CN1653076A - 抗菌剂 - Google Patents

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CN1653076A CNA038113694A CN03811369A CN1653076A CN 1653076 A CN1653076 A CN 1653076A CN A038113694 A CNA038113694 A CN A038113694A CN 03811369 A CN03811369 A CN 03811369A CN 1653076 A CN1653076 A CN 1653076A
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劳伦斯·M·冯伊茨坦
克里斯托弗·B·戴维斯
罗宾·J·汤姆森
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Abstract

本发明涉及新的具有抗菌作用的D－呋喃半乳糖的硫葡糖苷，它们的合成方法，含有它们的药物组合物和治疗受细菌感染患者的方法。

Description

抗菌剂
技术领域
本发明涉及新的具有抗菌作用的D-呋喃半乳糖的硫葡糖苷，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和治疗受细菌感染患者的方法。
技术背景
曾经认为在衰退中的许多细菌疾病开始再度发生，在许多国家每年毁坏人口，该问题由于许多引起这些疾病的微生物的新抗药菌株的出现而增强。对呋喃葡萄糖化学(Owen & von Itzstein，2000)感兴趣的本发明人发现了如下描述的新种类抗菌剂。虽然明显的化学和生物学已经描述(参见例如：marino和Lima等，2002；Marino等，1998；Marino和Marino等，2002；Chiocconi等，2000；Miletti等，1999；Pathak等，2002；Pathak等，2001；Zhang和Liu，2001；Brimacombe等，1971；Brimacombe等，1968；Lemieux和Stick，1975；Nam Shin和Perlin，1979；Sznaidman等，1986；Cicero等，1990；Ernst等，2000)，但在呋喃半乳糖化学和生物学领域，至今没有具有明显抗菌活性的化合物。
发明公开
本发明一般涉及具有抗菌活性的新D-呋喃半乳糖的硫葡糖苷。
在本发明的第一方面，其提供通式(I)的抗菌化合物：
其中R1选自任选取代的烷基和任选取代的烯基，每个可被一个或多个杂原子或选自O、S、-N＝、NR6和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的官能团隔断，含有至少4个碳原子，和任选取代的芳烷基，它可在烷基部分被一个或多个杂原子或选自O，S，-N＝，NR6和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的官能团隔断；
X1选自OR2、SR2、NR2R’2、卤素、-(Y)mC＝(Z)(T)nR2、-N(C＝(Z)(T)nR2)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R2、OSO2R2、OPO3R2R’2、OPO2R2R’2、S(O)R2、S(O)2R2、S(O)2OR2、PO3R2R’2、NNR2R’2、SNR2R’2、NHSR2、SSR2和R2，或是氧代基团、＝S、＝NOR2或＝CHR2和X1’不存在；
X2选自OR3、SR3、NR3R’3、卤素、-(Y)mC＝(Z)(T)nR3、-N(C＝(Z)(T)nR3)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R3、OSO2R3、OPO3R3R’3，OPO2R3R’3、S(O)R3、S(O)2R3、S(O)2OR3、PO3R3R’3、NNR3R’3、SNR3R’3、NHSR3、SSR3和R3，或是氧代基团、＝S、＝NOR3或＝CHR3和X2’不存在；
X3选自OR4、SR4、NR4R’4、卤素、-(Y)mC＝(Z)(T)nR4、-N(C＝(Z)(T)nR4)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R4、OSO2R4、OPO3R4R’4、OPO2R4R’4、S(O)R4、S(O)2R4、S(O)2OR4、PO3R4R’4、NNR4R’4、SNR4R’4、NHSR4、SSR4和R4，或是氧代基团、＝S、＝NOR4或＝CHR4和X3’不存在；
X4选自OR5、SR5、NR5R’5、卤素、-(Y)mC＝(Z)(T)nR5、-N(C＝(Z)(T)nR5)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R5、OSO2R5、OPO3R5R’5、OPO2R5R’5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2OR5、PO3R5R’5、NNR5R’5、SNR5R’5、NHSR5、SSR5和R5，或是氧代基团、＝S、＝NOR5或＝CHR5和X4’不存在；
或X1和X2一起构成双键，或X1和X2、X2和X3、X2和X4、X3和X4、X1和X1’、X2和X2’、X3和X3’或X4和X4’一起形成环；
m和n分别是0或1，Y、Z和T分别选自O、S和NR6，其中R6是H或烷基；
X5、X1’、X2’、X3’和X4’是相同或不同的，选自H、CN、任选取代的烷基、任选取代的烷芳基、任选取代的芳基和任选取代的芳烷基；
R2、R’2、R3、R’3、R4、R’4、R5和R’5是相同或不同的，选自H、任选取代的烷基、任选取代的烷芳基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的酰基和糖类基团；
其前提是R1不是苄基，X1、X2、X3和X4中至少两个不是氢或通过碳-碳键连接环的基团；
或其可药用的盐。
单独或在复合词，例如“任选取代的烷基”或“任选取代的环烷基”中使用的术语“烷基”表示直链、支链或单-或多-环烷基。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、壬基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-甲基辛基、1-，2-，3-，4-或5-乙基庚基、1-，2-或3-丙基己基、癸基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-和8-甲基壬基、1-，2-，3-，4-，5-或6-乙基辛基、1-，2-，3-或4-丙基庚基、十一烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-甲基癸基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-乙基壬基、1-，2-，3-，4-或5-丙基辛基、1-，2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-甲基十一烷基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-乙基癸基、1-，2-，3-，4-，5-或6-丙基壬基、1-，2-，3-或4-丁基辛基、1-2-戊基庚基等。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。
单独或在复合词，例如“烯氧基”中使用的术语“烯基”表示由直链、支链或环烯烃形成的基团，包括如上定义的乙烯基化的单-、二-或多-不饱和烷基或环烷基。具有至少4个碳原子的烯基的实例包括丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基和1，3，5，7-环辛四烯基。
单独或在复合词，例如“任选取代的酰基”或“任选取代的酰氧基”中使用的术语“酰基”表示脂族酰基或含有芳香环的酰基，它被称为芳香酰基，或含有杂环的酰基，它被称为杂环酰基，优选C1-30酰基。酰基的实例包括直链或支链链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基和二十烷酰基；环烷基羰基，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基；芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯甲酰基和萘甲酰基；芳链烷酰基，例如苯基链烷酰基(例如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基和苯基己酰基)和萘基链烷酰基(例如萘基异丁基、苯基丙酰基和萘基丁酰基)；芳烯酰基(例如，苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基甲基丙烯酰基、苯基戊烯酰基和苯基己烯酰基和萘基链烯酰基(例如萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基和萘基戊烯酰基)；杂环羰基；杂环链烷酰基，例如噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻吩基丁酰基、噻吩基戊酰基、噻吩基己酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基和四唑基乙酰基；和杂环链烯酰基，例如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基和杂环己烯酰基。
单独或在复合词，例如“任选取代的芳基”、“任选取代的芳氧基”或“任选取代的杂芳基”中使用的术语“芳基”表示芳香烃或芳香杂环系的单个、多核、共轭和稠合基团。芳基的实例包括苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、苯氧基苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯蒽基、菲基、芴基、芘基、茚基、奥基、苯萘基、吡啶基、4-苯基吡啶基、3-苯基吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(pyrryl)、吡咯基、呋喃基(furanyl)、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基(pyridinyl)、哌啶基、吲哚基哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、喹唑啉基、吩嗪基、吖啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等。芳香杂环环系优选含有1-4个分别选自N、O和S的杂原子，在环中含有至多9个碳原子。
单独或在复合词，例如“任选取代的饱和或不饱和杂环基”中使用的术语“杂环基”表示含有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或多环杂环基。合适的杂环基团包括含N杂环，例如含有1-4个氮原子的不饱和3-6元杂单环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基或四唑基；含有1-4个氮原子的饱和3-6元杂单环基团，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基或哌嗪基；含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基或四唑并哒嗪基基；含有氧原子的不饱和3-6元杂环基团，例如吡喃基或呋喃基；含有1-2个硫原子的不饱和3-6元杂单环基团，例如噻吩基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基或噁二唑基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团，例如吗啉基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基团，例如苯并噁唑基或苯并恶二唑基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基团，例如噻唑基或噻二唑基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团，例如噻唑烷基；和含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基团，例如苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
单独或在复合词，例如“任选取代的糖类”中使用的术语“糖类”表示含有可取代的，例如被烷基或酰基取代的5-或6-元环的糖类基团或进一步官能团化的糖类基团，包括单糖和低聚糖。糖类的实例包括，但不限于，D-呋喃半乳糖、N-乙酰基-D-呋喃半乳糖、D-呋喃葡萄糖、N-乙酰基-D-呋喃葡萄糖、D-吡喃半乳糖、N-乙酰基-D-吡喃半乳糖、D-吡喃葡萄糖和N-乙酰基-D-吡喃葡萄糖，以及含有这些部分的低聚糖。
在说明书中，“任选取代的”是指基团可以或不可以被一个或多个取代基取代，取代基选自烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄氨基、二苄氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、羰烷氧基、羰芳氧基、巯基、烷硫基、苄硫基、酰基硫基、含磷基团等，其前提是，上述取代基没有一个干扰目标化合物的形成或使其生理学上失活。
长度用碳原子数目定义的任何基团可具有在特定范围内的任何碳原子数目。然而，在该范围内，由于诸如前体的可获得性和成本和易于合成以及效力之类的因素，某些物质将是优选的。尤其是，由于前体成本和可获得性、易于合成和效力，含有4-30个碳原子，优选6-16个碳原子，更优选6、8、10或16个碳原子，最优选10个碳原子的基团是优选的。
在本发明的一种形式中，R1是任选取代的，在烷基链中可包含杂原子或官能团，例如酰基链的正烷基。R1优选是C4-30烷基，更优选C6-16烷基，最优选C10烷基。
另一方面，R1是任选取代的和在烷基链中可包含杂原子或官能团，例如酰基链的支链烷基。在本发明的优选实施方案中，R1是通式(II)：
Figure A0381136900121
其中u是0-22，优选0-10，更优选0-4，还更优选0-2，最优选0，其中在基团中杂原子或酰基链可隔开相邻CH2基团；和
R7、R8和R9中至少两个是烷基、通常是正烷基，其余是H或烷基，通常是H。每个烷基部分优选是C2-30烷基，更优选C4-24烷基、还更优选C6-16烷基，最优选C10烷基，它们可是相同或不同的。
在本发明的尤其优选的实施方案中，R1是通式(III)：
Figure A0381136900122
其中p和q是相同或不同的，每个为≥1，优选1-29，更优选3-23，还更优选5-15，和最优选9。
作为杂烷基链的实例，R1是通式(IV)：
其中v和w是相同或不同的，每个为≥1，优选1-29，更优选3-23，还更优选5-15，和最优选9。
X1、X2、X3和X4可以是任何取代基的组合，但这些基团的至少两个应不是H或通过碳-碳键连接环的基团。优选X1、X2、X3和X4中至少两个是通过碳-氧键连接环的基团，例如X1是OR2，在Y是O时-(Y)mC＝(Z)(T)nR2是OSO3R2和OPO3R2R’2，基团-(Y)mC＝(Z)(T)nR2优选是-OC(O)R2。
优选X1是OR2或OC(O)R2。有利的是X1是羟基或酰氧基，优选C1-30酰氧基，更优选羟基、乙酰氧基或苯甲酰基氧基。
优选X2是OR3或OC(O)R3，有利的是X2是羟基或酰氧基，优选C1-30酰氧基，更优选羟基、乙酰氧基或苯甲酰基氧基。
优选X3是OR4或OC(O)R4，有利的是X3是羟基或酰氧基，优选C1-30酰氧基，更优选羟基、乙酰氧基或苯甲酰基氧基。
优选X4是OR5或OC(O)R5，有利的是X4是羟基或酰氧基，优选C1-30酰氧基，更优选羟基、乙酰氧基或苯甲酰基氧基。
有利的是，通式(I)的化合物选自：十六烷基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷、癸基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷、辛基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷、己基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷、11-二十一碳烷基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷、十六烷基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷、癸基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷、辛基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷、己基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷，和11-二十一碳烷基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷。
在本发明的尤其优选的实施方案中，通式(I)化合物是十六烷基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷、癸基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷、辛基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷、己基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷，或11-二十一碳烷基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷，最优选癸基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷。
根据本发明的第二方面，提供制备通式(I)化合物的方法：
包括使通式(V)化合物：
Figure A0381136900132
其中R10是酰基，优选乙酰基，和X1、X2、X3和X4是如上定义的，但任何游离羟基、硫羟基或胺基被保护基团保护；
与通式(VI)化合物在碱存在下反应：
                          Br-R1
                          (VI)
其中R1是如上定义的；
和，任选
除去保护基团。
通常碱是二乙胺(Bennet等，1994)或乙酸
Figure A0381136900133
/三乙胺(Park等，1995)。概括地说，反应在过量碱存在下在惰性溶剂，例如DMF或THF，或该溶剂的混合物中在20℃-60℃，优选25-40℃，在氮气或氩气气氛下进行。反应混合物可通常在分离和纯化或脱保护之前保持搅拌1-24小时，优选2-6小时，最优选4小时。合适的保护基团是本领域技术人员熟知的，其中优选苯甲酰基。苯甲酰基保护基团通常通过用甲醇中的甲醇钠水解除去。本发明的化合物还可通过使通式(V)化合物在碱存在下与相应于溴化物(VI)的醇的磺酸酯反应或经相应糖类C-1硫羟基[其中R10是H的通式(V)化合物]在碱存在下与通式(VI)化合物或其相应醇的磺酸酯反应合成。本发明的化合物还可通过通式(VII)的化合物：
其中R11是酰基，优选乙酰基或苯甲酰基，和X1、X2、X3和X4是如上定义的，但任何游离羟基、硫羟基或胺基被保护基团保护；
与通式(VIII)的化合物在催化剂，通常是路易斯酸存在下反应：
                             HS-R1
                             (VIII)
其中R1是如上定义的；
和，任选
除去保护基团。
通常路易斯酸是四氯化锡(Marino等，1998)。概括地说，反应在稍过量的路易斯酸存在下在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，在0℃温度下在氮气或氩气气氛下进行。反应混合物在分离和纯化或脱保护之前通常保持搅拌2小时。制备通式(VI)和(VII)化合物的方法是本领域技术人员已知的。根据公开，已研究出大量方法以利用呋喃半乳糖模板的每个位置，例如在Marino等，1998；Marino和Marino等，2002；Chiocconi等，2000；Miletti等，1999；Zhang和Liu，2001；Brimacombe等，1971；Brimacombe等，1968；Lemieux和Stick，1975；Nam Shin和Perlin，1979；Sznaidman等，1986；Cicero等，1990；Ernst等，2000；其内容列为本文参考文献。
根据本发明的第三方面，提供治疗细菌感染的患者的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的通式(I)化合物。
根据本发明的第四方面，其提供通式(I)化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
用于本文的术语“治疗有效量”是指通过给药药物活性药剂有效产生所需治疗响应，例如以预防或治疗疾病的本发明化合物的数量。
具体的“治疗有效量”显然将根据因素，例如所治疗的具体症状、患者的健康状况和临床历史、所治疗的动物的类型、治疗持续时间、共同治疗(如果存在)类型和采用具体制剂和化合物或其衍生物的结构改变。
用于本文的“制药载体”是用于向患者提供通式(I)化合物的可药用的溶剂、悬浮剂、赋形剂或载体。载体可以是液体或固体，根据考虑计划的给药方式选择。
通式(I)化合物可以含有常规非毒性可药用的载体、辅料和赋形剂的剂量单位制剂口服、局部或肠胃外给药。用于本文的术语肠胃外包括皮下、静脉内、肌内、腹膜内、颅骨内、注射或输注技术。
本发明还提供用于本发明治疗新方法的合适局部、口服、气雾剂和肠胃外药物制剂。本发明的化合物可作为片剂、含水或含油悬浮液、锭剂、糖锭、粉剂、颗粒、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂口服给药。用于口服的组合物可含有一种或多种选自增甜剂、香料、着色剂和防腐剂的助剂以生产制药上精致和可口的制剂。片剂含有与适用于生产片剂的非毒性可药用的赋形剂混合的活性成分。
这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可用已知技术包衣以延迟崩解和胃肠道吸收，从而提供在较长时间内的延迟作用。例如可采用延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。包衣还可使用在US4,256,108；4,160,452；和4,265,874中描述的技术进行以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
用于体内使用，本发明的通式(I)化合物可随时间通过肠胃外注射或渐进输注独立或同时给药。给药可以是静脉内、动脉内、腹膜内、肌内、皮下、腔内或经皮的。用于体外研究，药物可加入或溶解在合适的生物学可接受的缓冲液中，加入细胞或组织中。
用于肠胃外给药的制剂包括无菌含水或非水溶液、悬浮液和乳液。非水溶液的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油，例如橄榄油和可注射有机酯，例如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/含水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲的介质。肠胃外赋形剂包括氯化钠溶液、林格葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳糖盐化林格静脉内赋形剂包括液体和营养补充剂、电解质补充剂，例如基于林格葡萄糖的那些等。防腐剂和其它添加剂也可存在，例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、生长因子和惰性气体等。
通式(I)化合物是抗菌剂，它们是活性的，尤其是，但不限于，相对于分支杆菌属，包括耻垢分支杆菌(Mycobacterium smegmatis)，葡萄球菌属，包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，和肠球菌属。通式(I)化合物尤其用于涉及这些微生物的感染。
通常，用于本文的术语、“治疗”是指影响患者、组织或细胞以获得所需的药理学和/或生物学效果。效果可以是在完全或部分预防感染方面的预防和/或感染的部分或完全治愈方面的治疗。用于本文的“治疗”覆盖了在脊椎动物、哺乳动物，尤其人体中的感染的任何治疗或预防，包括预防曾接触感染物，但仍未诊断为感染的患者发生感染；抑制感染，即限制其发展；或解除或减缓感染的作用，即导致感染作用的衰退。
根据本发明的第五方面，提供了含有通式(I)化合物和可药用的载体的药物组合物。
根据本发明的一项实施方案，药物组合物通过使用载体、赋形剂和添加剂或辅料使通式(I)化合物构成适用于向患者给药的形式制备。
通常使用的载体或辅料包括碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖类、滑石、牛奶蛋白质、明胶、淀粉、维生素、纤维素和其衍生物、动物和植物油、甘油和多羟基醇。静脉内的赋形剂包括液体和营养补充剂，防腐剂包括抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。其它可药用的载体包括含水溶液、非毒性赋形剂，包括盐、防腐剂、缓冲剂等，诸如在Remington′sPharmaceutical Sciences，第15版，Easton：Mack Publishing Co.，1405-1412，1461-1487(1975)和The National Formulary XIV.，第14版.Washington：American Pharmaceutical Association(1975)中所述，其内容列入本文参考。药物组合物的pH和各种组分的精确浓度根据本领域已知方法调节，参见Goodman和Gilman′s The Pharmacological Basis for Therapeutics(第7版)。
药物组合物优选以剂量单位制备和给药，固体剂量单位包括片剂、胶囊和栓剂。用于患者治疗，根据化合物的活性、给药方式、疾病的性质和严重程度、患者的年龄和体重，可使用不同的日剂量。然而，在某些情况下，较高或较低的日剂量会是适当的。日剂量给药可通过单独剂量单位形式的一次给药或若干较小剂量单位给药，也可通过以特定间隔多次给药细分的剂量。
本发明的药物组合物可以治疗有效剂量局部或系统地给药。用于该作用的有效剂量当然将取决于细菌感染的严重程度和患者的体重和整体状况。通常在体外使用的剂量将对药物组合物的原位给药数量提供有用的指导，动物模型可用于确定用于治疗细胞毒性副作用的有效剂量。各种浓度在例如Langer，Science，249：1527，(1990)中描述。用于口服的制剂可以是硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。它们还可以是软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或含油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
含水悬浮液通常含有与适用于制备含水悬浮液的赋形剂混合的活性成分，该赋形剂可以是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散或增湿剂，它可以是(a)天然磷脂，例如卵磷脂；(b)烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；(c)环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙氧基鲸蜡醇；(d)环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；或(e)环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
药物组合物可以是无菌可注射含水或含油悬浮液形式。悬浮液可以根据已知方法使用合适的分散剂或增湿剂和悬浮剂，例如如上所述的物质配制。无菌注射制剂还可以是无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受赋形剂和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外无毒固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何混合的固定油，包括合成甘油单或二酯。此外，脂肪酸，例如油酸被发现用于制备可注射液中。
通式(I)化合物还可以脂质体输送体系形式给药，例如小单层囊、大单层囊和多层囊，脂质体可由各种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂形成。
本发明通式(I)化合物的剂量水平通常在每公斤体重约0.05mg-约20mg，优选剂量范围在每公斤体重每天约0.05mg-约10mg(每个患者每天约0.1g-约3g)之间。可与载体物质混合以制成单个剂量的活性成分的数量将根据所治疗的宿主和给药的具体方式改变。例如，用于向人体口服给药的制剂可含有约1mg-1g活性化合物与合适和方便数量的载体物质，它可由总组合物的约5-95％变化。剂量单位形式通常将含有约5mg-500mg活性成分。
然而，应理解对于任何特定患者的具体剂量标准将取决于各种因素，包括所使用的特定化合物的活性、患者年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合和治疗的特定疾病的严重程度。
此外，本发明的某些化合物可形成与水或常用有机溶剂的溶剂化物，该溶剂化物也包括在本发明范围内。
本发明的化合物还可与其它化合物结合以提供联合治疗，可以包括药用活性剂的任何化学相容组合，只要组合不消除本发明通式(I)化合物的活性。
根据本发明的第六方面，其提供杀死微生物的方法，包括使所述微生物暴露于如上定义的通式(I)化合物。
尽管不受限制，但有利的是，所述微生物选自分支杆菌属，包括耻垢分支杆菌(Mycobacterium smegmatis)，葡萄球菌属，包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，和肠球菌属。
在整个说明书和权利要求中，词语“包含”、“包括”和“含有”用于非排除意思，除非内容需要其它方面。
应清楚地理解，虽然本文参考了许多现有技术出版物，但该参考不允许任何这些文献在澳大利亚或任何其它国家构成本领域的公知常识的一部分。
实施本发明的方式
现在详细描述用于制备根据本发明的优选实施方案的化合物的合成方案，1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖(化合物2)根据未改进的已知的文献方法(Owen和von Itzstein，2000)制备，示于方案1中。所有新化合物给出预期的光谱数据。受保护的3(实施例1，2，3，和4)和脱保护4(实施例5，6和7)烷基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷的合成在方案1中描述。
                             方案1
试剂和条件：a)i)pyr，100℃，1h，ii)BzCl，60℃，2h，iii)rt，24h；b)SnCl4，CH2Cl2，HSAc，rt，1h，N2；c)Br(CH2)nCH3，DMF，HN(CH2CH3)2，rt，4h，N2；d)NaOMe，MeOH，rt，2h，N2。
保护的5(实施例8)和脱保护的6(实施例9)支链烷基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷的合成在方案2中描述。
Figure A0381136900192
                             方案2
试剂和条件：a)i)pyr，100℃，1h，ii)BzCl，60℃，2h，iii)rt，24h；b)SnCl4，CH2Cl2，HSC[(CH2)nCH3]2，0℃，2h，N2；c)NaOMe，MeOH，rt，2h，N2。
实施例1
十六烷基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷(3，n＝15)：
在N2中向1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖2(440mg，0.67mmol)和1-溴十六烷(205μl，0.67mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中加入二乙胺(1.5ml，过量)，反应物在室温下搅拌4小时。随后减压除去二乙胺和DMF，残余物用EtOAc(50ml)稀释，用0.5M HCl(50ml)洗涤一次，用水(50ml)洗涤两次，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残余物经色谱分离得到3(n＝15)浅棕色浆状物(281mg，50％)。Rf0.51(己烷-EtOAc 6∶1)；1HNMR(300mHz，CDCl3)：δ7.26-8.10(m，20H，4xOCOPh)，6.08(m，1H，H-5)，5.66(明显d，1H，J3，4 5.1Hz，H-3)，5.63(宽s，1H，H-1)，5.50(明显t，1H，J2,3＝J2，1 1.4Hz，H-2)，4.83(明显三重峰，1H，J 4.1，4.7Hz，H-4)，4.75(m，2H，H-6a和H-6b)，2.69(m，2H，SCHa和SCHb)，1.65(明显五重峰，2H，J 7.5Hz，S-CH2-CHa和S-CH2-CHb)，1.15-1.40(m，26H，13xCH2)，0.88(t，3H，J 6.4Hz，CH3)；13C NMR(75.5mHz，CDCl3)：δ166.0，165.7，165.5，165.4(4xOCOPh)，133.5，133.4，133.2，133.0，130.0，130.0，130.0，129.8，129.7，129.5，129.5，129.0，128.9，128.4，128.4，(4xOCOPh)，88.3(C1)，82.9(C2)，81.0(C4)，77.9(C3)，70.3(C5)，63.4(C6)，31.9(S-CH2)，31.2(S-CH2-CH2)，29.7，29.6，29.6，29.3，29.2，28.9，22.7，(13xCH2)，14.1(CH3)；LRMS(ESI)：m/z859[(M+Na)+，(100％)]，875(13)，854(11)。
实施例2
癸基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷(3，n＝9)：
在N2中向1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖2(820mg，1.25mmol)和1-溴癸烷(260μl，1.25mmol)在无水DMF(8ml)中的溶液中加入二乙胺(3ml，过量)，反应物在室温下搅拌4小时。随后减压除去二乙胺和DMF。残余物用EtOAc(50ml)稀释，用0.5M HCl(50ml)洗涤一次，用水(50ml)洗涤两次，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残余物经色谱分离得到3(n＝9)浅棕色浆状物(409mg，43％)。Rf 0.45(己烷-EtOAc 6∶1)；1HNMR(300mHz，CDCl3)：δ7.26-8.12(m，20H，4xOCOPh)，6.11(m，1H，H-5)，5.69(明显d，1H，J3，4 5.2Hz，H-3)，5.63(宽s，1H，H-1)，5.53(明显t，1H，J2，3＝J2，11.4Hz，H-2)，4.85(明显t，1H，J 4.2，4.6Hz，H-4)，4.78(m，2H，H-6a和H-6b)，2.70(m，2H，SCHa和SCHb)，1.65(明显五重峰，2H，J 7.5Hz，S-CH2-CHa和S-CH2-CHb)，1.20-1.42(m，14H，7xCH2)，0.89(明显t，3H，J6.7Hz，CH3)；13C NMR(75.5mHz，CDCl3)：δ166.3，166.0，165.8，165.7(4xOCOPh)，133.8，133.6，133.5，133.3，130.3，130.2，130.1，130.0，129.8，129.7，129.2，129.2，128.7，128.7，128.6(4xOCOPh)，88.8(C1)，83.1(C2)，81.3(C4)，78.2(C3)，70.5(C5)，63.7(C6)，32.2(S-CH2)，31.5(S-CH2-CH2)，29.9，29.8，29.8，29.5，29.4，29.1，22.9(7xCH2)，14.3(CH3)。
实施例3
辛基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷(3，n＝7)：
在N2中向1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖2(464mg，0.71mmol)和1-溴辛烷(115μl，0.67mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中加入二乙胺(2.0ml，过量)，反应物在室温下搅拌4小时。随后减压除去二乙胺和DMF，残余物用EtOAc(50ml)稀释，用0.5M HCl(50ml)洗涤一次，用水(50ml)洗涤两次，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残余物经色谱分离得到3(n＝7)浅棕色浆状物(159mg，30％)。Rf 0.35(己烷-EtOAc 4∶1)；1HNMR(300mHz，CDCl3)：δ7.26-8.10(m，20H，4xOCOPh)，6.10(m，1H，H-5)，5.69(dd，1H，J3，4 4.1，J3，2 0.9Hz，H-3)，5.63(宽s，1H，H-1)，5.57(明显t，1H，J2，3＝J2，1 1.4Hz，H-2)，4.84(dd，1H，J4，5 4.6，J4，3 3.9Hz，H-4)，4.74(m，2H，H-6a和H-6b)，2.68(m，2H，SCHa和SCHb)，1.64(明显五重峰，2H，J 7.5Hz，S-CH2-CHa和S-CH2-CHb)，1.15-1.45(m，10H，5xCH2)0.89(明显t，3H，J 6.9Hz，CH3)；13C NMR(75.5mHz，CDCl3)：δ166.5，166.1，166.0，165.8(4xOCOPh)，133.9，133.8，133.7，133.5，130.4，130.4，130.3，130.1，130.0，129.9，129.4，129.3，128.9，128.8，128.8，128.7，(4xOCOPh)，88.9(C1)，83.3(C2)，81.5(C4)，78.3(C3)，70.7(C5)，63.9(C6)，32.2(S-CH2)，31.6(S-CH2-CH2)，30.1，29.6，29.5，29.3，23.0(5xCH2)，14.5(CH3)：LRMS(ESI)：m/z 747[(M+Na)+，(97％)]，763(20)，579(100)。
实施例4
己基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷(3，n＝5)：
在N2中向1-S-乙酰基-2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖2(807mg，1.23mmol)和1-溴己烷(173μl，1.23mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中加入二乙胺(3.0ml，过量)，反应物在室温下搅拌4小时。随后减压除去二乙胺和DMF，残余物用EtOAc(50ml)稀释，用0.5M HCl(50ml)洗涤一次，用水(50ml)洗涤两次，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残余物经色谱分离得到3(n＝5)浅棕色浆状物(363mg，42％)。Rf 0.31(己烷-EtOAc 6∶1)；1HNMR(300mHz，CDCl3)：δ7.26-8.12(m，20H，4xOCOPh)，6.09(m，1H，H-5)，5.67(明显d，1H，J3，4 5.2Hz，H-3)，5.63(宽s，1H，H-1)，5.55(明显t，1H，J2，3＝J2，1 1.4Hz，H-2)，4.83(明显t，1H，J 4.6，4.2Hz，H-4)，4.75(m，2H，H-6a和H-6b)，2.69(m，2H，SCHa和SCHb)，1.65(明显五重峰，2H，J 7.5Hz，S-CH2-CHa和S-CH2-CHb)，1.15-1.45(m，6H，3xCH2)，0.89(明显t，3H，J6.7Hz，CH3)。13C NMR(75.5mHz，CDCl3)；δ166.3，166.0，165.8，165.7(4xOCOPh)，133.8，133.6，133.5，133.3，130.3，130.3，130.2，130.2，130.1，130.0，129.9，129.8，129.7，129.2，129.2，128.9，128.7，128.7，128.6，128.6，128.5，128.5(4xOCOPh)，88.7(C1)，83.1(C2)，81.3(C4)，78.2(C3)，70.5(C5)，63.7(C6)，31.6(S-CH2)，31.5(S-CH2-CH2)，29.9，28.8，22.8，(3xCH2)，14.2(CH3)；LRMS(ESI)：m/z 719[(M+Na)+，(60％)]，735(7)，579(100)。
除去苯甲酸保护基团的一般方法：
向保护的烷基1-硫代糖苷(0.45mmol)在无水和脱气甲醇(20mL)中的溶液在氮气气氛下加入一当量甲醇钠(在无水和脱气甲醇中的1M溶液)。反应混合物在室温下搅拌2小时，随后反应混合物用Amberlite(H+)树脂中和。通过过滤除去树脂，减压蒸发溶剂，残余物经色谱分离得到所需脱保护化合物。
实施例5
十六烷基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷(4，n＝15)：
收率：81％。Rf0.50(EtOAc)；1H NMR(300mHz，CD3OD)：δ4.99(d，1H，J1，2 4.5Hz，H-1)，4.01(dd，1H，J3，4 7.4，J3，2 4.8Hz，H-3)，3.88(dd，1H，J4，5 3.2，J4，37.4Hz，H-4)，3.84(明显t，1H，J2，3＝J2，1 4.7Hz，H-2)，3.69(m，1H，H-5)，3.57(d，2H，J 6.2Hz，H-6a和H-6b)，2.60(m，2H，SCHa和SCHb)，1.60(明显五重峰，2H，J 7.4Hz，SCH2CHa和SCH2CHb)，1.18-1.42(m，26H，3xCH2)，0.86(t，3H，J6.8Hz，CH3)。
实施例6
癸基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷(4，n＝9)：
收率：74％。Rf 0.73(EtOAc-EtOH 7∶2)1H NMR(300mHz，CD3OD)：δ5.02(d，1H，J1，2 4.6Hz，H-1)，4.03(dd，1H，J3，4 7.6，J3，2 5.0Hz，H-3)，3.90(dd，1H，J4，5 2.9，J4，3 7.6Hz，H-4)，3.87(明显t，1H，J2，3＝2，1 4.8Hz，H-2)，3.72(m，1H，H-5)，3.60(d，2H，J 6.5Hz，H-6和H-6′)，2.63(m，2H，SCH2)，1.62(m，2H，J 7.4Hz，SCH2CH2)，1.22-1.46(m，14H，7xCH2，癸基链)，0.89(明显t，3H，J 6.5，7.0Hz，CH3)；13C NMR(75.5mHz，CD3OD)：δ90.7(C-1)，83.9(C-2)，82.8(C-4)，78.3(C-3)，72.1(C-5)，64.6(C-6)，33.1，32.0，31.1，30.7，30.5，30.4，30.0(9xCH2，癸基链)，14.5(2xCH3)；LRMS(ESI)m/z 359[(M+Na)+33％]242(100)。
实施例7
己基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷(4，n＝5)：
收率：97％。Rf 0.38(EtOAc)；1H NMR(300mHz，CD3OD)：δ4.99(d，1H，J1，2 4.5Hz，H-1)，4.01(dd，1H，J3，4 7.5，J3，2 4.9Hz，H-3)，3.88(dd，1H，J4，5 4.9，J4，37.5Hz，H-4)，3.85(明显t，1H，J2，3＝J2，1 4.7Hz，H-2)，3.69(m，1H，H-5)，3.57(d，2H，J 6.2Hz，H-6a和H-6b)，2.60(m，2H，SCHa和SCHb)，1.59(明显五重峰，2H，J7.6Hz，SCH2CHa和SCH2CHb)，1.20-1.43(m，6H，3xCH2)，0.87(t，3H，J 6.8Hz，CH3)。
实施例8
制备烷基硫羟基(HS-R1)的方法是本领域技术人员已知的。这样，11-二十一烷醇经磺酸酯(11-二十一烷基对甲苯磺酸酯)转化为相应的溴化物(11-溴二十一烷)，随后用硫代乙酸阴离子置换得到11-乙酰基-硫代二十一烷。硫代乙酸酯脱-S-乙酰基化得到所需的硫羟基(11-二十一烷基硫羟基)。
11-二十一烷醇：
将镁屑(705mg，28.9mmol)和碘(10mg，催化量)混合，在Bunsen火焰上在N2下加热直至I2气体逸出。使烧瓶冷却，随后加入无水THF(100mL)。加入溴癸烷(5.0mL，24.1mmol)，混合物在40℃在N2下搅拌2小时。然后，加入十一烷醛(5.0mL，24.1mmol)，反应物在55℃N2下再搅拌1小时。反应用饱和含水NH4Cl终止，减压蒸发溶剂。残余物用CH2Cl2(300mL)稀释，用NaCl水溶液(200mL)随后用水(200mL)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压除去溶剂。残余物与硅胶混合(溶解在EtOAc中，在硅胶存在下蒸发)，经色谱分离(己烷-DCM 2∶1.TLC；Rf 0.57，Hex-EtOAc 6∶1)得到11-二十一烷醇(3.44g，46％)。1H NMR(300mHz，CDCl3)：δ3.58(m，1H，OCHR2)，1.26-1.48(m，36H，18xCH2)，0.88(明显t，6H，J 6.9Hz，2xCH3)；13CNMR(75.5mHz，CDCl3)：δ72.0(CH)，37.5，31.9，29.7，29.6，29.3，25.7，22.7(18xCH2)，14.1(2xCH3)；LRMS(ESI)m/z335[(M+Na)+8％]413(100)489(11)。
对-甲苯磺酸11-二十一烷基酯：
在0℃和N2下将11-二十一烷醇(2.54g，8.14mmol)和甲苯磺酰氯(4.65g，24.4mmol，3当量)溶解在无水吡啶(40mL)中，加入4-二甲基氨基吡啶(10mg，催化量)，混合物在0℃和N2下搅拌10分钟。随后，移去冰浴，混合物在室温和N2下再搅拌7小时。随后减压除去溶剂，残余物溶解在CH2Cl2中。溶液用1M HCl(100mL)洗涤，随后用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤至中性。有机层用Na2SO4干燥，过滤和减压除去溶剂。残余物经色谱分离(己烷-EtOAc 20∶1.TLC；Rf 0.63，己烷-EtOAc 12∶1)得到对甲苯磺酸11-二十一烷基酯透明油(3.2g，88％)。1H NMR(300mHz，CDCl3)：δ7.79(d，2H，J 8.3Hz，SPhCH3)，7.32(d，2H，J 8.0Hz，SPhCH3)，4.54(五重峰，1H，J 6.0Hz，CH)，2.44(s，3H，SPhCH3)，1.49-1.62(m，4H，2xCH2)，1.09-1.37(m，32H，16xCH2)，0.88(明显t，6H，J 6.8Hz，2xCH3)；13C NMR(75.5mHz，CDCl3)：δ144.2，134.8，129.6，127.7(SPhCH3)，84.6(CH)，34.1，31.9，29.6，29.5，29.4，29.3，29.3，24.7，22.7(18xCH2)，21.6(SPhCH3)，14.1(2xCH3)；LRMS(ESI)m/z489[(M+Na)+100％]。
11-溴二十一烷醇：
在N2下将溴化锂(2.91g，33.5mmol)和对-甲苯磺酸11-二十一烷基酯(2.20g，4.7mmol)溶解在无水丙酮(75mL)中，回流搅拌3小时。随后减压除去溶剂，残余物溶解在EtOAc(100mL)中。溶液用NaCl水溶液(100mL)和水(100mL)各洗涤一次，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂得到11-溴二十一烷透明油(1.27g，72％)。溴化产物无需进一步纯化。(TLC；Rf 0.87，己烷) 1HNMR(300mHz，CDCl3)：δ4.03(tt，1H，J A，B1＝A，B′1 5.7Hz，J A，B2＝A，B′2 7.3Hz，CH)，1.19-1.89(m，36H，18xCH2)，0.88(明显t，6H，J 6.9Hz，2xCH3)；13CNMR(75.5mHz，CDCl3)：δ59.1(CH)，39.2，31.9，29.6，29.5，29.3，29.1，27.6，26.5，22.7(18xCH2)，14.1(2xCH3)；LRMS(EI)294[(M-HBr)100％](HBr消除)。
11-乙酰基硫代二十一烷：
在N2下将11-溴二十一烷(1.00g，2.67mmol)和硫代乙酸钾(0.64g，5.80mmol)溶解在无水丙酮(50mL)中，回流20小时。随后减压除去溶剂，残余物溶解在EtOAc(100mL)中。溶液用NaCl水溶液(100mL)和水(100mL)各洗涤一次，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。残余物经色谱分离(己烷，TLC；Rf0.33，己烷)得到硫代乙酸11-二十一烷基酯桃色油(880mg，89％)。1HNMR(300mHz，CDCl3)：δ3.50(tt，1H，JA，B1＝A，B′1 5.7Hz，J A，B2＝A，B′2 7.6Hz，CH)，2.31(s，3H，SAc)，1.15-1.65(m，36H，18xCH2)，0.87(明显t，6H，J 6.7Hz，2xCH3)；13C NMR(75.5mHz，CDCl3)：δ196.1(COCH3)，44.7(CH)，34.8，31.9(2xCH2)，30.8(COCH3)，29.6，29.5，29.5，29.3，26.8，22.7(16xCH2)，14.1(2xCH3)；LRMS(ESI)m/z 393[(M+Na)+42％]413(100)357(42)。
11-二十一烷基硫羟基：
向硫代乙酸11-二十一烷基酯(500mg，1.35mmol)在无水MeOH(30ml)中的溶液中加入1当量NaOMe(1.35mL，1M无水MeOH溶液)。反应物在N2下在室温搅拌70分钟，随后反应溶液用Amberlite IR 120(H+)树脂中和，过滤，减压除去溶剂。残余物溶解在EtOAc(100mL)中，用NaCl水溶液(100mL)洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂得到11-二十一烷基硫羟基浅黄色油(330mg，75％)。脱-S-乙酰基化产物无需进一步纯化即可使用。(TLC；Rf 0.70，己烷)。1H NMR(300mHz，CDCl3)：δ2.78(m，1H，CH)，1.19-1.70(m，36H，18xCH2)，0.88(明显t，6H，J 6.9Hz，2xCH3)；13C NMR(75.5mHz，CDCl3)：δ41.2(CH)，39.0，31.9，29.6，29.6，29.4，29.3，27.1，22.7(18xCH2)，14.1(2xCH3)。
11-二十一烷基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷(5，n＝9)：
向1，2，3，5，6-五-O-苯甲酰基-α/β-D-呋喃半乳糖1(178mg，0.25mmol)在无水CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入氯化锡(IV)(32μL，0.28mmol，1.1摩尔当量)，溶液在0℃和N2下搅拌10分钟。随后加入11-二十一烷基硫羟基(100mg，0.305mmol，1.2摩尔当量)，反应物在0℃和N2下搅拌2小时。随后减压除去溶剂，残余物用CH2Cl2(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)提取，用MgSO4干燥，过滤和减压除去溶剂。残余物与硅胶混合(溶解在EtOAc中，在硅胶存在下蒸发)，经色谱分离得到5(n＝9)透明浆状物(183mg，80％)。Rf0.60(己烷-EtOAc 9∶1)；1H NMR(300mHz，CDCl3)：δ7.26-8.12(m，20H，4xCO2Ph)，6.10(m，1H，H-5)，5.65(s，1H，H-1)5.64(宽d，1H，H-3与H-1重叠)，5.52(明显t，1H，J2，3＝2，1 1.5Hz，H-2)，4.83(明显t，1H，J 4.6，J 4.1Hz，H-4)，4.72(m，2H，H-6和H-6′)，2.88(m，1H，SCHR2)，1.62(m，4H，SCH(CH2)2)，1.15-1.51(m，32H，8xCH2，二癸基链)，0.87(m，6H，2xCH3)；13CNMR(75.5mHz，CDCl3)：δ166.0，165.7，165.6，165.4(4xCO2Ph)，133.5，133.3，133.2，133.1，130.1，130.0，130.0，129.9，129.7，129.6，129.5，129.0，129.0，128.5，128.4，128.3，128.3(CO2Ph)，87.8(C-1)，83.1(C-2)，81.1(C-4)，78.0(C-3)，70.4(C-5)，63.5(C-6)，46.7(SCHR2)，35.4，34.8，31.9，29.6，29.6，29.3，26.9，26.7，22.7(18xCH2，二癸基链)，14.1(2xCH3)；LRMS(ESI)m/z930[(M+Na)+100％].
实施例9
11-二十一烷基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷(6，n＝9)：
11-二十一烷基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷(5，n＝9)根据普通方法脱保护。收率：74％。Rf 0.62(EtOAc)；1H NMR(300mHz，CD3OD)：δ5.02(d，1H，J 4.4Hz，H-1)，3.99(dd，1H，J3，2 4.8，J3，4 7.5Hz，H-3)，3.84(dd，1H，J4，3 7.5，J4，5 2.7Hz，H-4)，3.82(明显t，1H，J 4.4，J 4.7Hz，H-2)，3.68(dt，1H，J5，4 2.7，J5，6 6.2，J5，6′6.2Hz，H-5)，3.55(m，2H，H-6和H-6′)，2.72(m，1H，2xSCHR2)，1.53(m，4H，SCH(CH2)2)，1.17-1.47(m，32H，8xCH2，二癸基链)，0.84(t，6H，J 6.6Hz，2xCH3)；13C NMR(75.5mHz，CD3OD)：δ90.3(C-1)，84.4(C-2)，82.8(C-4)，77.8(C-3)，72.0(C-5)，65.1(C-6)，47.3(SCHR2)，36.6，36.2，33.1，30.8，30.7，30.7，30.5，27.8，23.8(18xCH2，二癸基链)，14.5(2xCH3)；LRMS(ESI)m/z513[(M+Na)+100％]。
生物学数据
实施例10
表1中描述了各种细菌被化合物4(n＝9)和6(n＝9)的抑制作用。生物学数据用最小抑制浓度(MIC)试验测定。每个化合物以200μg/ml的初始浓度加入4ml LB肉汤中。随后进行系列稀释，每一步骤为1∶2，最终为0.2μg/ml。将5μL饱和培养液加入每个系列稀释液中，在振荡下在37℃培养6小时。随后以显示抑制细菌生长的最低浓度测定MIC。
                      表1
测试的生物 化合物 MIC(μg/ml)
耻垢分支杆菌(Mycobacterium smegmatis) 4(n＝9) ＜0.2
6(n＝9) ＜0.2
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 4(n＝9) ＜0.2
6(n＝9) ＜0.2
枯草芽胞杆菌(Bacillus subtilis) 4(n＝9) 25
6(n＝9) ＞200
粪肠球菌(Enterococcus faecalis) 4(n＝9) ＞200
6(n＝9) 200
实施例11
表2描述各种细菌被化合物4(n＝9)的抑制作用。生物学数据用区域抑制试验方法测定。通过在放置在LB琼脂平板表面细菌苔上的滤纸盘上点样3μL的10μg/mL溶液测试化合物4(n＝9)。在37℃培养3天(耻垢分支杆菌)或过夜(其它细菌)后，使用任意标度测量抑制区域：+++＝大抑制区域，-＝无抑制区域。
                表2
    测试的生物     抑制区域
    耻垢分支杆菌     +
    金黄色葡萄球菌     +
    枯草芽胞杆菌     +
    粪肠球菌     ++
工业实用性
通式(I)化合物是抗菌剂。
                         参考文献
如下文献的内容列入本文作为参考文献：
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Claims (23)

1、通式(I)的抗菌化合物：
其中R1选自任选取代的烷基和任选取代的烯基，每个可被一个或多个杂原子或选自O、S、-N＝、NR6和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的官能团隔断，含有至少4个碳原子，和任选取代的芳烷基，它可在烷基部分被一个或多个杂原子或选自O，S，-N＝，NR6和-(Y)mC＝(Z)(T)n-的官能团隔断；
X1选自OR2、SR2、NR2R’2、卤素、-(Y)mC＝(Z)(T)nR2、-N(C＝(Z)(T)nR2)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R2、OSO2R2、OPO3R2R’2、OPO2R2R’2、S(O)R2、S(O)2R2、S(O)2OR2、PO3R2R’2、NNR2R’2、SNR2R’2、NHSR2、SSR2和R2，或是氧代基团、＝S、＝NOR2或＝CHR2和X1’不存在；
X2选自OR3、SR3、NR3R’3、卤素、-(Y)mC＝(Z)(T)nR3、-N(C＝(Z)(T)nR3)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R3、OSO2R3、OPO3R3R’3，OPO2R3R’3、S(O)R3、S(O)2R3、S(O)2OR3、PO3R3R’3、NNR3R’3、SNR3R’3、NHSR3、SSR3和R3，或是氧代基团、＝S、＝NOR3或＝CHR3和X2’不存在；
X3选自OR4、SR4、NR4R’4、卤素、-(Y)mC＝(Z)(T)nR4、-N(C＝(Z)(T)nR4)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R4、OSO2R4、OPO3R4R’4、OPO2R4R’4、S(O)R4、S(O)2R4、S(O)2OR4、PO3R4R’4、NNR4R’4、SNR4R’4、NHSR4、SSR4和R4，或是氧代基团、＝S、＝NOR4或＝CHR4和X3’不存在；
X4选自OR5、SR5、NR5R’5、卤素、-(Y)mC＝(Z)(T)nR5、-N(C＝(Z)(T)nR5)2、N3、CN、OCN、SCN、OSO3R5、OSO2R5、OPO3R5R’5、OPO2R5 R’5、S(O)R5、S(O)2R5、S(O)2OR5、PO3R5R’5、NNR5R’5、SNR5R’5、NHSR5、SSR5和R5，或是氧代基团、＝S、＝NOR5或＝CHR5和X4’不存在；
或X1和X2一起构成双键，或X1和X2、X2和X3、X2和X4、X3和X4、X1和X1’、X2和X2’、X3和X3’或X4和X4’一起形成环；
m和n分别是0或1，Y、Z和T分别选自O、S和NR6，其中R6是H或烷基；
X5、X1’、X2’、X3’和X4’是相同或不同的，选自H、CN、任选取代的烷基、任选取代的烷芳基、任选取代的芳基和任选取代的芳烷基；
R2、R’2、R3、R’3、R4、R’4、R5和R’5是相同或不同的，选自H、任选取代的烷基、任选取代的烷芳基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的酰基和糖类基团；
其前提是R1不是苄基，X1、X2、X3和X4中至少两个不是氢或通过碳-碳键连接环的基团；
或其可药用的盐。
2、权利要求1的化合物，其中R1是直链烷基，其中杂原子或酰基链可隔断链。
3、权利要求2的化合物，其中R1是C4-30烷基，优选C6-16烷基。
4、权利要求1的化合物，其中R1是支链烷基，其中杂原子或酰基链可隔断链。
5、权利要求4的化合物，其中R1是通式(II)的支链烷基部分：
Figure A038113690003C1
其中u是0-22，优选0-10，更优选0-4，还更优选0-2，最优选0，其中在上述基团中杂原子或酰基链可隔开相邻CH2基团；和R7、R8和R9中至少两个是烷基，其余是H或烷基，优选C2-30烷基，更优选C4-24烷基、还更优选C6-16烷基，最优选C10烷基，它们可是相同或不同的。
6、权利要求5的化合物，其中R1是通式(III)的支链烷基部分：
Figure A038113690003C2
其中p和q是相同或不同的，每个为≥1，优选1-29，更优选3-23，还更优选5-15，和最优选9。
7、权利要求1的化合物，其中R1是通式(IV)：
其中v和w是相同或不同的，每个为≥1，优选1-29，更优选3-23，还更优选5-15，和最优选9。
8、权利要求1-7的任何之一的化合物，其中X1、X2、X3和X4中至少两个是通过碳-氧键连接环的基团。
9、权利要求8的化合物，其中X1选自OR2、-(Y)mC＝(Z)(T)nR2，当Y是O时优选是-OC(O)R2、OSO3R2和OPO3R2R’2。
10、权利要求9的化合物，其中X1是羟基或酰氧基。
11、权利要求8的化合物，其中X2选自OR3、-(Y)mC＝(Z)(T)nR3，当Y是O时优选是-OC(O)R3、OSO3R3和OPO3R3R’3。
12、权利要求11的化合物，其中R3是羟基或酰氧基。
13、权利要求8的化合物，其中X3选自OR4、-(Y)mC＝(Z)(T)nR4，当Y是O时优选是-OC(O)R4、OSO3R4和OPO3R4R’4。
14、权利要求13的化合物，其中R4是羟基或酰氧基。
15、权利要求8的化合物，其中X4选自OR5、-(Y)mC＝(Z)(T)nR5，当Y是O时优选是-OC(O)R5、OSO3R5和OPO3R5R’5。
16、权利要求15的化合物，其中R5是羟基或酰氧基。
17、选自如下的化合物：
十六烷基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷
癸基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷
辛基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷
己基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷
11-二十一碳烷基2，3，5，6-四-O-苯甲酰基-1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷
十六烷基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷
癸基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷
辛基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷
己基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷
11-二十一碳烷基1-硫代-β-D-呋喃半乳糖苷。
18、制备通式(I)化合物的方法：
包括使通式(V)化合物：
Figure A038113690005C1
其中R10是酰基，优选乙酰基，和X1、X2、X3和X4是如上定义的，但任何游离羟基、硫羟基或胺基被保护基团保护；
与通式(VI)化合物在碱存在下反应：
                          Br-R1
                          (VI)
其中R1是如上定义的；
和，任选
除去保护基团。
19、制备通式(I)化合物的方法：
包括使通式(VII)的化合物：
其中R11是酰基，优选乙酰基或苯甲酰基，和X1、X2、X3和X4是如上定义的，但任何游离羟基、硫羟基或胺基被保护基团保护；
与通式(VIII)的化合物在催化剂，通常是路易斯酸存在下反应：
                           HS-R1
                          (VIII)
其中R1是如上定义的；
和，任选
除去保护基团。
20、治疗细菌感染的患者的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-17的任何之一的通式(I)抗菌化合物。
21、权利要求1-17的任何之一的通式(I)抗菌化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
22、药物组合物，含有权利要求1-17的任何之一的通式(I)抗菌化合物和可药用的载体。
23、杀死微生物的方法，包括使所述微生物暴露于权利要求1-17的任何之一的通式(I)抗菌化合物。
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