技术(参见，例如，Marino，Marino，Miletti，Alves，Colli，& de Lederkremer，1998；Miletti，Marino，Marino，deLederkremer，Colli & Alves，1999；Zhang & Liu，2001；Brimacombe，Gent &Stacey，1968；Brimacombe，Da′aboul & Tucker，1971；Lemieux & Stick，1975；de Lederkremer，Cirelli & Sznaidman，1986；Shin & Perlin，1979；deLederkremer，Cicero & Varela，1990；de Lederkremer，Marino & Marino，2002；Pathak，Pathak，Suling，Gurcha，Morehouse，Besra，Maddry & Reynolds，2002；Ernst，Hart & Sinay，2000)，但是迄今为止，还没有一篇文献提供具有显著抗微生物活性的化合物。
发明内容
本发明一般地涉及具有抗微生物作用的新型硫基酰胺。
一方面本发明提供了通式(I)化合物：
Figure A0380887600051
其中R1和R2可相同或不同并选自氢、任选取代的C4-30烷基和任选取代的C4-30链烯基，条件是R1和R2不都为氢，，或R1和R2与其连接的氮原子一起形成饱和的或不饱和的、任选取代的杂环基，其可包括其他的选自O、N和S的杂原子，或R1和R2与其连接的氮原子一起形成任选取代的内酰胺成分；
X1选自OR3、SR3、NR3R’3、氢、卤素、CN、C(O)NR3R’3、C(O)OR3、OSO3R3、OPO3R3R’3、NNR3R’3、SNR3R’3、NHSR3、SSR3以及取代的烷基；
X2选自OR4、SR4、NR4R’4、氢、卤素、CN、C(O)NR4R’4、C(O)OR4、OSO3R4、OPO3R4R’4、NNR4R’4、SNR4R’4、NHSR4、SSR4以及取代的烷基；
X3选自OR5、SR5、NR5R’5、氢、卤素、CN、C(O)NR5R’5、C(O)OR5、OSO3R5、OPO3R5R’5、NNR5R’5、SNR5R’5、NHSR5、SSR5以及取代的烷基；
X4选自OR6、SR6、NR6R’6、氢、卤素、CN、C(O)NR6R’6、C(O)OR6、OSO3R6、OPO3R6R’6、NNR6R’6、SNR6R’6、NHSR6、SSR6以及取代的烷基；
R3、R’3、R4、R’4、R5、R’5、R6和R’6相同或不同并选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基以及糖成分；
或其可药用盐。
单独或在复合词中使用的术语“烷基”，例如“任选取代的烷基”或“任选取代的环烷基”表示直链、支链的或单-或多-环状的烷基。直链和支链的C4-30烷基实例包括丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、壬基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-甲基辛基、1-，2-，3-，4-或5-乙基庚基、1-2-或3-丙基己基、癸基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-和8-甲基壬基、1-，2-，3-，4-，5-或6-乙基辛基、1-，2-，3-或4-丙基庚基、十一烷基1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-甲基癸基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-乙基壬基、1-，2-，3-，4-或5-丙基辛基、1-，2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-甲基十一烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-乙基癸基、1-，2-，3-，4-，5-或6-丙基壬基、1-，2-，3-或4-丁基辛基、1-2-戊基庚基等。C4-30环烷基的实例包括环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基以及环癸基等。
单独或在复合词中使用的术语“链烯基”例如“链烯氧基”指从直链、支链或环烯形成的基团，包括烯类的单-、二-或多-不饱和的如上定义的烷基或环烷基。C4-30链烯基的实例包括丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1-4，戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基和1，3，5，7-环辛四烯基。
单独或在复合词中例如“任选取代的酰基”或“任选取代的酰基氧基”使用的术语“酰基”表示脂肪族酰基或包含芳香环的酰基，后者指芳香酰基，或杂环，其指杂环酰基，优选地C1-30酰基。酰基的实例包括直链或支链烷酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基、以及二十烷酰基；环烷基羰基例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基；芳酰基例如苯甲酰基、甲苯甲酰基和萘甲酰基；芳烷酰基例如苯基烷酰基(例如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁基、苯基戊酰基和苯基己酰基)和萘基烷酰基(例如萘基乙酰基、萘基丙酰基和萘基丁酰基)；芳烯酰基例如苯基链烯酰基(例如苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基甲丙烯酰基、苯基戊烯酰基和苯基己烯酰基和萘基链烯酰基(例如萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基和萘基戊烯酰基)；杂环羰基；杂环烷酰基例如噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻吩基丁酰基、噻吩基戊酰基、噻吩基己酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基和四唑基乙酰基；和杂环链烯酰基例如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基和杂环己烯酰基。
单独或在复合词例如“任选取代的芳基”、“任选取代的芳基氧基”或“任选取代的杂芳基”中使用的术语“芳基”表示单、多核、共轭以及稠合的芳香烃或芳香杂环体系的残基。芳基的实例包括苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、苯氧基苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基、芴基、芘基、茚基、薁基、屈基、吡啶基、4-苯基吡啶基、3-苯基吡啶基、噻吩基、呋喃基(furyl)、吡咯基、吡咯基、呋喃基(furanyl)、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、吲哚基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、喹唑啉基、吩嗪基、吖啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等。优选地，芳香碳环体系包含6-10个碳原子以及芳香的杂环体系包含1～4个独立地选自N、O和S的杂原子并在环中包含至多9个碳原子。
单独或在复合词中例如“任选取代的饱和的或不饱和的杂环基”中使用的术语“杂环基”或等价术语例如“杂环”表示包含至少一个选自氮、硫和氧的杂原子的单环或多环杂环基基团。合适的杂环基包括含N的杂环基，例如，不饱和的包含1～4个氮原子的3～6员单杂环基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基或四唑基；
饱和的包含1～4个氮原子的3～6-员单杂环基，例如，吡咯烷基，咪唑烷基、哌啶子基或哌嗪基；
不饱和的包含1～5个氮原子的缩合的杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基或四唑并哒嗪基；
不饱和的包含氧原子的3～6-员单杂环基，例如，吡喃基或呋喃基；
不饱和的包含1～2个硫原子的3～6-员单杂环基，例如，噻吩基；
不饱和的包含1～2个氧原子和1～3个氮原子的3～6-员单杂环基，例如，噁唑基、异噁唑基或噁二唑基；
饱和的包含1～2个氧原子和1～3个氮原子的3～6-员单杂环基，例如，吗啉基；
不饱和的缩合的杂环基包含1～2个氧原子和1～3个氮原子，例如，苯并噁唑基或苯并噁二唑基；
不饱和的3～6-员单杂环基包含1～2硫原子和1～3个氮原子，例如，噻唑基或噻二唑基；
饱和的3～6-员单杂环基包含1～2硫原子和1～3个氮原子，例如，噻唑烷基；以及
不饱和的稠合的杂环基包含1～2硫原子和1～3个氮原子，例如，苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
术语“糖”表示糖残基或官能化的或脱氧的糖残基，并包括单糖和寡糖。糖残基为无环的多羟基-醛或酮，或其环状互变体的一种。氧原子可被氢代替或与卤素、氮、硫或碳原子结合，或可引入例如醚或酯中的碳氧键。糖的实例包括但不限于D-呋喃半乳糖、N-乙酰基-D-呋喃半乳糖、D-呋喃葡萄糖、N-乙酰基-D-呋喃葡萄糖、D-吡喃半乳糖N-乙酰基-D-吡喃半乳糖、D-吡喃葡萄糖以及N-乙酰基-D-吡喃葡萄糖以及其中氧原子在选择的位置被氢替代或结合卤素、氮、硫或碳原子的等同物，以及包含这些部分的寡糖。
在本说明书中，“任选取代”是指基团可被或可不再被一种或多种取代基取代，所述的取代基选自烷基、链烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、链烯氧基、芳基氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代链烯氧基、卤代芳基氧基、硝基、硝基烷基、硝基链烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、链烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、巯基、烷硫基、苄硫基、酰基硫基、含磷基团等，条件是上述列出的取代基无一种干扰主题化合物的形成。
长度以存在的碳原子数目定义的任何部分可具有指定范围内的任何碳原子数目。但是，在该范围内，由于某些原因，例如由于其来源及前体的成本、合成的简易性及功效而优选某些基团。具体地说，包含4～24个碳原子，优选地6～12个碳原子，更优选地8～10个碳原子，并最优选地8个碳原子的成分，因其前体的成本及来源、合成的简易及功效的原因而被优选。
在一个特别优选的本发明实施方案中，R1或R2之一为C4-30烷基并且另一个为氢或C4-30烷基或R1和R2与其相连的氮原子一起形成含氮原子作为单一杂原子的饱和或不饱和的杂环。
更优选地，R1或R2之一为C4-24，优选C6-12烷基，并且另一个为氢或C4-24，优选C6-12烷基。更优选地，R1或R2之一为C8-10烷基并且另一个为氢或C8-10烷基。有利地，R1和R2都为C4-30烷基，优选C4-24，更优选C6-12烷基而更优选C8-10烷基，并最优选C8烷基。该烷基是相同或不同，但是最常见的是相同的。
X1、X2、X3和X4可为取代基的任何组合，但是优选的是这些成分中至少两个不是氢或通过碳碳键与环连接的基团。优选地，X1、X2、X3和X4中至少两个为通过碳氧键连接到环的成分，例如，对X1而言，为OR3、OSO3R3和OPO3R3R’3。
优选地X1为OR3。有利地R3为氢或酰基，优选C1-30酰基。
优选地X2为OR4。有利地R4为氢或酰基，优选C1-30酰基。
优选地X3为OR5。有利地R5为氢或酰基，优选C1-30酰基。
优选地X4为OR6。有利地R6为氢或酰基，优选C1-30酰基。
本发明化合物典型的是呋喃半乳糖基化合物，并因此而具有通式(Ia)显示的构型：
或者，本发明化合物为具有通式(Ib)的呋喃葡萄糖基衍生物：
Figure A0380887600102
通式(I)的硫基酰胺有利地选自N，N-二癸基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺、N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺、N，N-二己基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺、N，N-二癸基-S-(1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺、N，N，二辛基-S-(1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺、N，N-二己基-S-(1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺、N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-1-硫-β-D-呋喃葡萄糖基)硫基酰胺和N，N-二辛基-S-(1-硫-β-D-呋喃葡萄糖基)硫基酰胺。
在特别优选的本发明的实施方案中，通式(I)的硫基酰胺为N，N-二癸基-S-(1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺、N，N-二辛基-S-(1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺或N，N-二己基-S-(1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺，最特别地，N，N-二辛基-S-(1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺。
根据本发明第二方面，提供了一种制备通式(I)化合物的方法：
包括将通式(II)的化合物：
其中Z为酰基，优选乙酰基，以及X1、X2、X3和X4如上定义，条件是R3、R’3、R4、R’4、R5、R’5、R6和R’6中无一为氢，而为保护基；与通式(III)的化合物：
Figure A0380887600113
其中R1和R2如上定义；
在双-活化的烷基卤化物存在下反应；并任选地去除保护基。
典型的双-活化的烷基卤化物为二乙基溴代丙二酸酯、三甲基溴磷酰乙酸酯或N-溴代琥珀酰亚胺。通常该反应是在过量的通式(III)的仲胺存在下在惰性溶剂例如DMF或THF，或所述溶剂的混合物中，在20℃～60℃，优选25℃～40℃，并在氮气或氩气氛下进行。在分离和纯化或脱保护之前，反应混合物可通常地搅拌2～160小时，优选地大于24小时。合适的保护基是本领域普通技术人员公知的，并且在本反应的情况下优选苯甲酰基。苯甲酰基保护基典型地用甲醇钠的甲醇溶液通过水解去除。本发明化合物也可通过下述反应进行合成：通过氧硫基卤与通式(III)仲胺的缩合，相关的硫醇与胺在氧化剂存在下的反应、或通过二硫化物与胺在银或汞盐存在下的反应。已经发展了大量的方法来处理呋喃糖模板的每一个位置，所述方法是如下列文献公开：Marino，Marino，Miletti，Alves，Colli，& de Lederkremer，1998；Miletti，Marino，Marino，de Lederkremer，Colli & Alves，1999；Zhang &Liu，2001；Brimacombe，Gent & Stacey，1968；Brimacombe，Da′aboul & Tucker，1971；Lemieux & Stick，1975；de Lederkremer，Cirelli & Sznaidman，1986；Shin& Perlin，1979；de Lederkremer，Cicero & Varela，1990；de Lederkremer，Marino & Marino，2002；Pathak，Pathak，Suling，Gurcha，Morehouse，Besra，Maddry & Reynolds，2002；Ernst，Hart & Sinay，2000；其内容这里引入作为参考。
根据本发明第三方面，提供了治疗患者微生物感染的方法，包括对所述的患者施用治疗有效量的通式(I)化合物。
本发明第四方面提供了通式(I)化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的用途。
这里使用的术语“治疗有效量”指可有效得到所需治疗作用的本发明化合物的量，例如通过施用药用活性试剂预防或治疗该疾病。
具体的″治疗有效量″将明显地随一些因素而变，如治疗的具体疾病、患者的身体状况以及既往病史、治疗的动物种类、治疗疗程、并存治疗(如果有)的性质，以及使用的具体制剂以及化合物或其衍生物的结构。
这里使用的″药用载体″为将通式(I)化合物输送给患者的可药用溶剂、助悬剂、赋形剂或媒介物。载体可为液体或固体，并依据计划的给药方式进行选择。
通式(I)化合物可经口服、局部或肠胃外以单位制剂的形式给药，单位制剂包含常规的无毒可药用载体、佐剂以及媒介物。这里使用的肠胃外术语包括皮下、静脉内、肌内、鞘内、颅内注射或输液技术。
本发明也提供了用于本发明新治疗方法的合适的局部、口服、气雾剂以及肠胃外给药的药用制剂。本发明的化合物可以片剂、水性或油性悬浮剂、锭剂、含片、散剂、颗粒剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂进行口服给药。口服使用的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂的物质以产生药用精致以及美味的制剂。片剂包含活性成分以及适于制备片剂的无毒性可药用赋形剂。
这些赋形剂可为，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的，或利用已知的方法进行包衣以延迟在胃肠道中崩解以及吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可延迟使用时间的物质例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可利用美国专利4,256,108；4,160,452；以及4,265,874中记载的技术进行包衣以形成控释释放的渗透治疗片剂。
本发明的通式(I)化合物可经注射或经一段时间的逐步输液(独立地或一起地)进行肠胃外给药，用于体内应用。给药途径可为静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、腔内或经皮方式进行。进行体外给药的时候，药剂可加入或溶解在合适的生物可接受的缓冲液中从而加到细胞或组织中。
肠胃外给药的制剂包括无菌水或非水溶液、混悬剂以及乳剂。非水溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油，以及可注射有机酯例如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水以及缓冲的介质。肠胃外溶媒包括氯化钠溶液、林格右旋糖、右旋糖以及氯化钠，林格乳酸盐静脉媒介物包括液体以及营养补充剂、电解质补充剂例如那些基于林格右旋糖的补充剂，等。也可存在防腐剂以及其他的添加剂，例如，抗微生物、氧化剂、螯合剂、生长因子以及惰性气体等。
通式(I)的化合物为具有活性的抗微生物剂，特别是对于但不限于下列生物体有活性：分枝杆菌包括结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(M.avium intracellulare)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、脓肿分枝杆菌(M.abscessus)以及快速生长的非典型分枝杆菌株，诺卡氏菌，特别是星状诺卡氏菌(Nocardia asteroides)以及新星诺卡氏菌(N.nova)，葡萄球菌包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和金黄色葡萄球菌(凝血酶阴性)以及肠球菌种(Entercocci species)。通式(I)化合物特别可用于治疗涉及这些生物体的感染。
通常这里使用的术语″治疗″等指影响患者、组织或细胞以得到期望的药理和/或生理作用。所述的作用可为完全或部分预防感染的预防性作用，和/或可为部分或完全治愈感染的治疗作用。这里使用的″治疗″涵盖了在脊椎动物、哺乳动物特别是人中感染的任何治疗或预防，并包括：预防已经暴露于传染物质但是还没有诊断出被感染的对象的感染；抑制感染，即抑制其发展；或减轻或改善感染作用，即，引起感染作用的消退。
根据本发明第五方面，提供了包括通式(I)化合物以及可药用载体的药物组合物。
根据本发明一种实施方案的药物组合物可利用载体、赋形剂以及添加剂或佐剂将通式(I)化合物配制成适于对患者给药的形式。
经常使用的载体或佐剂包括碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇以及其他的糖、滑石、乳蛋白质、明胶、淀粉、维生素、纤维素和其衍生物、动物和植物油、聚乙二醇以及溶剂，例如无菌水、醇类、甘油以及多羟基醇类。静脉内媒介物包括液体以及营养补充剂。防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂以及惰性气体。其他可药用载体包括水溶液、无毒赋形剂，包括盐类、防腐剂、缓冲剂等，如在Remington′s Pharmaceutical Sciences，15thed.Easton：Mack Publishing Co.，1405-1412，1461-1487(1975)and TheNational Formulary XIV.，14th ed.Washington：American PharmaceuticalAssociation(1975)中所述，所述内容这里引入作为参考。药物组合物的各组分的精确浓度以及pH根据本领域常规的技术进行调节。见Goodman和Gilman所著的The Pharmacological Basis for Therapeutics(7th ed.)。
药物组合物优选地制备成单位剂量并以单位剂量给药。固体剂量单位包括片剂、胶囊以及栓剂。治疗患者的时候，依据化合物活性、给药方式以及疾病的性质以及严重程度、患者的年龄以及体重，可使用不同的每日剂量。但是在一些情况下，更高或更低的日剂量也是合适的。每日剂量可按下述方式给药：以单独的剂量单位或数个较小剂量单位形式单次给药，并且也可以细分剂量以特定的时间间间隔多次给药。
根据本发明的药物组合物可以治疗有效的剂量进行局部或全身给药。用于这种用途的有效量当然取决于微生物感染的严重程度以及患者的体重以及一般身体状况。一般体外使用的剂量可为药物组合物的原位给药量提供有用的指导，并且动物模型可用来确定用于细胞毒性副作用的治疗有效剂量。多种考虑因素记载在例如Langer，Science，249：1527，(1990)中。口服使用的制剂可为硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。也可为软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油进行混合。
水性混悬剂通常包含活性物质混有适于制备水性混悬剂的赋形剂。所述的赋形剂可为助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶以及阿拉伯胶；分散或湿润剂，可为(a)天然存在的磷脂例如卵磷脂；(b)亚烷基氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧乙烯硬脂酸酯；(c)乙烯氧化物与长链脂肪醇的缩合产物，例如，十七烷基乙烯氧基(heptadecaethylenoxy)十六烷醇；(d)乙烯氧化物与衍生自脂肪酸以及己糖醇的部分酯化产物的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或(e)乙烯氧化物与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯化产物的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。
药物组合物可为无菌注射水或油质混悬剂形式。所述的混悬剂可根据已知的方法，利用合适的分散或湿润剂以及助悬剂例如上述提及的那些进行配制。无菌注射制剂也可为无菌注射水溶剂或在无毒肠胃外接受稀释剂或溶剂中的混悬剂，例如，作为1，3-丁二醇的溶液。可接受的溶媒和溶剂中，可以使用的是水、林格[溶]液、以及等张氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或混悬介质。任何无刺激的不挥发性油可用于这种目的，包括合成的单-或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于注射制剂。
通式(I)化合物可以脂质体给药系统的形式进行给药，例如小单层脂质体、大单层脂质体、以及多层脂质体。脂质体可由多种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂酰胺，或磷脂酰胆碱。
本发明通式(I)化合物的剂量水平通常为约0.05mg～约20mg/公斤体重，优选的剂量范围每天在约0.05mg～约10mg每公斤体重之间(约0.1g～约3g/患者·天)。与载体物质组合以产生单一剂量的活性成分的量随治疗的对象以及特定的给药方式而变。例如，适用于人口服的制剂可包含约1mg～1g的活性化合物和适当且便利量的载体物质，后者含量在总组合物的约5～95％之间变化。单位剂型一般包含约5mg～500mg的活性成分。
然而应该理解为，针对任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，所述的因素包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、、饮食、给药次数、给药途径、排泄率、药物组合以及治疗的具体疾病的严重程度。
此外，一些本发明化合物可与水或常用有机溶剂形成溶剂合物。所述的溶剂合物包括在本发明的范围之内。
此外，本发明的化合物可与其他化合物组合以提供有效的组合。本发明需要包括药用活性剂的任何化学相容性组合，只要所述的组合不减弱本发明通式(I)化合物的活性。
根据本发明第六方面，提供了一种杀死微生物的方法，包括使所述的微生物受到如上定义的通式(I)化合物的作用。
优选的但不限于选自下列的微生物：分枝杆菌包括结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌以及快速生长的非典型分枝杆菌株，诺卡氏菌，特别是星状诺卡氏菌以及新星诺卡氏菌，葡萄球菌包括金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌(凝血酶阴性)以及肠球菌种。
在说明书以及权利要求书中，措辞“包含”、“含有”以及“包括”为非排他含义，除非上下文中另有要求。
应该清楚地理解，尽管这里引用了许多公开的现有技术，但这种引用并不意味着这些文献中的任何一种在澳大利亚或在任何其他国家构成了本技术领域共有的一般知识的一部分。
实施本发明的方式
现在将更详细地描述用来制备本发明优选实施方案中的化合物合成流程。为了制备实施例1～6的化合物，过-O-苯甲酰化的GalfSAc(化合物2)根据已知的文献方法(Owen & von Itzstein，2000)进行制备并没作任何改变显示在流程1中。所有的新化合物给出了预期的光谱数据。保护的(化合物3；实施例1、2和3)以及脱保护的(化合物1；实施例4、5和6)呋喃半乳糖基N，N-二烷基硫基酰胺的合成记载在流程1中。
                            流程1
试剂和条件：a)i)吡啶，100℃，1小时，ii)BzCl，60℃，2小时，iii)室温，24小时；b)SnCl4，CH2Cl2，HSAc，室温，1小时，N2；c)BrCH(COOEt)2，DMF，THF，HN[CH2(CH2)nCH3]2，室温/40℃，12-80小时，N2；d)NaOMe，甲醇，室温，2小时，N2。
为了制备实施例7和8的化合物，过-O-乙酰化的GlcfOAc(化合物4)根据已知的文献方法(Furneaux，Rendle和Sims，2000)进行制备并且未作改变地显示在流程2中。所有的新化合物给出了预期的光谱数据。保护的(化合物6；实施例7)和脱保护的(化合物7；实施例8)呋喃葡萄糖基N，N-二烷基硫基酰胺记载在流程2中。
Figure A0380887600171
                                流程2
试剂和条件：a)i)H3BO3，CH3CO2H，50℃，1小时，ii)(CH3CO)2O，50℃，16小时，iii)甲醇，iv)(CH3CO)2O，吡啶，25℃，2小时；b)SnCl4，CH2Cl2，HSAc，室温，1.5小时，N2；c)BrCH(COOEt)2，DMF，THF HN[CH2(CH2)nCH3]2，室温/40℃，140小时，N2；d)NaOMe，甲醇，室温，1小时，N2。
实施例1
N，N-二癸基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺3(n＝8)：
将二癸胺(与硫代乙酸酯2相比过量8-10倍)溶解在1∶1干燥的DMF/THF混合物(通常为60mL)中，并在N2气氛下加热至40℃。向该溶液中加入一份1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-呋喃半乳糖2(0.5mmol)和溴代丙二酸二乙酯(1-2mmol，2-4当量)溶解在1∶1干燥DMF/THF混合物溶液(4mL)中。将反应液在室温搅拌过夜。第二天上午在高真空下温和加热(至约50℃)小心地去除所有挥发性化合物。将所得的无定型固体残留物溶解在沸腾的乙酸乙酯中，然后冷却至室温，结晶出过量的胺。过滤出固体，并在减压下从母液中除去溶剂。将得到的橙色残留物经快速层析纯化。35％产率。Rf0.6(己烷/乙酸乙酯，5∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-8.10(m，20H，4xCOC6H5)，6.05(m，1H，H-5)，5.78(d，1H，J1，2 2.8Hz，H-1)，5.67(dd，1H，J3，2 2.1，J3，4 4.9Hz，H-3)，5.53(dd，1H，J2，3 2.1，J2，1 2.8Hz，H-2)，4.80(app.t，1H，J4.5，H-4)，4.74(m，2H，H-6和H-6’)，2.95(m，4H，2xNCH2)，1.58(t，4H，J 6.6Hz，二癸基链)，1.23(br.s，28H，二癸基链)，0.87(t，6H，J6.7Hz，二癸基链)；
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：δ166.0，165.7，165.6，165.3(4xCO2C6H5)，133.5，133.3，133.2，133.1，130.0，129.8，129.7，129.6，129.6，129.1，128.5，128.4，128.3，(芳香的C)，98.8(C-1)，81.3(C-4)，79.9(C-2)，78.2(C-3)，70.7(C-5)，63.4(C-6)，58.6(2xNCH2)，31.9，29.7，29.6，29.5，29.3，28.5，26.9，22.7(16xCH2，二癸基链)，14.1(2xCH3，二癸基链)；
HRMS计算值C54H69NO9S.H+908.47713，实测值908.47653。
实施例2
N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺3(n＝6)
将1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-呋喃半乳糖2(780mg，1.19mmol)溶解在干燥的THF(25mL)中。然后加入溴代丙二酸二乙酯(305μl，1.79mmol，1.5摩尔当量)，并将混合物在N2下室温搅拌10分钟。然后加入二辛基胺(1.44mL，4.76mmol，4摩尔当量)并将反应在氩气下室温搅拌70小时。之后减压除去挥发性化合物。然后将残留物在乙酸乙酯(100mL)中稀释并用饱和NaCl(2×100mL)洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下去除溶剂。将残留物进行层析(己烷-乙酸乙酯16∶1，然后己烷-乙酸乙酯6∶1。TLC；Rf0.57，己烷-乙酸乙酯4∶1)得到浅橙色糖浆状的N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺。(601mg，59％)。Rf0.57(己烷-乙酸乙酯4∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-8.11(m，20H，4xCO2Ph)，6.06(m，1H，H-5)，5.77(d，1H，J3.0Hz，H-1)，5.66(dd，1H，J3，2 2.1，J3，4 5.0Hz，H-3)，5.52(dd，1H，J2，3 2.3，J2，1 2.9Hz，H-2)，4.79(appt，1H，J4.5Hz，H-4)，4.73(m，2H，H-6和H-6′)，2.94(m，4H，2xNCH2)，1.56(m，4H，2xCH2，二辛基链)，1.25(m，20H，10xCH2，二辛基链)，0.85(t，6H，J6.6Hz，2xCH3)；
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：δ166.0，165.7，165.6，165.3(4xCO2Ph)，133.5，133.3，133.2，133.0，133.0，129.8，129.7，129.6，129.5，129.0，128.5，128.4，128.3(CO2Ph)，90.8(C-1)，81.3(C-4)，79.9(C-2)，78.2(C-3)，70.7(C-5)，63.4(C-6)，58.6(2xNCH2)，31.8，29.5，29.3，28.4，26.9，22.6(12xCH2，二辛基链)，14.2(2xCH3)；LRMS(ESI)：m/z 875[(M+Na)+45％]471(93)227(100)。
实施例3
N，N-二己基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺3(n＝4)
将1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-呋喃半乳糖2(193mg，0.3mmol)溶解在干燥DMF(3mL)中。然后加入干燥THF(3mL)、溴代丙二酸二乙基酯(453μl，9摩尔当量)，并将混合物室温搅拌10分钟。然后加入二己基胺(1.0mL，约15摩尔过量)，并将反应在N2下室温搅拌40小时。之后在35℃加热24小时减压除去挥发性化合物。然后将蜡状残留物在乙酸乙酯(100mL)中稀释并且结晶出过量胺的氢溴酸盐，并从溶液中过滤出去。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤两次(2×100mL)，Na2SO4干燥，过滤，并在减压下去除溶剂。将残留物进行层析两次(硅胶，#1己烷-乙酸乙酯8∶1；#2己烷-乙酸乙酯16∶1，TLC；Rf 0.54己烷-乙酸乙酯6∶1)得到浅橙色糖浆状的N，N-二己基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺(50mg，21％)。Rf0.54(己烷/乙酸乙酯6∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-8.12(m，20H，4xCO2C6H5)，6.06(m，1H，H-5)，5.77(d，1H，J1，2 3.1Hz，H-1)，5.67(dd，1H，J3，2 2.1Hz，J3，4 5.0Hz，H-3)，5.52(dd，1H，J2，3 2.3Hz，J2，1 3.0Hz，H-2)，4.79(t，1H，J 4.5Hz，H-4)，4.73(m，2H，H-6和H-6’)，2.95(m，4H，2xNCH2)，1.57(m，4H，二己基链)，1.24(m，12H，二己基链)，0.84(t，6H，J 6.6Hz，2xCH3)；
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：δ166.2，165.9，165.8，165.6(4xCO2Ph)，133.7，133.5，133.4，133.3，130.2，130.2，130.0，129.9，128.7，128.6，128.5(CO2Ph)，91.0(C-1)，81.5(C-4)，80.1(C-2)，78.4(C-3)，70.9(C-5)，63.4(C-6)，58.8(2xNCH2)，31.9，28.6，26.7，22.8(8xCH2，二己基链)，14.2(2xCH3)；LRMS(ESI)m/z 818[(M+Na)+38％]796(32)186(100)。
苯甲酸酯保护基脱保护的一般方法：
在氮气氛下，向保护的硫基酰胺(0.5mmol)在干燥甲醇(10mL)的溶液中，加入一当量的甲醇钠(1M的甲醇溶液)。将反应室温搅拌2小时。之后将反应用Amberlite(H+)树脂中和。过滤去除树脂，并在减压下去除溶剂得到需要的脱保护的化合物。
实施例4
N，N-二癸基-S-(1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺1(n＝8)：
产率：50％.Rf0.4(乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 5.20(d，1H，J1，2 5.4Hz，H-1)，4.07(dd，1H，J3，2 5.6Hz，J3，4 7.7Hz，H-3)，3.86(dd，1H，J4，5 2.4Hz，J4，3 7.7Hz，H-4)，3.76-3.72(m，2H，H-2和H-5)，3.62(m，2H，H-6和H-6’)，2.92(m，4H，2xNCH2)，1.60(t，4H，J 6.4Hz，二癸基链)，1.30(br s，28H，二癸基链)，0.90(t，6 H，J 6.5Hz，二癸基链)；
13C NMR(75.5MHz，CD3OD)：δ 92.4(C-1)，82.8(C-4)，80.7(C-2)，78.0(C-3)，72.1(C-5)，65.2(C-6)，59.8(2xNCH2)，33.2，31.0，30.9，30.9，30.8，30.7，30.6，29.5，28.6，23.9(16xCH2，二癸基链)，14.6(2xCH3，二癸基链)；LRMS(ESI)m/z 492[(M+H)+20％]298(100)；HRMS计算值C26H53NO5S.H+492.37227，实测值492.37368.
实施例5
N，N-二辛基-S-(1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺1(n＝6)：
产率：46％。Rf0.29(乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ5.16(d，1H，J5.5Hz，H-1)，4.02(dd，1H，J3，2 5.6，J3，4 7.8Hz，H-3)，3.81(dd，1H，J4，3 7.8，J4，5 2.5Hz，H-4)，3.72(app t，1H，J 5.5Hz，H-2)，3.68(dd，1H，J5，4 2.5，J5，6 6.3Hz，H-5)，3.57(m，2H，H-6和H-6′)，2.88(m，4H，2xNCH2)，1.56(m，4H，2xCH2，二辛基链)，1.27(m，20H，10xCH2，二辛基链)，0.86(t，6H，J 6.6Hz，2xCH3)；
13C NMR(75.5MHz，CD3OD)：δ92.2(C-1)，82.6(C-4)，80.5(C-2)，77.8(C-3)，71.9(C-5)，65.0(C-6)，59.6(2xNCH2)，33.1，30.6，30.5，29.4，27.9，23.7(12xCH2，二辛基链)，14.5(2xCH3)；
LRMS(ESI)m/z 458[(M+Na)+9％]436(7)242(100)。
实施例6
N，N-二己基-S-(1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺1(n＝4)：
产率：62％。Rf0.52(乙酸乙酯/甲醇7∶2)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ5.17(d，1H，J1，2 5.5Hz，H-1)，4.03(dd，1H，J3，2 5.6Hz，J3，4 7.8Hz，H-3)，3.83(dd，1H，J4，3 7.8Hz，J4，5 2.5Hz，H-4)，3.73(app.t，1H，J 5.5Hz，H-2)，3.70(dd，1H，J5，4 2.5Hz，J5，6 6.3Hz，H-5)，3.58(m，2H，H-6 and H-6’)，2.89(m，4H，2xNCH2)，1.57(五重峰，4H，J 6.9Hz，二己基链)，1.27(m，12H，二己基链)，0.87(t，6H，J 6.8Hz，2xCH3)；
LRMS(ESI)m/z 402[(M+Na)+6％]242(5)186(100)。
实施例7
1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-乙酰基-1-硫-β-D-呋喃葡萄糖5
在0℃氮气气氛下，向搅拌的1，2，3，5，6-五-O-乙酰基-β-D-呋喃葡萄糖4(1.99g，5.1mmol)在干燥CH2Cl2(20mL)溶液中，加入四氯化锡(660μL，5.6mmol)。10分钟后，加入硫醇乙酸(730μL，10.3mmol)，并将反应在氮气气氛下在0℃搅拌80分钟。之后将反应用饱和的NaHCO3(150mL)水溶液和乙酸乙酯(150mL)稀释。分层并将有机层用饱和的NaHCO3(150mL)水溶液洗涤一次，用NaCl(150mL)水溶液洗涤一次。然后将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下去除溶剂。将残留物进行层析(己烷-乙酸乙酯2∶1，TLC；Rf0.38，己烷-乙酸乙酯2∶1)得到粘稠透明的糖浆状1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-乙酰基-1-硫-β-D-呋喃葡萄糖(2.07 g，72％)。Rf0.38(己烷-乙酸乙酯2∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.91(s，1H，H-1)，5.39(d，1H，J3，4 3.8Hz，H-3)，5.23(ddd，1H，J5，6 2.4，J5，6′4.9，J5，4 9.5Hz，H-5)，5.17(s，1H，H-2)，4.57(dd，1H，J6，6′12.3，J6，5 2.4Hz，H-6)，4.43(dd，1H，J4，5 9.5，J4，3 3.8Hz，H-4)，4.10(m，1H，H-6′)，2.38(s，3H，SCOCH3)，2.00-2.14(4xs，12H，OCOCH3)；
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：δ192.7(SCOCH3)，170.5，169.6，169.0(4xOCOCH3)，85.4(C-1)，80.9(C-2)，79.2(C-4)，73.3(C-3)，67.9(C-5)，63.0(C-6)，30.7(SCOCH3)，20.7，20.7，20.7，20.6(4xOCOCH3)；LRMS(ESI)：m/z429[(M+Na)+100％].
N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-1-硫-β-D-呋喃葡萄糖基)硫基酰胺6(n＝6)
向1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-乙酰基-1-硫-β-D-呋喃葡萄糖5(375mg，0.92mmol)在干燥THF(20mL)的溶液中，加入溴代丙二酸二乙基酯(314μL，1.84mmol，2摩尔当量)，并将混合物在氩气下在室温搅拌10分钟。然后加入二辛基胺(1.12mL，3.69mmol，4摩尔当量)，并将反应在氩气下室温搅拌140小时。之后减压除去挥发性化合物。然后将残留物在乙酸乙酯(100mL)中稀释，并将溶液用NaCl(2×100mL)水溶液洗涤两次，在Na2SO4上干燥，过滤，并在减压下去除溶剂。将残留物进行层析(己烷-乙酸乙酯16∶1，然后己烷-乙酸乙酯4∶1。TLC；Rf 0.74，己烷-乙酸乙酯2∶1)得到为浅黄色浆状的N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-1-硫-β-D-呋喃葡萄糖基)硫基酰胺(175mg，26％)。Rf0.74(己烷-乙酸乙酯2∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.32(dd，1H，J3，4 4.1，J3，2 1.2Hz，H-3)，5.27(ddd，1H，J5，6 2.4，J5，6′4.9，J5，4 9.3Hz，H-5)，5.18(d，1H，J1，2 2.7Hz，H-1)，5.08(dd，1H，J2，3 1.2，J2，1 2.7Hz，H-2)，4.59(dd，1H，J6，6′12.3，J6，5 2.4Hz，H-6)，4.31(dd，1H，J4，5 9.3，J4，3 4.1Hz，H-4)，4.16(dd，1H，J6′，6 12.3，J6′，5 4.9Hz，H-6′)，2.87(宽t，4H，2xNCH2)，2.00-2.12(3xs，12H，4xOCOCH3)，1.50-1.62(m，4 H，2xCH2)，1.20-1.36(m，20H，10xCH2)，0.88(t，6H，J 6.7Hz，2xCH3)；
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)：δ 170.6，169.7，169.4，169.3(4xOCOCH3)，91.2(C-1)，79.7(C-2)，78.4(C-4)，74.1(C-3)，68.2(C-5)，63.0(C-6)，58.7(2xNCH2)，31.9，29.5，29.3，28.3，26.9，22.7(12xCH2)，20.8，20.7(4xOCOCH3)，14.1(2xCH3)；LRMS(ESI)m/z 627[(M+Na)+67％]642(32)605(22)242(100)。
实施例8
N，N-二辛基-S-(1-硫-β-D-呋喃葡萄糖基)硫基酰胺7(n＝6)
向N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-1-硫-β-D-呋喃葡萄糖基)硫基酰胺(140mg，0.23mmol)在干燥甲醇(10ml)的溶液中加入一当量的NaOMe(230μL，1M的干燥甲醇溶液)。将反应在N2气氛下室温搅拌70分钟。之后将溶液用Amberlite IR 120(H+)树脂中和，过滤，并在减压下去除溶剂。将残留物进行层析(乙酸乙酯，TLC；Rf0.29，乙酸乙酯-己烷4∶1)得到白色无定型固体的N，N-二辛基-S-(1-硫-β-D-呋喃葡萄糖基)硫基酰胺(45mg，45％)。Rf 0.29(乙酸乙酯-己烷4∶1)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ4.92(d，1H，J2.6Hz，H-1)，3.98(m，2H，H-2和H-3)，3.87(m，2H，H-4和H-5)，3.72(m，1H，H-6)，3.55(dd，1H，J6′，616.8，J6′，5 5.5Hz，H-6′)，2.82(m，4H，2xNCH2)，1.47-1.61(m，4H，2xCH2)，1.16-1.33(m，20H，10xCH2)，0.83(appt，J6.5Hz，J6.9Hz，2xCH3)；LRMS(ESI)m/z 458[(M+Na)+24％]436(8)242(100)。
生物数据
实施例9
化合物1(n＝8)对多种细菌的抑制描述在表1中。生物数据通过BACTEC或Mueller-Hinton琼脂方法进行测定，并以最小抑制浓度(MIC)表示。
                             表1
    属     敏感性     MIC
    结核分枝杆菌     +     ＜5μg/ml
    鸟分枝杆菌     +     ＜5μg/ml
    偶发分枝杆菌     +     ＜5μg/ml
    脓肿分枝杆菌     +     ＜5μg/ml
    快速生长的非典型分枝杆菌株     +     ＜5μg/ml
    星状诺卡氏菌     +     ＜5μg/ml
    新星诺卡氏菌     +     ＜5μg/ml
    金黄色葡萄球菌     +     5-50μg/ml
    金黄色葡萄球菌(凝血酶阴性)     +     5-50μg/ml
肠球菌种(Enterococci sp.)     +     5-50μg/ml
实施例10
化合物1(n＝6，和n＝4)对多种细菌的抑制作用记载在表2中。生物数据用区抑制分析方法(Zone Inhibition Assay)测定得到。利用随机判分(arbitraryscale)测量抑制区：(+++＝大抑制区，-＝无抑制区)。将3L的10μg/mL样品喷到滤片上测试化合物1(n＝6，和n＝4)，滤片放置在细菌的菌苔之上。N.B.化合物1(n＝8)用作阳性对照。
测试微生物   化合物     抑制区
耻垢分枝杆菌 1(n＝4)     ++
1(n＝6)     +++
枯草芽孢杆菌 1(n＝4)     ++
1(n＝6)     +++
金黄色葡萄球菌 1(n＝4)     +
1(n＝6)     +++
粪肠球菌 1(n＝4)     +
1(n＝6)     +++
工业实用性
通式(I)的化合物为抗微生物药物。
参考文献
下述公开的文献这里作为参考文献引入。
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Marino，C.；Marino，K.；Miletti，L. C.；Alves，M.J.M.；Colli，W.；deLederkremer，R.M.Glycobiology 1998，8，901-904.
Miletti，L. C.；Marino，C.；Marino，K.；de Lederkremer，R.M.；Colli，W.；Alves，M.J.M.Carbohydr.Res.1999，320，176-182.
Zhang，Q.；Liu，H.J.Am.Chem.Soc.2001，123，6756-6766.
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Furneaux，R.H.；Rendle，P. M.；Sims，I.M.J. Chem.Soc.Perkin Trans 12000，13，2010-2014.

Claims (21)

1.通式(I)的化合物：
Figure A038088760002C1
其中R1和R2可相同或不同并选自氢、任选取代的C4-30烷基和任选取代的C4-30链烯基，条件是R1和R2不都为氢，或R1和R2与其连接的氮原子一起形成饱和的或不饱和的、任选取代的杂环基，其可包括其他的选自O、N和S的杂原子，或R1和R2与其连接的氮原子一起形成任选取代的内酰胺成分；
X1选自OR3、SR3、NR3R’3、氢、卤素、CN、C(O)NR3R’3、C(O)OR3、OSO3R3、OPO3R3R’3、NNR3R’3、SNR3R’3、NHSR3、SSR3以及取代的烷基；
X2选自OR4、SR4、NR4R’4、氢、卤素、CN、C(O)NR4R’4、C(O)OR4、OSO3R4、OPO3R4R’4、NNR4R’4、SNR4R’4、NHSR4、SSR4以及取代的烷基；
X3选自OR5、SR5、NR5R’5氢、卤素、CN、C(O)NR5R’5、C(O)OR5、OSO3R5、OPO3R5R’5、NNR5R’5、SNR5R’5、NHSR5、SSR5以及取代的烷基；
X4选自OR6、SR6、NR6R’6氢、卤素、CN、C(O)NR6R’6、C(O)OR6、OSO3R6、OPO3R6R’6、NNR6R’6、SNR6R’6、NHSR6、SSR6以及取代的烷基；
R3、R’3、R4、R’4、R5、R’5、R6和R’6相同或不同并且选自氢、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基以及糖成分；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1或R2之一为C4-24烷基并且另一个为氢或C4-24烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1或R2之一为C6-12烷基并且另一个为氢或C6-12烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1或R2之一为C8-10烷基并且另一个为氢或C8-10烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1或R2都为C4-30烷基。
6.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中X1为OR3。
7.根据权利要求1～6中任一项的化合物，其中R3为氢或C1-30酰基。
8.根据权利要求1～7中任一项的化合物，其中X2为OR4。
9.根据权利要求8的化合物，其中R4为氢或C1-30酰基。
10.根据权利要求1～9中任一项的化合物，其中X3为OR5。
11.根据权利要求10的化合物，其中R5为氢或C1-30酰基。
12.根据权利要求1～11中任一项的化合物，其中X4为OR6。
13.根据权利要求12的化合物，其中R6为氢或C1-30酰基。
14.根据权利要求1～13中任一项的通式(Ia)化合物：
Figure A038088760003C1
15.根据权利要求1～13中任一项的通式(Ib)的化合物：
16.选自下述的化合物：
N，N-二癸基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺
N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺
N，N-二己基-S-(2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺
N，N-二癸基-S-(1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺
N，N-二辛基-S-(1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺
N，N-二己基-S-(1-硫-β-D-呋喃半乳糖基)硫基酰胺
N，N-二辛基-S-(2，3，5，6-四-O-乙酰基-1-硫-β-D-呋喃葡萄糖基)硫基酰胺
N，N-二辛基-S-(1-硫-β-D-呋喃葡萄糖基)硫基酰胺。
17.一种制备通式(I)化合物的方法：
Figure A038088760004C1
包括将通式(II)化合物：
Figure A038088760004C2
其中R7为酰基，优选地乙酰基且X1、X2、X3和X4如上定义，条件是R3、R’3、R4、R’4、R5、R’5、R6和R’6无一为氢，而为保护基；
与通式(III)化合物：
其中R1和R2如上定义；
在双-活化的烷基卤化物存在下反应；并任选地去除保护基。
18.一种治疗患者微生物感染的方法，包括向所述的患者施用治疗有效量的根据权利要求1～16中任一项的通式(I)化合物。
19.根据权利要求1～16中任一项的通式(I)化合物在制备用于治疗微生物感染的药物中的用途。
20.一种药物组合物，包括根据权利要求1～16中任一项的通式(I)化合物以及可药用载体。
21.一种杀死微生物的方法，包括使所述的微生物受到根据权利要求1～16中任一项的通式(I)化合物的作用。
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