CN102612514A - 抗流感剂 - Google Patents
抗流感剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102612514A CN102612514A CN2010800408701A CN201080040870A CN102612514A CN 102612514 A CN102612514 A CN 102612514A CN 2010800408701 A CN2010800408701 A CN 2010800408701A CN 201080040870 A CN201080040870 A CN 201080040870A CN 102612514 A CN102612514 A CN 102612514A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- optional substituted
- acid
- compound
- glycerine
- dehydration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 209
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 claims abstract description 49
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 claims abstract description 49
- -1 4-butoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 145
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 115
- CRZIAMCADJKTOG-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NC=1C=CC(=C(C1)[As](O)(O)=O)O Chemical compound C(C)(=O)NC=1C=CC(=C(C1)[As](O)(O)=O)O CRZIAMCADJKTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000012797 qualification Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pentene-2 Natural products CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 62
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 59
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 49
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- 239000002585 base Substances 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 25
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JINJZWSZQKHCIP-UFGQHTETSA-N 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO JINJZWSZQKHCIP-UFGQHTETSA-N 0.000 description 20
- JINJZWSZQKHCIP-UHFFFAOYSA-N Neu5Ac2en Natural products CC(=O)NC1C(O)C=C(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO JINJZWSZQKHCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 19
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000002512 suppressor factor Substances 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 12
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 8
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 7
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 7
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 125000005630 sialyl group Chemical group 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 0 *C1C(*)C(*)OC(*)C1* Chemical compound *C1C(*)C(*)OC(*)C1* 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 4
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 4
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 1-nonene Chemical compound CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 238000005852 acetolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLKASIYJGIXNMZ-BZNQNGANSA-N (2r,3r,4s)-3-acetamido-4-hydroxy-5-propyl-2-[(1r,2r)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(C(O)=O)O[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@H]1O YLKASIYJGIXNMZ-BZNQNGANSA-N 0.000 description 2
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical compound CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXRWICUICBZVAE-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-1-yne Chemical compound CC(C)CC#C OXRWICUICBZVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CLRLHXKNIYJWAW-UHFFFAOYSA-N KDN Natural products OCC(O)C(O)C1OC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O CLRLHXKNIYJWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 2
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004050 enoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSMKQQPBGAVHF-BZNQNGANSA-N (2r,3r,4s)-3-acetamido-4-hydroxy-5-(3-hydroxypropyl)-2-[(1r,2r)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C(CCCO)=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO JOSMKQQPBGAVHF-BZNQNGANSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GVRWIAHBVAYKIZ-FNORWQNLSA-N (e)-dec-3-ene Chemical compound CCCCCC\C=C\CC GVRWIAHBVAYKIZ-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- IICQZTQZQSBHBY-HWKANZROSA-N (e)-non-2-ene Chemical compound CCCCCC\C=C\C IICQZTQZQSBHBY-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzoxadiazole Chemical class C1=CC=C2ON=NC2=C1 SLLFVLKNXABYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYHWGDANKJLIW-UHFFFAOYSA-M 2-n,2-n,8-n,8-n-tetraethyl-10-phenylphenazin-10-ium-2,8-diamine;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(N(CC)CC)=CC=C2N=C2C=CC(N(CC)CC)=CC2=[N+]1C1=CC=CC=C1 OVYHWGDANKJLIW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXYAVSFOJVUIHT-UHFFFAOYSA-N 2-vinylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=C)=CC=C21 KXYAVSFOJVUIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IICQZTQZQSBHBY-UHFFFAOYSA-N 2t-nonene Natural products CCCCCCC=CC IICQZTQZQSBHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylstyrene Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=C1 JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-SVZMEOIVSA-N D-fucopyranose Chemical compound C[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-RSVSWTKNSA-N D-galactofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-RSVSWTKNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N D-glucofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical group CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006236 Dondoni homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 101100136092 Drosophila melanogaster peng gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical class OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N alpha-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- ZICQBHNGXDOVJF-UHFFFAOYSA-N diamantane Chemical compound C1C2C3CC(C4)CC2C2C4C3CC1C2 ZICQBHNGXDOVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N dinitrogen-n-sulfide Chemical compound [N-]=[N+]=S OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000058 esterolytic effect Effects 0.000 description 1
- LDLDYFCCDKENPD-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclohexane Chemical compound C=CC1CCCCC1 LDLDYFCCDKENPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004996 haloaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical group OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940100892 mercury compound Drugs 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- YCBSHDKATAPNIA-UHFFFAOYSA-N non-3-ene Chemical compound CCCCCC=CCC YCBSHDKATAPNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000010458 rotten stone Substances 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001038 titanium pigment Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- NQPHMXWPDCSHTE-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl azide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N=[N+]=[N-] NQPHMXWPDCSHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明涉及选择性地抑制A型流感病毒(1)组唾液酸酶、并因此是潜在的抗流感剂的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及可抑制A型流感病毒唾液酸酶、并因此是潜在的抗流感剂的化合物。
背景技术
被流感病毒,特别是A型病毒感染,在几个世纪以来已对人类健康产生重大影响,其中包括20世纪的三次大流行(Horimoto,Kawaoka,2001)。疫苗可用来抵抗流感病毒,但只对特定的菌株有效。直到最近,治疗A型流感病毒感染的可选药物为基于金刚烷的M2离子通道蛋白抑制剂,即金刚乙胺和金刚烷胺(Douglas,1990)。然而据报导,这两种药物不仅具有明显的副作用,还导致抗药性流感病毒株的迅速出现。
1999年以来,病毒表面唾液酸酶(神经氨酸酶,NA)的抑制剂已用于治疗和预防A型和B型流感病毒感染。唾液酸酶在流感病毒的生命周期中起着重要的作用,其通过裂解细胞表面病毒附着的配体,促进子代病毒从被感染细胞表面的释放。唾液酸酶活性的抑制导致子代病毒在细胞表面的凝集,从而减少感染的传播(Palese,Compans,1976)。尽管唾液酸酶具有快速抗原易突变性,但到二十世纪八十年代中期,研究中人们发现唾液酸酶活性部位的关键氨基酸(与底物和支撑框架接触的残基)在所有A型和B型流感病毒株的唾液酸酶中都是高度保守的(Varghese等,1992)。这一观察结果导致大量高效并有选择性的流感病毒唾液酸酶抑制剂的设计和开发(Rich等,2007),其中的两种,扎那米韦(zanamivir,von Itzstein等,1993)和奥司他韦羧酸酯(oseltamivir,Kim等,1993)至今都可以买到。这两种抑制剂都是A型和B型流感病毒唾液酸酶的亚纳摩尔(sub-nanomolar)抑制剂。奥司他韦羧酸酯目前已被世界卫生组织(WHO)建议就A型(H1N1)流感病毒感染(治疗和预防)的药理管理而言,用作主要的抗病毒治疗(WHO指导方针,2007年8月),并已被世界各国政府作为应对流感大流行爆发计划的一部分而储备。然而据报导,抗奥司他韦羧酸酯的流感病毒株已经在使用奥司他韦治疗的患者(Reece回顾,2007)以及近期野生鸟类种群中的流行株中出现。随着抗药性的增强,在最广泛使用的唾液酸酶抑制剂的疗效降低的阴影下,开发下一代唾液酸酶抑制剂的工作尤为重要。
A型流感病毒唾液酸酶有2种系统发育完全不同的组-1组(N1、N4、N5、N8)和2组(N2、N3、N6、N7、N9)(Russell等,2006)。在二十世纪,感染人类的A型流感病毒株携带的是N1(1组)或N2(2组)唾液酸酶(虽然也有报导说少量人群感染的是N7病毒株)(Horimoto,Kawaoka,2001)。携带1组唾液酸酶的A型流感病毒株引起了最具破坏性的二十世纪流感大流行(1914-1918(H1N1))。在过去的几年,禽流感病毒株H5N1菌株已引起全球的关注,最近,已宣布包括H1N1菌株的流感大流行。这两个组的唾液酸酶最近被证明其结晶结构不同(Russell等,2006)。1组唾液酸酶在所谓的“150-环”中具有显著的构象柔性,这种情况一直可在2组唾液酸酶中的“闭合”构象中看到。在1组唾液酸酶中,在apo结构中(没有抑制剂或底物的结合)看到“开放”构象的150-环,形成比2组唾液酸酶潜力更大的活性/结合部位。
迄今报导的以结构为基础进行的流感病毒唾液酸酶抑制剂的设计,已经通过使用A型流感病毒2组(N2和N9)唾液酸酶和B型流感病毒唾液酸酶的唾液酸酶的X射线晶体结构而实现。这些抑制剂显示出对A型流感病毒1组和2组唾液酸酶有类似的抑制力,然而,用来与具有150-环“开放”构象的1组唾液酸酶的结构结合的流感病毒唾液酸酶抑制剂尚未见有设计。
发明内容
本发明涉及新型的化合物,该化合物与具有“开放”构象的150-环的A型流感病毒1组唾液酸酶结合。同时,该化合物是A型流感病毒1组唾液酸酶的选择性抑制剂。
本发明的第一方面提供一种通式(I)的化合物,该化合物是A型流感病毒1组唾液酸酶的选择性抑制剂:
或其可药用的盐、酯或药物前体,其中,
A为O、S或NR1;
其中,R1为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基或任选取代的磺酰基;
X1为CO2H、P(O)(OH)2、NO2、SO2H、SO3H、-C(O)NHOH或四唑;
X2为烷基、芳烷基、烯基、炔基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、OR2、SR2、NR2R2′,或取代的三唑,
其中R2和R2′分别选自任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、烷基、烯基、炔基、任选取代的烷基,或任选取代的烯基,
或R2′为氢;
X3和X3′分别选自氢、R3、卤素、CN、OR3、NR3R3′、NHC(NR3)N(R3)2、N3、SR3、-O-CH2-C(O)-NR3R3′、-O-CH2-C(NH)-NR3R3′、-O-CH2-C(S)-NR3R3′和任选取代的三唑,
或X3和X3′合在一起为=O、=N-OR3,或CH-R3,
其中R3和R3′分别选自氢、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂环基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、-C(O)R8和-S(O)2R8,
其中R8选自任选取代的烷基和任选取代的烯基;
X4为NR4R4′、OR4、SR4、CH2C(O)R4、CH2C(O)OR4、CH2C(O)NR4R4′、CHR4NO2、CHR4CN、CHR4R4′,或CH2NHR4,
其中,R4和R4′分别选自氢、任选取代的酰基、任选取代的硫代酰基、任选取代的磺酰基、烷基、烯基、炔基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基;
X5为任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R5′、-P(O)(OR5)(OR5′)、-P(O)(OR5)(NR5R5′)、-P(O)(NR5R5′)2、CN、OR6、叠氮化物、NHR6、NR6R6′、SR6,或任选取代的三唑,
其中,R5和R5′分别选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基,或杂芳基,以及
R6和R6′分别选自任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、杂芳基,或杂环基。
根据本发明的第二方面,提供一种化合物,其为通式(I)的化合物的多价表现形式,包括多个通式(I)的化合物,每一个化合物通过一接头与一多价模板结合。
根据本发明的第三方面,提供一种药物组合物,包括通式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
根据本发明的第四方面,提供一种预防或治疗被治疗者的流感的方法,包括对所述被治疗者施用通式(I)的化合物。
根据本发明的第五方面,提供一种通式(I)的化合物在制造用于预防或治疗流感的药物中的用途。
根据本发明的第六方面,提供一种通式(I)的化合物在预防或治疗流感中的用途。
根据本发明的第七方面,提供一种制备通式(I)的化合物的方法,包括步骤:
1)提供一种通式(IV)的化合物,其中:
X2,X3,X4和X5如所限定,并可被保护基保护,
X6为X1,或为可被改性以形成X1的官能团,其中X6可以,但不限于选自CHO、CN、CH2OR′、噻唑,以及
Z为可被活化以实现β-消除的基团;
2)从通式(IV)的化合物中消去H-Z;
3)当X6不是X1时,将X6转换为X1;
4)将X1,X2,X3,X4和/或X5任选官能化;以及
5)将X1,X2,X3,X4和/或X5任选脱保护。
在一个实施方案中:
Z是卤化物,在碱性条件下消去;或
Z是卤化物,在重金属试剂存在的条件下消去;或
Z是酰氧基,在路易斯酸的条件下消去;或
Z是烷氧基,在乙酸水解的条件下消去;或
Z是亚磷酸盐,在路易斯酸的条件下消去。
一种通式IV的化合物,其中Z为卤化物,其可由通式VI的化合物卤化而形成,其中Q可以但不限于选自
-COOR′、-CN、-CH2OR′。
根据本发明的第八方面,提供一种制备通式(I)的化合物的方法,包括步骤:
1)提供一种通式(V)的化合物,其中X2,X3,X4和X5如所限定并可被保护基保护;
2)通过直接C-1锂化和其后将锂化物与EX1的反应,将X1引入
通式(V)的化合物中,其中,E为亲电体,X1可由保护基保护;
3)将X1,X2,X3,X4和/或X5任选官能化;以及
4)将X1,X2,X3,X4和/或X5任选脱保护。
在一个实施方案中,E为卤素。通常,X1由可通过水解而消去的烷基保护。
附图说明
图1为:A.3-烯丙基-NeuAc2en(7)A型流感病毒N8唾液酸酶-抑制剂复合物(深灰色;浸泡60分钟后得到的复合物),和Neu5Ac2en(白色;PDB:2htr)的叠印。B.包含(7)的N8-(7)复合物,以CPK格式显示。C.C-3未被取代的Neu5Ac2en的复合物N8-Neu5Ac2en(Russell等,2006),以CPK格式显示。与具有“闭合”的150-环(图1C)的Neu5Ac2en的复合物相反,3-烯丙基-NeuAc2en复合物维持了从apo结构可以看出的150-环的“开放”构象(Russell等,2006)。
图2为:3-苯基烯丙基-Neu5ac2en(9c)的A型流感病毒N8唾液酸酶-抑制剂复合物。N8-(9c)复合物维持了150-环的“开放”构象,C-3苯基烯丙基取代基延伸到150-腔中。
图3为:3-(对甲苯基)烯丙基-Neu5Ac2en(9d)的A型流感病毒N8唾液酸酶-抑制剂复合物。左面:stick格式的3-(对甲苯基)烯丙基-Neu5Ac2en(9d);右面:CPK格式的3-(对甲苯基)烯丙基-Neu5Ac2en(9d)。N8-(9d)复合物维持了150-环的“开放”构象,C-3(对甲苯基)烯丙基取代基完全延伸入150-腔中。
图4为:A型流感病毒N8X射线晶体结构的叠印:开放150-环N8/(9d)复合物;闭合150-环N8/Neu5Ac2en复合物(PDB:2htr)(stick格式的配体),示出Asp-151的位置。(9d)与Neu5Ac2en的二氢吡喃环和C-2,C-4,C-5和C-6取代基,在活性部位上具有非常近似的位置。(9d)的苯基环位于靠近开放环构象中的Asp-151的位置。
具体实施方式
优选实施方案的详述
本发明公开了一种化合物,该化合物有选择地抑制A型流感病毒1组唾液酸酶,并由此中断A型流感病毒株的感染周期。特别地,本发明涉及通式(I)的化合物;
或其可药用的盐、酯或药物前体,其中,
A为O、S或NR1;
其中,R1为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基或任选取代的磺酰基;
X1为CO2H、P(O)(OH)2、NO2、SO2H、SO3H、-C(O)NHOH或四唑;
X2为烷基、芳烷基、烯基、炔基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、OR2、SR2、NR2R2′,或取代的三唑,
其中R2和R2′分别选自任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、烷基、烯基、炔基、任选取代的烷基、或任选取代的烯基,
或R2′为氢;
X3和X3′分别选自氢、R3、卤素、CN、OR3、NR3R3′、NHC(NR3)N(R3)2、N3、SR3、-O-CH2-C(O)-NR3R3′、-O-CH2-C(NH)-NR3R3′、-O-CH2-C(S)-NR3R3′和任选取代的三唑,
或X3和X3′合在一起为=O、=N-OR3,或CH-R3,
其中R3和R3’分别选自氢、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂环基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、-C(O)R8和-S(O)2R8,
其中R8选自任选取代的烷基和任选取代的烯基;
X4为NR4R4′、OR4、SR4、CH2C(O)R4、CH2C(O)OR4、CH2C(O)NR4R4′、CHR4NO2、CHR4CN、CHR4R4′,或CH2NHR4,
其中,R4和R4′分别选自氢、任选取代的酰基、任选取代的硫代酰基、任选取代的磺酰基、烷基、烯基、炔基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任意取代烯基、任选取代的杂芳基、和任选取代的杂环基;
X5为任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R5′、-P(O)(OR5)(OR5′)、-P(O)(OR5)(NR5R5′)、-P(O)(NR5R5′)2、CN、OR6、叠氮化物、NHR6、NR6R6′、SR6,或任选取代的三唑,
其中,R5和R5′分别选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基,或杂芳基,以及
R6和R6′分别选自任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、杂芳基,或杂环基。
在一个实施方案中,X5表示CH2YR7、CHYR7CH2YR7或CHYR7CHY R7CH2YR7,
其中,Y为O、S,或NR7′,X5基团中的连续Y部分相同或不同,或
其中,取代的YR7为=O,=N-OR7,或=CHR7,或
其中,2个相邻的YR7基团共同形成一个环结构的一部分,该环结构任选地包括选自O,S中的至少一个杂原子,并可被任选地取代;特别是,环氧化物、氮杂环丙烷、5或6元环醚基团,
以及,R7和R7′分别选自氢、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、-S(O)2OH,-P(O)(OH)2、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、杂芳基,或杂环基。
在一个实施方案中,化合物为通式(II)的化合物,其立体化学式如下所示;
在一个实施方案中,A为O。
在一个实施方案中,X1为CO2H或P(O)(OH)2或其酯。该酯在有机体内易于水解成游离酸。在一个实施方案中,X1为CO2H。
在一个实施方案中,X3′为H,X3选自R3、卤素、CN、OR3、NR3R3′、NHC(NR3)N(R3)2、N3、SR3和任选取代的三唑。
其中,R3和R3′分别选自烷基、烯基、炔基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、-C(O)R8或-S(O)2R8,
其中,R8选自任选取代的烷基和任选取代的烯基。
在一个实施方案中,X4为-NR4R4′。有利的是,R5为任选取代的酰基,R5′为氢,通常为酰基,例如乙酰基。
在一个实施方案中,化合物是通式(III)的化合物,其立体化学式如下所示;
其中,X1,X2,X3和X4如上所述,
X7和X7′中的一个为氢,
X8和X8′中的一个为氢,
X9和X9′中的一个为氢,以及
X7,X7′,X8,X8′,X9和X9′相同或不同,并选自H、OR7、NR7R7′、SR7,或任选取代的三唑,或
X7和X7′,X8和X8′,或X9和X9′共同形成=O,或=N-OR7。
在一个实施方案中,化合物选自:
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2enonate),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-en-onic acid),
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(4,4-二甲基戊烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(4,4-dimethylpent-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(4,4-二甲基戊烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(4,4-dimethylpent-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid),
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-环己基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(3′-cyclohexyl-prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-环己基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(3′-cyclohexyl-prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid),
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-苯基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(3′-phenyl-prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-苯基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(3′-phenyl-prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid),
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-对甲苯基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯酸甲酯(8d,R=4-CH3ph)(methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-[3′-(p-tolyl)-prop-2′-enyl]-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(8d,R=4-CH3Ph),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-对甲苯基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-[3′-(p-tolyl)-prop-2′-enyl]-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid),
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-(4-叔丁氧苯基)-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-[3′-(4-tert-butoxyphenyl)-prop-2′-enyl]-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-〔3′-(4-叔丁氧苯基)-丙烯-2′-基〕-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-[3′-(4-tert-butoxyphenyl)-prop-2′-enyl]-D-glycero-D-galacto-non-2-enonanic acid),
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-萘基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(3′-naphthyl-prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-萘基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(3′-naphthyl-prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid),
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(4′-(3,4-二甲氧基苯基)-丁烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-[4′-(3,4-dimethoxyphenyl)-but-2′-enyl]-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(4′-(3,4-二甲氧基苯基)-丁烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-[4′-(3,4-dimethoxyphenyl)-but-2′-enyl]-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid),
5-乙酰氨基-3-C-(3′-乙酰氧基丙基)-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-3-C-(3′-acetoxypropyl)-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-en-onate),
5-乙酰氨基-3-C-(3′-羟丙基)-2,6-脱水-3,5-双脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-acetamido-3-C-(3′-hydroxypropyl)-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid),
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-丙基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-propyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-丙基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-propyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid),
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-丙烯基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-propenyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-8,9-O-异亚丙基-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl 5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-8,9-O-isopropylidene-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-4-O-乙基-8,9-O-异亚丙基-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-4-O-ethyl-8,9-O-isopropylidene-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-4-O-乙基-8,9-O-异亚丙基-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-4-O-ethyl-8,9-O-isopropylidene-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-4-O-乙基-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-4-O-ethyl-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid),
2-甲基-(7,8,9-三-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-塔罗糖-壬-2-烯酸甲酯)-[4,5-d]-2-噁唑啉(2-methyl-(methyl 7,8,9-tri-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-talo-non-2-enonate)-[4,5-d]-2-oxazoline),
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-2,6-脱水-4-叠氮基-3-C-(丙烯-2′-基)-3,4,5-三脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-2,6-anhydro-4-azido-3-C-(prop-2′-enyl)-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-O-乙基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-O-ethyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-O-乙基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸
(5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-O-ethyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid),
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-O-(2′-叠氮乙基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-O-(2′-azidoethyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate),以及
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-O-〔2′-(4″-异丁基-〔1″,2″,3″〕三唑-1″-基)乙基〕-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(methyl5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-O-[2′-(4″-isobutyl-[1″,2″,3″]triazol-1″-yl)ethyl]-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)。
可以理解,在上述通式中表示取代基的方式并没有暗示任何取代基的特定的立体化学式或方向,除非特别说明。尤其是,将化合物设想为有光学活性的(R)和(S)对映异构体,或两者的混合物,包括外消旋混合物,除非有其它的规定。
单独或在例如“任选取代的烷基”或“任选取代的环烷基”复合词中使用的术语“烷基”,表示直链、支链的烷基,或单个、或多个环状的烷基。直链的和支链的C烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、1,2-二甲丙基、1,1-二甲丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1,2,3-三甲基丁基、1,1,2-三甲基丁基、壬基、1-,2-,3-,4-,5-,6-或7甲基辛基、1-,2-,3-,4-或5乙基庚基、1-2-或3-丙基己基、癸基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-和8-甲基壬基、1-,2-,3-,4-,5-或6-乙基辛基、1-,2-,3-或4-丙基庚基、十一烷基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-或9-甲基癸基、1-,2-,3-,4-,5-,6-或7-乙基壬基、1-,2-,3-,4-或5-丙基辛基、1-,2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9-或10-甲基十一烷基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-乙基癸基、1-,2-,3-,4-,5-或6-丙基壬基、1-,2-,3-或4-丁基辛基、1-2-戊基庚基及类似的基团。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基及类似的基团。在一个实施方案中,烷基为C1-C5烷基。
单独或在例如“烯氧基”复合词中使用的术语“烯基”,表示由直链、支链的或环状的烯烃形成的基团,包括上述限定的乙烯基型单、双或多不饱和的烷基或环烷基。烯基的例子包括烯丙基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1,3-丁二烯基、1,4-戊二烯基、1,3-环戊二烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、1,3-环庚二烯基1,3,5-环庚三烯基和1,3,5,7-环辛四烯基。在一个实施方案中,烯基是C2-C5烯基。
单独或在例如“任选取代的酰基”复合词中使用的术语“酰基”,表示脂肪族的酰基,或被称为芳香酰基的包含芳香环的酰基,或被称为杂环酰基的杂环环,还包括其中氧被硫或N=H基团取代的基团,进一步还包括这样的基团,其中包含另外一个或两个与-C(O),-C(S)或-C(N=H)结合的杂原子。相应地,术语“酰基”设想为-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-O-C(O)-、-O-C(S)-、-O-C(N=H)-、-S-C(O)-、-S-C(S)-、-S-C(N=H)-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-、-NH-C(N=H)、-O-C(O)-O-、-O-C(S)-O-、-O-C(N=H)-O-、-S-C(S)-S-、-NH-C(N=H)-NH-等。在一个实施方案中,酰基可包括1到30个碳原子,但更通常是脂肪族的C1-C5酰基,例如乙酰基。酰基的例子包括直链或支链的烷酰基,例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十五酰基、十六酰基、十七酰基、十八酰基、十九酰基、和二十酰基;环烷基羰基,例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基;芳酰基,例如苯甲酰基、甲苯酰基和萘酰基;芳烷酰基,例如苯基烷酰基(例如,苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、苯异丁基、苯戊酰基、苯己酰基)和萘基烷酰基(例如萘基乙酰基、萘基丙酰基和萘基丁酰基);芳烯酰基,例如苯基烯酰基(例如苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基甲基丙烯酰基、苯基戊烯酰基和苯基己烯酰基)和萘基烯酰基(例如萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基和萘基戊烯酰基);杂环羰基;杂环烷酰基,例如噻嗯乙酰基、噻嗯丙酰基、噻嗯丁酰基、噻嗯戊酰基、噻嗯己酰基、噻唑乙酰基、噻二唑乙酰基、和四唑乙酰基;和杂环烯酰基,例如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基和杂环己烯酰基。
单独或在例如“任选取代的磺酰基”复合词中使用的术语“磺酰基”,表示-S(O)2R9基团之一,其中各自的R9分别为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基。相应地,作为基团的整体,取决于上下文,可为,例如,磺酸酯或酰胺,例如-O-S(O)2R9或-NR4-S-(O)2R9。
单独或在例如“任选取代的芳基”,“任选取代的芳氧基”或“任选取代的杂芳基”复合词中使用的术语“芳基”,表示芳香族的烃(“碳环形的芳基”或“碳芳基”)或芳香族的杂环(“杂芳基”)环系统的单,多核,共轭以及融合的残基。碳环形芳基的例子包括苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、苯氧基苯基、萘基、四氢化萘基、葸基、二氢化葸基、苯并葸基、二苯并葸基、菲基、芴基、芘基、茚基、奥基、屈基。杂芳基的例子包括吡啶基(pyridyl)、4-苯吡啶基(4-phenylpyridyl)、3-苯吡啶基(3-phenylpyridyl)、噻嗯基、呋喃基(furyl)、吡咯基(pyrryl)、吡咯基(pyrrolyl)、呋喃基(furanyl)、咪唑基(imadazolyl)、吡咯烷基(pyrrolydinyl)、吡啶基(pyridinyl)、哌啶基(piperidinyl)、吲哚基、哒嗪基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻嗯基、嘌呤基、喹唑啉基、吩嗪基、吖啶基、苯并恶唑基、苯并噻唑基,及类似的基团。优选地,碳环形芳香族环系统包括6-10个碳原子,芳香族杂环环系统包括分别选自N,O和S的1-4个杂原子,以及环中至多为9个的碳原子。
单独或在例如“任选取代的饱和或不饱和杂环基”复合词中使用的术语“杂环基”或其同义的术语,例如“杂环的”,表示单环、多环的杂环基,其包括至少一个选自氮,硫和氧的杂原子。合适的杂环基团包括含氮的杂环基团,例如,包含1-4个氮原子的不饱和3-6元杂单环基团,例如,吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶碱基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基或四唑基;
包含1-4个氮原子的饱和3-6元杂单环基团,例如,吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基或哌嗪基;
包含1-5个氮原子的不饱和稠杂环基团,例如,吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基或四唑哒嗪基;
包含1个氧原子的不饱和3-6元杂单环基团,例如,环氧乙基(oxiranyl),吡喃基或呋喃基;
包含1-2个硫原子的不饱和3-6元杂单环基团,例如,噻嗯基;
包含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基团,例如,恶唑基、异恶唑基或恶二唑基;
包含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团,例如,吗啉基;
包含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠杂环基团,例如,苯并恶唑基或苯并恶二唑基;
包含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元杂单环基团,例如,噻唑基或噻二唑基;
包含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团,例如,噻唑烷基;以及
包含1-2个硫原子,和1-3个氮原子的不饱和稠杂环基团,例如,苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
术语“糖”表示糖的残基或官能化或脱氧的糖残基,包括单糖类和低聚糖。糖残基为无环多羟基醛或酮,或它们的互变异构体中之一,包括由醛或酮基还原得到的化合物,如多羟糖醇。氧原子可被氢取代,或与卤素、氮、硫或碳原子结合,或可引入例如醚或酯中的碳-氧键。糖的例子包括但不限于,D-半乳糖、D-呋喃半乳糖、N-乙酰基-呋喃半乳糖、D-葡萄糖、D-呋喃葡萄糖、N-乙酰基-D-呋喃葡萄糖、D-吡喃葡萄糖和N-乙酰基-D-吡喃葡萄糖、D-甘露糖、D-呋喃甘露糖、D-吡喃甘露糖、N-乙酰基-D-吡喃甘露糖、D-阿拉伯呋喃糖、D-阿拉伯吡喃糖、L-鼠李吡喃糖、D-核糖、D-岩藻糖、N-酰基神经氨酸、2-酮-3-脱氧-壬酮糖酸(2-keto-3-deoxy-nonulosonic acid)、2-酮-3-脱氧-辛酮糖酸(2-keto-3-deoxy-nonulosonic acid)、D-葡糖醛酸、D-胞壁酸、D-果糖、D-半乳糖醇、D-葡糖醇、D-山梨醇、D-甘露醇、D-乳糖醇,及其等效物,其中的氧原子在选择的位置上被氢取代,或与卤素,氮,硫或碳结合,以及还包括含有这些成分的低聚糖。
在本说明书中,“任选取代的”意思为某基团可能、或可能不进一步被一个或多个官能团取代,该官能团例如为,烷基、烯基、炔基、芳基、卤基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝烷基、硝烯基、硝炔基、硝芳基、硝杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烯氨基、炔氨基、芳氨基、二芳氨基、苄胺基、二苄氨基、酰基、烯酰基、炔酰基、芳酰基、酰胺基、二酰胺基、酰氧基、烷基磺酰氧基(alkylsulphonyloxy)、芳基亚磺酰氧基(arylsulphenyloxy)、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚磺酰基(alkylsulphenyl)、芳基亚磺酰基(arylsulphenyl)、烷氧羰基、芳氧羰基、巯基、硫代烷基、硫代苄基、硫代酰基、含磷基团、以及类似基团,并包括,例如OXO,=S,=N-基团,其中,尤其最好是环结构的取代基,例如,内酯、内酰胺和环酰亚胺,只要上面概括的取代基都不会影响目的化合物的结构或活性。
以碳原子存在的数量限定其长度的任意部分,可具有在特定范围内的任意数量的碳原子。然而,在该范围内,由于例如前体反应物的可用性和成本、合成的容易程度,以及效率等因素,会优选某些长度的形式。
本发明的化合物可用下述的方式制备,即修饰糖的结构,以引入通式中所述的官能团。已经建立了大量一系列的方法学,以修饰糖模板上不同的位置,如以下所公开的:Ernst,Hart和Sinay,2000;Chapleur,1998;以及Stick,2001,其内容在此引入作为参考。特别是,修饰神经氨酸模板的每一位置的方法已建立,例如在以下文件中所公开的:Zbiral 1992;von Itzstein和Thomson,1997;Kiefel和von Itzstein,2002,其内容在此引入作为参考。
在以下方案中示出一些用于制备本发明化合物的常规方法,其中X1为C(O)OH。在含有α,β-不饱和羧酸酯的化合物中,可以通过使用N-溴代丁二酰亚胺得到卤代醇(途径A),例如在Okamoto等,1987中所述。使用Bu3Sn(X2),通过溴醇的自由基反应可引入碳连接的取代基X2,如在Paulsen和Matschulat,1991中所述。通过α位置上的氯化或溴化,以及之后的HX的消除,可生成β-取代的α,β-不饱和衍生物。通过过渡金属的介导,与α,β-不饱和衍生物进行自由基反应(路径B)可直接引入碳连接的取代基X2。在过渡金属催化剂,例如硝酸高铈(IV)铵或三乙酸锰存在的情况下,可进行自由基在双键上的加成,如在Linker,2002;Gyollai等,2002中所述。通过使用硫酸,醋酸和醋酸酐进行α-甲氧基的醋解,例如在Kok等,1999中所述,可形成β-取代的α,β-不饱和衍生物。
在来源于糖醛酸衍生物的化合物中,例如在Florio et al.,1999;Smith et al.,1999;Florio,etal.,2000;Mann et al.,2006中所述,其内容在此引入作为参考,可通过使羧酸酯的α位溴化(路径C),接着消去HBr,生成β-取代的α,β-不饱和衍生物。
在一个实施方案中,X2为-CH2CH=CH2,可通过使用一系列反应修饰烯丙基,实现结构上的进一步细致修饰,这些反应包括但不限于:氢化,环氧化(如在J.Am.Chem.Soc.(2003)125,924中所述),卤化(如在Chem.Rev.(1956),56,753-901中所述),环化加成(如在J.Org.Chem.(2008),73,7164中所述),硼烷试剂的加成(如在Falck-Pedersen et al.,2005中所述),以及烯烃交叉复分解(如在Meinke and Thiem,2008中所述)。烯烃交叉复分解反应可通过使用下述应用钌的复分解催化剂进行:Grubbs第一代(G-1),Hoveyda-Grubbs第一代(HG-1),Grubbs第二代(G-2),Hoveyda-Grubbs第二代(HG-2),以及Grela催化剂(Gre-2)。
在一个实施方案中,化合物的多价阵列包括以下结构:
在一个实施方案中,多价模板选自但不限于:聚苯乙烯纳米粒子,陶瓷纳米粒子,涂金粒子,二-,三-和四-触角结构(antennary structures)和树枝状分子(dendrimers)(如在Roy,1997中所述),脂质体,胶粒,和病毒杂交系统。流感病毒唾液酸酶抑制剂(主要是扎那米韦)的多价阵列如在WO 98/21243,WO 2000/055149and WO 2002/020514中所述,其内容引入作为参考。
本发明的化合物中断A型流感病毒株的感染周期,由此,可用于被治疗者的流感预防和治疗,特别是当以治疗有效量对被治疗的人体给药时。
这里使用的术语“治疗有效量”是指可有效地产生治疗学上预期反应的本发明的化合物的量,例如通过施与有药学活性的制剂来预防或治疗一种疾病。
显然,具体的“治疗有效量”会根据下述因素而变化:治疗的特定条件,被治疗者的身体条件和临床史,治疗的动物的种类,治疗持续的时间,同时进行的治疗的性质(如果有的话),以及使用的具体配方和化合物或其衍生物的结构。
这里使用的“药学上可接受的载体”为用于将通式(I)的化合物提供给被治疗者的药学上可接受的溶剂、悬浮剂、赋形剂或运载体。载体可以为液体或固体,根据所考虑的计划用药方式进行选择。
应理解的是,药学上可接受的通式I的化合物的衍生物及其盐也在本发明的范围和精神内。这样的衍生物包括药学上可接受的所述化合物或其盐的酯、药物前体、溶剂化物和水合物。药学上可接受的衍生物可包括任何溶剂化物、水合物、或任何其他化合物或药物前体,其在施予被治疗者的时候,可提供(直接或间接)通式I的化合物或其有抗病毒活性的代谢物或残基。
药学上可接受的盐包括酸加成盐,碱加成盐,药学上可接受的酯的盐,以及季胺和吡啶嗡的盐。酸加成盐由本发明的化合物和药学上可接受的无机或有机酸形成,这些酸包括但不限于:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、醋酸、丙酸、抗坏血酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、马来酸、乳酸、水杨酸、氨基磺酸,或酒石酸。季胺和吡啶嗡的反离子包括氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、柠檬酸根、醋酸根、丙二酸根、延胡索酸根、氨基磺酸根,以及酒石酸根。碱加成盐包括但不限于例如钠、钾、钙、锂、镁、铵和烷基胺盐。此外,碱性的含氮基团可由以下试剂被季胺化:较低级的卤代烷,如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物;二烷基硫酸盐,如二甲基和二乙基硫酸盐;以及其他。这些盐可以通过已知的方式制成,例如,通过在适当溶剂存在的条件下,用适当的酸或碱处理所述化合物。
本发明的化合物可以是结晶形式的游离化合物或溶剂化物(例如水合物),两种形式都在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域中公知的。
术语“溶剂化物”是由溶质(本发明中是本发明的化合物)和溶剂形成的化学计量可变的复合物。优选该溶剂不影响溶质的生物活性。例如,溶剂可以为水,乙醇或乙酸。溶剂化的方法是本领域中公知的。
术语“药物前体”取其广义,包括在活的有机体内转化为本发明的化合物的衍生物。这些衍生物对本领域技术人员来说是显而易见的,例如包括其中的自由羟基转化为酯衍生物,或环氮原子转化为N-氧化物的化合物。酯衍生物的例子包括烷基酯,磷酸酯和由氨基酸,最好是缬氨酸形成的酯。属于本发明化合物的药物前体的任何化合物都在本发明的范围和精神内。本发明的合适药物前体的传统制备程序已在教科书中公开,例如“Design of Prodrugs”Ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
通式(I)的化合物可通过任何方便的形式给药,包括以单位剂量的配方通过口服、局部或肠道外给药,该配方包括传统无毒的药学上可接受的载体,佐剂和运载体。在体内用药时,该化合物的给药可不经肠道地通过注射,或在一段时间内分开或连续地逐步输液来进行。给药可以为静脉注射、动脉注射、腹膜内注射、肌肉注射、皮下注射、腔内注射、经皮吸收或通过吸入。吸入可以通过干粉吸入器、计量的剂量吸入器,或雾化器进行,例如在WO99/16421中所述,其内容在此引入作为参考。在体外用药的研究中,可将试剂加入或溶解在适当的生物可接受缓冲剂中,并施加给细胞或组织。
一般,这里使用的术语“治疗”,“疗法”等的意思是对被治疗者,组织或细胞产生作用,以获得预期的药理和/或生理效应。该效应从完全或部分预防感染的方面来说是预防性的,和/或从部分或完全治愈感染的方面来说是治疗性的。这里使用的“治疗”涵盖任何对脊椎动物,哺乳动物,尤其是人类的感染的治疗或预防,包括:防止可能已暴露在流感病毒中、但还没有确诊受到影响的被治疗者的感染的发生;抑制感染,即,制止其发展;或减轻或减缓感染的影响,即,导致感染的影响的回退。
本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体,其旨在通过使用载体,赋形剂和添加剂或助剂,使本发明的化合物成为一种适于对被治疗者给药的形式。
经常使用的载体或助剂包括碳酸镁、钛白粉、乳糖、海藻糖、甘露醇及其他糖、滑石粉、牛奶蛋白、明胶、淀粉、维生素、纤维素及其衍生物,例如羟丙基甲基纤维素、聚合物,例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇、动物及植物油、溶剂,例如无菌水,醇,甘油和多元醇。静脉注射载体包括液体和营养补充剂。防腐剂包括抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。其他药学上可接受的载体包括水溶液、无毒赋形剂,包括盐,防腐剂,缓冲剂和类似物,例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences,15th ed.Easton:Mack Publishing Co.,1405-1412,1461-1487(1975)和The National Formulary XIV.,14th ed.Washington:AmericanPharmaceutical Association(1975)中所述,其中的内容在此并入作为参考。药物组合物的各个组分的pH值和确切的浓度根据本领域的常规技术进行调整。参考Goodman and Gilman′s ThePharmacological Basis for Therapeutics(7th ed.)。需要时,可修改配方使其适宜于活性成分的持续释放。
药物组合物优选以单位剂量的形式制备和给药。固态单位剂量包括片剂、胶囊和栓剂。对于被治疗者的治疗,根据化合物活性,用药的方法,疾病的种类和严重程度,治疗试者的年龄和体重,使用不同的每日剂量。然而,在某些情况下,每日剂量大点或小点都可以。每日剂量的施用可通过以单个剂量单位或以多个小剂量单位的形式一次给药,也可以通过在特定的时间间隔,分剂量多次给药。
本发明的药物组合物可以按有效治疗剂量局部或全身给药。当然,对该用途有效的量取决于微生物感染的严重程度和被治疗者的体重和一般状态。通常情况下,体外使用的剂量可对药物组合物在现场给药的有用量提供有用的指导,动物模型可用来确定用于治疗细胞毒副作用的有效剂量。例如在Langer,Science,249:1527,(1990)中所述的多种考虑。口服的剂型可以是硬胶囊的形式,其中,活性成分与惰性固体稀释剂混合,例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土。口服的剂型也可以是软胶囊的形式,其中,活性成分与水或油介质混合,例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
水性悬浮液通常含有活性物质,该活性物质与适合于制造含水悬浮液的赋形剂相混合。这种赋形剂可以是悬浮剂,例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶;可以是分散或润湿剂,其可以是(a)天然存在的磷脂,如卵磷脂;(b)烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物,例如,聚氧乙烯硬脂酸酯;(c)环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物,例如,十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethylenoxycetanol);(d)环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物,如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯,或(e)环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物,例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯。
所述药物组合物可以是无菌的可注射的含水液或油性悬浮液的形式。根据已知的方法,该悬浮液可通过使用上述合适的分散或湿润剂和悬浮剂而制得。无菌的可注射剂也可以是在无毒的不经肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液,例如,在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受载体和溶剂为水,格林溶液,以及等渗氯化钠溶液。此外,无菌不挥发性油类是传统使用的溶剂或悬浮介质。对此用途,任何温和的不挥发性油都可使用,包括合成的单或双甘油酯。此外,脂肪酸,如油酸,也可用于注射剂的制备中。
本发明的化合物也可通过脂质体传送系统的形式给药,例如小单层囊泡,大单层囊泡,和多层囊泡。脂质体可由各种磷脂形成,例如胆固醇,硬脂酰胺,或磷脂酰胆碱。通式(I)的化合物也可与环状糊精结合起来给药以增强在水中的溶解度。
本发明的化合物可通过本领域中用于鼻腔给药的任何方法或剂型进行给药。因此,一般来说,所述化合物可以溶液或悬浮液或干粉的形式进行给药。
溶液和悬浮液一般为水性的,例如单独由水(例如无菌或无致热原的水),或由水和生理可接受的共溶剂(例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇,如PEG400)制备。这样的溶液或悬浮液还可包括其他赋形剂,例如防腐剂(例如苯扎氯铵),增溶剂/表面活性剂,例如聚山梨醇酯(如Tween 80,Span 80,苯扎氯铵),缓冲剂,等渗调节剂(例如氯化钠),吸收促进剂,和增粘剂。悬浮液还可包括悬浮剂(例如微晶纤维素,羧甲基纤维素钠)。
溶液或悬浮液通过常规方法直接涂敷于鼻腔,如通过滴管,吸管或喷雾,或测量剂量的吸入器。配方可以是单剂或多剂的形式。在后一种情况下,需要提供一种剂量计量的方法。在使用滴管或吸管的情况下,可通过病人施用适当、预定量的溶液或悬浮液来实现。在使用喷雾的情况下,可通过例如计量的雾化喷雾泵实现。
鼻腔给药也可通过气雾剂的剂型来实现,其中,化合物在加压包中通过适当的推进剂提供,推进剂例如为含氯氟烃(CFC),如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。通常,气雾剂还包括表面活性剂,如卵磷脂。药物的剂量可通过计量阀来控制。
可选择地,化合物可以是干粉的形式,例如将化合物混合在适当的粉状基底中的粉状混合物,粉状基底例如为乳糖、淀粉、淀粉衍生物,如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。在一个实施方案中,粉状载体在鼻腔中形成凝胶。该粉状组合物可以是单位剂量的形式,例如明胶或透明包装的胶囊或药筒,其中的粉末通过吸入器施用。
在鼻内剂型中,化合物一般为小颗粒,例如5微米或更小。这样的颗粒大小可通过本领域中已知的方法得到,例如通过微粉化。
本发明的通式(I)的化合物的剂量通常在每千克体重约0.05mg至约20mg的水平,优选的剂量范围为每千克体重约0.05mg至约10mg之间(每个病人每天约0.1g至约3g)。可与载体物质结合以生成单个剂量的活性成分的量,会根据被治疗的主体和给药的特定模式而变化。例如,用于人类口服给药的配方可包括约1mg至1g的活性化合物和适当而常规量的载体物质,该活性化合物的量可在组合物总量的5%至95%之间变化。单位剂量形式一般包括约5mg至500mg的活性成分。
然而,可以理解,任何特定病人的具体剂量取决于多种因素,包括使用的具体化合物的活性,年龄,体重,一般健康状况,性别,饮食,给药时间,给药途径,排泄速率,药物的组合和接受治疗的特定疾病的严重程度。
本发明的化合物可另外与其他化合物组合,以提供有效的组合物。这种组合包括有药学活性的试剂的任何化学相容的组合,只要该组合不会消减本发明的通式(I)化合物的活性。在一个实施方案中,本发明的化合物用于与其他治疗试剂组合,例如与其他抗感染试剂组合。特别是,本发明的化合物可与其他抗病毒试剂一起使用。
因此,本发明另一方面提供一种组合物,包括通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物,以及另一有治疗活性的试剂,特别是抗病毒试剂。
上述组合物可方便地以药物配方的形式使用,该配方包括上述限定的组合物以及药学上可接受的载体,因此包括了本发明的另一个方面。
用于该组合物的合适的治疗试剂包括其他抗感染试剂,特别是抗菌和抗病毒试剂,如用于治疗呼吸道感染的试剂。例如,其他有效抵抗流感的化合物,如金刚烷胺,金刚乙胺和病毒唑,也包括在该组合物中。
该组合物的各个成分可以按单独或组合的药物配方的形式连续或同时给药。
在本发明的化合物与抗相同病毒的第二种治疗试剂一起使用的情况下,每一种化合物的剂量可与其单独使用时相同或不同。本领域技术人员可容易地知道适当的剂量。
实施本发明的方式
以下举例更详细地说明可用来制备本发明的优选实施方案的化合物的合成方案。所述的方法目的在于说明这些制剂的性质,而不是限制本发明或该可适用方法的范围。方法的详细说明可以在以下的实验部分中找到。
制备本发明的化合物的一个示范性方法在以下的方案1中说明,其中X2通过碳与骨架连接(在实施例1-4中描述)。
碳连接的取代基的引入可通过烷基溴上的自由基反应而进行。在包含α,β-不饱和羧酸酯的化合物中,卤化物可通过卤代醇的形成引入至羧酸酯的β位置,例如,使用N-溴代丁二酰亚胺,如在Okamoto等,1987中所述。使用Bu3Sn(X2)通过溴醇的自由基反应可引入碳连接的取代基X2,如在Paulsen和Matschulat,1991中所述(在实施例1中描述)。然后,羧酸酯α位置上的羟基转换为适合于使β-消除能够实现的离去基团。β-消除的方法包括用卤素,亚磷酸盐(如在Stolz,F.et al.,J.Org.Chem.(2004)69,665-679中所述)或醋酸盐,活化β-取代酯的羧酸酯的α位置,以及随后的β-消除;对于α-卤化物,在碱性条件下进行(如在Blattner(1980);Rye(2002)中所述)(在实施例3,22,24中描述)或对于醋酸盐或亚磷酸盐,在路易斯酸条件下进行(如在Stolz(2004)中所述)。
方案1:
方案1.试剂和条件:(a)NBS,DMSO/H2O,-30℃,2h;(b)Bu3SnAll,AIBN,甲苯,100℃,8h;(c)Ac2O,吡啶,室温,16h;(d)AcCl,干燥MeOH,0℃,48h;(e)DBU,干燥,CH2Cl2 0℃-室温,16h;(f)NaOH(1N),MeOH/H2O(1∶1),5℃,12h。
改变取代基X2的示范性方法如方案2-5所示(在实施例5-24中描述)。在一个实施方案中,X2为-CH2CH=CH2,烯丙基的进一步修饰可通过使用一系列的试剂来实现,例如使用如方案2中例示的Grubbs催化剂(在实施例5-18中描述),和方案3中例示的硼烷试剂(在例19和20中描述)。
方案2:
方案2.试剂和条件:(a)Grubbs催化剂(1-15mol%),烯烃(CH2=CH2-R),干燥DCM,N2,20-60℃,12-60h;(b)1M NaOH水溶液,MeOH,5℃to室温,0-24h。
方案3:
方案3.试剂和条件:(a)9-BBN-H,THF,50℃,12h;(b)H2O2,NaOH,20℃,30min.;(c)Ac2O,DMAP,MeCN,室温,24h;(d)NaOH(1N),MeOH/H2O(1∶1),5℃,16h。
方案4:
方案4.试剂和条件:(a)Pd/C(10%),MeOH,AcOH,H2,40psi,室温,24h;(b)AcCl,干燥MeOH,0℃-室温,48h;(c)DBU,干燥DCM,0℃-室温,16h;(d)NaOMe(1N),干燥MeOH,0℃-室温,5h;(e)NaOH(1N),MeOH,H2O,0℃-室温,3h。
方案5:
方案5.试剂和条件:(a)AcBr,干燥MeOH,干燥CH2Cl2,0℃-室温,8h;(b)DBU,干燥CH2Cl2,0℃-室温,2h。
改变取代基X3的示范性方法如方案6-8所示(在例25-30中描述)。
方案6:适当保护的前体中的C-4羟基的选择性烷基化可通过使用卤代烷在Ag2O或氢化物试剂存在的条件下实现(如方案6中的例示)(如在Tindal,D.J.et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007)17,1655-1658;Ikeda,K.et al.,Carbohydr.Res.(2001)330,31-41中所述)(在实施例25-28中描述)。
方案6:
方案6.试剂和条件:(a)NaOMe(1N),干燥MeOH,0℃-室温,4h;(b)2,2-二甲氧基丙烷,IR-120(H+)树脂,无水丙酮,室温,16h;(c)乙基碘,氢化钠,干燥DMF,0℃,2h;(d)乙酸水溶液(80%),80℃,1h;(e)NaOH(0.1N),MeOH,H2O,0℃-室温,12h。
方案7和8:噁唑啉在C-5乙酰胺和C-4位置之间的形成(如方案7和8中的例示)允许随后在C-4上引入取代基(X3),例如叠氮化物(如方案8中例示)或硫代乙酸盐(如在von Itzstein,M.et al.,Carbohydr.Res.(1993)244,181-185中所述)。引入的叠氮基可被进一步修饰(如在Chandler,M.et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I(1995)1173-1180;Lu andGervay-Hague,Carbohydr.Res.(2007)342,1636-1650中所述)。
方案7:
方案7.试剂和条件:(a)BF3.Et2O,干燥CH2Cl2,室温,48h。
方案8:
方案8.试剂和条件:(a)BF3.Et2O,干燥MeOH,干燥CH2Cl2,室温,20h;(b)叠氮三甲基硅烷,无水tBuOH,80℃,24h.
制备本发明的化合物的示范性方法如方案9和10所示,其中X2通过氧与骨架连接(在例31-43中描述)。
方案9:通过下述步骤对α-β不饱和酯的官能团进行修饰(在方案9中例示)可将羟基引入到羧酸的β位置:将α-β不饱和酯与二卤化物反应(如在Okamoto,K.et al.,Bull.Chem.Soc.Jpn.(1987)60,631-636中所述)(实施例31),选择性水解所形成的二溴化物中的α-溴化物(如实施例31中所述),由所形成的溴醇形成环氧化物(如在Okamoto et al.(1987)中所述)(实施例32中所述),以及通过攻击羧酸酯的α位置实现环氧化物的开环(如在Okamoto et al.(1987)中公开)(实施例33中所述)。该环氧化物可打开以引入烷基(如在Okamoto et al.(1987)中所述)或酰基(使用例如在Timmers,C.M.et al.,J.Carbohydr.Chem.(1998)17,471-487中所述的方法)。β-羟基可在Ag2O或氢化物试剂存在的情况下使用卤代烷而烷基化(实施例34和39中所述)。然后,羧酸酯α位置的取代基转化为适于使β-消除能实现的离去基团。在该取代基为对甲氧基苄氧基的情况下,该对甲氧基苄氧基可通过例如与硝酸高铈铵(CAN)或2,6-二氯-5,6-二氰苯醌(DDQ)的氧化裂解来消去(实施例35和40中所述)。α-羟基转换为离去基团可如上述方法进行(方案1)。将溴引入至羧酸酯的α位置,可通过例如羟基转换为醋酸酯,随后与例如HBr/AcOH(实施例37中所述)或TMSBr(实施例43中所述)反应来进行。HBr的β-消除以形成β-取代的α-β-羧酸酯的功能性,可通过使用例如DBU或三乙胺之类的碱来进行(如实施例37和43所述)。
方案9:
方案9.试剂和条件:(a)Br2,干燥CH2Cl2,0℃,0.2h;(b)Na2CO3,干燥CH2Cl2,0℃,0.25h,室温,0.5h;(c)DBU,干燥MeCN,N2,室温,0.25h;(d)对甲氧基苯甲醇,CSA,干燥CH2Cl2,N2,0℃,0.25h,室温,1h;(e)C2H5I,Ag2O,MS干燥DMF,N2,室温,16h;(f)DDQ,CH2Cl2H2O,室温,54h;(g)Ac2O,DMAP,吡啶,室温,16h;(h)HBr-AcOH(33%),干燥CH2ClCH2Cl,N2,0℃,1h,室温,2h;(i)DBU,干燥CH2ClCH2Cl,0℃-室温,12h;(j)NaOH(1N),MeOH/H2O(1∶1),5℃,12h。
改变取代基X2的例示性方法如方案10和11所示。
方案10:引入C-3的侧链可根据已知的步骤进一步改性。例如,其中X2为-O-CH2CN时,氰基的进一步修饰可通过例如还原为胺(实施例42中所述)以及之后的胺转化为叠氮化物(实施例42中所述)来实现。其中X2为-O-CH2CH2NH2(例如(38))时,胺可通过在标准条件下的酰化进一步改性。
方案10:
方案10.试剂和条件:(a)BrCH2CN,Ag2O,TBAI,MS干燥CH2Cl2,室温,16h;(b)DDQ,CH2Cl2H2O,室温,54h;(c)Ac2O,DMAP,干燥Pyr.室温,16h;(d)Pd/C(10%),HCl(1M),H2,40psi,室温,16h;(e)TfN3,CuSO4,Et3N,吡啶5℃,0.2h,室温,16h;(f)TMSBr,干燥CH2Cl2,N2,0℃-室温,56h;(g)DBU,CH2ClCH2Cl,N2,0℃-室温,16h.
方案11:方案11为通过将叠氮基转换为取代的三唑的精密操作,而实现修饰侧链X2的示范性方法(实施例44和45中所述)。在1,3-偶极环化加成反应中,叠氮化物可与取代炔反应,以产生取代三唑(如在Lu and Gervay-Hague,Carbohydr.Res.(2007)342,1636-1650中所述;并参考Bock,V.D.et al.,Eur.J.Org.Chem.(2006)51-68)。
方案11:
方案11.试剂和条件:(a)2-甲基-4-戊炔,CuSO4.5H2O,抗坏血酸钠,IPA/H2O(1∶1),50℃,4h;(b)AcBr,MeOH,CH2ClCH2Cl,0℃,1h,室温,56h;(c)DBU,CH2ClCH2Cl,N2,0℃-室温,16h.
用于产生本发明的抑制剂的二价阵列的示范性方法如方案12所示,其中X5为甘油侧链(如在MacDonald,S.J.F.et al.,Antimicrob.Agents Chemother.(2004)48,4542-4549中所述)。修饰化合物(45)的甘油侧链,以环状碳酸酯(46)来保护C-8和C-9羟基(如在Andrews,D.M.et al.,Eur.J.Med.Chem.(1999)34,563-574;MacDonald et al.(2004);Lu and Gervay-Hague,Carbohydr.Res.(2007)342,1636-1650中所述),其后通过C-4羟基的选择性酰化得到(47),由此,暴露出C-7羟基使之反应。通过直接与二异氰酸酯(如在MacDonald et al.(2004)中所述)的反应或经过对硝基苯酯,随后与二胺的反应(如在MacDonald,S.J.F.et al.,J.Med.Chem.(2005)48,2964-2971中所述),由C-7羟基功能化成为氨基甲酸酯,产生被保护的二价化合物(48)。消去保护基后,得到二价化合物(49)。
方案12:
方案12.试剂:(a)羰基二咪唑,乙腈,DCM;(b)Ac2O,吡啶;(c)ONC-(CH2)n-CNO,DMAP,DCM;(d)NaOMe,MeOH;(e)Et3N,DCM,MeOH,H2O。
如上所述,本发明的化合物的制备有许多种常规方法。一方面,用于制备通式(I)的化合物的普通前体为通式(IV)的化合物,其中,Z为一基团,它与X6的β位置的氢一起,从(IV)中消去,以形成α,β-不饱和化合物(VII),其中,X6为X1,或为可被进一步改性以获得X1的官能团。例如,在X6为可改性以获得X1的官能团的情况下,X6可选自但不限于CHO、CH2OR′、CN,或噻唑,其中R′为保护基。通常,采用氧化的方法,CHO和CH2OR′可转化为X1,其中,X1为羧酸酯官能团。通常,CN通过在酸或碱性条件下的反应,可转化为X1,其中X1为羧酸酯官能团。通常,噻唑通过例如相继使用三氟甲基,硼氢化钠,CuCl2-CuO的一系列反应,可转化为X1,其中X1为羧酸酯官能团(如在Dondoni,A.et al.Tetrahedron(1998)54,9859-9874中所述)。有一系列从(IV)型化合物产生α,β-不饱和化合物(VII)的方法,其中的一部分在方法部分描述和例示。
在Z为卤化物的情况下,由(IV)形成(VII)可通过例如用碱(如在Blattner,R.et al.,J.Chem.Soc.Perkin I(1980)1535-1539;Rye and Withers,J.Org.Chem.(2002)67,4505-4512中所述),或用重金属试剂例如银或汞化合物(如在Tokuyama and Kanji,Tetrahedron Lett.(1969)2383-2385;Somsak,L.Carbohydr.Res.(1989)195,c1-c2中所述)来实现。在Z为酸基的情况下,由(IV)形成(VII)可通过例如用路易斯酸(如在Kok,G.B.et al.,Carbohydr.Res.(1996)289,67-75中所述)来实现。在Z为烷氧基的情况下,由(IV)形成(VII)可在醋解的条件下(如在Kok,G.B.et al.,Chem.Commun.(1996)2017中所述)实现。在Z为亚磷酸盐的情况下,由(IV)形成(VII)可通过用路易斯酸(如在Stolz,F.et al.,J.Org.Chem.(2004)69,665-679中所述)实现。
Z为卤化物的通式(IV)的化合物的形成可按方法部分所述和例示进行。其中Z为卤化物的通式(IV)的化合物还可以通过通式(VI)的化合物的卤化而形成,其中,Q选自但不限于-COOR′,-CN,和-CH2OR′,其中,R′为保护基,以产生Z为卤化物的(IV)(如在Blattner,R.et al.,J.Chem.Soc.Perkin I(1980)1535-1539;Rye and Withers,J.Org.Chem.(2002)67,4505-4512中所述公开)。
通式I的化合物还可通过通式(V)的C-2取代的烯糖的直接锂化而制备(如在Schmidt,R.R.et al.Tetrahedron Lett.(1987)28,6591-6594中公开)。
实施例
以下实施例参考上述的方案。所有新的化合物都给出了预期的光谱数据。
碱催化酯水解的常规方法:
在5℃或室温下,用NaOH水溶液(1M)将化合物的含水MeOH(50%,4mL)溶液(0.05mmol)的pH值调整至13。在5℃或室温下搅拌该溶液,并通过TLC分析(EtOAc/MeOH/H2O,7∶2∶1)监测反应的过程。2-24h后,加入IR-120(H+)树脂,将pH值调整为3,过滤反应混合物,用MeOH/H2O 1∶1(25mL)洗涤树脂,滤出液在真空下浓缩至干。将该粗制品溶于水中,用NaOH水溶液(1M)将溶液的pH值调整至7,然后将溶液冻干。该产物可通过反相HPLC纯化。
交叉复分解反应的常规方法:
在N2下,将烯烃(无环烯烃)(1.94mmol)加入烯丙基衍生物(6)(100mg,0.19mmol)的无水二氯甲烷(19.5mL)溶液中,接着加入Grubbs第二代催化剂(1-15mol%),然后将反应混合物在20-60℃下搅拌12-60h。在真空下除去溶剂,通过硅胶柱层析(EtOAc-己烷)将所得粗制品纯化,从而产生白色泡沫状的取代烯烃。
实施例1
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-3,5-双脱氧-3-C-(丙烯-2′-基)-D-赤藓糖-β-L-葡萄糖-2-壬酮糖吡喃糖酸甲酯(Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5-dideoxy-3-C-(prop-2′-enyl)-D-erythro-β-L-gluco-non-2-ulopyranosonate)(3):
在N2和室温条件下,将烯丙基三丁基锡(4.33g,13.11mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN)(44mg,0.271mmol)加入溴代醇(2)(1.55g,2.71mmol)(根据Okamoto等,1987的方法由(1)制备)的干燥甲苯(25mL)溶液中。在真空和室温条件下将反应混合物搅拌20mins,然后在100℃下使混合物反应8h(通过TLC分析,起始物质完全消失)。将反应混合物在真空下浓缩,所得残留物溶解在乙腈(30mL)中,用石油醚(3×20mL)洗涤溶液。在减压条件下浓缩乙腈提取物,并将所得粗制品在硅胶上急骤层析纯化,以生成白色固体状的烯丙基衍生物(3)(825mg,57%)(Paulsen和Matschulat,1991)。
Rf0.5(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.85(NHCOCH3),1.98,1.99,2.06,2.10(4s,14H,OCOCH3x 4,-CH2-),2.48-2.56(m,1H,H-3),3.80(s,3H,COOCH3),3.97(dd,J=12.3,6.9Hz,1H,H-9),4.07(dd,J=7.2Hz,1H,H-6),4.20(ddd,J=10.2,9.9Hz,1H,H-5),4.32(dd,J=12.6,2.4Hz,1H,H-9′),4.37(s,1H,2-OH),4.87-4.93(m,2H,=CH2),4.99(dd,J=9.9Hz,1H,H-4),5.18(ddd,J=7.8,5.4,2.4Hz,1H,H-8),5.28(dd,J=6.6,2.1Hz,1H,H-7),5.51-5.65(m,2H,NH,-CH=).LRMS(+ve模式):m/z 554.2[M+Na]+。
实施例2
5-乙酰氨基-2,4,7,8,9-五-O-乙酰基-3,5-双脱氧-3-C-(丙烯-2′-基)-D-赤藓糖-α-L-葡萄糖-2-壬酮糖吡喃糖酸甲酯(Methyl 5-acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-acetyl-3,5-dideoxy-3-C-(prop-2′-enyl)-D-erythro-α-L-gluco-non-2-ulopyranosonate)(4):
在N2和室温条件下,将醋酸酐(8mL)和4-(二甲氨基)吡啶(1.5mg,1mol%)加入烯丙基衍生物(3)(700mg,1.31mmol)的无水吡啶(16mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌16h(通过TLC分析,起始物质完全消失)。将反应混合物蒸发至干,用乙酸乙酯(50mL)溶解,并依次用0.1N HCL,H2O,和NaCl饱和水溶液洗涤。将有机相干燥(无水Na2SO4),过滤,以及在减压条件下蒸发,然后将所得残留物在硅胶(EtOAc/己烷4∶1)上急骤层析纯化,以生成白色固体状的标题所述化合物(720mg,95%)。
Rf0.4(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.78,1.93,1.95,1.97,2.07,2.11(6x s,18H,NHCOCH3,OCOCH3x 5),2.01-2.05(m,1H,-CH2-),2.12(m,1H,H-3),2.30-2.39(m,1H,-CH2-),3.73(s,3H,COOCH3),3.88(dd,J=10.5,2.1Hz,1H,H-6),4.05(dd,J=12.3,7.2Hz,1H,H-9),4.12(app.q,J=10.5Hz,1H,H-5),4.52(dd,J=12.3,2.4Hz,1H,H-9′),4.81-4.89(m,3H,=CH2-,H-8),5.06(dd,J=10.5,10.5Hz,1H,H-4),5.30(dd,J=6.0,2.7Hz,1H,H-7),5.59(m,1H,-CH=),5.72(d,J=9.9Hz,1H,NH);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ20.7,20.9(OCOCH3x4),22.9(NHCOCH3),30.9(-CH2-),45.6(C-5),49.2(C-6),53.1(COOCH3),62.0(C-9),68.0(C-8),72.2(C-4),72.4(C-3,C-7),99.3(C-2),115.7(=CH2),135.3(-CH=),165.6(C-1),167.8(NHCOCH3),170.2,170.6,170.9,171.1(OCOCH3x 5);LRMS[C25H35NO14](+ve离子模式)(m/z):595.9[M+Na]+,533.8。
实施例3
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(6):
将无水MeOH(3.6mL,0.08mol)缓慢滴入通过冰水浴冷却的AcCL(10mL,0.14mol)中。(注意!该反应是放热的,而且甲醇的过快加入会导致HCl气体的剧烈释放)。将得到的溶液加入糖基乙酸酯(225mg,0.39mmol)的无水CH2Cl2(10mL)和AcCl(10mL,0.14mol)混合物的冷溶液(4)中。然后在室温下将反应混合物在密封(玻璃塞)圆底烧瓶中搅拌48h。在减压条件下将反应混合物浓缩,并与甲苯(3×20mL)共沸,以生成灰白色泡沫状的糖基氯化物(5)。将粗制的氯化物用干燥二氯甲烷(10mL)溶解,然后加入DBU(232microL,1.56mmol,4mol当量),反应物在室温和N2下搅拌8h。将反应混合物蒸发至干,溶解在氯仿中,并接着依次用NH4Cl饱和水溶液,H2O和NaCl饱和水溶液洗涤。将有机相干燥(无水Na2SO4),过滤,然后在减压条件下蒸发,所得残留物在硅胶(EtOAc/己烷3∶2)上急骤层析纯化,以生成白色固体状的标题所述化合物(93mg,分离收率46%,经2步骤的基于回收的起始物质的修正收率91%)。
Rf0.6(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.85,2.00,2.02,2.03,2.07(5x s,15H,NHCOCH3,OCOCH3x 4),2.91(dd,J=15.0,6.9Hz,1H,-CH2-),3.32(dd,J=15.0,6.0Hz,1H,-CH2-),3.74(s,3H,COOCH3),4.10(dd,J=12.3,7.2Hz,1H,H-9),4.18(dd,J=9.6,3.3Hz,1H,H-6),4.38(ddd,J=9.6,8.1,8.4Hz,1H,H-5),4.59(dd,J=12.3,2.7Hz,1H,H-9′),4.97(dd,J=13.5,2.1Hz,2H,=CH2),5.22(m,1H,H-8),5.44(dd,J=5.1,3.3Hz,1H,H-7),5.50(d,J=9.9Hz,1H,NH),5.55(d,J=7.8Hz,1H,H-4),5.62-5.76(m,1H,-CH=);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ20.7,20.8(OCOCH3x 4),23.0(NHCOCH3),31.5(-CH2-),47.5(C-5),52.2(COOCH3),62.0(C-9),68.2(C-7),70.4(C-4),71.0(C-8),76.2(C-6),116.3(=CH2),120.2(C-3),134.9(-CH=),141.4(C-2),162.2(C-1),169.9,170.1,170.2,170.5,171.1(NHCOCH3,OCOCH3x4).LRMS[C23H31NO12](+ve离子模式)m/z:536.2[M+Na]+,476.2,416.1,231.9。
实施例4
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-Acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-en-onic acid)(7):
根据常规步骤,将化合物(6)在5℃下脱保护12h。将所得粗制品通过反相HPLC纯化,然后冻干,以生成白色固体状的标题所述化合物(32mg,分离收率51%,基于回收的起始物质的修正收率60%)。
Rf0.1(EtOAc/MeOH/H2O,7∶2∶1);1H NMR(300MHz,D2O):δ2.03(s,3H,NHCOCH3),3.07(dd,J=15.3,6.9Hz,1H,-CH2-),3.31(dd,J=15.3,5.1Hz,1H,-CH2-),3.58-3.66(m,2H,H-7,H-9),3.82-3.89(m,2H,H-8,H-9′),4.09-4.18(m,2H,H-5,H-6),4.31(dd,J=6.6,2.4Hz,1H,H-4),5.03-5.14(m,2H,=CH2),5.79-5.93(m,1H,-CH=);13C NMR(75.5MHz,D2O):δ22.0(NHCOCH3),30.2(-CH2-),50.5(C-5),62.9(C-9),68.1(C-7),68.9(C-4),69.8(C-8),75.4(C-6),115.7(=CH2),119.9(C-3)135.9(-CH=),174.6(NHCOCH3)(C-1和C-2未看到);LRMS[C14H21NO8]m/z(+ve离子模式):354[M+Na]+;(-ve模式)330[M-1]+;HRMS(FAB):计算值C14H21NO8:330.119441.实测值:m/z 330.118000。
实施例5
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(4,4-二甲基戊烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(4,4-dimethylpent-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(8a,R=叔丁基):
在N2下,将3,3-二甲基-1-丁烯(0.29mL,2.33mmol)加入烯丙基衍生物(6)(120mg,0.23mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中,接着加入Gmbbs第二代催化剂(28mg,15mol%),在40℃下将反应混合物搅拌24h。在真空下将溶剂除去,并将所得粗制品通过硅胶(EtOAc-己烷)柱层析纯化,以生成白色泡沫状的标题所述化合物(8a)(52mg,39%,基于回收的起始物质的修正收率59%)。
Rf0.7(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.94(s,9H,C(CH3)3,1.87(s,3H,NHCOCH3),2.02,2.04,2.05,2.09(4 x s,12H,OCOCH3),2.78(dd,J=14.7,7.8Hz,1H,-CH2-),3.39(dd,J=14.7,6.9Hz,1H,-CH2-),3.76(s,3H,COOCH3),4.12(dd,J=12.3,7.2Hz,1H,H-9),4.17(dd,J=9.6,3.3Hz,1H,H-6),4.41(ddd,J=9.6,8.1,7.8Hz,1H,H-5),4.62(dd,J=12.3,3.0Hz,1H,H-9′),5.17(m,1H,=CH-),5.25(m,1H,H-8),5.33(d,J=9.9Hz,1H,NH),5.44-5.47(m,2H,H-7,-CH=),5.55(d,J=9.9Hz,1H,H-4);LRMS[C27H39NO12](+ve离子模式)m/z:592.2[M+Na]+。
实施例6
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(4,4-二甲基戊烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-Acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(4,4-dimethylpent-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid)(9a,R=叔丁基):
根据常规步骤,将化合物(8a,R=叔丁基)在室温下脱保护24h。所得粗制品通过反相HPLC纯化,然后冻干,以生成白色固体状的标题所述化合物(9a)(9mg,53%)。
Rf0.1(EtOAc/MeOH/H2O,7∶2.5∶0.5);1H NMR(300MHz,D2O):δ0.82(s,9H,C(CH3)3,1.89(s,3H,NHCOCH3),2.83(dd,J=14.7,7.5Hz,1H,-CH2-),3.17(dd,J=15.0,5.7Hz,1H,-CH2-),3.45-3.51(m,2H,H-7,H-9),3.68-3.74(m,2H,H-8,H-9′),3.99-4.01(m,2H,H-5,H-6),4.16(dd,J=6.3,3.0Hz,1H,H-4),5.17-5.27(m,1H,-CH=),5.49(d,J=15.6Hz,1H,=CH-);13C NMR(75.5MHz,D2O):δ24.4(NHCOCH3),31.24(C(CH3)3),31.6(-CH2-),34.6(C(CH3)3),53.0(C-5),65.3(C-9),70.5(C-7),71.1(C-4),72.3(C-8),77.9(C-6),123.7(=CH-),125.0(C-3),142.9(C-2),146.7(-CH=),170.0(C-1),177.0(NHCOCH3).LRMS[C18H29NO8]m/z(-ve离子模式):386.1[M-1]+;HRMS(FAB):计算值C18H29N1O8Na1(+1):410.178538.实测值:m/z410.179200。
实施例7
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-环己基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(3′-cyclohexyl-prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(8b,R=环己基):
在N2下,将乙烯基环己烷(0.26mL,1.94mmol)加入烯丙基衍生物(6)(100mg,0.19mmol)的无水二氯甲烷(19.5mL)溶液中,接着加入Grubbs第二代催化剂(19mg,0.023mmol,12mol%),将反应混合物在40℃下搅拌48h。在真空下将溶剂除去,并将所得粗制品通过硅胶(EtOAc-己烷)柱层析纯化,以生成白色泡沫状的标题所述化合物(8b)(52mg,分离收率45%,基于回收的起始物质的修正收率64%)。
Rf0.65(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.00-1.27(m,5H,环己基),1.65(m,5H,环己基),1.86,2.02,2.04,2.08(5s,16H,NHCOCH3,OCOCH3x 4,环己基-CH),2.77(dd,J=15.0,7.8Hz,1H,-CH2-),3.35(dd,J=14.7,5.1Hz,1H,-CH2-),3.75(s,3H,COOCH3),4.12(dd,J=12.3,6.9Hz,1H,H-9),4.17(dd,J=9.6,3.3Hz,1H,H-6),4.41(ddd,J=15.9,6.3Hz,1H,H-5),4.62(dd,J=12.3,3.0Hz,1H,H-9′),5.22-5.28(m,2H,H-8,-CH=),5.30(d,J=6.6Hz,1H,H-7),5.40-5.46(m,2H,H-4,=CH-),5.53(d,J=8.1Hz,1H,NH);LRMS[C29H41NO12]m/z(+ve离子模式):618.1[M+Na]+。
实施例8
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-环己基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-Acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(3′-cyclohexyl-prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid)(9b,R=环己基):
根据常规步骤,将化合物(8b,R=环己基)在室温下脱保护24h。所得粗制品通过反相HPLC纯化,然后冻干,以生成白色固体状的标题所述化合物(9b)(12mg,分离收率33%)。
Rf0.2(EtOAc/MeOH/H2O,7∶2∶1);1H NMR(300MHz,D2O):δ0.82-1.15(m,5H,环己基),1.41-1.52(m,5H,环己基),1.76-1.78(m,1H,环己基-CH),1.88(s,3H,NHCOCH3),2.72(dd,J=14.7,7.5Hz,1H,-CH2-),2.97(dd,J=14.7,5.4Hz,1H,-CH2-),3.41-3.49(m,2H,H-7,H-9),3.67-3.73(m,2H,H-8,H-9′),3.95-3.97(m,2H,H-5,H-6),4.10(dd,J=6.6,2.4Hz,1H,H-4),5.19-5.28(m,1H,-CH=),5.40(dd,J=15.6,6.3Hz,1H,=CH-);13C NMR(75.5MHz,D2O):δ21.9(NHCOCH3),25.5,25.7(C环己基),29.1(-CH2-),32.4(C环己基),39.9(-CH-环己基),50.7(C-5),62.87(C-9),68.2(C-7),68.4(C-4),69.6(C-8),75.2(C-6),115.9(C-3),124.2(=CH-),139.0(-CH=),169.0(C-1),174.4(NHCOCH3)(C-2未看到).LRMS[C20H31NO8]m/z(+ve离子模式):436.2[M+Na]+,396.2,319.2,218.6,179.4,133.8;m/z(-ve离子模式):412.2[M-H]+,340.0,269.0,199.9,164.1;HRMS(FAB):计算值C20H31N1O8Na1(+1):436.195178.实测值:m/z436.194188。
实施例9
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-苯基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl 5-acetAmido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(3′-phenyl-prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(8c,R=苯基):
在N2下,将苯乙烯(0.22mL,1.94mmol)加入烯丙基衍生物(6)(100mg,0.19mmol)的无水二氯甲烷(19.5mL)溶液中,接着加入Grubbs第二代催化剂(19mg,0.023mmol,12mol%),将反应混合物在40℃下搅拌22h。在真空下将溶剂除去,并将所得粗制品通过硅胶(EtOAc-己烷)柱层析纯化,以生成白色泡沫状的标题所述化合物(8c)(30mg,分离收率26%,基于回收的起始物质的修正收率64%)。
Rf0.7(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.86,2.02,2.03,2.04,2.10(5s,15H,NHCOCH3,OCOCH3x 4),3.12(dd,J=15.0,7.2Hz,1H,-CH2-),3.44(dd,J=15.3,6.9Hz,1H,-CH2-),3.78(s,3H,COOCH3),4.08-4.22(m,2H,H-6,H-9′),4.43(ddd,J=9.3,7.8,1.5Hz,1H,H-5),4.61(dd,J=12.3,2.7Hz,1H,H-9),5.24-5.29(m,1H,H-8),5.45-5.48(m,2H,H-4,H-7),5.61(d,J=7.5Hz,1H,NH),6.04-6.14(m,1H,=CH-),6.34(d,J=15.9Hz,1H,Ph-CH=),7.15-7.31(m,5H,Ph);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ20.7,20.8,20.9(OCOCH3x 4),23.1(NHCOCH3),31.0(-CH2-),47.6(C-5),52.3(COOCH3),62.0(C-9),67.3(C-7),70.4(C-4),70.8(C-8),76.2(C-6),120.3(C-3),126.1(=CH-),126.5,127.2,128.5(ArC),131.7(ArCH=),137.1(C-2),141.4(Ar q碳),162.3(C-1),170.0,170.1,170.6,171.1(NHCOCH3,OCOCH3,);LRMS[C29H35NO12]m/z(+ve离子模式):612.2[M+Na]+。
实施例10
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-苯基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-Acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(3′-phenyl-prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid)(9c,R=苯基):
根据常规步骤,将化合物(8c,R=苯基)在室温下脱保护24h。所得粗制品通过反相HPLC纯化,然后冻干,以生成白色固体状的标题所述化合物(9c)(8mg,分离收率40%)。
Rf0.2(EtOAc/MeOH/H2O,7∶2∶1);1H NMR(300MHz,D2O):δ1.88(s,3H,NHCOCH3),3.1(dd,J=15.3,7.5Hz,1H,-CH2-),3.3(dd,J=14.7,5.4Hz,1H,-CH2-),3.45-3.51(m,2H,H-7,H-9),3.68-3.75(m,2H,H-8,H-9′),4.01-4.03(m,2H,H-5,H-6),4.21(dd,J=6.0,3.0Hz,1H,H-4),6.12-6.22(m,1H,=CH-),6.38(d,J=15.9Hz,1H,Ar-CH=),7.09-7.21(m,5H,ArH);13CNMR(75.5MHz,D2O):δ21.9(NHCOCH3),29.5 31.0(-CH2-),50.5(C-5),62.9(C-9),68.0(C-7),69.0(C-4),69.8(C-8),75.4(C-6),120.6(C-3),125.9(=CH-),127.3,128.0,128.8(ArC),130.7(Ar-CH=),137.3(C-2),174.6(NHCOCH3)(C-1未看到).LRMS[C20H25NO8]m/z(+ve离子模式):430.1[M+Na]+,368.1,276.9,237.8;m/z(-ve离子模式):406.1[M-1]+,362.1,308.1,284.1,235.9,168.9,140.9.;HRMS(FAB):计算值C20H25N1O8Na1(+1):430.147238.实测值:m/z430.148173。
实施例11
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-对甲苯基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-[3′-(p-tolyl)-prop-2′-enyl]-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(8d,R=4-CH3苯基):
在N2下,将4-甲基苯乙烯(0.23mL,1.80mmol)加入烯丙基衍生物(6)(93mg,0.18mmol)的无水二氯甲烷(18mL)溶液中,接着加入Grubbs第二代催化剂(22mg,0.027mmol,15mol%),将反应混合物在40℃下搅拌22h。在真空下将溶剂除去,所得粗制品通过硅胶(EtOAc-己烷)柱层析纯化,以生成白色泡沫状的标题所述化合物(8d)(75mg,分离收率69%,基于回收的起始物质的修正收率77%)。
Rf0.7(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.85,2.02,2.03,2.09(4x s,15H,NHCOCH3,OCOCH3x 4),2.28(s,3H,p-tolyl CH3),3.09(dd,J=14.7,7.2Hz,1H,-CH2-),3.42(dd,J=14.4,6.6Hz,1H,-CH2-),3.78(s,3H,COOCH3),4.12(dd,J=12.3,6.9Hz,1H,H-9),4.19(dd,J=9.6,3.3Hz,1H,H-6),4.43(ddd,J=9.6,9.3,8.1Hz,1H,H-5),4.61(dd,J=12.3,2.7Hz,1H,H-9′),5.25(m,1H,H-8),5.46(m,1H,H-7),5.54(d,J=9.6Hz,1H,NH),5.60(d,J=7.8Hz,1H,H-4),6.04(m,1H,-CH=),6.30(d,J=15.9Hz,1H,=CHAr),7.06(d,J=8.1Hz,2H,Ar),7.18(d,J=8.1Hz,2H,Ar);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ20.7,20.8,20.9,21.1(OCOCH3x 4),23.1(NHCOCH3,对甲苯基CH3),31.0(-CH2-),47.5(C-5),52.2(COOCH3),62.0(C-9),67.3(C-7),70.5(C-4),70.8(C-8),76.2(C-6),120.5(C-3),125.4(-CH=),126.0(Ar),129.2(Ar),131.5(=CH-Ar),134.4(Ar q碳),137.0(Ar q碳),141.4(C-2),162.3(C-1),170.0,170.1,170.5,171.1(NHCOCH3,OCOCH3x 4);LRMS[C30H37NO12]m/z(+ve离子模式):626.2[M+Na]+,588.2,536.0,440.0,262.0。
实施例12
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-对甲苯基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-Acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-[3′-(p-tolyl)-prop-2′-enyl]-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid)(9d,R=4-CH3ph):
根据常规步骤,将化合物(8d,R=4-CH3ph)在室温下脱保护24h。所得粗制品通过反相HPLC纯化,然后冻干,以生成白色固体状的标题所述化合物(9d)(45mg,分离收率94%)。
Rf0.3(EtOAc/MeOH/H2O,7∶2∶1);1H NMR(300MHz,D2O):δ1.98(s,3H,NHCOCH3),2.25(p-tolyl CH3),3.15(dd,J=15.3,7.5Hz,1H,-CH2-),3.40(dd,J=14.7,6.0Hz,1H,-CH2-),3.54-3.61(m,2H,H-7,H-9),3.79-3.86(m,2H,H-8,H-9′),4.11-4.13(m,2H,H-5,H-6),4.30(dd,J=4.5,4.2Hz,1H,H-4),6.17-6.26(m,1H,-CH=),6.45(d,J=15.9Hz,1H,=CH-Ar),7.16(d,J=8.1Hz,2H,Ar),7.30(d,J=8.4Hz,2H,Ar);13C NMR(75.5MHz,D2O):δ20.0(对甲苯基CH3),21.9(NHCOCH3),29.4(-CH2-),50.4(C-5),62.8(C-9),67.9(C-7),68.9(C-4),69.7(C-8),75.3(C-6),121.4(C-3),125.9(Ar),126.8(-CH2-CH=),129.3(Ar),130.5(=CHAr),134.4(Ar q碳),137.6(Ar q碳),141.0(C-2),174.5(NHCOCH3)(C-1未看到).LRMS[C21H27NO8]m/z(-ve离子模式):420.1[M-1]+;HRMS(FAB):计算值C21H27N1O8Na1:444.162888.实测值:m/z444.164115。
实施例13
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-(4-叔丁氧苯基)-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-[3′-(4-tert-butoxyphenyl)-prop-2′-enyl]-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(8e,R=4-叔丁氧苯基):
在N2下,将4-叔丁氧基苯乙烯(0.27mL,1.46mmol)加入烯丙基衍生物(6)(75mg,0.14mmol)的无水二氯甲烷(18mL)溶液中,接着加入Grubbs第二代催化剂(17.8mg,0.021mmol,15mol%),将反应混合物在40℃下搅拌24h。在真空下将溶剂除去,所得粗制品通过硅胶(EtOAc-己烷)柱层析纯化,以生成白色泡沫状的标题所述化合物(8e)(30mg,分离收率31%,基于回收的起始物质的修正收率59%)。
Rf0.7(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.30(s,9H,C(CH3)3),1.87,2.02,2.04,2.10(5x s,15H,NHCOCH3,OCOCH3x 4),3.06(dd,J=14.4,7.2Hz,1H,-CH2-),3.46(dd,J=14.4,6.9Hz,1H,-CH2-),3.78(s,3H,COOCH3),4.12(dd,J=12.6,6.9Hz,1H,H-9),4.19(dd,J=9.3,3.3Hz,1H,H-6),4.43(ddd,J=9.6,7.8,7.8Hz,1H,H-5),4.60(dd,J=12.6,3.0Hz,1H,H-9′),5.26(m,1H,H-8),5.37(d,J=9.3Hz,1H,NH),5.46(dd,J=5.1,3.3Hz,1H,H-7),5.61(d,J=7.5Hz,1H,H-4),5.99(m,1H,-CH=),6.30(d,J=15.9Hz,1H,=CH-Ar),6.88(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.20(d,J=8.4Hz,2H,ArH);LRMS[C33H43NO13]m/z(+ve离子模式):684.2[M+Na]+。
实施例14
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-(4-叔丁氧苯基)-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-Acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-[3′-(4-tert-butoxyphenyl)-prop-2′-enyl]-D-glycero-D-galacto-non-2-enonanic acid)(9e,R=4-叔丁氧基苯基):
根据常规步骤,将化合物(8e,R=4-叔丁氧基苯基)在室温下脱保护24h。所得粗制品通过反相HPLC纯化,然后冻干,以生成白色固体状的标题所述化合物(9e)(11mg,分离收率61%)。
Rf0.3(EtOAc/MeOH/H2O,6∶3.5∶0.5);1H NMR(300MHz,D2O):δ1.11(s,9H,C(CH3)3,2.81(s,3H,NHCOCH3),2.91(dd,J=15.6,8.4Hz,1H,-CH2-),3.11(dd,J=15.0,5.7Hz,1H,-CH2-),3.35-3.44(m,2H,H-7,H-9),3.62-3.69(m,2H,H-8,H-9′),3.92-3.95(m,2H,H-5,H-6),4.08(dd,J=6.6,2.4Hz,1H,H-4),6.02(m,1H,-CH=),6.28(d,J=15.9Hz,1H,=CHAr),6.83(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.18(d,J=8.7Hz,2H,ArH);LRMS[C24H33NO9]m/z(-ve离子模式):477.8[M-1]+;HRMS(FAB):计算值C24H33N1O9Na1(+1):502.204753.实测值:m/z502.207250。
实施例15
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-萘基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(3′-naphthyl-prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(8f,R=萘基):
在N2下,将2-乙烯基萘(0.29mL,1.94mmol)加入烯丙基衍生物(6)(100mg,0.19mmol)的无水二氯甲烷(19.5mL)溶液中,接着加入Grubbs第二代催化剂(24.6mg,0.029mmol,15mol%),将反应混合物在40℃下搅拌26h。在真空下将溶剂除去,所得粗制品通过硅胶(EtOAc-己烷)柱层析纯化,以生成白色泡沫状的标题所述化合物(8f)(92mg,分离收率74%)。
Rf0.6(甲苯:EtOAc,1∶4);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.87(s,3H,NHCOCH3),2.02,2.03,2.04,2.11(4x s,12H,OCOCH3),3.20(dd,J=15.0,6.9Hz,1H,-CH2-),3.48(dd,J=15.0,6.6Hz,1H,-CH2-),3.80(s,3H,COOCH3),4.13(dd,J=12.3,7.2Hz,1H,H-9),4.22(dd,J=9.3,3.6Hz,1H,H-6),4.46(ddd,J=9.6,7.8,7.8Hz,1H,H-5),4.61(dd,J=12.3,3.0Hz,1H,H-9′),5.27(m,1H,H-8),5.40(d,J=9.6Hz,1H,NH),5.48(dd,J=5.1,3.6Hz,1H,H-7),5.65(d,J=7.8Hz,1H,H-4),6.23(m,1H,-CH=),6.51(d,J=15.9Hz,1H,=CH-Ar),7.39-7.43(m,2H,ArH),7.53(dd,J=8.7,1.8Hz,1H,ArH),7.64(s,1H,ArH),7.74-7.77(m,3H,ArH);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ20.7,20.8,20.9(OCOCH3x 4),23.1(NHCOCH3),31.21(-CH2-),47.5(C-5),52.3(COOCH3),61.9(C-9),67.3(C-7),70.5(C-4),70.8(C-8),76.2(C-6),120.3(C-3),123.4(-CH=),125.6,125.8,126.1,126.9,127.6,127.8,128.1(ArC),131.7(=CH-Ar),132.7,133.5,134.5(Ar q碳),141.4(C-2),162.3(C-1),170.0,170.1,170.5,171.1(NHCOCH3,OCOCH3x 4);LRMS[C33H37NO12]m/z(+ve离子模式):662.2[M+Na]+,630.3,602.2。
实施例16
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-萘基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖壬-2-烯酸(5-Acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(3′-naphthyl-prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid)(9f,R=萘基):
根据常规步骤,将化合物(8f,R=萘基)在室温下脱保护16h。所得粗制品通过反相HPLC纯化,然后冻干,以生成白色固体状的标题所述化合物(9f)(47mg,分离收率83%)。
Rf0.2(EtOAc/MeOH/H2O,7∶2.5∶0.5);1H NMR(300MHz,CD3OD):δ2.01(NHCOCH3),3.33(dd,J=8.4Hz,1H,-CH2-),3.56(d,J=9.0Hz,1H,H-7),3.65(dd,J=11.4,5.4Hz,1H,H-9),3.75-3.88(m,3H,H-8,H-9′,1H,-CH2-),4.06-4.16(m,2H,H-5,H-6),4.37(d,J=7.5Hz,1H,H-4),6.41(m,1H,-CH=),6.68(d,J=15.9Hz,1H,=CH-),7.37-7.45(m,2H,ArH),7.60(dd,J=8.7,1.5Hz,1H,ArH),7.69(s,1H,ArH),7.74-7.79(m,3H,ArH);13C NMR(75.5MHz,CD3OD):δ21.2(NHCOCH3),29.4(-CH2-),51.4(C-5),63.3(C-9),68.4(C-7),68.7(C-4),69.8(C-8),76.0(C-6),122.3(C-3),123.4(-CH=),125.2,125.8,127.1,127.4,127.6,127.9(ArC),131.2(=CH-Ar),132.8,133.7,135.1(Ar q碳),162.3(C-1),173.5(NHCOCH3);LRMS[C24H27NO8]m/z(+ve离子模式):480.1[M+Na]+,440.1;m/z(-ve离子模式):456.1[M-H]+,412.1,334.0,304.0,236.9。
实施例17
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(4′-(3,4-二甲氧基苯基)-丁烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-[4′-(3,4-dimethoxyphenyl)-but-2′-enyl]-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(8g,R=3,4-二甲氧基苯基):
在N2下,将4-烯丙基-1,2-二甲氧基苯(39mL)加入烯丙基衍生物(6)(200mg,0.38mmol)的无水二氯甲烷(39mL)溶液中,接着加入Grubbs第二代催化剂(39mg,0.046mmol,12mol%),将反应混合物在40℃下搅拌48h。在真空下将溶剂除去,所得粗制品通过硅胶(EtOAc-己烷)柱层析纯化,以生成白色泡沫状的标题所述化合物(8g)(30mg,分离收率12%,基于回收的起始物质的修正收率47%)。
Rf0.35(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.86,1.98,2.02,2.03(4x s,15H,NHCOCH3,OCOCH3x 4),2.87(dd,J=14.7,7.2Hz,1H,-CH2-),3.23(d,J=6.6Hz,2H,-CH2-),3.34(dd,J=15.3,5.7Hz,1H,-CH2-),3.74(s,3H,COOCH3),3.82,3.85(OCH3x 2),4.12(dd,J=14.4,6.9Hz,1H,H-9),4,20(dd,J=8.7,5.1Hz,1H,H-6),4.40(ddd,J=9.6,7.8,7.8Hz,1H,H-5),4.61(dd,J=12.3,2.7Hz,1H,H-9′),5.25(m,1H,H-8),5.36(d,J=9.6Hz,1H,NH),5.42-5.52(m,3H,H-7,-CH=,=CH-),5.56(d,J=7.8Hz,1H,H-4);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ20.6,20.7,20.8(OCOCH3x 4),23.0(NHCOCH3),30.3(-CH2-),38.4(-CH2-),47.4(C-5),52.1(COOCH3),55.8,55.9(OCH3x 2),62.0(C-9),67.4(C-7),70.4(C-4),71.0(C-8),76.2(C-6),111.2,111.8,120.2(ArC),120.6(C-3),127.4(-CH=CH-),131.4(-CH=CH-),133.0(Ar q碳),141.1(C-2),147.2,148.8(Ar q碳),162.3(C-1),169.9,170.0,170.1,170.2,170.5(OCOCH3x 4,NHCOCH3);LRMS[C32H41NO14]m/z(+ve离子模式):686.2[M+Na]+。
实施例18
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(4′-(3,4-二甲氧基苯基)-丁烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-Acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-[4′-(3,4-dimethoxyphenyl)-but-2′-enyl]-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid)(9g,R=3,4-二甲氧基苯基):
根据常规步骤,将化合物(8g,R=3,4-二甲氧基苯基)在室温下脱保护24h。所得粗制品通过反相HPLC纯化,然后冻干,以生成白色固体状的标题所述化合物(9g)(18mg,分离收率86%)。
Rf0.2(EtOAc/MeOH/H2O,6∶3∶1);1H NMR(300MHz,D2O):δ1.84(NHCOCH3),2.86(dd,J=15.6,6.6Hz,1H,-CH2-),3.10-3.15(m,3H,-CH2-,-CH2-Ar),3.46-3.51(m,2H,H-7,H-9),3.65(s,6H,2x OMe),3.67-3.71(m,2H,H-8,H-9′),3.91-3.97(m,2H,H-5,H-6),4.07-4.21(m,1H,H-4),5.38(m,1H,=CH-),5.53(m,1H,-CH=),6.65(d,J=8.1Hz,1H,ArH),6.76(d,J=2.1Hz,1H,ArH),6.81(d,J=8.1Hz,1H,ArH);13C NMR(75.5MHz,D2O):δ21.9(NHCOCH3),28.9(-CH2-),37.5(-CH2-),50.5(C-5),55.6,55.7(2x OMe),62.8(C-9),68.1(C-7),68.8(C-4),69.8(C-8),75.3(C-6),112.0,112.2,120.7(ArC),128.3(=CH-),130.9(-CH=),134.5(C-3),146.2,148.0,158.0(Ar q碳),174.5(NHCOCH3),(C-1,C-2未看到);LRMS[C23H31NO10]m/z(-ve离子模式):480.1[M-H]+,439.1,394.2,277.0;HRMS(FAB):计算值C23H31N1O10Na1(+1):504.184017.实测值:m/z 504.185864.
实施例19
5-乙酰氨基-3-C-(3′-乙酰氧基丙基)-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl 5-acetamido-3-C-(3′-acetoxypropyl)-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-en-onate)(11):
在N2下,将9-BBN的THF溶液(0.5M)(1.54mL,0.77mmol)加入烯丙基衍生物(6)(200mg,0.38mmol)的干燥THF(20mL)溶液中。反应混合物在50℃下搅拌12h。所得粗制的硼酸(10)在0℃下用过氧化氢(2mL)和NaOH水溶液(0.2mL,1N)处理,然后将反应混合物在室温下搅拌30min。反应混合物用乙酸乙酯稀释,然后用NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥(无水Na2SO4),过滤,然后在减压条件下蒸发。在N2条件下将所得粗制品溶解在干燥乙腈中,然后加入醋酸酐(1mL),接着加入DMAP(5mg)。该反应混合物在室温下搅拌24h后,在减压条件下浓缩。将所得残留物溶解在乙酸乙酯中,用NaC水溶液洗涤,干燥(无水Na2SO4),过滤,然后在减压条件下蒸发。所得粗制品在硅土上急骤层析纯化,以生成白色泡沫状的所述标题化合物(11)(20mg,3个步骤的收率9%)。
Rf0.5(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.74(m,2H,-CH2-),1.88,2.01,2.02,2.03,2.08(5s,18H,NHCOCH3,OCOCH3x 5),2.25-2.31(m,1H,-CH2-),2.43-2.53(m,1H,-CH2-),3.74(s,3H,COOCH3),4.00-4.03(m,2H,-CH2-OAc),4.12(dd,J=12.3,6.9Hz,1H,H-9),4.23(dd,J=9.3,3.6Hz,1H,H-6),4.38(ddd,J=16.8,9.3Hz,1H,H-5),4.61(dd,J=12.0,2.4Hz,1H,H-9′),5.22-5.27(m,1H,H-8),5.47(dd,J=7.5,2.7Hz,1H,H-7),5.59(d,J=7.8Hz,1H,H-4),5.68(d,J=9.3Hz,1H,NH);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ20.7,20.8,20.9(OCOCH3x 5,NHCOCH3),23.9(-CH2-),27.6(-CH2-),47.3(C-5),52.1(COOCH3),62.0(C-9),63.8(-CH2-OAc),67.4(C-7),70.5(C-4),70.9(C-8),76.0(C-6),121.4(C-3),141.3(C-2),162.2(C-1),170.1,170.2,170.6,171.1,171.2(NHCOCH3,OCOCH3x 5).LRMS(+ve模式):m/z 596.2[M+Na]+,554,514.
实施例20
5-乙酰氨基-3-C-(3′-羟丙基)-2,6-脱水-3,5-双脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-Acetamido-3-C-(3′-hydroxypropyl)-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid)(12):
根据常规步骤,将化合物(11)在5℃下脱保护16h。所得粗制品通过反相HPLC纯化,然后冻干,以生成白色固体状的标题所述化合物(12)(42%)。
Rf0.2(EtOAc/MeOH/H2O,7∶2∶1);1H NMR(300MHz,D2O):δ1.47-1.62(m,2H,-CH2-),1.91(s,3H,NHCOCH3),2.21-2.28(m,1H,-CH2-),2.42-2.52(m,1H,-CH2-),3.43-3.51(m,4H,H-7,H-9,-CH2-OH),3.68-3.74(m,2H,H-8,H-9′),3.98-4.00(m,2H,H-5,H-6),4.22(dd,J=6.6,2.4Hz,1H,H-4).LRMS(-ve模式):m/z 348.1[M-1]+.
实施例21
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-3,5-双脱氧-3-C-丙基-D-赤藓糖-β-L-葡萄糖-2-壬酮糖吡喃糖酸甲酯(Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5-dideoxy-3-C-propyl-D-erythro-β-L-gluco-non-2-ulopyranosonate)(13):
将烯丙基化合物(3)溶解在甲醇(4mL)中,并加入醋酸(4mL),接着加入Pd/C(10%)。用真空将反应烧瓶除气,然后在室温和氢(40psi)存在下用Parr装置进行氢化反应。反应过程通过TLC分析监测,在起始物质完全消耗之后,将反应混合物通过硅藻土床过滤,残留物用甲醇(3×10mL)洗涤,并将合并的有机相在减压条件下浓缩得到烷烃衍生物。所得粗制品在硅胶上急骤层析纯化,以生成白色固体状的标题所述化合物(13)(95mg,分离收率95%)。
Rf0.6(EtOAc):;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.75(t,J=6.6Hz,3H,-CH3),1.10-1.19(m,4H,-CH2CH2-),1.82(s,3H,NHCOCH3),1.95,1.98,2.03,2.07(4s,12H,OCOCH3x 4),2.30-2.37(m,1H,H-3),3.82(s,3H,COOCH3),3.94(dd,J=12.3,7.2Hz,1H,H-9),4.11-4.17(m,2H,H-5,H-6),4.34(dd,J=12.6,2.4Hz,1H,H-9′),4.96(t,J=10.5,9.9Hz,1H,H-4),5.10-5.15(m,1H,H-8),5.27(dd,J=6.3,5.7Hz,1H,H-7),6.05(d,J=9.3Hz,1H,NH),6.31(bs,1H,OH);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ14.2(-CH3),20.7,20.7,20.8,20.9,(OCOCH3x 4),22.9(NHCOCH3),30.3(-CH2-CH2-),44.0(C-3),49.6(C-5),53.5(COOCH3),62.6(C-9),67.9(C-7),70.4(C-6),70.9(C-8),74.4(C-4),96.9(C-2),170.0,170.3,170.6,170.7,170.8,171.6(NHCOCH3,OCOCH3x 4,COOCH3).C23H35NO13:LRMS(-ve离子模式):m/z 531.5[M-H]+.
实施例22
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-丙基-D-甘油-D半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-propyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(15):
在0℃下将无水甲醇(0.2mL)加入烯丙基衍生物(13)(95mg,0.17mmol)的乙酰氯(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下在密封(玻璃塞)圆底烧瓶中搅拌48h。在减压条件下将反应混合物浓缩,并与甲苯(3×5mL)共沸混合,以生成灰白色泡沫状的氯化物(14)。粗制的氯化物溶解在干燥二氯甲烷(5mL)中,并加入DBU(92microL,0.61mmol)。反应物放置在室温和N2下搅拌16h。将反应混合物蒸发至干,溶解在氯仿中,并接着用NH4Cl饱和水溶液,H2O和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4),过滤,然后在减压条件下蒸发,所得残留物在硅胶上急骤层析纯化,以生成白色固体状的标题所述化合物(15)(75mg,分离收率83%)。
Rf0.6(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.87(t,J=7.2Hz,3H,-CH3),1.31-1.53(m,2H,-CH2-),1.88(s,3H,NHCOCH3),2.02,2.04,2.07,2.09(4s,12H,OCOCH3x 4),2.09-2.20(m,1H,-CH2-),2.40-2.50(m,1H,-CH2-),3.75 3.82(s,3H,COOCH3),4.10(dd,J=6.9,2.4Hz,1H,H-9),4.19(dd,J=9.6,3.3Hz,1H,H-6),4.34-4.43(m,1H,H-5),4.61(dd,J=12.3,2.7Hz,1H,H-9′),5.22-5.27(m,1H,H-8),5.41-5.47(m,2H,H-7,NH[D2O交换]),5.59(d,J=8.1Hz,1H,H-4);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ14.0(-CH3),20.7,20.8(OCOCH3x 4),22.0(-CH2-),23.1(NHCOCH3),29.1(-CH2-),47.6(C-5),52.1(COOCH3),62.0(C-9),67.4(C-4),70.6(C-7),70.9(C-8),76.1(C-6),122.7(C-3),162.3(C-2),170.1,170.5(NHCOCH3,OCOCH3x 4,COOCH3).C23H33NO12:LRMS(+ve离子模式):m/z 537.8[M+Na]+455.8(M-COOCH3);LRMS(-ve离子模式):m/z 513.6[M-H]+.
实施例23
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-丙基-D-甘油-D-半乳糖壬-2-烯酸(5-Acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-propyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid)(16):
将化合物(15)(65mg,0.12mmol)溶解在无水甲醇中,并使用冰浴将溶液冷却至0℃。将甲醇钠(1M)溶液加入反应混合物中,10mins后,将反应混合物升至室温。反应混合物在室温下搅拌5h。通过TLC分析监测反应过程。用IR-120(H+)树脂将反应混合物酸化至pH6,并通过棉塞将溶液过滤。用水清洗树脂,并将合并的滤液蒸发至干以生成灰白色固体状的脱乙酰产物(43mg,分离收率100%)。根据常规方法,在室温下将脱乙酰化合物脱保护3h。所得粗制品通过反相HPLC纯化,然后冻干,以生成白色固体状的标题所述化合物(16)(29mg,分离收率71%)。
Rf02(EtOAc/MeOH/H2O,7∶2∶1);1H NMR(300MHz,D2O):δ0.87(t,J=7.5,7.2Hz,3H,-CH3),1.26-1.59(m,2H,-CH2-),2.05(s,NHCOCH3),2.31(m,1H,-CH2-),2.50(m,1H,-CH2-),3.59-3.66(m,2H,H-7,H-9),3.84-3.87(m,2H,H-8,H-9′),4.12-4.14(m,2H,H-5,H-6),4.35(dd,J=6.3,2.7Hz,1H,H-4);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ13.0(-CH3),21.1(-CH2-),22.0(NHCOCH3),27.9(-CH2-),50.5(C-5),62.9(C-9),68.0(C-7),68.8(C-4),69.8(C-8),75.3(C-6),162.3(C-1),174.6(NHCOCH3),(C-2and C-3未看到);C14H23NO8:LRMS(-ve离子模式):m/z331.8[M-H]+.
实施例24
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-丙烯基-D-甘油-D半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-propenyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(17):
将无水MeOH(2mL,0.06mol)慢慢滴入冰水浴冷却的糖基醋酸酯(4)(128mg,0.22mmol)的AcBr(10mL,0.14mol)溶液中。(小心!该反应是放热的,而且甲醇的过快加入会导致HCl气体的剧烈释放)。然后将反应混合物在室温下在密封(玻璃塞)圆底烧瓶中搅拌8h。在减压条件下将反应混合物浓缩,并与甲苯(3×20mL)共沸混合,以生成灰白色泡沫状的糖基溴化物。粗制的溴化物溶解在干燥二氯甲烷(5mL)中,并加入DBU(99microL,0.66mmol,3mol当量.),反应物在室温和N2下继续搅拌2h。将反应混合物蒸发至干,溶解在氯仿中,并接着依次用NH4Cl饱和水溶液,H2O和NaCl饱和水溶液洗涤。将有机相干燥(无水Na2SO4),过滤,然后在减压条件下蒸发,所得残留物在硅胶(丙酮/己烷30∶70)上急骤层析纯化,以生成白色固体状的标题所述化合物(17)(64mg,分离收率56%,经2步骤)。
Rf0.7(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.75(dd,J=6.6,1.5Hz,3H,-CH3),1.90(NHCOCH3),2.02,2.03,2.04,2.08(4x s,12H,OCOCH3x 4),3.77(s,3H,COOCH3),4.12-4.20(m,2H,H-6,H-9),4.43(ddd,J=9.3,8.1,6.3Hz,1H,H-5),4.50(dd,J=12.3,3.0Hz,1H,H-9′),5.24(m,1H,H-8),5.50-5.62(m,2H,H-7,=CH-),5.66(d,J=9.3Hz,1H,NH),5.79(d,J=6.0Hz,1H,H-4),6.88(dd,J=16.2,1.5Hz,1H,-CH=);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ19.2(-CH3),20.7,20.8(OCOCH3x 4),23.1(NHCOCH3),48.0(C-5),52.3(COOCH3),61.8(C-9),67.0(C-7),67.3(C-4),70.3(C-8),76.0(C-6),119.5(C-3),123.8(=CH-),128.8(=CH-),140.8(C-2),162.3(C-1),169.9,170.1,170.6,170.9(NHCOCH3,OCOCH3x 4).LRMS[C23H31NO12](+ve离子模式)m/z:536.1[M+Na]+.
实施例25
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl 5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(18):
将化合物(6)(127mg,0.24mmol)溶解在无水甲醇中,并使用冰浴将溶液冷却至0℃。将甲醇钠溶液(1M)加入反应混合物中,10mins后,使反应混合物升至室温。在室温下将反应混合物搅拌4h。通过TLC分析监测反应过程。用IR-120(H+)树脂将反应混合物酸化至pH6,并通过棉塞将溶液过滤。用水清洗树脂,并将合并的滤液蒸发至干以生成灰白色固体状的脱乙酰化合物(18)(TLC(EtoAc/MeOH,4:1):Rf 0.2)。所得粗制品不需进一步纯化即可用于之后的8,9-O-异亚丙基衍生物的制备。粗收率达到98%。
实施例26
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-8,9-O-异亚丙基-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl 5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-8,9-O-isopropylidene-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(19):
在室温和氩气气氛下,将化合物(18)溶解在干燥丙酮(2mL)和2,2-二甲氧基丙烷(1mL)的混合物中。之后加入IR-120(H+)树脂,并将反应物在室温下搅拌16h。通过过滤除去树脂并将溶剂蒸发之后,接着用干燥NEt3处理,产物的残留物重悬在DCM中,以定量的收率生成白色沉淀的产物(19)(60mg,71%)。
Rf0.3(EtOAc):;LRMS[C18H27NO8]m/z(+ve离子模式):408.1[M+Na]+;(-ve离子模式):384.1[m-1]+.
实施例27
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-4-O-乙基-8,9-O-异亚丙基-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl 5-acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-4-O-ethyl-8,9-O-isopropylidene-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(20):
将碘乙烷(20mL,0.25mmol)加入化合物(19)(50mg,0.12mmol)的干燥DMF溶液中。反应混合物在0℃下搅拌10mins,然后加入氢化钠(4mg,0.16mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌2h。通过TLC分析监测反应过程。然后用0.1mL的干燥MeOH将反应混合物淬火,在DMF的蒸发和水性溶液萃取完成之后,将所得粗制品进行层析,用5∶1EtOAc/己烷作为洗提液,以生成所需的灰色泡沫状产物(20)(25mg,47%)。
Rf0.7(EtOAc);LRMS[C20H31NO8]m/z(+ve离子模式):436.1[M+Na]+;(-ve离子模式):412.1[m-1]+.
实施例28
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-4-O-乙基-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸(5-Acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-4-O-ethyl-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid)(22):
脱保护步骤包括开始的消去保护C-8和C-9羟基的异亚丙基,和之后的C-1羧酸的脱酯化。(20)的脱异亚丙基化在80℃下使用80%的AcOH进行1h。在AcOH的蒸发之后,(21)的脱酯化根据常规步骤在0℃至室温下进行12h。所得粗制品通过反相HPLC纯化,然后冻干,以生成白色固体状的标题所述化合物(22)(18mg,83%)。
Rf0.2(EtOAc/MeOH/H2O,7∶2.5∶0.5);1H NMR(300MHz,D2O):δ1.12(t,J=7.2,6.9Hz,3H,(-CH3-),1.99(s,3H,NHCOCH3),2.86(dd,J=15.0,7.2Hz,1H,-CH2-),3.26(dd,J=15.1,5.2Hz,1H,-CH2-),3.53-3.68(m,4H,H-7,H-9,-CH2-CH3),3.78-3.83(m,2H,H-8,H-9′),4.11-4.21(m,2H,H-5,H-6),4.30(dd,J=8.4,1.8Hz,1H,H-4),5.01-5.12(m,2H,-CH2-),5.80(m,1H,-CH=);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ15.1(-CH3),22.4(NHCOCH3),31.0(-CH2-),47.7(C-5),63.8(C-9),65.2(-CH2-CH3),68.5(C-7),70.3(C-4),76.1(C-8),76.8(C-6),116.4(-CH2-),116.8(C-3),136.4(-CH=),144.9(C-2),(C-1和NHCOCH3未看到).LRMS[C16H25NO8]:m/z(-ve离子模式):358.1[M-H]+,314.1,248.7,207.9,177.9;HRMS(FAB):计算值C16H25N1O8Na1(+1):382.147238.实测值:m/z 382.147911.
实施例29
2-甲基-(7,8,9-三-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-塔罗糖-壬-2-烯酸甲酯)-[4,5-d]-2-噁唑(2-Methyl-(methyl7,8,9-tri-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-C-(prop-2′-enyl)-D-glycero-D-talo-non-2-enonate)-[4,5-d]-2-oxazoline)(23)
将乙醚合三氟化硼(boron trifluoride diethyl etherate)(217microL,1.74mmol)加入在N2下的烯丙基衍生物(4)(100mg,0.174mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中,反应物在室温下搅拌48h。通过TLC分析监测反应过程。然后将混合物缓慢倒在搅拌的EtOAc(25mL)和Na2CO3(850mg)的冰(1.5g)-水(4.5mL)混合物上。用饱和NaCl溶液(3×5mL)洗涤该含水层,接着用无水Na2SO4干燥。将有机滤液蒸发,得到粗制品,该粗制品通过硅胶(丙酮-己烷,30∶70)柱层析纯化,以生成白色泡沫状的标题所述化合物(23)(48mg,61%)。
Rf0.7(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.01,2.04,2.06,2.1(4x s,12H,OCOCH3x 3and oxazoline Me),3.00(dd,J=14.1,8.4Hz,1H,-CH2-),3.29(dd,J=10.5,2.4Hz,1H,H-6),3.68(dd,J=14.4,6.6Hz,1H,-CH2-),3.77(s,3H,COOCH3),3.93(ddd,J=9.9,9.0,2.7Hz,1H,H-5),4.20(dd,J=12.6,6.3Hz,1H,H-9),4.62(dd,J=12.6,2.4Hz,1H,H-9′),4.77(d,J=9.0Hz,1H,H-4),5.06-5.18(m,2H,=CH2),5.41(ddd,J=6.3,2.7,2.4Hz,1H,H-8),5.62(dd,J=6.0,2.4Hz,1H,H-7),5.85(m,1H,-CH=);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ14.2(噁唑啉-CH3),20.6,20.8,20.9(OCOCH3x 3),32.8(-CH2-),52.2(COOCH3),62.0(C-9),62.2(C-5),68.6(C-7),70.3(C-8),74.7(C-4),76.4(C-6),117(=CH2),121.5(C-3),134.6(=CH-),142.2(C-2),162.3(C-1),166.8(噁唑啉CO),169.6,169.8,170.7(OCOCH3x 3).C21H27NO10:LRMS(+ve离子模式):m/z 476.4[M-H]+.
实施例30
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-2,6-脱水-4-叠氮-3-C-(丙烯-2′-基)-3,4,5-三脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯(Methyl 5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetyl-2,6-anhydro-4-azido-3-C-(prop-2′-enyl)-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(24):
将无水甲醇(23mL,0.74mmol)加入N2下的烯丙基衍生物(6)(375mg,0.73mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中,接着加入乙醚合三氟化硼(916microL,7.3mmol),反应混合物在室温下搅拌20h。然后将混合物缓慢倒在搅拌的EtOAc(25mL)和Na2CO3(850mg)的冰(1.5g)-水(4.5mL)混合物上。用饱和NaCl溶液(3×5mL)洗涤该含水层,接着用无水Na2SO4干燥。将有机滤液蒸发,生成粗制品(23)(313mg,75%),该粗制品无需进一步纯化即将其用于随后的反应中。将叠氮三甲基硅烷加入N2下的噁唑啉衍生物(23)(313mg,0.69mmol)的无水叔丁醇(4mL)溶液中,并将反应物在80℃下搅拌24h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释,所得有机层用盐酸(0.1N,4mL)和水(2×5mL)洗涤。将合并的含水层用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。然后将合并的有机萃取物干燥(无水Na2SO4)后在减压条件下蒸发,以生成粗制品,粗制品通过硅胶(丙酮-己烷,30∶70)柱层析纯化,以生成白色泡沫状的标题所述化合物(24)(105mg,31%)。
Rf0.8(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.84(dd,J=6.6,1.5Hz,3H,-CH3),1.97,2.02,2.03,2.12(4s,12H,NHCOCH3,OCOCH3x 3),3.77(s,3H,COOCH3),4.10-4.17(m,2H,H-5,H-9),4.29(dd,J=8.4,3.9Hz,1H,H-6),4.37(d,J=6.9Hz,1H,H-4),4.51(dd,J=12.3,3.0Hz,1H,H-9′),5.30(m,1H,H-8),5.46(m,1H,H-7),5.82(d,J=8.4Hz,1H,NH)[D2O交换],5.95(m,1H,=CH-),6.99(d,J=15.9Hz,1H,-CH=);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ19.2(-CH3),20.7,20.8(OCOCH3x 3),23.4(NHCOCH3),49.9(C-5),52.3(COOCH3),58.4(C-4),61.7(C-9),67.6(C-7),70.0(C-8),75.4(C-6),119.7(C-3),123.9(-CH=),130.4(=CH-CH3),140.8(C-2),162.4(C-1),169.8,170.2,170.3,170.6(NHCOCH3,OCOCH3x 3).C21H28NO10:LRMS(+ve离子模式):m/z 518.8[M-H]+,490.9,430.8,370.8,306.8,257.9.
实施例31
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-3,5-双脱氧-3-溴-D-赤藓糖-β-L-甘露糖-2-壬酮糖吡喃糖酸甲酯(Methyl 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5-dideoxy-3-bromo-D-erythro-β-L-manno-non-2-ulopyranosonate)(26):
将碳酸银(215mg,0.78mmol)和高氯酸银(162mg,0.78mmol)加入2,3-二溴化物(25)(330mg,0.52mmol)(根据Okamoto等,1987公开的方法由(1)制备)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中。在避光、0℃的条件下将混合物搅拌15min,接着在室温下搅拌30min。将混合物通过硅藻土过滤,然后将滤液在真空下浓缩。所得粗制品通过硅胶(丙酮-己烷,6∶4)层析纯化,以生成白色固体状的标题所述化合物(26)(276mg,0.48mmol,93%)。
Rf0.36(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.90(NHCOCH3),2.03,2.08,2.09,2.16(4s,12H,OCOCH3),3.86(s,3H,COOCH3),4.12(dd,1H,J9,8=8.2Hz,J9,9’=12.5Hz,H-9),4.38-4.43(m,2H,H-5,H-6),4.59(d,1H,J3,4=3.7Hz,H-3),4.94(dd,1H,J9’,8=2.2Hz,J9’,9=12.5Hz,H-9’),5.25(m,1H,H-8),5.36(dd,1H,J7,6=1.5Hz,J7,8=3.6Hz,H-7),5.41(dd,1H,J4,3=3.7Hz,J4,5=10.0Hz,H-4),5.95(s,1H,OH),6.10(d,1H,JNH,5=6.02Hz,NH);LRMS(ESI):m/z 592.4,594.4[M+Na]+].
实施例32
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,3-脱水-5-双脱氧-D-赤藓糖-β-L-葡萄糖-2-壬酮糖吡喃糖酸甲酯(Methyl 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,3-anhydro-5-dideoxy-D-erythro-β-L-gluco-non-2-ulopyranosonate)(27):
根据Okamoto等(Okamoto等,1987)的方法,用DBU(140microL,0.90mmol)处理在N2和室温下的(26)(426mg,0.75mmol)的干燥乙腈(4mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌15min,接着将溶液通过硅胶柱层析(丙酮-己烷,3∶2)纯化,以生成白色泡沫状的标题所述化合物(27)(Okamoto等,1987)(315mg,收率85%)。
Rf0.53(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.91(s,3H,NH COCH3),2.03,2.05,2.11,2.12(4s,12H,OCOCH3),3.59(s,1H,H-3),3.83(s,3H,COOCH3),4.06(dd,1H,J6,7=4.5Hz,J6,5=8.4Hz,H-6),4.15(dd,1H,J9,8=6.9Hz,J9,9’=12.5Hz,H-9),4.24(m,1H,H-5),4.51(dd,1H,J9’,8=3.0Hz,J9’,9=12.5Hz,H-9’),5.19(d,1H,J4,5=7.5Hz,H-4),5.25(m,1H,H-8),5.40(dd,1H,J7,6=3.7Hz,J7,8=5.1Hz,H-7),5.51(d,1H,JNH,5=9.9Hz,NH);LRMS(ESI):m/z513.4[M+Na]+].
实施例33
4′-甲氧苯甲基-5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-5-双脱氧-D-赤藓糖-α-L-葡糖-2-壬酮糖吡喃糖苷酸甲酯(Methyl(4′-methoxybenzyl-5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-5-dideoxy-D-erythro-α-L-gluco-non-2-ulopyranoside)onate)(28):
将对甲氧基苯甲醇(3mL)加入在0℃和N2下的(27)(560mg,1.14mmol)的干燥二氯乙烷(5mL)溶液中,接着加入樟脑磺酸(催化剂)。0℃下搅拌15min后,使反应物升温至室温1h。在真空下将氯化的溶剂除去,并将残留的油性溶液通过急骤层析(EtOAc/二氯甲烷梯度1∶1至8∶2)纯化,以生成白色固体状的(28)(580mg,81%)。
Rf0.39(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.86(s,1H,NHCOCH3)2.01,2.03,2.062.08(4s,12H,OCOCH3),2.69(d,1H,JOH,3=4.8Hz,OH),3.79(s,3H,OCH3),3.80(s,3H,COOCH3),3.82(dd,1H,J3,4=9.6Hz,JOH,3=4.8Hz,H-3),4.04(dd,1H,J9,8=6.0Hz,J9,9’=12.6Hz,H-9),4.20-4.28(m,2H,H-5,H-9’),4.51(d,1H,CH2PMB),4.58(dd,1H,J6,7=2.1Hz,J6,5=10.8Hz,H-6),4.78(d,1H,CH2PMB),5.13(dd,1H,J4,5=J4,3=10.2Hz,H-4),5.26(dd,1H,J7,6=1.8Hz,J7,8=8.4Hz,H-7),5.32-5.41(m,2H,H-8,NH),6.86(d,2H,Ph),7.31(d,2H,Ph);LRMS(ESI):m/z 650.2[M+Na]+].
实施例34
4′-甲氧苯甲基-5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-5-双脱氧-3-O-乙基-D-赤藓糖-α-L-葡萄糖-2-壬酮糖吡喃糖苷酸甲酯(Methyl(4′-methoxybenzyl-5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-5-dideoxy-3-O-ethyl-D-erythro-α-L-gluco-non-2-ulopyranoside)onate)(29):
在N2和室温下将化合物(28)(0.882g,1.41mmol)溶解在无水DMF(40mL)中,并加入活性MS搅拌1h后,加入乙基碘(0.57mL,7.03mmol),新鲜制备的Ag2O(1.625g,7.03mmol)(Campaigne and LeSuer,Organic Syntheses Coll.(1963),4,919),以及碘化四丁胺(260mg,0.705mmol)。全部加入后,在避光和室温下将反应混合物搅拌16h。将溶液通过硅藻土过滤,滤液在减压条件下浓缩。浓缩所得的残留物通过硅胶层析(EtOAc/二氯甲烷6∶4)纯化,以生成白色固体泡沫状的(29)(444mg,48%)。
Rf=0.73(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.05(t,3H,OCH2CH3),2.03(s,1H,NHCOCH3),2.03,2.04,2.06,2.10(4s,12H,COCH3),3.56(m,2H,H-3,OCH2CH3),3.78(s,3H,OCH3),3.80(s,3H,COOCH3),3.80-3.84(m,1H,OCH2CH3),4.03(dd,1H,J9,8=6.0Hz,J9,9’=12.6Hz,H-9),4.20-4.35(m,2H,H-5,H-9’),4.52(d,1H,CH2PMB),4.68-4.78(m,2H,H-6,CH2PMB),5.13(dd,1H,J4,5=J4,3=9.0Hz,H-4),5.25(dd,1H,J7,6=1.8Hz,J7,8=8.4Hz,H-7),5.33(m,1H,H-8),5.43(d,1H,JNH,5=10.2Hz,NH),6.86(d,2H,J=11.4Hz,PMB),7.31(d,2H,J=11.4Hz,PMB);LRMS(ESI):m/z 677.8[M+Na]+].
实施例35
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-3,5-双脱氧-3-O-乙基-D-赤藓糖-β-L-葡萄糖-2-壬酮糖吡喃糖酸甲酯(Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5-dideoxy-3-O-ethyl-D-erythro-β-L-gluco-non-2-ulopyranosonate)(30):
将DDQ(229mg,1.01mmol)加入(29)(300mg,0.46mmol)的二氯甲烷(45mL)和H2O(5mL)的混合物溶液中。反应物在室温下搅拌54h。然后将反应混合物用饱和NaHCO3、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,滤液在真空下浓缩。浓缩所得的残留物通过硅胶层析(EtOAc/二氯甲烷7∶3)纯化,以生成(30)(193mg,79%)。
Rf=0.56(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.04(t,3H,OCH2CH3),1.85(s,1H,NHCOCH3),1.98,2.03,2.05,2.10(4s,12H,COCH3),3.58(m,2H,OCH2CH3),3.86-3.99(m,2H,H-3,H-9),3.8(s,3H,OCH3),4.01-4.43(m,3H,H-5,H-6,H-9’),5.11-5.22(m,2H,H-4,H-8),5.58-5.32(dd,1H,J7,6=1.8Hz,J7,8=8.4Hz,H-7),5.95(d,1H,JNH,5=9.9Hz,NH);LRMS(ESI):m/z 557.9[M+Na]+].
实施例36
5-乙酰氨基-2,4,7,8,9-五-O-乙酰基-3,5-双脱氧-3-O-乙基-D-赤藓糖-β-L-葡萄糖-2-壬酮糖吡喃糖酸甲酯(Methyl 5-acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-acetyl-3,5-dideoxy-3-O-ethyl-D-erythro-β-L-gluco-non-2-ulopyranosonate)(31):
将化合物(30)(160mg,0.30mmol)溶解在干燥吡啶(3mL)和乙酸酐(2mL)中,并将DMAP(催化剂的量)加入反应混合物中。搅拌16h后,在减压条件下将反应物浓缩,然后将浓缩残留物通过硅胶层析(EtOAc/二氯甲烷7∶3)纯化,以生成(31)(173mg,95%)。
Rf=0.43(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.05(t,3H,OCH2CH3),1.84(s,1H,NHCOCH3),2.00,2.02,2.08,2.14,2.19(5s,15H,COCH3),3.52-3.57(m,2H,OCH2CH3),3.67(d,1H,J3,4=9.6Hz,H-3),3.80(s,3H,COOCH3),3.95(dd,1H,J6,7=2.4Hz,J6,5=10.8Hz,H-6),4.06-4.29(m,2H,H-5,H-9),4.48(dd,1H,J9′,8=3.0Hz,J9,9’=12.3Hz,H-9’),4.96(m,1H,H-8),5.16(t,1H,J4,3=J4,5=9.9Hz,H-4),5.31(dd,1H,J7,6=2.1Hz,J7,8=4.2Hz,H-7),5.55(d,1H,JNH,5=9.9Hz,NH);LRMS(ESI):m/z 599.8[M+Na]+].
实施例37
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-O-乙基-D-甘油-D-半乳糖-2-壬烯酸甲酯(Methyl5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-O-ethyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(33):
在N2下将化合物(31)(74mg,0.128mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(1mL)中,并在逐滴加入HBr-AcOH(33%,2mL)时,将溶液冷却至0℃。反应物在0℃下搅拌1h,然后在室温下再搅拌2h。溶液用无水甲苯稀释后在减压条件下蒸发。与甲苯一起的蒸发进一步重复2次,以生成黄色固体状的粗制糖基溴化物(32)。化合物(32)不经纯化即用于消除反应。粗制的(32)(0.128mmol)在N2下溶解在1,2-二氯乙烷(2mL)中,并在加入DBU(75microL,0.480mmol)时,将溶液冷却至0℃。反应物在室温下搅拌过夜,然后在减压条件下浓缩。将浓缩的残留物溶解在EtOAc中,并用NH4Cl的饱和水溶液、水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,然后将滤液在真空下浓缩。浓缩所得的残留物通过硅胶层析(EtOAc/二氯甲烷65∶35)纯化,以生成白色泡沫状的化合物(33)(37mg,56%)。未反应的(31)(13mg,17%)也可回收。
Rf=0.65(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.21(t,3H,OCH2 CH 3 ),1.94(s,1H,NHCOCH3),2.06,2.08,2.10,2.14(4s,12H,COCH3),3.71-3.76(m,1H,OCH 2 CH3),3.75(s,3H,COOCH3),3.92-3.97(m,1H,OCH 2 CH3),4.08-4.18(m,2H,H-6,H-9),4.38(m,1H,H-5),4.58(dd,1H,J9′,8=3.0Hz,J9,9’=12.3Hz,H-9’),5.24(m,1H,H-8),5.46(m,1H,H-7),5.70(d,1H,7.2Hz,H-4),5.93(d,1H,JNH,5=9.3Hz,NH);13C NMR(75.5MHz,CDCl3):δ15.3(OCH2 CH 3 ),20.72,20.79,20.86,20.93(4x OCOCH3),23.07(NHCOCH3),47.87(C-5),52.14(COOCH3),61.96(C-9),67.25(C-7),68.65(C-4),70.11,(OCH 2 CH3),70.92(C-8),76.33(C-6),136.76(C-2),142.85(C-3),169.57-170.56(5xCOCH3,C-1);LRMS(ESI):m/z 539.8[M+Na]+].
实施例38
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-O-乙基-D-甘油-D-半乳糖-2-壬烯酸(5-Acetamido-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-O-ethyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid)(34):
根据常规步骤,将化合物(33)在5℃下脱保护12h(19mg,88%)。
1H NMR(300MHz,D2O):δ1.06(t,3H,OCH2 CH 3 ),1.84(s,1H,NHCOCH3),3.36-3.44(m,2H,H-7,H-9),3.62-3.76(m,3H,OCH 2 CH3H-8,H-9),3.85-4.02(m,3H,OCH2CH3H-5,H-6),4.38(m,1H,H-4);13C NMR(75.5MHz,D2O):δ14.13(OCH2 CH 3 ),21.94(NHCOCH3),50.41(C-5),62.85(C-9),66.92(C-4),67.86(C-7),68.46(OCH 2 CH3),69.94(C-8),75.46(C-6),143.09(C-3),165.92(C-1),174.45(NHCOCH3),(C-2未看到);LRMS(ESI):m/z(M-1)+:334.4.
实施例39
(4′-甲氧苯甲基-5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-5-脱氧-3-O-乙腈-D-赤藓糖-α-L-葡萄糖-2-壬酮糖吡喃糖苷)酸甲酯(Methyl(4′-methoxybenzyl-5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-5-deoxy-3-O-acetonitrile-D-erythro-α-L-gluco-non-2-ulopyranoside)onate)(35):
在N2和室温下将化合物(28)(578mg,0.92mmol)溶解在无水二氯甲烷(17mL)中,并加入活性MS接着加入溴乙腈(245microL,3.68mmol)。搅拌1h后,加入新鲜制备的Ag2O(854mg,3.68mmol)和TBAI(340mg,0.92mmol)。全部加入后,在避光和室温下将反应混合物搅拌16h。将溶液通过硅藻土过滤,滤液在减压条件下浓缩。浓缩所得的残留物通过硅胶层析(己烷/丙酮6∶4)纯化,以生成白色固体泡沫状的(35)(485mg,79%)。
Rf=0.68(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.86(s,3H,NH COCH3),2.00,2.02,2.07,2.08,2.13(5s,15H,COCH3),3.67(d,1H,H-3,J3,4=10.6Hz),3.80(s,3H,OCH3),3.82(s,3H,COOCH3),4.03(dd,1H,J9,8=6.0Hz,J9,9’=12.3Hz,H-9),4.21(dd,1H,J9’,8=2.4Hz,J9’,9=12.3Hz,H-9’),4.29(m,1H,H-5),4.43(d,2H,CH2CN),4.51(d,1H,CH2PMB),4.68-4.71-4.79(m,2H,H-6,CH2PMB),5.13(dd,1H,J4,5=J4,3=10.6Hz,H-4),5.26(dd,1H,J7,6=2.1Hz,J7,8=9.0Hz,H-7),5.34-5.39(m,2H,H-8,NH),6.86(d,2H,J=11.4Hz,PMB),7.29(d,2H,J=11.4Hz,PMB);LRMS(ESI):m/z 688.9[M+Na]+].
实施例40
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-3,5-双脱氧-3-O-乙腈-D-赤藓糖-β-L-葡萄糖-2-壬酮糖吡喃糖酸甲酯(Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5-dideoxy-3-O-acetonitrile-D-erythro-β-L-gluco-non-2-ulopyranosonate)(36):
将DDQ(497mg,2.19mmol)加入(35)(485mg,0.73mmol)的二氯甲烷(30mL)和H2O(2mL)的混合物溶液中。反应物在室温下搅拌54h。然后将反应混合物用饱和NaHCO3、盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,滤液在真空下浓缩。浓缩残留物通过硅胶层析(己烷/丙酮6∶4)纯化,以生成(36)(306mg,77%)。
Rf=0.52(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.86(s,3H,NH COCH3),1.99,2.04,2.07,2.09,2.14(5s,15H,COCH3),3.84-3.95(m,1H,H-9),3.93(s,3H,COOCH3),4.12(d,1H,H-3,J3,4=9.6Hz),4.21-4.33(m,2H,H-5,H-6),4.39(d,2H,CH2CN),4.48(dd,1H,J9’,8=2.4Hz,J9’,9=12.3Hz,H-9’),4.95(s,1H,OH),5.14(m,2H,H-4,H-8),5.31(dd,1H,J7,6=1.5Hz,J7,8=5.1Hz,H-7),6.05(d,1H,NH);LRMS(ESI):m/z 569.1[M+Na]+].
实施例41
5-乙酰氨基-2,4,7,8,9-五-O-乙酰基-3,5-双脱氧-3-O-乙腈-D-赤藓糖-β-L-葡萄糖-2-壬酮糖吡喃糖酸甲酯(Methyl 5-acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-acetyl-3,5-dideoxy-3-O-acetonitrile-D-erythro-β-L-gluco-non-2-ulopyranosonate)(37):
将化合物(36)(300mg,0.55mmol)溶解在干燥吡啶(3mL)和乙酸酐(2mL)中,并将DMAP(催化剂的量)加入反应混合物中。搅拌16h后,将反应物浓缩,浓缩残留物通过硅胶层析(己烷/丙酮5∶5)纯化,以生成(37)(314mg,97%)。
Rf=0.48(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.86(s,3H,NH COCH3),2.01,2.04,2.06,2.09,2.11,2.14(6s,18H,COCH3),3.81(s,3H,COOCH3),4.02(dd,1H,J9,8=6.6Hz,J9,9’=12.3Hz,H-9),4.12(d,1H,H-3,J3,4=9.6Hz),4.12-4.23(m,2H,H-5,H-6),4.29(d,1H,CH2CN,J=16.8Hz),4.42(dd,1H,J9’,8=2.7Hz,J9’,9=12.3Hz,H-9’),4.49(d,1H,CH2CN,J=16.8Hz),5.03-5.10(m,1H,H-8),5.14(dd,1H,J4,5=J4,3=11.1Hz,H-4),5.32(dd,1H,J7,6=1.8Hz,J7,8=6.0Hz,H-7),6.02(d,1H,JNH,5=9.4Hz,NH););LRMS(ESI):m/z 611.2[M+Na]+].
实施例42
5-乙酰氨基-2,4,7,8,9-五-O-乙酰基-3,5-双脱氧-3-O-(2′-叠氮乙基)-D-赤藓糖-α-L-葡萄糖-2-壬酮糖吡喃糖酸甲酯(Methyl 5-acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-acetyl-3,5-dideoxy-3-O-(2′-azidoethyl)-D-erythro-α-L-gluco-non-2-ulopyranosonate)(39):
将1M HCl溶液(0.3mL,0.3mmol)加入(37)(130mg,0.22mmol)和Pd/C(10%,125mg)的甲醇(3mL)混合物中。在室温和40psi氢气压力下,将混合物搅拌并振摇16h。反应混合物通过硅藻土过滤,滤液在真空下浓缩。所得粗制品(38)(Rf=0.42(EtOAc/MeOH/H2O7∶2∶1))无需进一步纯化即用于以下反应。
根据Yan等(Ri-Bai Yan et al.Tetrahedron Lett.(2005)46,8993-8995)的方法制备三氟叠氮化物(triflic azide)的吡啶溶液。将化合物(38)(0.28mg,0.445mmol)溶解在无水吡啶(1.5mL)中,然后加入CuSO4(3mg,0.011mmol)和三乙胺(124microL,0.89mmol),并将溶液冷却至5℃。将TfN3(0.8mL,0.534mmol)的无水吡啶溶液滴加入反应混合物中。在5℃下搅拌10min后,使反应物升温至室温,并再搅拌16h。在真空下将溶剂除去,所得粗制品通过硅胶层析(己烷/丙酮6∶5)纯化,以生成(39)(357mg,77%)。
Rf=0.45(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.85(s,3H,NH COCH3),2.01,2.03,2.06,2.09,2.10,2.15(6s,18H,COCH3),3.20-3.26(m,2H,OCH2CH2N3),3.65-3.76(m,2H,OCH2CH2N3),3.79(s,3H,COOCH3),3.85(d,1H,H-3,J3,4=9.6Hz),4.02-4.10(m,2H,H-6,H-9),4.19-4.31(m,1H,H-5),4.46(dd,1H,J9’,8=2.7Hz,J9’,9=12.6Hz,H-9’),5.00-5.04(m,1H,H-8),5.18(dd,1H,J4,5=J4,3=9.9Hz,H-4),5.32(dd,1H,J7,6=2.1Hz,J7,8=5.1Hz,H-7),5.49(d,1H,JNH,5=9.9Hz,NH););LRMS(ESI):m/z 641.1[M+Na]+].
实施例43
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-O-(2′-叠氮乙基)-D-甘油-D-半乳糖-2-壬烯酸甲酯(Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-O-(2′-azidoethyl)-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate)(41):
在N2下将化合物(39)(60mg,0.097mmol)溶解在无水DCM(1mL)中,并在加入TMSBr(64microL,0.48mmol)时,将溶液冷却至0℃。使反应混合物升温至室温,并在室温下搅拌56h。在真空下将反应物浓缩,生成白黄色固体状的粗制糖基溴化物(40)(Rf=0.48(EtOAc))。化合物(40)无需纯化即用于消除反应。在N2下将粗制品(40)(0.097mmol)溶解在无水1,2-二氯乙烷(2mL)中,并在加入DBU(75microL,0.480mmol)时,将溶液冷却至0℃。反应物在室温下搅拌过夜,然后在真空下浓缩。将浓缩残留物溶解在EtOAc中,并用NH4Cl的饱和水溶液、水和盐水洗涤,用Na2SO4干燥,然后在真空下浓缩。所得残留物通过硅胶层析(己烷/丙酮65∶35)纯化,以生成白色泡沫状的化合物(41)(5mg,9%)。未反应的(39)(49mg,82%)也可回收。
Rf=0.46(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.04(s,3H,NH COCH3),2.06,2.08,2.10,2.12(4s,12H,COCH3),3.40-3.53(m,2H,OCH2CH2N3),3.79(s,3H,COOCH3),3.86-3.96(m,1H,OCH2CH2N3),4.06-4.18(m,2H,OCH2CH2N3,H-9),4.28(dd,1H,J6,7=3.6Hz,J6,5=8.7Hz H-6),4.36-4.45(m,1H,H-5),4.54(dd,1H,J9’,8=3.0Hz,J9’,9=12.6Hz,H-9’),5.25-5.31(m,1H,H-8),,5.48(dd,1H,J7,6=3.9Hz,J7,8=5.4Hz,H-7),5.69(d,1H,JNH,5=9.3Hz,NH);5.79(d,1H,J4,5=6.9Hz,H-4);LRMS(ESI):m/z 581.3[M+Na]+].
实施例44
5-乙酰氨基-2,4,7,8,9-五-O-乙酰基-3,5-双脱氧-3-O-〔2′-(4″-异丁基-〔1″,2″,3″〕三唑-1″-基)乙基〕-D-赤藓糖-α-L-萄葡糖-2-壬酮糖吡喃糖酸甲酯(Methyl5-acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-acetyl-3,5-dideoxy-3-O-[2′-(4″-isobutyl-[1″,2″,3″]triazol-1″-yl)ethyl]-D-erythro-α-L-gluco-non-2-ulopyranosonate)(42;R=2-甲基丙基)(42):
将化合物(39)(100mg,0.162mmol)和2-甲基-4-戊炔(24microL,0.194mmol)溶解在水性异丙醇溶液(3mL,异丙醇/H2O 1∶1)中。加入1摩尔的五水合硫酸铜(II)(32microL,0.032mmol)溶液,接着加入1M抗坏血酸钠溶液(64microL,0.065mmol)。反应物在50℃下加热4h。在减压条件下将混合物蒸发,残留物用乙酸乙酯稀释后用水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,然后将滤液在真空下蒸发。所得残留物通过硅胶层析(己烷/丙酮4∶6)纯化,以生成白色固体状的化合物(42;R=2-甲基丙基)(103mg,91%)。
Rf=0.07(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90(d,3H,CH3,J=6.6Hz),0.91(d,3H,CH3,J=6.6Hz)1.84(s,3H,NH COCH3),1.87,2.00,2.03,2.09,2.18(5s,15H,COCH3),1.85-1.92(m,1H,CH(CH3)2),2.54(m,2H,CH2CH),3.77(s,3H,COOCH3),3.84(d,1H,H-3,J3,4=9.6Hz),3.86-4.08(m,4H,OCH2CH2N,H-6,H-9,),4.09-4.19(m,1H,H-5),4.23-4.48(3H,OCH2CH2N,H-9’),4.98-5.04(m,1H,H-8),5.12(dd,1H,J4,5=J4,3=13.5Hz,H-4),5.32(dd,1H,J7,6=2.1Hz,J7,8=5.1Hz,H-7),5.49(d,1H,JNH,5=9.6Hz,NH),7.25(s,1H,CHC);LRMS(ESI):m/z 723.3[M+Na]+].
实施例45
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-O-〔2′-(4″-异丁基-〔1″,2″,3″〕三唑-1″-基)乙基〕-D-甘油-D-半乳糖-2-壬烯酸甲酯(44;R=2-甲基丙基)Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2,6-anhydro-3,5-dideoxy-3-O-[2′-(4″-isobutyl-[1″,2″,3″]triazol-1″-yl)ethyl]-D-glycero-D-galacto-non-2-enonate(44;R=2-methylpropyl)(44):
在N2下将化合物(42)(71mg,0.101mmol)溶解在无水1,2-二氯乙烷(2mL)中,并将溶液冷却至0℃,然后滴加入AcBr(300microL,4.0mmol)。将MeOH(80microL,2mmol)缓慢加入溶液中,混合物在0℃下搅拌1h,然后在室温下继续搅拌56h。
将溶液用无水甲苯稀释,并在减压条件下蒸发。与甲苯的蒸发进一步重复2次,以生成黄色固体状的粗制糖基溴化物(43)。化合物(43)无需纯化即用于消除反应。粗制的(43)(0.101mmol)在N2下溶解在1,2-二氯乙烷(2mL)中,并在加入DBU(61microL,0.404mmol)时,将溶液冷却至0℃。反应物在室温下搅拌过夜,然后在真空下浓缩。将浓缩的残留物溶解在EtOAc中,并用NH4Cl的饱和水溶液、水和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤,然后将滤液在真空下浓缩。所得的残留物通过硅胶层析(EtOAc/二氯甲烷65∶35)纯化,以生成白色泡沫状的化合物(44;R=2-甲基丙基)(46mg,66%)。未反应的(42)(15mg,20%)也可回收。
Rf=0.1(EtOAc);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90(d,6H,CH3,J=6.6Hz),1.90(s,3H,NH COCH3),1.97,2.02,2.03,2.09(4s,15H,COCH3),1.86-1.95(m,1H,CH(CH3)2),2.54(d,2H,J=7.2Hz CH2CH),3.72(s,3H,COOCH3),4.14(dd,1H,J9,8=6.9Hz,J9,9’=12.3Hz,H-9),4.20-4.32(m,3H,OCH2CH2N,H-6),4.31-4.41(m,1H,H-5),4.54-4.59(3H,OCH2CH2N,H-9’),5.23-5.29(m,1H,H-8),5.46(dd,1H,J7,6=J7,8=4.5Hz,H-7),5.65(d,1H,J4,5=6.6Hz,H-4),5.97(d,1H,JNH,5=9.3Hz,NH),7.36(s,1H,CHC);LRMS(ESI):m/z 663.4[M+Na]+].
生物学数据
实施例46
酶抑制作用:表1所述的是与母本模板Neu5Ac2en相比,化合物(7),(9b-d)和(21)的抗A型流感病毒N1和N2唾液酸酶的抑制作用数据。唾液酸酶抑制作用试验是根据已知的方法(Rameix-Welti et al.,2006)在MES-β-十二烷基-D-麦芽糖苷细胞提取物上进行的,该细胞提取物由瞬间表达病毒酶的293T细胞制备。根据已知的方法(Potier et al.,1979),使用荧光底物2-α-(4′-甲基散形基)-N-乙酰神经氨酸(2-α-(4’-methylumbelliferyl)-N-acetylneuraminic acid)测定酶的活性。为了测定化合物的抑制效力,在各种浓度的化合物存在的情况下,细胞在37℃下预培养30min。通过将数据代入适当的米氏方程求得Ki。具有C-3侧链(X2)的化合物(7),(9b-d)和(21)显示出对N1唾液酸酶的选择性抑制作用超过对N2的抑制作用;相比之下,母本模板化合物Neu5Ac2en(X2=H)显示出对两种唾液酸酶的抑制作用相当。
表1.化合物(7)和(9b-d)和(21)对A型流感病毒N1和N2
唾液酸酶的体外抑制作用与母本Neu5Ac2en的比较
[a]对至少三个重复样品分别测定后按平均值±SD给出的结果。
[b]N1[A/HongKong/156/97(H5N1)]
[c]N1[A/Cambodia/408/05(H5N1)]
[d]N2[A/Paris/908/97(H3N2)]
实施例47
酶抑制作用:表2所述的是与母本模板Neu5Ac2en相比,化合物(7)和(9d)对野生型和突变型(H274Y,N294S和Q136K)A型流感病毒N1和N2唾液酸酶的抑制作用。根据已知的方法(Rameix-Welti et al.,2006),H274Y,N294S和Q136K突变体分别引入编码A/HongKong/156/97的质粒克隆中。唾液酸酶抑制作用测试如实施例46所述进行。
对主要活性部位中的相互结合作用有影响的突变体H274Y(其显著降低对抗病毒药物奥司他韦羧酸酯的敏感度(Okomo-Adhiambo et al.Antiviral Res.(2010)85,381))和N294S,对(7),(9d)和母本模板Neu5Ac2en的抑制作用的敏感度产生类似的影响。对抗病毒药物扎那米韦(Okomo-Adhiambo et al.Antiviral Res.(2010)85,381)的敏感度降低的Q136K突变体对化合物(7)和(9d)的敏感度显著增加。
表2.化合物(7)和(9d)对野生型和突变型A型流感病毒N1
唾液酸酶的体外抑制作用与母板Neu5Ac2en的比较
[a]对至少三个重复样品分别测定后按平均值±SD给出的结果。
实施例48
采用细胞进行的病毒抑制作用试验(空斑减数试验):表3显示的是流感病毒分离物对(7)和(9d)的体外敏感度与对母本模板Neu5Ac2en的比较。所示病毒的空斑表型是使用根据公开的步骤(Matrosovich et al,2006)修改的空斑试验方案,在(7)(500nM至5mM),(9d)(10nM至1mM)或Neu5Ac2en(10nM至1mM)的一系列稀释溶液存在的情况下,在MDCK-SIAT细胞上测试的(Matrosovich et al,2003)。细胞在35℃下预培养72h后,用水晶紫染色。对每种抑制剂,画出平均空斑直径对抑制剂浓度的关系曲线。由图确定50%有效的浓度(EC50),该浓度为引起平均空斑直径减小50%的抑制剂浓度。
借鉴唾液酸酶抑制作用的结果(实施例46和47),与N2-表达病毒(H3N2)相比,具有C-3侧链(X2)的化合物(7)和(9d)选择性抑制表达N1唾液酸酶(H1N1)的流感病毒的增长。相比之下,作为母本化合物的C-3未取代的Neu5Ac2en(X2=H),显示出对两种病毒的增长的抑制作用相当。
表3.流感病毒分离物对(7)和(9d)的体外敏感度与对
标准Neu5Ac2en的比较。
[a]在一个单独的空斑减数试验中,EC50数值确定为引起平均空斑直径减小50%的浓度。
[b]对奥司他韦羧酸酯敏感的2007-08季节的H1N1临床分离物。
[c]天然抵抗奥司他韦羧酸酯的2007-08季节的H1N1临床分离物。
随着A/Paris/0497/2007(H1N1)病毒的增长,化合物(9d)浓度从1至10至100microM的变动过程中,在空斑尺寸上产生显著的减小。相比之下,随着A/Paris/908/97(H3N2)病毒的增长,化合物(9d)浓度在1,10,或100microM处的空斑尺寸几乎没有产生变化,或产生了看不到的差别。Neu5Ac2en在浓度从1至10至100microM的变动过程中,对两种病毒尺寸的空斑尺寸,显示出相仿的减小。
结构的数据
实施例49
A型流感病毒N8唾液酸酶-抑制剂复合体的X射线晶体学研究:按以前所述(Russell etal.,2006)制备的1组(N8)A型流感病毒唾液酸酶晶体在1mM化合物(7)的溶液中浸泡60分钟。具有C-3未取代的Neu5Ac2en的N8复合体(图1C)的150-环为“闭合”构象(Russellet al.,2006),与此相比,N8/(7)复合体(图1A和1B)具有150-环的“开放”构象。如所预期的,3-烯丙基-Neu5Ac2en复合体维持可在apo结构(Russell et al.,2006)中看到的150-环的“开放”构象,(7)的C-3烯丙基侧链结合到150-腔中。
实施例50
A型流感病毒N8唾液酸酶-抑制剂复合体的X射线晶体学研究:按以前所述(Russell etal.,2006)制备的1组(N8)A型流感病毒唾液酸酶晶体在1mM化合物(9c)中浸泡60分钟。N8/(9c)复合体(图2)具有150-环的“开放”构象,C-3苯基烯丙基取代基延伸到150-腔中。
实施例51
A型流感病毒N8唾液酸酶-抑制剂复合体的X射线晶体学研究:按以前所述(Russell etal.,2006)制备的1组(N8)A型流感病毒唾液酸酶晶体在1mM化合物(9d)中浸泡60分钟。N8/(9d)复合体(图3,左面和右面)具有150-环的“开放”构象,C-3(对甲苯基)烯丙基取代基完全延伸到150-腔中。
图4显示出A型流感病毒N8X射线晶体结构,开放150-环N8/(9d),和N8/Neu5Ac2en中的闭合150-环(PDB:2htr)的叠印。(9d)与Neu5Ac2en的二氢吡喃环和C-2,C-4,C-5和C-6取代基,在活性部位上具有非常近似的位置。(9d)的苯基环位于临近开放环构象中Asp-151的位置,表明其具有通过从Neu5Ac2en的C-3位置或本发明的其他合成物的相应位置延伸的合适官能团(X2)而与该残基相互作用的潜力。
References
Chapleur,Y.″Carbohydrate Mimics″,Wiley-VCH,Weinheim,1998.
Douglas R.G.J.N.Engl.J.Med.(1990)322,443-450
Ernst,B.;Hart,G.W.;Sinay,P.(Eds),″Carbohydrates inChemistry and Biology″,Wiley-VCH,Weinheim,2000,Vols 1-4.
Falck-Pedersen,M.L.;Undheim,K.Tetrahedron(2005)61,6829-2835.
Florio,P.;Thomson,R.J.;Alafaci,A.;Abo,S.;von Itzstein,M.Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999),9,2065-2068.
Florio,P.;Thomson,R.J.;von Itzstein,M.Carbohydr.Res.(2000),328,445-448.
Gyóllai,V.;Schanzenbach,D.;Somsák,L.;Linker,T.Chem.Commun.(2002)1294-1295.
Kiefel,M.J.;von Itzstein,M.Chem.Rev.(2002)102,471-490.
Kim,C.U.;Lew,W.;Williams,M.A.;Liu,H.;Zhang,L.;Swaminathan,S.;Bischofberger,N.;Chen,M.S.;Mendel,D.B.;Tai,C.Y.;Laver,W.G.;Stevens,R.C.J.Am.Chem.Soc.(1997)119,681-690.
Kok,G.B.;Groves,D.;von Itzstein,M.J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1(1999)2109-2115.
Linker,T.J.Organomet.Chem.(2002)661,159-167.
Mann,M.C.;Thomson,R.J.;Dyason,J.C.;McAtamney,S.;vonItzstein,M.Bioorg.Med.Chem.(2006)14,1518-1537.
Matrosovich,M.;Matrosovich,T.;Carr,J.;Roberts,N.A.;Klenk,H.-D.J.Virol.(2003)77,8418-8425.
Matrosovich,M.;Matrosovich,T.;Garten,W.;Klenk,H.D.Virol.J.(2006)3,63.
Meinke,S.;Thiem,J.Carbohydr.Res.(2008)343,1824-1829.
Okamoto,K.;Kondo,T.;Goto,T.Bull.Chem.Soc.Jpn.(1987)60,631-636.
Palese,P.;Compans R.W.J.Gen.Virol.(1976)33,159-163.
Paulsen,H.;Matschulat,P.Liebigs Ann.Chem.(1991)487-495.
Potier,M.;Mameli,L.;Belisle,M.;Dallaire,L.;Melancon,S.B.Anal.Biochem.(1979)94,287-296.
Rameix-Welti,M.A.;Agou,F.;Buchy,P.;Mardy,S.;Aubin,J.T.;Véron,M.;van der Werf,S.;Naffakh,N.Antimicrob.Agents Chemother.(2006)50,3809-3815.
Reece,P.A.J.Med.Virol.(2007)79,1577-1586.
Rich J.R.,Gehle D.,von Itzstein M.(2007)″Design andsynthesis of sialidase inhibitors for influenza virus infections.″InComprehensive Glycoscience.Kamerling J.P.,Boons G.-J.,Lee Y.C.,Suzuki A.,Tanigichi N.,Voragen A.G.J.(Eds);Elsevier,Oxford;pp885-922.
Roy,R.Top.Curr.Chem.(1997),187,241-274.
Russell,R.J.;Haire,L.F.;Stevens,D.J.;Collins,P.J.;Lin,Y.P.;Blackburn,G.M.;Hay,A.J.;Gamblin,S.J.;Skehel,J.J.Nature(2006)443,45-49.
Smith,P.W.;Robinson,J.E.;Evans,D.N.;Sollis,S.L.;Howes,P.D.;Trivedi,N.;Bethell,R.C.Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)9,601-604.
Stick,R.V.″Carbohydrates-The sweet molecules of life″,Academic Press,San Diego,2001.
Varghese,J.N.;McKinm-Breschkin,J.L.;Caldwell,J.B.;Kortt,A.A.;Colman,P.M.Proteins(1992)14,327-332.
von Itzstein,M.;Thomson,R.J.Top.Curr.Chem.(1997)186,119-170.
von Itzstein,M.;Wu,W-Y.;Kok,G.B.;Pegg,M.S.;Dyason,J.C.;Jin,B.;Phan,T.V.;Smythe,M.L.;White,H.F.;Oliver,S.W.;Colman,P.M.;Varghese,J.N.;Ryan,D.M.;Woods,J.M.;Bethell,R.C.;Hotham,V.J.;Cameron,J.M.;Penn,C.R.Nature(1993)363,418-423.
Zbiral,E.″Synthesis of sialic acid analogues and theirbehaviour towards the enzymes of sialicacidmetabolism and hemagglutininX-31 of influenza A-virus.″In Carbohydrates.Synthetic methods andapplicatioas in medicimal chemistry.Ogura,H.;Hasegawa,A.;Suami,T(Eds);VCH,Weinheim;1992,pp 304-339.
Claims (21)
1.一种通式(I)的化合物,该化合物是A型流感病毒1组唾液酸酶的选择性抑制剂:
或其可药用的盐、酯或药物前体,其中,
A为O、S或NR1;
其中,R1为氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的酰基或任选取代的磺酰基;
X1为CO2H、P(O)(OH)2、NO2、SO2H、SO3H、-C(O)NHOH或四唑;
X2为烷基、芳烷基、烯基、炔基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、OR2、SR2、NR2R2′,或取代的三唑,
其中R2和R2′分别选自任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、烷基、烯基、炔基、任选取代的烷基,或任选取代的烯基,′
或R2′为氢;
X3和X3′分别选自氢、R3、卤素、CN、OR3、NR3R3′、NHC(NR3)N(R3)2、N3、SR3、-O-CH2-C(O)-NR3R3′、-O-CH2-C(NH)-NR3R3′、-O-CH2-C(S)-NR3R3′和任选取代的三唑,
或X3和X3′合在一起为=O、=N-OR3,或CH-R3,
其中R3和R3′分别选自氢、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂环基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、-C(O)R8和-S(O)2R8,
其中R8选自任选取代的烷基和任选取代的烯基;
X4为NR4R4′、OR4、SR4、CH2C(O)R4、CH2C(O)OR4、CH2C(O)NR4R4′、CHR4NO2、CHR4CN、CHR4R4′,或CH2NHR4,
其中,R4和R4′分别选自氢、任选取代的酰基、任选取代的硫代酰基、任选取代的磺酰基、烷基、烯基、炔基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的杂芳基,和任选取代的杂环基;
X5为任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R5′、-P(O)(OR5)(OR5′)、-P(O)(OR5)(NR5R5′)、-P(O)(NR5R5′)2、CN、OR6、叠氮化物、NHR6、NR6R6′、SR6,或任选取代的三唑,
其中,R5和R5′分别选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基,或杂芳基,以及
R6和R6′分别选自任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基、杂芳基,或杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中A为O。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中X1为CO2H或P(O)(OH)2或其酯。
4.根据权利要求3所述的化合物,其中X1为CO2H。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物,其中X2为烷基、芳烷基、烯基、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的烯基。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物,其中X2为OR2、SR2、NR2R2′。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物,其中X3′为氢,X3选自R3、OR3、NR3R3′、NHC(NR3)N(R3)2、N3、SR3,和任选取代的三唑,
其中R3和R3′分别选自烷基、烯基、炔基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、-C(O)R8或-S(O)2R8,
其中R8选自任选取代的烷基和任选取代的烯基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物,其中X4为-NR4R4′,R4为任选取代的酰基,R4′为氢。
9.根据权利要求8所述的化合物,其中R4为酰基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物,其中X5代表CH2YR7、CHYR7CH2YR7或CHYR7CHYR7CH2YR7,
其中,Y为O、S,或NR7′,以及X5基团中连续的Y的部分相同或不同,或
其中,取代的YR7为=O、=N-OR7,或=CHR7,或
其中,两个相邻的YR7基团共同形成环结构的一部分,其任选包括至少一个选自O、S和N的杂原子,并可被任选取代;特别是,环氧化物,1-氮杂环丙烷,5或6元环状醚基团,
以及,R7和R7′分别选自氢、任选取代的酰基、任选取代的磺酰基、-S(O)2OH、-P(O)(OH)2、任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳烷基,和任选取代的烯基。
12.一种通式(III)的化合物,该化合物是A型流感病毒1组唾液酸酶的选择性抑制剂:
其中,X1,X2,X3和X4如权利要求1-10中任一项所限定,
X7和X7′中的一个为氢,
X8和X8′中的一个为氢,
X9和X9′中的一个为氢,以及
X7,X7′,X8,X8′,X9和X9′相同或不同,并选
自H、OR7、NR7R7′、SR7,或任选取代的三唑,或
X7和X7′,X8和X8′,或X9和X9′共同形成=O,或=N-OR7。
13.一种化合物,选自:
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸,
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(4,4-二甲基戊烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(4,4-二甲基戊烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸,
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-环己基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-环己基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸,
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-苯基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-苯基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸,
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-对甲苯基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳-壬-2-烯酸甲酯(8d,R=4-CH3ph),
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-对甲苯基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸,
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-(4-叔丁氧苯基)-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-(4-叔丁氧苯基)-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸,
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-萘基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(3′-萘基-丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸,
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(4′-(3,4-二甲氧基苯基)-丁烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(4′-(3,4-二甲氧基苯基)-丁烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸,
5-乙酰氨基-3-C-(3′-乙酰氧基丙基)-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-3-C-(3′-羟丙基)-2,6-脱水-3,5-双脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸,
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-丙基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-丙基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸,
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-丙烯基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-8,9-O-异亚丙基-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-4-O-乙基-8,9-O-异亚丙基-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-4-O-乙基-8,9-O-异亚丙基-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-4-O-乙基-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸,
2-甲基-(7,8,9-三-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-C-(丙烯-2′-基)-D-甘油-D-塔罗糖-壬-2-烯酸甲酯)-[4,5-d]-2-噁唑啉,
5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙酰基-2,6-脱水-4-叠氮-3-C-(丙烯-2′-基)-3,4,5-三脱氧-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-O-乙基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,
5-乙酰氨基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-O-乙基-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸,
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-O-(2′-叠氮乙基)-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯,以及
5-乙酰氨基-4,7,8,9-四-O-乙酰基-2,6-脱水-3,5-双脱氧-3-O-〔2′-(4″-异丁基-〔1″,2″,3″〕三唑-1″-基)乙基〕-D-甘油-D-半乳糖-壬-2-烯酸甲酯。
14.一种化合物,该化合物为根据权利要求1-13中任一项所述的任一个化合物的多价表现形式,包括通过一接头与一多价模板结合的多个所述化合物,。
15.一种药物组合物,包括根据权利要求1-14中任一项所述的化合物,以及药学上可接受的载体。
16.一种预防或治疗被治疗者的流感的方法,包括对所述被治疗者施用根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物。
17.根据权利要求1-14中的任一项所述的化合物在制造用于预防或治疗流感的药物中的用途。
18.根据权利要求1-14中的任一项所述化合物在预防或治疗流感中的用途。
19.一种制备根据权利要求1-10中的任一项所述通式(I)的化合物的方法,包括步骤:
1)提供一种通式(IV)的化合物,其中:
X2,X3,X4和X5如权利要求1-10中任一项所限定,并可被保护基保护,
X6为X1,或为可被改性以形成X1的官能团,其中X6可以但不限于选自CHO、CN、CH2OR’、噻唑,以及
Z为可被活化以能实现β-消去的基团;
2)从通式(IV)的化合物中消去H-Z;
3)当X6不是X1时,将X6转换为X1;
4)将X1,X2,X3,X4和/或X5任选官能化;以及
5)将X1,X2,X3,X4和/或X5任选脱保护。
20.根据权利要求19所述的方法,其中:
Z是卤化物,消去在碱性条件下完成;或
Z是卤化物,消去在重金属试剂的存在下完成;或
Z是酰氧基,消去在路易斯酸的条件下完成;或
Z是烷氧基,消去在乙酰解的条件下完成;或
Z是亚磷酸盐,消去在路易斯酸的条件下完成。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU2009903329 | 2009-07-16 | ||
AU2009903329A AU2009903329A0 (en) | 2009-07-16 | Anti-influenza agents | |
PCT/AU2010/000905 WO2011006208A1 (en) | 2009-07-16 | 2010-07-16 | Anti -influenza agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102612514A true CN102612514A (zh) | 2012-07-25 |
CN102612514B CN102612514B (zh) | 2016-01-13 |
Family
ID=43448806
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201080040870.1A Expired - Fee Related CN102612514B (zh) | 2009-07-16 | 2010-07-16 | 抗流感剂 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20120202877A1 (zh) |
EP (1) | EP2454248A4 (zh) |
JP (1) | JP2012532894A (zh) |
CN (1) | CN102612514B (zh) |
AU (1) | AU2010273184B2 (zh) |
CA (1) | CA2768081A1 (zh) |
IL (1) | IL217523A0 (zh) |
MX (1) | MX2012000576A (zh) |
RU (1) | RU2012105073A (zh) |
SG (1) | SG177633A1 (zh) |
WO (1) | WO2011006208A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114423754A (zh) * | 2019-07-30 | 2022-04-29 | 格里菲斯大学 | 抗病毒剂和其用途 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9788539B2 (en) | 2011-05-17 | 2017-10-17 | Velico Medical, Inc. | Platelet protection solution having beta-galactosidase and sialidase inhibitors |
WO2014055988A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Velico Medical, Inc. | Platelet additive solution having a beta-galactosidase inhibitor |
JP6453050B2 (ja) * | 2013-11-15 | 2019-01-16 | 国立大学法人富山大学 | 2−デオキシ−2,3−ジデヒドロシアル酸誘導体およびその製造法 |
JP6786095B2 (ja) * | 2016-07-27 | 2020-11-18 | 国立研究開発法人理化学研究所 | シアル酸類縁体 |
EP3630740A4 (en) * | 2017-05-25 | 2021-03-31 | The Governors of the University of Alberta | METHODS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS WITH ISOENZYME INHIBITORS SPECIFIC TO HUMAN NEURAMINIDASE |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991016320A1 (en) * | 1990-04-24 | 1991-10-31 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Derivatives and analogues of 2-deoxy-2,3-didehydro-n-acetyl neuraminic acid and their use as antiviral agents |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11279168A (ja) * | 1996-07-22 | 1999-10-12 | Sankyo Co Ltd | ノイラミン酸誘導体 |
EP0882721A4 (en) * | 1996-09-10 | 1999-12-22 | Daikin Ind Ltd | 4-SUBSTITUTED 2,7-DIDEOXY-7-FLUORO-2,3-DIDEHYDRO SIAL ACIDS |
AUPR001000A0 (en) * | 2000-09-08 | 2000-10-05 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
US7045535B2 (en) * | 2001-03-08 | 2006-05-16 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful for inhibiting paramyxovirus neuraminidase |
-
2010
- 2010-07-16 SG SG2012002341A patent/SG177633A1/en unknown
- 2010-07-16 MX MX2012000576A patent/MX2012000576A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-16 US US13/384,198 patent/US20120202877A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-16 EP EP20100799291 patent/EP2454248A4/en not_active Withdrawn
- 2010-07-16 AU AU2010273184A patent/AU2010273184B2/en not_active Ceased
- 2010-07-16 RU RU2012105073/04A patent/RU2012105073A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-07-16 CA CA2768081A patent/CA2768081A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-16 JP JP2012519850A patent/JP2012532894A/ja active Pending
- 2010-07-16 WO PCT/AU2010/000905 patent/WO2011006208A1/en active Application Filing
- 2010-07-16 CN CN201080040870.1A patent/CN102612514B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-12 IL IL217523A patent/IL217523A0/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991016320A1 (en) * | 1990-04-24 | 1991-10-31 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Derivatives and analogues of 2-deoxy-2,3-didehydro-n-acetyl neuraminic acid and their use as antiviral agents |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ALFONSO T. GARCÍA-SOSA ET AL: "Design of Multi-Binding-Site Inhibitors, Ligand Efficiency, and Consensus Screening of Avian Influenza H5N1 Wild-Type Neuraminidase and of the Oseltamivir-Resistant H274Y Variant", 《J. CHEM. INF. MODEL.》, vol. 48, no. 10, 11 October 2008 (2008-10-11), pages 2074 - 2080, XP002639593, DOI: doi:10.1021/ci800242z * |
FLORIAN STOLZ ET AL: "Novel UDP-glycal derivatives as transition state analogue inhibitors of UDP-GlcNAc 2-epimerase", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 69, no. 3, 1 October 2004 (2004-10-01), pages 665 - 679, XP008150209, DOI: doi:10.1021/jo0353029 * |
RUPERT J. RUSSELL ET AL: "The structure of H5N1 avian influenza neuraminidase suggests new opportunities for drug design", 《NATURE》, vol. 443, no. 7107, 16 August 2006 (2006-08-16), pages 45 - 49 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114423754A (zh) * | 2019-07-30 | 2022-04-29 | 格里菲斯大学 | 抗病毒剂和其用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2012532894A (ja) | 2012-12-20 |
AU2010273184B2 (en) | 2015-07-09 |
CN102612514B (zh) | 2016-01-13 |
RU2012105073A (ru) | 2013-08-27 |
SG177633A1 (en) | 2012-02-28 |
WO2011006208A1 (en) | 2011-01-20 |
AU2010273184A1 (en) | 2012-03-01 |
EP2454248A4 (en) | 2013-04-03 |
US20120202877A1 (en) | 2012-08-09 |
MX2012000576A (es) | 2012-07-20 |
IL217523A0 (en) | 2012-02-29 |
CA2768081A1 (en) | 2011-01-20 |
EP2454248A1 (en) | 2012-05-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102612514B (zh) | 抗流感剂 | |
JP6028284B2 (ja) | 新規硫酸化オリゴ糖誘導体 | |
KR101850925B1 (ko) | 폴리머라아제 억제를 위한 방법 및 조성물 | |
CN101977915B (zh) | 大环丝氨酸蛋白酶抑制剂 | |
KR101156273B1 (ko) | 황산화 올리고사카라이드 유도체 | |
CN100409844C (zh) | 神经氨酸苷酶抑制剂 | |
CN104936969A (zh) | 用于治疗细菌感染的甘露糖衍生物 | |
CN108864192A (zh) | 功能改性的寡核苷酸及其亚单元 | |
KR102548341B1 (ko) | 개선된 치료 지수를 갖는 암포테리신 b 유도체 | |
CN106883280B (zh) | 一种前药、其制备方法、药物组合物及其用途 | |
CN1315859C (zh) | 具有抗菌活性的林可霉素衍生物 | |
JP5258582B2 (ja) | トレハロース化合物、その製造方法、及び該化合物を含有する免疫賦活剤 | |
KR20120101397A (ko) | 시알로키메릭 화합물 | |
CN101172957B (zh) | 新颖化合物,其合成方法及治疗用途 | |
WO2011000721A1 (en) | Inhibitors of microbial infections | |
CN103275157B (zh) | 一枝蒿酮酸含杂环和糖的酰胺类衍生物及制备方法和用途 | |
CN118059091A (zh) | 复合烯二炔作为广谱抗冠状病毒药物的应用 | |
CN118005694A (zh) | 一种环状核苷类似物及其制备方法和应用 | |
KR20230027097A (ko) | 스피로-락탐 화합물 및 바이러스 감염의 치료 방법 | |
EP3039029B1 (en) | Multivalent sialic acid derivates | |
WO2023067125A1 (en) | Oligosaccharide complexes and uses | |
CN1871247A (zh) | 新型次磺酰胺 | |
JP5283033B2 (ja) | シアリルα(2→6)ラクトース含有化合物及びその使用 | |
WO2002076980A1 (fr) | Derives d'acide sialique | |
CN1653076A (zh) | 抗菌剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160113 Termination date: 20200716 |